DD224850A5 - Verfahren zur herstellung neuer bis-triazol-derivate - Google Patents

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DD224850A5
DD224850A5 DD84260944A DD26094484A DD224850A5 DD 224850 A5 DD224850 A5 DD 224850A5 DD 84260944 A DD84260944 A DD 84260944A DD 26094484 A DD26094484 A DD 26094484A DD 224850 A5 DD224850 A5 DD 224850A5
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triazole
chlorophenyl
mmol
difluorophenyl
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Kenneth Richardson
Subramaniyan Narayanaswami
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Pfizer
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Abstract

Verfahren zur Herstellung pilzbefallverhuetend wirkender Verbindungen der Formelworin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhaengig ausgewaehlt unter F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, oder R 5-Chlorpyrid-2-yl und R1 H oder CH3 ist, und deren O-Ester, O-Ether und ihrer pharmazeutisch und landwirtschaftlich annehmbaren Salze. Die Verbindungen sind als pilzbefallverhuetend wirksame Mittel beim Menschen und in der Landwirtschaft brauchbar.

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Bis-triazol-Derivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer Bis-triazol-Derivate, die pilzbefallverhütende Aktivität besitzen und bei der Behandlung von Pilzinfektionen bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, sowie als Landwirtschafts-Fungizide brauchbar sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel
OH R1
N-CH--C—C-N N (I) ,
/ 2 i /
C-N N
CK N=*
R CK3 N
Λ Γ (' ,
worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, ,CF3ZC1-C4-AIkYl und;C1-C4-AIkOXy, oder R* 5-Chlorpyrid-2-yl und R H oder CH3 ist, und deren O-Ester, O-Ether und pharmazeutisch und landwirtschaftlich annehmbare Salze, zur Verfügung gestellt.
C^- und C4~Alkyl- und -Alkoxy-Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem O-Ester, O-Ether oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von dieser, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung liefert ferner eine Verbindung der Formel (I) oder einen O-Ester, O-Ether oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von ihr zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung von Pilzinfektionen bei Tieren, den Menschen eingeschlossen.
Weiter bietet die Erfindung eine pilzbefallverhütende Zusanmensetzung für landwirtschaftliche (einschließlich Gartenbau-)
Verwendung mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem 0-Ester, O-Ether oder einem landwirtschaftlich annehmbaren Salz von ihr, zusammen mit einem landwirtschaftlich annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung bringt ferner eine Methode zur Behandlung eines Tieres (den Menschen eingeschlossen), einer Pflanze oder von Saatgut mit Pilzbefall mit sich, bei dem das Tier, die Pflanze oder das Saatgut oder der Ort der Pflanze mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einem O-Ester oder O-Ether von dieser oder, je nach Eignung, mit einem pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbaren Salz von ihr behan-
delt wird.
Wenn R die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, ist es bevorzugt durch 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl, jeder Substituent unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J und CF3. Die bevorzugten Einzelgruppen R sind 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Tr i fluorine thy Iphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 4-Brom-2,5-difluorphenyl und 5-Chlorpyrid-2-yl. Die am meisten bevorzugten Gruppen R sind 2 , 4-Dif luorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl und 5-Chlor-pyrid-2-yl..
In der am meisten bevorzugten Einzelverbindung ist R CH3 und R 4-Chlorphenyl.
Typische O-Ester sind C_-C4-Alkanoyl- (z.B. Acetyl-) und Benzoylester. Der Phenylring von Benzoylester kann z.B. durch 1 oder 2 Cj-C^-Alkyl- oder Halogen-Gruppen substituiert sein. Typische O-Ether sind C1-C4-AIkYl-, C2-C4~Alkenyl-, Phenyl- (C.-C4-alkyl)- und Phenylether. Wieder können die Pheny!gruppen durch z.B. 1 oder 2 C.-C^-Alkyl- oder Halogengruppen substituiert sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlicher Weise gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
CH 0
j / \ 1,2,4-Triazol,bevorzugt in Gegenwart
/ j j 2 einer Base, wie K2CO3, oder als
Basensalz von 1,2,4-Triazol. (II)
CH, OH
N N-C C-CH0-N
/ I1 I 2 \
NRR 1
(D
Bei einer typischen Umsetzung werden das Epoxid (II), 1,2,4-Triazol und wasserfreies Kaliumcarbonat zusammen auf z.B. 40 bis 120 C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Dimethylformamid,erwärmt, bis die Umsetzung beendet ist, gewöhnlich in 2 bis 16 h. Das Produkt (I) kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Wenn ein Basensalz von 1,2,4-Triazol verwendet wird, ist es vorzugsweise ein Alkalimetallsalz.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind in herkömmlicher Weise erhältlich, z.B.
N-CH--C-R / Il
Ϊ O
i) NaH il) CH ?I
CH,
(IV)
Dimethyloxosulfoniumrrethylid
t [(CH3)2S-CH2].
CH 0 i J / I /
CH
/ I
2 (II)
In der ersten Stufe des obigen Schemas sollten etwa ein Äquivalent Natriumhydrid und etwa ein Äquivalent Methyljodid eingesetzt werden, wenn Monomethylierung gewünscht wird, und wenigstens zwei Äquivalente von jedem, wenn Dimethylierung nötig ist.
Trimethylsulfoxoniumjodid und entweder Natriumhydrid oder Natriumhydroxid/Cetrimid können verwendet werden, um Dimethyloxosulfoniummetnylid in situ zu bilden. Wenn R eine Phenylgruppe ohne o-Substituenten ist, sollte der Weg über Cetrimid/ NaOH angewandt werden.
Die Ketone (III) sind entweder bekannte Verbindungen (siehe z.B. die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 0044605 oder die veröffentlichte U.K-Pate'ntahmeldung Nr. 2O99818A) oder können nach dem Stand der Technik analogen Methoden hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, worin R H ist, bei dem eine Verbindung der Formel
OH
X-CH.,-C-CH-X1 (V)
R CH3
worin X und X jeweils eine austretende Gruppe, bevorzugt Cl, Br. oder J, sind und R wie für Formel (I) definiert ist, mit entweder 1,2,4-Triazol, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, oder mit einem Basensalz, bevorzugt einem Alkalimetallsalz, von 1,2,4-Triazol umgesetzt wird.
Vorzugsweise sind X und X gleich und am meisten bevorzugt Br. Typischerweise werden die Verbindung (V), T,2,4-Triazol und
Kaliumcarbonat zusammen auf z.B. 40-12O0C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, erwärmt, bis die Reaktion beendet ist. Das. Produkt kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsmaterialien (V) werden in herkömmlicher Weise erhalten, z.B.
0 OH
il i
R.MgBr +Br-CH0-C-CH-Br Br.CH--C-CE-Br (VA).
2I 2M
CH_ R CH,
-j -— j
Es ist nicht nötig, die Zwischenstufe (V) zu isolieren. Sie kann direkt eingesetzt werden.
Die O-Ester und O-Ether können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, typischerweise durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes einer Verbindung (I) mit der geeigneten Chloroder Brom-Verbindung, z.B. einem Alkanoyl- oder Benzoylchlorid oder Alkyl-, Alkenyl-, Benzyl- oder Phenylchlorid oder -bromid.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche mit starken Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal- und Methanfulsonsäure.
Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z.B. durch Mischen von Lösungen, die etwa äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das gewünschte Salz wird durch Filtrieren, wenn unlöslich, oder Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie gefunden wur-
de, unerwartet gute Aktivivität gegenüber von den klinisch bedeutsamen Aspergillus-Fungi verursachten Infektionen.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren O-Ester, O-Ether und Salze sind pilzbefallverhütende Mittel, brauchbar zum Bekämpfen von Pilzinfektionen bei Tieren, den Menschen eingeschlossen. Sie sind beispielsweise brauchbar bei der Behandlung topischer Pilzinfektionen beim Menschen r verursacht u.a. von Candida, Trichophyton, Microsporum.oder Epidermophyton, oder bei von Candida albicans verursachten.Schleimhautinfektionen (z.B. Candidiasis der Kehle und Vagina). Sie können auch bei der Behandlung systemischer Pilzinfektionen eingesetzt werden, ausgelöst z.B. von Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.
Die in vitro-Ermittlung der pilzbefallverhütenden Aktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung der Mindesthemmkonzentration (MHK) der Testverbindungen in einem geeigneten Medium erfolgen, bei der Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht mehr eintritt. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten, jede die Testverbindung in einer besonderen Konzentration eingearbeitet enthaltend, mit einer Standardkultur von z.B.
ο Candida albicans beimpft und jede Platte dann 48 h bei 37 C inkubiert. Die Platten werden dann auf das Vorliegen oder Fehlen von Wachstum des Pilzes geprüft und der entsprechende MHK-Wert notiert. Andere bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen können Candida aibicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata umfassen.
Die in vivo-Auswertung der Verbindungen kann bei einer Reihe von Dosisgehalten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse erfolgen, die z.B. mit einem Stamm von Candida albicans oder Aspergillus flavus beimpft sind. Die Aktivität gründet sich auf das Über-
leben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Eingehen einer unbehandelten Gruppe von Mäusen. Der Dosiswert, bei dem die Verbindung 50%igen Schutz gegenüber der letalen Wirkung der Infektion bietet (PDr0), wird notiert.
Zur Anwendung beim Menschen können die .pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, O-Ether und CD-Ester alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen. Träger verabreicht, der ' ' im Hinblick, auf. den beabsichtigten Verabreichungsweg und " —? pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Tabletten, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten.
Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten ist die Tagesdosis der pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze, O-Ether und O-Ester 0,1 bis 10 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei oraler oder parenteraler Verabreichung. So "enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g der aktiven Verbindung zur Verabreichung einzeln oder von zwei oder mehr gleichzeitig, je nach Eignung. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft; es kann natür-
lieh Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie fallen unter die Erfindung.
Alternativ können die pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder Puders angewandt werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht; oder sie können bei einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet, werden, die aus einem weißen Wachs oder weißer weicher Paraffinbasis, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, wie sie nötig sein mögen, besteht.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre O-Ether, O-Ester und Salze besitzen auch Aktivität gegenüber einer Vielfalt pflanzenpathogener. Fungi, einschließlich z.B. verschiedener Rostarten, Mehltau- und Schimmelpilze , und sie sind somit brauchbar zur Behandlung von Pflanzen und Saatgut zur Ausrottung oder Verhinderung solcher Krankheiten.
Die in vitro-Ermittlung der Aktivität der Verbindungen gegenüber Pflanzenfungi kann durch Messen der.Mindesthemmkonzentrationen in gleicher Weise, wie zuvor beschrieben, erfolgen, ausgenommen, daß die Platten bei 30 C 48 h oder langer inkubiert werden, bevor sie auf das Vorhandensein oder Fehlen von Wachstum geprüft werden.
Bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochliobolus cärbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea und Rhizoctonia solani.
Für Landwirtschafts- und Gartenbauzwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich annehmbaren Salze bevorzugt
in Form einer Zusammensetzung verwendet, die für die besondere Verwendung und den gewünschten Zweck geeignet zusammengestellt ist. So können die Verbindungen in Form von staubenden Pulvern, Granula, Saatgutsoßen, wässrigen Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Tauchlösungen, Sprühmitteln, Aerosolen oder Rauchmitteln angewandt werden. Zusammensetzungen können auch in Form dispergierbarer Pulver, Granula oder Körner oder Konzentrate zum Verdünnen vor Verwendung geliefert werden. Solche Zusammensetzungen können so herkömmliche Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthalten, wie sie be- ,<?\ kannt und in Landwirtschaft und Gartenbau annehmbar sind, und "~\ sie werden gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt. Die Zusammensetzungen, können auch.andere aktive Bestandteile· eingearbeitet enthalten, z.B. Verbindungen mit.herbizider oder insektizider Aktivität oder ein anderes Fungizid. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können auf zahlreiche Weise angewandt werden, z.B. direkt auf das Laub, die Stiele, Zweige, Saatgut oder Wurzeln der Pflanzen oder auf den Boden oder ein anderes Wachstumsmedium, und sie können nicht nur für Ausrottung der Krankheit, sondern auch prophylaktisch zum Schutz der Pflanzen oder des Saatguts vor Befall eingesetzt werden. Die folgenden Beispiele ..veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperatuen sind in C.
Beispiel 1
1,3-Bis(TH-1,2,4-triazol -l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-3-
methyl-butan-2-ol . . '
CH3 OH
1,2,,4-Triazol N N-G C-CH--N \N
2CO3
Zu einer Lösung von 2- (2 , 4-Dif luorphenyl) -2-/"2- (1 H-1 , 2 , 4-triazol-l-yl)prop-2-yl_7oxiran (0,49 g, 1,8 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 1,2,4-Triazol (0,25 g, 3,6 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,25 g, 1,8 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde 4 h auf 80 erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, Wasser (.100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem unreinen Feststoff eingeengt, Gewicht 0,7 3 g.
Die Reinigung erfolgte an einer Blitzsäule mit Siliciumdioxid von 62 bis 37 um (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) unter EIuieren mit Methylenchlorid, das allmählich steigende Mengen an Methanol (von 1 bis 5 %) enthielt. Die geeigneten Fraktionen ergaben nach dem Eindampfen ein Öl, das aus Diisopropviether kristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab 0,3 6 g, Schmp. 155-157° (60 % Ausbeute).
Analyse für C15H15F2N5O, %
ber.: gef.:
C 53,9 H 4,8 N 25,1 C53,6H4,8N24,9
NMR- und massenspektrömetrische Daten des Produkts stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 2
1 ,3-Bis(1H-1 ,2 ,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-butan-2-ol
CH3 OH
1,2,4-Triazol , N N-CH-C-CH^-N ,N
at ^
Zu einer Lösung von 2-(2,4~Difluorphenyl)-2-/Ί -(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl7oxiran (0,5 g, 1,9 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 1,2,4-Triazol (0,27 g, 3,8 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,27 g, 1,9 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde 3 h auf 85 erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem unreinen Feststoff eingeengt, Gewicht 0,6 g.
Die Reinigung erfolgte an einer Blitzsäule mit Siliciumdioxid von 62 - 37 um (Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh) unter EIution mit Methylenchlorid, das allmählich steigende Mengen an Methanol (von .1 bis 5 %) enthielt. Die geeigneten Fraktionen ergaben nach dem Eindampfen einen Feststoff, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde, was die reine Titelverbindung lieferte, 0,42 g, Schmp. 186-188° (60 % Ausbeute).
Analyse für C14 H F2 N6O N ϊ 26, 2
ber. : C 52 ,5 H 4 ,4 N 26, 5
gef. : C 52 ,4 4 ,5
NMR-, IR- und Massenspektrometrie-Daten für das Produkt stimm ten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 3
1 , 3-Bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(5-chlorpyrid-2-yl)butan-2-ol
K2CO3
OH
1,2,4-Triazol , N !J-CH C-CH0N
Zu einer Lösung von 2-/5-Chlorpyrid-2-yl/-2-/*1 - (1H-1 , 2 , 4-triazol-1-yl)ethyiy oxiran (70 mg, 0,28 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde 1,2,4-Triazol (39 mg, 0,56 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (39 mg, 0,28 mMol) gegeben.
Unter Rühren wurde 3 h auf 80° erwärmt- Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl . (100 mg) eingeengt. Die Reinigung erfolgte mit einer Blitz.säule mit Siliciumdioxid von 62 bis 37 pm (Merck. Kieselgel 60, 230-400 mesh) unter Elution mit Methylenchlorid, das allmählich steigende Mengen an Methanol (von 1 bis 5 %) enthielt. Die geeigneten Fraktionen ergaben nach dem Eindampfen die reine Titelverbindung, 2 5 mg, Schmp. 15 6-157° (28,1 % Ausbeute).
NMR- und IR-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 4
1,3-Bis-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-chlorphenyl)-3-methylbutan-2-ol
(A) 4'-Chlor-2-methyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propio-phenon
4'-Chlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propio-phenon (2g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (480 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0 unter einer Stickstof f atmosphäre gegeben. Nach 10 min Rühren wurde Methyljodid (2,28 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft und das Reaktionsgemisch dann 1 h bei 0° und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit
Wasser (20 ml) verdünnt, mit Ether (3 χ 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an Siliciumdioxid (150 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan/Diethylamin (50:50:3 V/V/V) zum Eluieren blitzchromatographiert,und die produkthaltigen Fraktionen lieferten nach dem Eindampfen und anschließenden Kristallisieren des Rückstands aus Ethylacetat/ Hexan die Titelverbindung (1,68 g, 84 % Ausbeute), Schmp. 118-119°.
Analyse für C. 2H 2ClN3O, %
ber.: C 57,8 H 4,9 N 16,9 gef.: C 57,7 H 4,8 N 16,8
Das Ausgangs-4'-Chlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propio-phenon wurde gemäß Herstellung 6 hergestellt.
(B) 2-(4-Chlorphenyl)-2-/2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)prop-2-yl/-oxiran
Ein Gemisch aus 4'-Chlor-2-methyl-2-(1H-1,2,4-triazol-lyl) -propio-phenon (1,375g), Trimethylsulfoxoniumjodid (1,6 g), wässrigem Natriumhydroxid (5 n, 13,5 ml), Cetrimid (80 mg) und 1,1,1-Trichlorethan (30 ml) wurde 24 h auf 80° erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Methylenchlorid (30 ml) verdünnt und dann die organische Schicht abgetrennt und (über MgSO4) getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels und anschließende Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid (100 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan/Diethylamin (40:60:3 V/V/V) zum Eluieren ergab nach Auffangen der geeigneten.Fraktionen und Einengen das Titel-Oxiran als Öl in 79 % Ausbeute, 1,15 g.
Massenspektrum für C13H14ClN3O:
Stammion gefunden, m/e 263, (M ) berechnet 263 (M+).
(C) 1,3-Bis(1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-2-(4-chlorphenyl)-3-methylbutan-2-ol .
Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-2-/2-(1H-1,2,4-triazoll-yl)prop-2-yl7oxiran (1,1 g), 1,2,4-Triazol (2 g) , Kaliumcarbonat (5 g) und trockenem Dimethylformamid (25 ml) wurde 16 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, filtriert, mit Xylol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Xylol (2 χ 30 ml) azeotrop behandelt und dann zwischen Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen und (über MgSO^) getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an Siliciumdioxid (150 g) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/gesättigtem wässrigem Ammoniak (93:7:1 V/V/V) zum Eluieren blitzchromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen ergaben nach Eindampfen und anschließendem Kristallisieren aus Ethylacetat/Hexan 983 mg (71 % Ausbeute) der.Titelverbindung, Schmp. 128-129°.
Analyse für
her.: C 54,1 H 5,1 N 25,3 gef.: C 54,1 H 5,2 N 25,4
Beispiel 5
Herstellung von 1,3-Bis-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-chlor pheny 1) -butan-2-ol ·
Weg (a)
MgBr
+ BrCH2CCCH(CH3)Br
OH
BrCH2-C-CH(CH3)Br
1,2,4-Triazol ,
K2CO3
4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Ether (80 ml) /hergestellt aus 4-Chlorbrombenzol (15,2 g) und Magnesiumdrehspänen (2,8 g)7 wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über 30 min über eine doppelendige Nadel zu einer Lösung von 1,3-Dibrombutan-2-on (9,2" g) (Org. Synthesis, .53, 123) in trockenem Ether (50 ml) bei -78 gegeben. Nach einstündigem Rühren bei -78 wurde das anfallende Gemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und konnte Raumtemperatur erreichen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit Ether (3 χ 20 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und (über MgSO-) getrocknet. Der nach Entfernen des Ethers erhaltene Rückstand wurde zu einem Gemisch von 1,2,4-Triazol (8 g), Kaliumcarbonat (20 g) und Dimethylformamid (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben und das Gemisch über Nacht auf 70° erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde filtriert, der Feststoff mit Xylol (50.ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Die letzten Spuren Dimethylformamid wurden durch Azeotropbehand-
lung mit Xylol (2 χ 30 ml) entfernt. Der rohe Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (100 ml) verteilt und der Methylenchloridextrakt mit Wasser gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Nach Entfernen des Methylenchlorid im Vakuum wurde der Rückstand an Siliciumdioxid (150 g) blitzchromatographiert, wobei Methylenchlorid mit 8 (Vol.-)% Methanol zum Eluieren verwendet wurde. Geeignete Fraktionen (das waren Fraktionen 29-39 mit jeweils 50 ml) wurden vereinigt und lieferten nach dem Eindampfen 1,1 g eines Gemischs diastereomerer Paare. Die Isomerenpaare wurden durch Blitzchromatographie an Siliciumdioxid (100 g) durch Eluieren mit Ethylacetat/ Diethylamin/Methanol (80:20:2 Volumina) getrennt. Die Fraktionen 13-16 (von jeweils 25 ml) wurden vereinigt und eingeengt, um das Isomerenpaar 1 (114 mg), Schmp. 112-113 aus Ethylacetat/Hexan, zu ergeben (Massenspektrum m/e 31,8 (M ) ; berechnet für C14H15ClNgO: M' = 318). Eindampfen der Fraktionen 31-49 (wieder jeweils 25 ml) und anschließendes Kristallisieren aus Ethylacetat/Hexan lieferte das Isomerenpaar 2 (246 mg), Schmp. 50-51° (Massenspektrum m/e 318 (M+); berechnet für C14H15ClN6O: M+ = 318).
Isomerenoaar 1
NMR (CDCl3).
- 1,25 (d,J=7Hz,3H,CH3), 3,76 (d,J=13Hz,IH,N-CH2), 4,32 (d,J=13Hz, 111,N-CH2), 4,92(q,J=7Hz,133,N-CH[CH3]) 5,48 (s,-OH: Austausch mit D-O), 7,12 (i,4H5C6H4), [7,55 (5,IH), 7,70 (s,lH), 7,92 (s,iH), 8,30 (s,1H)-Triazol -Protonen/.
Isomerenoaar 2
NMR. (CDCl3).
1,53 (d,J=7Hz ,3
«3
4,56 (s,2H,N-CH-), 4,72 (J=7Hz,1H,CH) , 5,52 (s,OH_: Austausch mit D-O), 6,95 (m,4H,C,H,), [7,65 (s,lH), 7,78 (s,2H) 7,88 (s,lH)-Triazol -Protonen/.
Weg (b)
.CH3SO3H
CH- OH
i 3
N-CH- C -
Umsetzen von 2-(4-Chlorphenyl)-2-/1 -(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-ethyl/oxiran-methansulfonat (1,82 g) mit 1,2,4-Triazol (2g) und Kaliumcarbonat (3,4 g) in Dimethylformamid (30 ml) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie Weg (a), auch mit Extraktion und Isolierung ähnlich Weg (a),lieferte das Isomerenpaar 1 (796 mg, Schmp. 112-113°) und Isomerenpaar 2 (70 mg,
Schmp. 50-52 ), spektroskopisch als die gleichen wie die Produkte von Weg (a) charakterisiert.
Beispiel 6
1,3-Bis(1H-1 ,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)butan-2-ol wurde nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Weges (a) des vorhergehenden Beispiels hergestellt und in die beiden Dxastereomerenpaare aufgetrennt, wobei natürlich geeignete Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden. Das Isomerenpaar 1 wurde als identisch mit dem Produkt des Beispiels 2 charakterisiert und gefunden. Das Isomerenpaar 2 hatte einen Schmp. von
123-125 und folgende Mikroanalyse: Analyse für C14H14F2N5O, %
ber.: C 52,5 H 4,4 N 26,2 gef. : C 52,55 H 4, 5 N 26, 1
Beispiel 7
Herstellung von 1 , 3-Bis (1.H-1 , 2 , 4-triazol-l-yl) -2- (4-f luorphenyl)-butan-2-ol
CH- OH I 3
N-CH
Zu einer Lösung von 2- (4-Fluorphenyl) -2-/Ί -(IH-I;, 2 , 4-triazoll-yl) ethyl/oxiran (0,5 g, 2,1 mMol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 1,2,4-Triazol (0,29 g, 4,2 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,29 g, 2,1 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde 3 h auf 85° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Wasser (65 ml) zugesetzt und das Gemisch dann mit Methylenchlorid (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Harz (1,1 g) eingeengt. Reinigen des Harzes erfolgte an einer Blitzsäule mit Siliciumdioxid von 62 - 37 pm (Merck Kieselgel 60, 230 400 mesh) unter Elution mit Methylenchlorid mit zunehmenden Mengen an Methanol (von 5 bis 10 %). Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Eindampfen die Titelverbindung, 318 mg, Schmp. 103-106° (49,1 % Ausbeute).
Analyse für
ber.: C 55,6 H 5,0 N 27,7 gef.: C 55,3 H 5,0 N 27,8
NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 8
Herstellung .von 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-fluorphenyl) -3-methylbutan-2-ol
Zu einer Lösung von 2- (4-Fluorphenyl) -2-/~2- (1H-1 , 2 , 4-triazoll-yl) prop-2-yl/oxiran (1,0 g, 4,0 mMol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde 1,2,4-Triazol (0,56 g, 8,0 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,56 g, 4,0 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde 19 h auf 80 erwärmt. Das Lösungsmittel.wurde dann abgedampft, Wasser (75 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser.(3 χ 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem unreinen Harz (1,15 g) eingeengt. Die Reinigung des Harzes erfolgte an einer Blitzsäule mit Siliciumdioxid von 62-37 um (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) unter Elution mit Methylenchlorid und 5 % Methanol in Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Eindampfen einen Feststoff, der aus Diisopropylether und Isopropylalkohol umkristalli-
siert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,4 g, Schmp. 156-158° (31,9 % Ausbeute).
Analyse für
cO, b
ber.: C 57,1 H 5,3 N 26,4 gef.: C 56,9 H 5,4 N 26,6
NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiele 9 und 10
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
OH
N-C — C—CH,-N
l 2 \
1L '
Beispiel R Schmp.( C) Analyse, % (theoretisch in Klammern)
CHN
9 153-5 41,3 4,4 23,7
V (41,35 4,5 24,1)
Cl
10 rV 156-3 48,9 4,5 22,5
(49,0 4,4 22,9)
Tl
Die folgenden Herstellungen, in denen alle Temperaturen in
C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien:
Herstellung 1
(A) 2.' ,4 '-Difluor-2-methyl-2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-yl) propio phenon
CH
i) NaH
F ii) CH3I
Eine gerührte Lösung von 2',4'-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazoll-yl) acetophenon (3,7 g, 16,6 mMol) in Tetrahydrofuran (70ml) wurde auf 5° gekühlt, worauf Natriumhydrid als 50%ige Dispersion in Öl (1,58 g der Dispersion, die 33,2 mMol Natriumhydrid enthält) zugesetzt wurde· 30 min später, wurde MethyI-jodid (5,2 g, 36,5 mMol) über 5 min zugesetzt. Es wurde weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde dann in Eis - Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (3 χ 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab unreinen Feststoff, Gewicht 4,6 g.
Die Reinigung erfolgte durch Blitz-Säulenchromatographie unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi) an einer Siliciumdioxidsäule, 62-37 um (Merck .Kieselgel 60, 230-400 mesh) unter EIution mit Ether.
Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Eindampfen einen Feststoff, der aus Cyclohexan/n-Pentan umkristallisiert wurde, um die reine Titelverbindung, 1,5 g, Schmp. 4 5-47 (36,3 % Ausbeute) zu ergeben.
Analyse für C10H11F-NtO, %
IZ Ii Z J
ber.: C 57,4 H4,4 N 16,7 gef.: C 57,6 H4,1 N 16,4
NMR-, IR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen.Struktur überein.
(B) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-/"2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-1 -yl) prop-2-yl7oxiran ; ·
CH3 0
N— N-C C Dimethyloxosulf onium- N N-C — C CH^
methylid
Zu 2',4'-Difluor-2-methyl-2-(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)propiophenon (1,45 g, 5,8 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid (2,10 g, 9,6 mMol) und Cetrimid (0,16 g) wurde 1,1,1-Trichlorethan (50 ml) und 20%iges wässriges Natriumhydroxid (50 ml) gegeben. Unter kräftigem Rühren wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann zu einem Harz, Gewicht 2,25 g, eingeengt. Die Reinigung erfolgte an 15 g Siliciumdioxid-Blitzchromatographiesäule (Merck Kieselgel 60, 62-37 pm bzw. 230-400 mesh) unter Eluieren mit n-Pentan, das allmählich ansteigende Mengen Methylenchlorid (von bis 50 %) enthielt, unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi).
Die geeigneten Fraktionen ergaben beim Eindampfen einen Feststoff, der-aus Cyclohexan/n-Pentan umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung lieferte, 0,52 g, Schmp. 76-78° (33,8 % Ausbeute).
Analyse für C13H13F2N3O, %
ber.: C 58,8. H 4,9 N 15,8 gef.: C 58,9 H 4,9 N 15,8
NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Herstellung 2
(A) 2',4'-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propio-phenon-Hydrochlorid
N. N-CH0-
XN
i) NaH
F ii) CH3I iii) HCl
F .HCl
Eine gerührte Lösung von 2',4'-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-lyl) acetophenon (4 g, 17,9 mMol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde auf 5 gekühlt, worauf Natriumhydrid als 50%ige Dispersion in Öl (0,86 g der Dispersion, die 17,9 mMol Natriumhydrid enthält) zugesetzt wurde. 20 min später wurde Methyljodid (2,8 g, 19,7 mMol) über 5 min zugesetzt. Bei Raumtemperatur wurde 19 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann in Eis Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesium-
sulfat getrocknet. Nach Einengen wurde ein Öl erhalten, Gewicht 4,7 g. Die Reinigung erfolgte durch Blitz-Säulenchromatographie unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi) an einer Siliciumdioxidsäule (Merck Kieselgel 60, 62-37 pn bzw. 230-400 mesh) unter Eluieren mit Ether. Die geeigneten, vereinigten Fraktionen wurden volumenmäßig (auf 50 ml) durch Einengen reduziert und dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das anfallende Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Iscpropanol umkristallisiert, was die reine Titelverbindung, 1,66 g, Schmp. 147-150°, als feine Kristalle (33,9 % Ausbeute) lieferte.
Analyse für
ber.: C 48,3 H 3,7 N 15,4 gef.: C 48,1 H 3,5 N 15,7
NMR-, IR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
(B) 2-(2,4-Difluorphenyl) -2-/1- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-yl) ethyljoxiran
CH
Dimechyloxosulfoniummethylid
.KCl
Zu 2',4'-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propio-phenon-Hydrochlorid (1,36 g, 5,0 mMol), Trimethylsulfoxoniumjodid (1,32 g, 6,0 mMol) und Cetrimid (0,15 g) wurden 1,1,1-Trichlorethan (25 ml) und 20%iges wässriges Natriumhydroxid (25 ml) gegeben. Unter kräftigem Rühren wurde 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (3x10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen wurde ein Harz erhalten, Gewicht 1,6 g. Die Reinigung erfolgte durch Blitz-Säulenchromatcgraphie unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi) an Siliciumdioxid von 62 bis 37 pm (Merck Kieselgel. 60, 230-400 mesh) unter EIuieren mit Ether mit allmählich steigender Menge an Ethanol (von 1 bis 5 %). Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Einengen einen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung ergab, 0,6 g, Schmp. 85-87° (39,5 % Ausbeute).
Analyse für C12H11F2N 0, %
her.: C 57,4 H 4,4 N 16,7 gef.: C 57,3 H 4,4 N 16,8
NMR-, IR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Herstellung 3 (A) 2-C 2-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)acetyl]-5-chlor-pyridin
Diese Zwischenstufe wurde in herkömmlicher Weise nach folgendem Schema hergestellt:
01
Xl
Br
N-CH2-C
i) n-BuLi/-78°C,
ii) CH3CCN (CH3)2/0 C
1,2,4-Triazol ,
K2CO3, O C, 2
CCCH.
Br2/48% aq. HBr/10o°C h h
COCH„Br
(B) 2-{2-(lH-l,2t4-Tria2ol-l-yl)propionyl1-5-cfalor-pvTidin
i) NaH ii) CH3I
CH,
N N-CH C
Eine gerührte Lösung von 2-/"2-(1H-1 , 2 , 4-Triazol-l-yl) acetyl/-5-chlorpyridin (1 g, 4,5 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde auf 5 gekühlt, worauf Natriumhydrid als 50%ige Dispersion in Öl (0,32 g der Dispersion, die 6,7 mMol Natriumhydrid enthält) zugesetzt wurde. 40 min später wurde Methyljodid (0,7 g, 4,9 mMol) über 5 min zugesetzt. Bei Raumtemperatur wurde 20 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eis - Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (1,2 g) eingeengt.
Die Reinigung erfolgte durch Blitz-Säulenchromatographie unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi) an einer Säule mit Siliciumdioxid von 62-37 pm (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) unter Eluieren mit Ether. Die geeigneten Fraktionen ergaben nach dem Eindampfen die Titelverbindung als kristallinen Feststoff, 0,22 g, Schmp. 99-101° (20,7 % Ausbeute).
Analyse für C1nHQClN4O, %
ber.: C 50,8 H 3,8 N 23,7 gef.: C 50,7 H 3,8 N 23,8
NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
(C) 2-(5-Chlorpyrid-2-yl)-2-/'1-(1H-1 , 2 , 4-triazol-l-yl) ethyl/-oxiran
CH. 0 CH_ ΟΙ Il I
N—N-CH— C Dimethyloxosulfonium- N—N-CH—C Xx^ ..^k inethylid ^ N^ N
Zu 2-/2-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)propionyl/-5-chlorpyridin (0,17 g, 0,71 mMol), Trimethylsulfoxoniumjodid (0,19 g, 0,8 5 mMol) und Cetrimid (0,02 g) wurden 1 ,1 ,1 -Trichlorethan ('1OmI) und 20%iges wässriges Natriumhydroxid (.10 ml) gegeben. Unter kräftigem Rühren wurde 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (3 χ 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurde ein Harz (0,13 g) erhalten.
Die Reinigung erfolgte durch Blitz-Säulenchromatographie unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi) an Siliciumdioxid von 62-37 um (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) unter Eluieren mit Ether mit allmählich steigenden Mengen an Ethanol (1-5%). Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Einengen die Titelverbindung als feinkristallinen Feststoff, 0,07 g, Schmp. 101-104° (39,5 % Ausbeute).
NMR und IR stimmten mit der angegebenen Struktur überein. Herstellung 4
(A) Herstellung von 4'-Fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon
ClCH2-C=O
N-CH11-C=O / ί- ι
-N
Alkylieren von 1,2,4-Triazol (14 g) mit 2-Chlor-4'-fluoracetophenon (8,6 g) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (20 g) in trokkenem Aceton (150 ml) lieferte die Titelverbindung, die aus Wasser kristallisiert wurde, Schmp. 134° (5,4 g).
Analyse für C HgFN 0, %
her.: C 58,5 H 3,9 N 20,5 gef.: C 58,4 H 3,9 N 20,5
(B) Herstellung von 4'-Fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pro piophenon-Hydrochlorid ^
.HCl
Zu einer gerührten Lösung von 4'-Fluor-2-(1H-1,2,4-triazoll-yl) acetophenon (2,05 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 5° wurde Natriumhydrid als 50%ige Dispersion in Öl (0,53g der Dispersion, 11 mMol Natriumhydrid enthaltend) gegeben. 15 min später wurde Methyljodid (1,56 g, 11 mMol) über 5 min gegeben. Bei Raumtemperatur wurde 19h weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann.. in gesättigte Salzlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 χ 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen ergab ein unreines Öl (2,2 g). Die Reinigung des Öls erfolgte durch Blitz-Säulenchromatographie unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi) an einer mit Siliciumdioxid von 62-37.um (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gepackten Säule unter EIuieren mit Ether» Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Einengen ein Harz, das in Ether (35 ml) gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Das anfallende Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, um die reine Titelverbindung zu ergeben, 1,38 g, Schmp. 141-145° (53,9% Ausbeute).
Analyse für
her.:C51,5h4,3N16,3 gef.: C 51,7 H 4,3 N 16,4
NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
(C) Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-/Ί- (1H-1,2,4-triazol- 1-y 1) ethy 1/oxiran
Zu 4'-Fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propio-phenon-Hydrochlorid (1,1 g, 4,3Hf-SoI), Trimethylsulfoxoniumjodid (.1,6 g, 7,7 mMol) und Cetrimid (150 mg) wurden 1,1,1-Trichlorethan (25 ml) und 20%iges wässriges Natriumhydroxid (25 ml) gegeben. Erwärmen auf Rückfluß, bei kräftigem Rühren erfolgte 2 h. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten, 1,0g (99 % Ausbeute).
NMR- und IR-Spektraldaten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Herstellung 5
(a) Herstellung von 4'-Fluor-2-methyl-2-(1H-1,2,4-triazol-ly 1) propio—phenon
NaH
Zu einer gerührten Lösung von 4'-Fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetophenon (2,05 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 5° wurde Natriumhydrid als 50%ige Dispersion in Öl (1,06g der Dispersion, die 22 mMol Natriumhydrid enthält) gegeben. 15 min später wurde Methyljodid (2,84 g, 20 mMol) über 3 min zugesetzt. Bei Raumtemperatur wurde 19 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann in gesättigte Salzlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 χ 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat.getrock.net. Einengen ergab einen unreinen Feststoff (2,0 g). Die Reinigung des Feststoffs erfolgte.durch Blitz-Säulenchromatographie unter leichtem Druck (0,14 bar bzw. 2 psi) an einer mit Siliciumdioxid von 62-37 um (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gepackten Säule unter Eluieren mit.Ether. Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Einengen einen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde, um die reine Titelverbindung zu ergeben, 0,76 g, Schmp. 111-112° (32,6 % Ausbeute).
Analyse für C12H12FN3O, %
ber.:C61,8H5,2N17,8 gef.: C 61,8 H 5,2 N 18,0
NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
(B) Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-/2-(1H-1,2,4-triazolprop-2-yl7oxiran
CH.
Zu 4'-Fluor-2-methy1-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propio-phenon (0,7 5 g, 3,2 mMol), Trimethylsulfoxoniumjodid (1,16 g, 5,3 mMol) und Cetrimid (100 mg) wurden 1 ,1 ,1 -Trichlorethan (30 ml) und 20%iges wässriges Natriumhydroxid (.30 ml) gegeben. Unter kräftigem Rühren wurde 5 h auf Rückfluß erwärmt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser (3 χ 20ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben, 0,7 g ( 8 8,3 % Ausbeute).
NMR- und IR-Spektraldaten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Die folgenden Ketone wurden ähnlich obigem Teil (A) aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
N^ N-C C-R
/ I
R f Schmp. (0C) 1 Analyse theoretisch in C H ,5 4,3 I Klammern 6
ί 91-3 52 ,7 4,4 22, 35)
(52 22,
,0 3,8 1
117-120 45 ,0 3,7 13, 3)
(45 13,
Ti'
X .HCl ei
Die folgenden Oxirane wurden ähnlich Teil (B) aus den obigen Ketonen hergestellt, wurden- aber nicht im einzelnen charakterisiert:
CH3 0.
I ι I
CH3 R
I- 'worin R = 5-Chlor -2-pyridyl und 2,4-Dichlor—phenyl
Herstellung 6
(A) Herstellung von 4'-Chlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) propiophenon
N N-CH2-C-O NaH/ CH, I , N ^^
Alkylieren von 4'-Chlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon (3 g) (s. DE-OS 2431407) mit Methyljodid (2,05 g) in Gegen- -wart von Natriumhydrid (als 60 gewichtsprozentige Dispersion in Öl, Gesamtgewicht der Dispersion 550 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) lieferte die Titelverbindung, Schmp. 8 5°, 2,4 g, spektroskopisch charakterisiert.
Massenspektrum-Daten: m/e 234 (M )., 139, 111. Berechnet für C11H10ClN3O, M+ = 234.
(B) Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-2-/Ί-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl/oxiran-Methansulfonat
CH
N-CH-C=O
i) Trimethylsulfoxonium-
jcdid, Cetrimid, 20% wässr.NaOH,
ii) CH SO3H.
CH.
N^ N-CH-C .CH3SO3H
-CH,
Die Titelverbindung wurde ähnlich Herstellung 5(B) hergestellt, ausgehend von 4'-Chlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propiophenon (2,35 g), Trimethylsulf oxonium-jodid (2,72 g), Cetrimid (150 mg), 1 ,1 ,1-Trichlorethan (30 ml) und 20%igem wässrigem Natriumhydroxid
(25 ml). Der nach Einengen der organischen Schicht verbliebene Rückstand wurde in Aceton (25 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (0,8 g) behandelt, um das Titel-Methansulfonat auszufällen, 2,05 g, Schmp. 154-155°, spektroskopisch charakterisiert.
Massenspektrum - Daten: m/e 249 (M+), 233, 180, 153, 125,
96, 82; berechnet für C12H12ClN3O, M® = 249.
Die PD5o~Werte (oral) für die Verbindungen der Formel (I) gegenüber C. albicans bei Mäusen, nach der im Text beschriebenen Testmethode erhalten, sind wie folgt:
Produktverbindung von PDsn
Beispiel ;
1 0,4
2 0,1
3 0,2
4 0,2
5 (Diastereömerenpaar. 1.) 0,1
5 (Diastereomerenpaar 2) 0,3
6 (Diastereomerenpaar 2) 0,5
7 0,1
8 0,3 ' 9 ' 0,5
10 1,6
Bei Aktivitätstests gegenüber systemischer Aspergillose in Mäusen werden Mäuse mit einem bei Pfizer gehaltenen Stamm von Aspergillus flavus durch l.v.-Injektion über die Schwanzvene infiziert. Unbehandelte (Kontroll-) Mäuse gehen normalerweise innerhalb 5 bis 10 Tagen seit Infektion mit A. flavus ein. Jede Testverbindung wird einer Gruppe von infizierten Mäusen bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg 1 h und 4 h nach Infektion und dann zweimal täglich für die nächsten vier Tage verabreicht.
Die Zunahme der mittleren Überlebenszeit (MÜZ) der behandelten Mäuse im Vergleich mit der einer Kontrollgruppe von Mäusen, mit dem gleichen Stamm gleichzeitig infiziert, wird dann bestimmt.
Die Verbindungen.der Formel (I) haben sich als unerwartet aktiv gegenüber dem wichtigen Stamm A. flavus erwiesen, und die unten angegebenen Ergebnisse vergleichen diese Verbindungen gegenüber ihren Analoga, die "-CH2-" (s. GB-PS 2 078 719A) haben, verglichen mit
CH
in der Kette.
OH R1
N-CH--G— C-N :N RR N=^
Zunahme der MÜZ (Tage)
(Produkt von Beisp.2)
CH.
(Produkt v. Beisp. 1)
CH.
+ 13 + 4,5
(Produkt v. Beispiel 3)
CH,
Cl
+ 7
+ 3
Zunahme der MJZ (Taae)
(Produkt von Λ Beispiel 7)
CH.
(Produkt von Beispiel 8)
CH.
CTL
+ 5,4
9,6
+ 1
((Diasterecmer 1 von 3eisD.5),
CH.
Cl
(Produkt von Beispiel 4)
CH.
Cl
Cl
+ 18,6
+ 2,4

Claims (7)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    OH R1
    IT N-CH_-C— C-N N (I)
    / 2 I I \
    N R CH3
    oder eines O-Esters, 0-Ethers oder eines pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbaren Salzes hiervon, worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF^, C1-C4-Alkyl und C1-C.-Alkoxy, oder R 5-Chlorpyrid-2-yl und R' H oder CH3 ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    R O
    _C—C CH. (H),
    /.II- 2
    ί CH3 R
    worin R und R wie oben definiert sind, mit 1,2,4-Triazol oder einem Basensalz hiervon umgesetzt und dann gegebenenfalls das Produkt in einen O-Ester, O-Ether oder ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbares Salz umgewandelt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R CH., und R 4-Chlorphenyl ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß es unter Verwendung von 1,2,4-Triazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß es unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes von 1,2,4-Triazol durchgeführt wird.
  5. 5. . Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß. R 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-fluo: phenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 4-Brom-2,5-difluorphenyl oder 5-Chlorpyrid-2-yl ist.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R 2, 4-Difluorphenyl, ,^,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl-r 4-Chlorphenyl oder 5-Chlorpyrid-2-yl ist.
  7. 7. Verfahren.nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(4-Chlorphenyl)-2-/2-(1H-I,2,4-triazol-l-yl)prop-2-yl/oxiran mit 1 ,2,4-Triazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu. 1,3-Bis· (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-chlorphenyl)-3-methyl-butan-2-o: umgesetzt wird.
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