FI78693B - Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78693B FI78693B FI841056A FI841056A FI78693B FI 78693 B FI78693 B FI 78693B FI 841056 A FI841056 A FI 841056A FI 841056 A FI841056 A FI 841056A FI 78693 B FI78693 B FI 78693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- triazol
- triazole
- compound
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
λ 78693
Menetelmä antifungisidisten bis-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on uusien bis-triatsoli-johdan-5 naisten valmistus, joilla on sieniä vastustavaa vaikutus ja jotka ovat käyttökelpoisia sieni-infektioiden hoitamiseen eläimillä, ihmiset mukaan lukien.
Keksinnön kohteena on täten menetelmä kaavan (Ia) mukaisten antifungisidisten bis-triatsolijohdannaisten 10 valmistamiseksi, ^ OH R1 /v.
N N — CH2— C-C-N N ---(Ia)
\_N7 R CH3 W
15 jossa kaavassa (1) R on 5-klooripyrid-2-yyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella fluori- tai klooriatomil- 20 la, ja R1 on CH3, tai (2) R on 5-klooripyrid-2-yyli tai fenyyli, joka on substituoitu kahdella fluorlatomilla, ja R* on H, ja kaavan (Ib) mukaisten antifungisidisten bis-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi, 25 OH H ^
N N—CH2 —C—C N N
W i k W 1 2 3 4 5 6 2 jossa R on 5-klooripyrid-2-yyli tai fenyyli, joka on subs 3 tituoitu yhdellä tai kahdella fluori- tai klooriatomilla, 4 tai kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden O-esterin, 5 O-eetterin tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmis- 6 tamiseksi.
78693 2
Edullisia R:n edustamia substituoituja fenyyliryhmiä ovat 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2.4- dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2-kloori-4-fluori-fenyyli, 2-fluori-4-kloorifenyyli ja 2,5-difluorifenyyli.
5 Edullisimpia R:n edustamia ryhmiä ovat 2,4-difluorifenyyli, 2.4- dikloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli ja 5-kloori-pyrid-2-yyli.
Edullisemmassa yksittäisessä yhdisteessä R* on CH3 ja R on 4-kloorifenyyli.
10 Tyypillisiä O-estereitä ovat C2~C4-alkanoyyli- (esim.
asetyyli-) ja bentsoyyliesterit. Bentsoyyliestereiden fenyy-lirengas voi olla substituoitu esimerkiksi 1 tai 2 C^-C^-alkyyli- tai halogeeniryhmällä. Tyypillisiä O-estereitä ovat C1-C4-alkyyli, C2-C4-alkenyyli-, fenyyli-(C^-C^-alkyy-15 li)- ja fenyylieetterit. Jälleen nämä fenyyliryhmät voivat olla renkaassa substituoituja esim. yhdellä tai kahdella Cj-C^-alkyyli- tai halogeeniryhmällä.
Kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavalla tavalla: 20 a) kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan (II) mukaisen yhdisteen I / \ N N--C-C-CH2 25 \ / I I — di)
CH3 R
jossa R ja R^· merkitsevät samaa kuin kaavassa (Ia) , annetaan reagoida 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, 30 tai b) kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan (V) mukaisen yhdisteen, 3 78693
OH
X - CHo - C - CH - X1 ---(V) * I i R CH3 5 jossa X ja X^· ovat poistuvia ryhmiä ja R merkitsee samaa kuin kaavan (Ib) yhteydessä on määritelty, annetaan reagoida 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, minkä jälkeen vaiheesta a) tai b) saatu tuote muutetaan 10 haluttaessa O-esteriksi, O-eetteriksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tyypillisessä reaktiossa (a) epoksidia (II), 1,2,4-triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä esim. 40-120°C:ssa sopivassa liuottimessa, esim.
15 vedettömässä dimetyyliformamidissa, kunnes reaktio on täydellinen, tavallisesti 2-16 tunnissa. Tuote (Ia) voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
Jos käytetään 1,2,4-triatsolin emässuolaa, se on edullisesti alkalimetallisuola.
20 Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet saadaan tavanomai sesti, esim.: 4 73693 i) HaH CH, I ^ N-CH„-C-R ii) CH,I h^h4-c-r
\ / II -3“> \_/ li II
V=N 0 \=tf iL 0 5 (III) (IV)
Dime tyy1iok sosu1fonium-metylidi 10 0 t [(ch3)2s=ch2i.
V
15 |H3 A
N-C— C-CH
\_I Ii I
\=N R R 1 (II)
Edellä esitetyn kaavion ensimmäisessä vaiheessa tulisi käyttää noin yhtä ekvivalenttia natriumhydridiä ja noin yhtä ekvivalenttia metyylijodidia, kun halutaan monomety-25 lointi ja ainakin kaksi ekvivalenttia kumpaakin, kun vaaditaan dimetylointia.
Trimetyylisulfoniumjodidia ja joko natriumhydridiä tai natriumhydroksidi/setrimidiä voidaan käyttää dimetyyli-oksosulfoniummetylidin valmistamiseksi in situ. Kun R on 30 fenyyliryhmä, joka ei sisällä orto-substituenttia, tulisi käyttää setrimidi/NaOH-tietä.
Ketonit (III) ovat joko tunnettuja yhdisteitä (ks. esim. EP-patenttihakemusjulkaisu nro 0 044 605 tai GB-pa-tenttihakemusjulkaisu nro 2 099 818A) tai niitä voidaan 35 valmistaa tekniikan tason menetelmien kanssa yhdenmukaisilla menetelmillä.
5 78693
Menetelmässä b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava:
OH
X - CH2 - C - CH - X1 ---(V) 5 ' ' R CH3 jossa X ja X* ovat kumpikin poistuva ryhmä, edullisesti Cl, Br tai I ja R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (Ib), reagoimaan joko 1,2,4-triatsolin kanssa, edullisesti emäksen, 10 esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai 1,2,4-triatsolin emässuolan, edullisesti alkalimetallisuolan, kanssa.
Edullisesti X ja X* ovat samanlaisia ja ovat edullisimmin Br.
Tyypillisesti yhdistettä (V), 1,2,4-triatsolia ja 15 kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä n. 40-120°C:ssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformami-dissa, kunnes reaktio on täydellinen. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
Lähtöaineita (V) saadaan tavanomaisesti, esim.: 20
O OH
R.MgBr + Br-CH2-C-CH-Br Br.CH2-C-CH-Br ch3 R CH3 --} 25
Ei ole tarpeen eristää välituotetta (V). Sitä voidaan käyttää suoraan.
O-esterit ja O-eetterit voidaan valmistaa tavanomaisesti, tyypillisesti saattamalla yhdisteen (I) alkalimetal-30 lisuola reagoimaan sopivan kloori- tai bromiyhdisteen, esim. alkanoyyli- tai bentsoyylikloridin tai alkyyli-, alkenyyli-, bentsyyli- tai fenyylikloridin tai -bromidin kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 35 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat ne, jotka on muodostettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä 6 73693 happoadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihapot.
Suoloja saadaan tavanomaisin menetelmin, esim. sekoittamalla liuoksia, jotka sisältävät likimääräisesti ek-5 vimolaarisia määriä vapaata emästä ja haluttua happoa, ja ottamalla haluttu suola talteen suodattamalla, jos se on liukenematon, tai haihduttamalla liuotin.
Kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan odottamattoman hyvä vaikutus infektioita vas-10 taan, jotka ovat kliinisesti tärkeiden Aspergillus-sienten aiheuttamia.
Kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet ja niiden O-esterit, O-eetterit ja suolat ovat sientenvastaisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia sieni-infektioiden torjun-15 nassa eläimillä, ihmiset mukaan lukien. Ne ovat hyödyllisiä esimerkiksi paikallisten sieni-infektioiden torjunnassa ihmisellä, jotka ovat, muiden organismien ohella, Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermophyton-lajien aiheuttamia tai limakalvo-infektioissa, jotka ovat Candida 20 albicans'in aiheuttamia (esim. sammastauti ja emättimen kandidasieni-tartunta). Niitä voidaan käyttää myös hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka ovat esimerkiksi sienien Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, 25 Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces aiheuttamia.
Näiden yhdisteiden sientenvastaisen vaikutuksen in vitro -arviointi voidaan suorittaa määrittämällä testiyh-disteiden vähimmäisestoväkevyys (m.i.c.) sopivassa väliaineessa, jossa väkevyydessä tutkitun mikro-organismin kasvua 30 ei tapahdu. Käytännössä sarja agar-levyjä, joihin jokaiseen on yhdistetty testiyhdistettä tietyssä väkevyydessä, ympätään esimerkiksi Candida albicans'in standardiviljelmällä ja jokaista levyä inkuboidaan sitten 48 tuntia 37°C:ssa. Levyt tutkitaan sitten sen suhteen, esiintyykö sienten kas-35 vua vai ei, ja merkitään muistiin kyseinen m.i.c.-arvo.
Muita mikro-organismeja, joita voidaan käyttää tällaisissa 7 78693 testeissä, ovat esim. Candida albicans, Aspergillus fumi-gatus. Trichophyton spp: Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glabrata.
Yhdisteiden in vivo -arviointi voidaan suorittaa sar-5 jalla annoksia vatsaontelonsisäisesti tai laskimonsisäisesti injektoimalla tai antamalla suun kautta hiirille, jotka on ympätty esim. Candida albicans- tai Aspergillus flavus -kannalla. Aktiivisuus perustuu käsitellyn hiiriryhmän eloonjäämiseen käsittelemättömän hiiriryhmän kuoleman jäl-10 keen. Annosmäärä, jolla yhdiste antaa 50 %:n suojan infektion kuolettavaa vaikutusta vastaan (PD^q) merkitään muistiin .
PD^Q-arvot (suun kautta) kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisille yhdisteille C. albicans'ia vastaan hiirillä, saatui-15 na edellä kuvatulla testimenetelmällä ovat seuraavat:
Yhdiste pd50
Esimerkin 1 tuote 0,4
Esimerkin 2 tuote 0,1
Esimerkin 3 tuote 0,2 20 Esimerkin 4 tuote 0,2
Esimerkin 5 tuote (diastereomeeripari 1) 0,1
Esimekrin 5 tuote (diastereomeeripari 2) 0,3
Esimerkin 6 tuote (diastereomeeripari 2) 0,5
Esimerkin 7 tuote 0,3 25 Esimekrin 8 tuote 0,5
Esimerkin 9 tuote 1,6
Testeissä, joissa tutkittiin aktiivisuutta systeemistä aspergilloosia vastaan hiirillä, hiiriä infektoitiin Pfizerin ylläpitämällä Aspergillus flavu-kannalla laski-30 monisisäisellä injektiolla häntälaskimon kautta. Käsittelemättömät hiiret (vertailuhiiret) kuolevat normaalisti 5-10 päivän sisällä infektoinnin jälkeen A. flavuksella. Jokaista testiyhdistettä annetaan ryhmälle infektoituja hiiriä 20 mg/kg:n annoksena suun kautta yksi tunti ja neljä tuntia 35 infektoinnin jälkeen ja sitten kahdesti päivittäin seuraa-van neljän päivän aikana. Lisäys käsiteltyjen hiirien keski- 8 78693 määräisessä eloonjäämisajassa (MST) verrattuna vertailuryhmän hiiriin, jotka on infektoitu samalla kannalla samana ajankohtana, määritetään sen jälkeen.
Kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden on ha-5 vaittu olevan odottamattoman aktiivisia tärkeää A. flavus -kantaa vastaan ja seuraavassa esitetyissä tuloksissa näitä yhdisteitä on verrattu sellaisiin tunnettuihin analogisiin yhdisteisiin, joissa on ryhmä "C!^" (ks. GB 2 078 719A) ryhmän R1 t 10 C—" tilalla perusketjussa. ch3 9 78693 OH R1
Ν^Ά-CH-C — C-N^^N
\_ / 2 I ζ\ /
N R R N
5 R R^ R^ Lisäys MST:ssä (päiviä) 10---- ies^m* 2 H CH. + 20 j tuote) 3
T
15 A/ Π I (esim. 1 CH. CH. + 13 |1 Λ tuote) 3 3 20 Af (lY (vertai- H H +4,5 M J luyhdis- ; AA te)
F
25 A
j|l (esim. 3 H CH^ + 7 [I J tuote)
Cl 1 ,Α, V (vertailu- K H + 3 yhdiste) 73693 ίο R r£ Lisäys MST:ssä (päiviä) Φίββίπι. 8 CHo CH-i + 9,6 tuote)
F
10 (l^| iVe^ai" H H +1 M /1 luyhdis- T te) 15 fi^l (Diaste- H CH3 + 18,6 M y,\ reomeeri Ν' 1, esim. tl 5) 20 Jl r^n (esim. 4 CH, CH-, + 15 KJJ tuote) 25 (vertai- H H +2,4 I luyhdis- te)
Cl 1 2 3 4 5 6
Ihmiselle käytettyinä kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisia 2 yhdisteitä ja niiden suoloja, O-eettereitä ja O-estereitä 3 voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan 4 seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan ot 5 taen huomioon aiottu antotapa ja farmaseuttinen standardi- 6 käytäntö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia apuaineita 11 78693 kuin tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa tai munanmuotoisissa valmisteissa yksinään tai sekoitettuina apuaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät mauste- ja väriaineita. Niitä voidaan an-5 taa ruiskeena ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten niitä käytetään parhaiten steriilin vesipitoisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riitit) tävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
Suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten ihmisille kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten sientenvastaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, O-eette-15 reiden ja O-estereiden päivittäinen annosmäärä on 0,1-10 mg/kg (jaettuina annoksina), kun niitä annetaan joko suun kautta tai parenteraalista tietä. Siten näiden yhdisteiden tabletit tai kapselit sisältävät 5 mg - 0,5 g aktiivista yhdistettä annettaviksi yksi tai kaksi tai useampi kerral-20 laan.
Vaihtoehtoisesti kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisia sien-tenvastaisia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikon tai emätin-renkaan muodossa tai niitä voidaan antaa paikallisesti pesunesteen, liuoksen, kerman, voiteen tai pölytysjauheen 25 muodossa. Niitä voidaan esimerkiksi yhdistää kermaan, joka koostuu polyetyleeniglykolien vesipitoisesta emulsiosta tai nestemäisestä parafiinista; tai niitä voidaan yhdistää väkevyydessä väliltä 1-10 % voiteeseen, joka koostuu valkovaha-tai valkoisesta pehmeästä parafiini-perusaineesta yhdessä 30 stabiloimis- ja säilöntäaineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteissa.
Esimerkki 1 (menetelmä a) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-35 fenyyli)-3-metyylibutan-2-oli 12 78693 ί”3 /°\ ίΗ30Η
N—N-C- C- CH2 1,2,4-tri- N—N-C —C-CH2-N —N
( )™= L· 4,N> (Tp K2°°3 φρρ
Liuokseen, jossa oli 2- (2,4-difluorifenyyli)-2-Q.-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)prop-2-yyli7oksiraania (0,49 g, 10 1,8 mmol) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin 1,2,4- triatsolia (0,25 g, 3,6 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,25 g, 1,8 mmol). Kuumennettiin 80°C:ssa sekoittaen neljä tuntia. Liuotin haihdutettiin sitten, lisättiin vettä (100 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (3 x 30 ml). 15 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 20 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin epäpuhtaaksi sakaksi, paino 0,73 g.
Puhdistaminen suoritettiin käyttäen pikakolonnia, jossa oli Merck "Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulaluvun 20 230-400 mesh (0,07 - 0,037 mm) piidioksidia, eluoiden mety leenikloridilla, joka sisälsi asteittain lisääntyviä määriä metanolia (l:stä 5 %:iin). Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen öljyn, joka kiteytettiin di-isopropyylieet-teristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, 0,36 g, sp. 155-25 157°C (60 %:n saanto).
Analyysi C25H^gF2NgO:lie, %
Laskettu: C 53,9 H 4,8 N 25,1
Saatu: C 53,6 H 4,8 N 24,9 N.m.r.- ja massaspektrometriset arvot tuotteelle oli-30 vat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 2 (menetelmä a) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluorifenyyli) butan-2-oli 13 78693
CHoOH r JI
9H3 /°V , N N-CH-C-CH-^-N-N
N N-CH—C-CH9 1./.2/4~tri^t:?oliN / \ /λ h \ I 2 K2C03 ^ N ^ I ^ N > ' ' Ψ
Liuokseen, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-£l-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)etyyli7oksiraania (0,5 g, 1,9 10 mmol) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin 1,2,4-triat-solia (0,27 g, 3,8 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,27 g, 1,9 mmol). Kuumennettiin sekoittaen kolme tuntia 85°:ssa. Liuotin haihdutettiin, lisättiin vettä (100 ml) ja seosta uutettiin sitten metyleenikloridilla (3 x 30 ml).
15 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 20 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin epäpuhtaaksi sakaksi, paino 0,6 g.
Puhdistaminen suoritettiin käyttäen pikakolonnia, jossa oli Merck "Kieselgel 60" seulaluvun 230-400 mesh piidi-20 oksidia, eluoiden metyleenikloridilla, joka sisälsi asteittain lisääntyviä määriä metanolia (l:stä 5 %:iin). Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen kiinteän aineen, joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista puhtaaksi otsikko-tuotteeksi, 0,42 g, sp. 186-188° (60 %:n saanto).
25 Analyysi ¢14^14^2^0: lie, %
Laskettu: C 52,5 H 4,4 N 26,2 Saatu: C 52,4 H 4,5 N 26,5 N.m.r-, i.r.- ja massaspektrometriset arvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
30 Esimerkki 3 (menetelmä a) 1,3-bis(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(5-klooripyrid-2-yyli)butan-2-oli 35 i4 78693
CHoOH
I 3I
9H3 J0v , 0 . . . . , . N— N-CH-OCH9-N—N
I J /*\ 1,2,4-triatsoli . \ . 2, -.
N— N-CH—C —CHn -> κ> \ L )> (,> i ' X ’
' Φ V
Cl
Liuokseen, jossa oli 2-£B-klooripyrid-2-yyli7"2-£l-(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)etyyli7oksiraania (70 mg; 0,28 10 mmol) dimetyyliformamidissa (5 ml), lisättiin 1,2,4-triat-solia (39 mg; 0,56 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (39 mg; 0,28 mmol). Kuumennettiin sekoittaen kolme tuntia 80°:ssa. Liuotin haihdutettiin, lisättiin vettä (20 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (3 x 10 ml). Yhdiste-15 tyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3x5 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (100 mg). Puhdistaminen suoritettiin käyttäen pikako-lonnia, jossa oli Merck "Kieselgel 60" seulaluvun 230-400 mesh piidioksidia, eluoiden metyleenikloridilla, joka sisäl-20 si asteittain lisääntyviä määriä metanolia (l:stä 5 %:iin). Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen puhdasta ot-sikkoyhdistettä, 25 mg; sp. 156-157° (28,1 %:n saanto).
N.m.r- ja i.r.-arvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
25 Esimerkki 4 (menetelmä a) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(4-kloorifenyyli)- 3-metyylibutan-2-oli (A) 4'-kloori-2-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-propiofenoni 30 4'-kloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propiofenonia (2 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (480 mg 60-%:ista dispersiota öljyssä) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0°C:ssa typpiatmosfäärissä. 10 minuutin sekoittamisen jäl-35 keen lisättiin tiputtaen metyylijodidia (2,28 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin is 78693 0°:ssa yksi tunti ja sitten huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos laimennettiin sitten vedellä (20 ml), uutettiin eetterillä (3 x 25 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^). Liuottimen poistamisen 5 jälkeen saatu jäännös pika-kromatografoitiin piidioksidilla (150 g) käyttäen etyyliasetaatti/heksaani/dietyyliamiinia (50:50:3 tilav./tilav./tilav.) eluointiin ja tuotetta sisältävät jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen, mitä seurasi jäännöksen kiteyttäminen etyyliasetaatti/heksaanista, otsik-10 koyhdisteen (1,68 g, 84 %:n saanto), sp. 118-9°.
Analyysi C^2Hi2<'^N30: He · *
Laskettu: C 57,7 H 4,8 N 16,8
Saatu: C 57,8 H 4,9 N 16,9 Lähtöaine, 4'-kloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)pro-15 piofenoni, valmistettiin valmistuksen 5 mukaisesti.
(B) 2-(4-kloorifenyyli)-2-Cl-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) prop-2-yylj7oksiraani
Seosta, jossa oli 4'-kloori-2-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propiofenonia (1,375 g), trimetyylisulfokso-20 niumjodidia (1,6 g), vesipitoista natriumhydroksidia (5N; 13,5 ml), setrimidiä (80 mg) ja 1,1,1-trikloorietaania (30 ml), kuumennettiin 80°:ssa 24 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin metyleenikloridilla (30 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin (MgSO^). Liuottimen 25 poistaminen, mitä seurasi jäännöksen pikakromatografia piidioksidilla (100 g) käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/hek-saani/dietyyliamiinia (40:60:3 tilav./tilav./tilav.), antoi sopivien jakeiden kokoamisen ja haihduttamisen jälkeen ot-sikko-oksiraanin öljynä 79 %:n saannolla, 1,15 g. MS: 30 löydetty emäioni m/e 263, (M+) . Laskettu Cj-jHj^CI^ : lie 263 (M+) .
(C) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(4-kloorifenyyli) -3-metyylibutan-2-oli
Seosta, jossa oli 2-(4-kloorifenyyli)-2-£2-(1H-1,2,4-35 triatsol-l-yyli)prop-2-yyli7oksiraania (1,1 g), 1,2,4-tri-atsolia (2 g), kaliumkarbonaattia (5 g) ja kuivaa dimetyyli- ie 78693 formamidia (25 ml), kuumennettiin 80°:ssa typpiatmosfääris-sä 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten, suodatettiin, pestiin ksyleenillä ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin aseotrooppiset ksyleenin (2 x 30 ml) 5 kanssa ja jaettiin sitten metyleenikloridin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken. Vesipitoista faasia uutettiin metyleeni-kloridilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin sitten vedellä (50 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös pikakromatografoitiin 10 piidioksidilla (150 g) käyttäen eluointiin metyleeniklori-di/metanoli/kyllästettyä vesipitoista ammoniakkia (93:7:1 tilav./tilav./tilav.). Tuotetta sisältävät jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen, mitä seurasi kiteyttäminen etyyli-asetaatti/heksaanista, 983 mg (71 %:n saanto) otsikkoyhdis-15 tettä, sp. 128-9°.
Analyysi C^gH^yClNgO:lie, %
Laskettu: C 54,1 H 5,1 N 25,3 Saatu: C 54,1 H 5,2 N 25,4
Esimerkki 5 (menetelmä b) 20 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(4-kloorifenyyli)- butan-2-olin valmistus
MgBr
r^i ?H
| 1 + BrCH2COCH(CH3)Br -» BrCH2-C-CH(CH3)Br Y Φ
0H
N N-CHo-C-CH (CH-j) N N
30 1,2,4-triatsoli ^ ^_ f \ _j K2C03 4-kloorifenyylimagnesiumbromidia eetterissä (80 ml) 35 £yalmistettu 4-klooribromibentseeniä (15,2 g) ja magnesium-lastuista (2,8 g)_7 lisättiin typpiatmosfäärissä 30 minuutin i7 78 693 aikana kaksipäisellä neulalla liuokseen, jossa oli 1,3-di-bromibutan-2-onia (9,2 g) (Org. Synthesis, 53, 123) kuivassa eetterissä (50 ml) -78°:ssa. Seosta sekoitettiin -78°:ssa yksi tunti, ja sen jälkeen siihen lisättiin kyllästettyä am-5 moniumkloridiliuosta, ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Eetterikerros erotettiin, vesipitoista kerrosta uutettiin eetterillä (3 x 20 ml) ja yhdistetyt eetteri-uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Eetterin poistamisen jälkeen saatu jäännös lisättiin seokseen, 10 jossa oli 1,2,4-triatsolia (8 g), kaliumkarbonaattia (20 g) ja dimetyyliformamidia (50 ml), typpiatmosfäärissä ja seosta kuumennettiin 70°C:ssa yli yön. Jäähtynyt liuos suodatettiin, sakka pestiin ksyleenillä (50 ml) ja yhdistetyt suo-dokset haihdutettiin tyhjössä. Dimetyyliformamidijäännös 15 poistettiin tislaamalla aseotrooppisesti ksyleenin (2 x 30 ml) kanssa. Raaka jäännös jaettiin metyleenikloridin (200 ml) ja veden (100 ml) kesken ja metyleenikloridiuute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Metyleenikloridin poistamisen jälkeen tyhjössä jäännös pika-kromatografoitiin piiha-20 polla (150 g) käyttäen eluointiin metyleenikloridia, joka sisälsi 8 % (tilavuudesta) metanolia. Sopivat jakeet (ts. jakeet 29-39, kukin 50 ml) yhdistettiin ja ne antoivat haihduttamisen jälkeen 1,1 g diastereomeeriparien seosta. Iso-meeriparit erotettiin pikakromatografialla piihapolla 25 (100 g) eluoiden etyyliasetaatti/dietyyliamiini/metanolilla (80:20:2, tilavuudesta laskien). Jakeet 13-16 (kukin 25 ml) yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan isomeeripari 1 (114 mg), sp. 112-113° etyyliasetaatti/heksaanista. (Massa-kirjoarvo m/e 318 (M+); laskettu Cj^Hj^ClNgO:lie: M+ = 318.) 30 Jakeiden 31-49 (kukin jälleen 25 ml) haihduttaminen, mitä seurasi kiteyttäminen etyyliasetaatti/heksaanista, antoi isomeeriparin 2 (246 mg), sp. 50-51° (massakirjoarvo m/e 318 (M+); laskettu C14H15ClNgO:lie: M+ = 318).
Isomeeripari 1 35 N.M.R. (CDCI3) . £ = 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3) , 3,76 (d, J = 13 Hz, 1H, N-CH2), 4,32 (d, J = 13 Hz, 1H, N-CH2), 18 78693 4,92 (q, J = 7 Hz, 1H, N-CH£CH·^) 5,48 (s, -OH; vaihdettavissa D20:n kanssa), 7,12 (m, 4H, CgH^), £7,55 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H)-triatsoliprotoneja7. Isomeeripari 2 5 N.M.R. (CDC13).£= 1,53 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3) , 4,56 ch3 (s, 2H, N-CH2), 4,72 (J = 7 Hz, 1H, CH), 5,52 (s, OH; vaihdettavissa D20:n kanssa), 6,95 (m, 4H, CgH^), £7/65 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,88 (s, 1H)-triatsoliprotoneja7· 10 Esimerkki 6 1.3- bis-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)butan-2-oli valmistettiin ja erotettiin kahdeksi diastereomeeriparikseen käyttäen menetelmää b), lähtien sopivasta lähtöaineista. Isomeeripari 1 karakterisoitiin ja 15 sen havaittiin olevan sama kuin esimerkin 2 tuote.
Isomeeriparin 2 sp. oli 123-5° ja sen mikroanalyysi oli seuraava:
Analyysi ci4Hi4F2N60:lie, %
Laskettu: C 52,5 H 4,4 N 26,2 20 Saatu: C 52,55 H 4,5 N 26,1
Esimerkki 7 1.3- bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(4-fluorifenyyli)- 3-metyylibutan-2-olin valmistus (menetelmä a)
or CH·} OH
25 CH·, Ov I
Sr / \ N—N—C-C-CHo-N— N
nitr* —* <'»<[ m
o O
30 . I l
F F
Liuokseen, jossa oli 2-(4-fluorifenyyli)-2-/^-(lH- 1,2,4-triatsol-l-yyli)prop-2-yyljJoksiraania (1,0 g, 4,0 mmol) dimetyyliformamidissa (50 ml), lisättiin 1,2,4-tri-35 atsolia (0,56 g, 8,0 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,56 g, 4,0 mmol). Kuumennettiin 80°:ssa sekoittaen 19 tun- 19 78693 tia. Liuotin haihdutettiin sitten, lisättiin vettä (75 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 30 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin 5 epäpuhtaaksi kumiksi (1,15 g). Kumin puhdistaminen suoritettiin käyttäen pikakolonnia, jossa oli Merck "Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulaluvun 230-400 mesh piidioksidia euloiden metyleenikloridilla ja 5 %:lla metanolia metyleeni-kloridissa. Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen 10 kiinteän aineen, joka kiteytettiin uudelleen di-isopropyyli-eetteristä ja isopropyylialkoholista otsikkoyhdisteeksi, 0,4 g, sp. 156-158° (31,9 %:n saanto).
Analyysi ci5Hi7FN60: He, %
Laskettu: C 57,1 H 5,3 N 26,4 15 Saatu: C 56,9 H 5,4 N 26,6 N.m.r- ja massakirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
Esimerkit 8 ja 9
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin 20 edellisessä esimerkissä sopivista lähtöaineista:
CH3OH
\=J ch3R J
25 p------
Esim. R sp. (°C) Analyysi % (teoreetti- nro nen suluissa) ____C_H N_ 8 ^Λ·Ν 153-5 41,3 4,4 23,7 30 (41,35 4,5 24,1) 1 (f'V1 156-8 48,9 4,5 22,5 35 (49,0 4,4 22,9) 20 73693
Seuraavat valmistukset, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteissa, valaisevat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta:
Valmistus 1 (esimerkin 1 lähtöaine) 5 (A) 21,4'-difluori-2-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l- yyli)propiofenoni
0 ?H3 O
Il I 3 II
N*^N-CH2-C i) NaH —C
10 ^ N ^ ii) ^CH3 I F
Ψ V
Sekoituksenalainen liuos, jossa oli 2',4'-difluori-15 2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonia (3,7 g, 16,6 mmol) tetrahydrofuraanissa (70 ml), jäähdytettiin 5°:seen, sitten lisättiin natriumhydridiä 50-%:isena dispersiona öljyssä (1,58 g tätä dispersiota, joka sisältää 33,2 mmol natriumhydridiä) . 30 minuuttia myöhemmin lisättiin metyylijodidia 20 (5,2 g, 36,5 mmol), viiden minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa.
Seos kaadettiin sitten jääveteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (3 x 20 ml) ja kuivattiin vedettömällä 25 magnesiumsulfaatilla. Haihduttaminen antoi epäpuhtaan sakan, joka painoi 4,6 g.
Puhdistaminen suoritettiin pikakolonnikromatografiällä lievässä paineessa (2 psi = 1,3789 x 10^ Pa) Merck "Kie-selgel 60" seulaluvun 230-400 mesh piidioksidilla pylväässä, 30 eluoiden eetterillä.
Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen sakan, joka kiteytettiin uudelleen sykloheksaani/n-pentaanista antamaan puhdasta otsikkoyhdistettä, 1,5 g, sp. 45-47° (36,3 %:n saanto).
35 Analyysi ci2HllF2N30:lie, %
Laskettu: C 57,4 H 4,4 N 16,7
Saatu: C 57,6 H 4,1 N 16,4 2, 73693 N.m.r- ja i.r.- ja massakirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
(B) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-£2-(1H-1,2,4-triatsol- 1-yyli)prop-2-yyli7oksiraani
5 CH-5 0 CH-. O
i 3 n | 3 /°\ N N-C C N N-C C—-CH2 // \\ Dimetyylioksosulfonium- // λ| N ^ch3 metvlidi ^ > N ' CHo Ψ Ψ 21,41-difluori-2-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-propiofenoniin (1,45 g, 5,8 mmol), trimetyylisulfoksonium-jodidiin (2,10 g, 9,6 mmol) ja setrimidiin (0,16 g) lisät-15 tiin 1,1,1-trikloorietaania (50 ml) ja.20-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia (50 ml). Kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen kolme tuntia. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (3 x 30 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, mitä seurasi haih-20 duttaminen kumiksi, paino 2,25 g. Puhdistaminen tapahtui 15 g:11a Merck "Kieselgel 60" seulaluvun 230-400 mesh piidioksidilla pikakromatografiakolonnissa eluoiden n-pentaanil-la, joka sisälsi asteittain kasvavia määriä metyleeniklori-dia (0-50 %) lievässä paineessa (2 psi = 1,3789 x 10^ Pa).
25 Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen sakan, joka kiteytettiin uudelleen sykloheksaani/n-pentaanista antamaan otsikkoyhdistettä, 0,52 g, sp. 76-78° (33,8 %:n saanto).
Analyysi C13H13F2N30:lle' %
Laskettu: C 58,8 H 4,9 N 15,8 30 Saatu: C 58,9 H 4,9 N 15,8 N.m.r- ja massakirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
Valmistus 2 (esimerkin 2 lähtöaine) (A) 21,41-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propio-35 fenoni-hydrokloridi 22 78693 f f3 i?
N N-CH2- C i) NaH ^ N-N-CH-C
^ I TiTcHjI * I
O'111' HC1 φτ
Sekoituksenalainen liuos, jossa oli 2',4'-difluori- 2-(lH-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonia (4 g, 17,9 iranol) 10 tetrahydrofuraanissa (75 ml), jäähdytettiin 5°:seen, kun lisättiin natriumhydridiä 50-%:isena dispersiona öljyssä (0,86 g tätä dispersiota, joka sisältää 17,9 mmol natriumhydridiä) . 20 minuuttia myöhemmin lisättiin metyylijodidia (2,8 g, 19,7 mmol) viiden minuutin aikana. Sekoittamista 15 jatkettiin 19 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin sitten jääveteen (100 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 40 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen saatiin öljy, paino 4,7 g. Puhdista-20 minen suoritettiin pikakolonnikromatografiällä lievässä paineessa (2 psi = 1,3789 x 10^ Pa) Merck "Kieselgel 60" seu-laluvun 230-400 mesh piidioksidikolonnilla eluoiden eetterillä. Sopivien yhdistettyjen jakeiden tilavuutta pienennettiin haihduttamalla (50 ml:aan) ja käsiteltiin sitten kaa-25 sumaisella kloorivedyllä. Syntynyt hydrokloridisuola suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista antamaan 1,66 g puhdasta otsikkoyhdistettä, sp. 147-150°, hienoina kiteinä (33,9 %:n saanto).
Analyysi C2^HgF2N30.HCl:lle, % 30 Laskettu: C 48,3 N 3,7 N 15,4
Saatu: C 48,1 N 3,5 N 15,7 N.m.r.-, i.r.- ja massakirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
(B) 2-(2,4-difluorifenyyli-2-^1-(1H-1,2,4-triatsol-35 1-yyli)etyyli7oksiraani 23 78693
CH-j O
I 3 11 CHo °V
N—N-CH—C _ I 3 / \ (I \ Dimetyylioksosulfo- J? N-CH C CH2
N niummetylidi_> A. F
s ψ · ψ 2',41-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propiofeno-ni-hydrokloridiin (1,36 g, 5,0 mmol), trimetyylisulfokso-niumjodidiin (1,32 g, 6,0 mmol) ja setrimidiin (0,15 g) lisättiin 1,1,1-trikloorietaania (25 ml) ja 20-%:ista vesipi-10 toista natriumhydroksidia (25 ml). Kuumennettiin palautus-jäähdyttäen voimakkaasti sekoittaen 1,5 tuntia. Erottunut orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen saatiin kumi, paino 1,6 g. Puhdistaminen tapahtui pikakolon-15 ni-kromatografialla lievässä paineessa (2 psi=l,3789x10* Pa) Merck "Kieselgel 60" seulaluvun 230-400 mesh piidioksidilla eluoiden eetterillä, joka sisälsi asteittain kasvavia määriä etanolia (1-5 %). Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen sakan, joka kiteytettiin uudelleen sykloheksaa-20 nista antamaan 0,6 g otsikkoyhdistettä, sp. 85-87° (39,5 %:n saanto).
Analyysi ^12^11^2^0:lie, %
Laskettu: C 57,4 H 4,4 N 16,7
Saatu: C 57,3 H 4,4 N 16,8 25 N.m.r.-, i.r.- ja massakirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
Valmistus 3 (esimerkin 3 lähtöaine) (A) 2-0.- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) asetyyli7-5-kloori-pyridiini 30 Tämä välituote valmistettiin tavanomaisesti seuraavan kaavion mukaisesti: 24 73693
Oi) n-BuLi/-7 8°C, Cl ^ ---—>
Br ii) CH3CON(CH3) 2/0°C || N x:och3 5
Br/48 % vettä
HBr/100°C
V ^ tuntia N N-CH2~C 1,2,4-triatsoli 10 \=.l/ rfk K2C03, 0°C, 2 jf ^ k JJ COCH2Br
Cl (B) 2-Ci-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propionyyli7-5-15 klooripyridiini *jf ch3 0
N N-CH2-C i) NaH N—N-J:H C
ϋ) CH3I ^ T
CI il
Sekoituksenalainen liuos, jossa oli 2-£2-(1H-1,2,4-triatsol-2-yyli)asetyyli7-5-klooripyridiiniä (1 g, 4,5 mraol) 25 tetrahydrofuraanissa (60 ml) jäähdytettiin 5u:seen, kun nat-riumhydridiä lisättiin 50-%:isena dispersiona öljyssä (0,32 g tätä dispersiota, joka sisältää 6,7 mmol natriumhydridiä). 40 minuuttia myöhemmin lisättiin metyylijodidia (0,7 g, 4,9 mmol) viiden minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin 20 30 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 30 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (1,2 g).
35 Puhdistaminen suoritettiin pikakolonni-kormatografial- la lievässä paineessa (2 psi = 1,3789 x 10^ Pa) Merck 25 7 8 6 9 3 "Kieselgel 60" seulaluvun 230-400 mesh piihapolla eluoiden eetterillä. Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen 0,22 g otsikkoyhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 99-101° (20,7 %:n saanto).
5 Analyysi C^QH9ClN40:lle, %
Laskettu: C 50,8 H 3,8 N 23,7
Saatu: C 50,7 H 3,8 N 23,8 N.m.r- ja massakirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
10 (C) 2-(5-klooripyrid-2-yyli)-2-£l-(lH-l,2,4-triätso1- 1-yyli)etyyli7oksiraani CHo O dj n _ I 3 H I 3 / \ / \ I Dimetyylioksosulfonium- S N-CH—C CH2
§ V
2-£2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propionyyli7“5-kloori-20 pyridiiniin (0,17 g, 0,71 mmol), trimetyylisulfoksoniumjo-didiin (0,19 g, 0,85 mmol) ja setrimidiin (0,02 g) lisättiin 1,1,1-trikloorietaania (10 ml) ja 20-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia (10 ml). Kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen 1,5 tuntia. Erottunut 25 orgaaninen £aasi pestiin vedellä (3x5 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen saatiin kumi (0,13 g).
Puhdistaminen tapahtui pikakolonnikromatografialla lievässä paineessa (2 psi = 1,3789 x 10^ Pa) Merck "Kiesel-30 gel 60" seulaluvun 230-400 mesh piihapolla eluoiden eetterillä, joka sisälsi asteittain kasvavia määriä etanolia (1-5 %). Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen 0,07 g otsikkoyhdistettä hienokiteisenä kiinteänä aineena, sp. 101-104° (39,5 %:n saanto).
35 N.m.r- ja i.r.-arvot olivat yhtäpitäviä todetun ra kenteen kanssa.
26 7 3 6 9 3
Valmistus 4 (esimerkin 7 lähtöaine) (A) 4'-fluori-2-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-propiofenonin valmistus ? CH3 9 5 rrvCY>*~c> NaH . n φ Φ 10
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 4'-fluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonia (2,05 g; 10 mmol) tetrahydrofuraanissa (40 ml) 5°:ssa, lisättiin natriumhyd-ridiä 50-%:isena dispersiona öljyssä (1,06 g dispersiota, 15 joka sisältää 22 mmol natriumhydridiä). 15 minuuttia myöhemmin lisättiin metyylijodidia (2,84 g, 20 mmol) kolmen minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin 19 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin sitten kyllästettyyn suolaliuokseen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 40 20 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttaminen antoi epäpuhtaan sakan (2,0 g). Sakan puhdistaminen suoritettiin pikakolonnikromatografialla lievässä paineessa (2 psi = 1,3789 x 10^ Pa) Merck "Kieselgel 60" 25 (tavaramerkki) seulaluvun 230-400 mesh piihapolla täytetyssä kolonnissa eluoiden eetterillä. Sopivat jakeet antoivat haihduttamisen jälkeen sakan, joka kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista antamaan 0,76 g puhdasta otsikkoyhdistettä, sp. 111-112° (32,6 %:n saanto).
30 Analyysi C12H12FN3®5' *
Laskettu: C 61,8 H 5,2 N 17,8
Saatu: C 61,8 H 5,2 N 18,0 27 7 3 6 9 3 N.m.r.- ja massakirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
(B) 2-(4-fluorifenyyli-2-/5-(1H-1,2,4-triatsol-1-yy-li)prop-2-yyli/oksiraanin valmistus 5 CH_ 0 CH, 0 _ V1 / , _ \3 / \ N N—C-C -^ N N—C-C-CH-
F F
4'-fluori-2-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)pro-piofenoniin (0,75 g, 3,2 mmol), trimetyylisulfoksoniumjodi-15 diin (1,16 g, 5,3 mmol) ja setrimidiin (100 mg) lisättiin 1,1,1-trikloorietaania (30 ml) ja 20-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia (30 ml). Kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen viisi tuntia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (3 x 20 ml), kuivattiin 20 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan 0,7 g otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena; (88,3 %:n saanto) .
N.m.r.- ja i.r.-kirjoarvot tuotteelle olivat yhtäpitäviä todetun rakenteen kanssa.
25 Seuraavat ketonit valmistettiin samalla tavalla kuin osassa (A) edellä sopivista lähtöaineista: CH- 0 ^ i i
N N-C C-R
30 \ / I
CH, 28 73693 R sp. (°C) Analyysi %
Teoreettiset suluissa C H N
5 91-3 52,5 4,3 22,6 li^J (52,7 4,4 22,35) 10 1 117-120 45,0 3,8 13,1 (45,0 3,7 13,3) ! .HC1 ά --1_ i 15
Seuraavat oksiraanit (esimerkkien 8 ja 9 lähtöaineet) valmistettiin samalla tavalla kuin osassa (B) edellä esitetyistä ketoneista, mutta niitä ei luonnehdittu yksityiskohtaisesti:
CT, 0V
20 | 3 / \ N^^^N-C—C . CH^ missä R = 5-kloori-2-pyridyyli ja \ / I I 2,4-dikloorifenyyli
U=« CH3 R
Valmistus 5 (esimerkin 4 lähtöaine) 25 4'-kloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propiofenonin valmistus ch3
N^^N-CH^-C-O NaH/CH.I . N^^N-CH-C-O
uc> wo
Cl Cl 29 73693 4'-kloori-2-(lH-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonin (3 g) (ks. saksalainen hakemusjulkaisu DE-OS 2 431 407) al-kylointi metyylijodidilla (2,05 g) natriumhydridin läsnä ollessa (60 paino-%:isena dispersiona öljyssä, dispersion 5 kokonaispaino 550 mg) tetrahydrofuraanissa (50 ml) antoi 2,4 g otsikkoyhdistettä, sp. 85°, joka karakterisoitiin spektroskooppisesti.
Massakirjoarvot: m/e 234 (M+), 139,111. Laskettu cllH10clN3O:lle' M+ = 234‘
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan (Ia) mukaisten antifungisidis-ten bis-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi, 5 ^ PH f /V N N—CH~— C—C N N ___ \ / 1 I \ / R CH3 N^=/ 10 jossa kaavassa (1) R on 5-klooripyrid-2-yyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella fluori- tai kloori-atomilla, ja R^- on CH3, tai 15 (2) R on 5-klooripyrid-2-yyli tai fenyyli, joka on substituoitu kahdella fluoriatomilla, ja R^ on H, ja kaavan (Ib) mukaisten antifungisidisten bis-triatsoli-johdannaisten valmistamiseksi
20 OH H I I /V N N-CHj-C^-C—N N R 6h3 Xf,=/ 25 jossa R on 5-klooripyrid-2-yyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella fluori- tai klooriatomilla, tai kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden O-esterin, O-eetterin tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 a) kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistami seksi kaavan (II) mukaisen yhdisteen f n V-c c-ch2 --dx) V=il CH3 r 3i 78695 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin kaavassa (Ia), annetaan reagoida 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, tai b) kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistami- 5 seksi kaavan (V) mukaisen yhdisteen, OH X - CH, - C - CH - X1 ---(V) R CH3 10 jossa X ja X^ ovat poistuvia ryhmiä ja R merkitsee samaa kuin kaavan (Ib) yhteydessä on määritelty, annetaan reagoida 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, minkä jälkeen vaiheesta a) tai b) saatu tuote muutetaan 15 haluttaessa O-esteriksi, O-eetteriksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R^· on CH3 ja R on 4-kloorifenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 vaiheen b) mukainen mene telmä, tu n n e t t u siitä, että X ja ovat kumpikin Br.
4. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se to- 25 teutetaan käyttäen 1,2,4-triatsolia kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R on 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorife- 30 nyyli, 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli tai 5-klooripy-rid-2-yyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(4-kloorifenyyli)-2-£2-(lH- 1,2,4-triatsol-l-yyli)prop-2-yyli7oksiraani saatetaan 32 78693 reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa kaliumkarbonaatin läsnäollessa 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(4-kloori-fenyyli)-3-metyylibutan-2-olin valmistamiseksi. 33 78693
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838307232A GB8307232D0 (en) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Antifungal agents |
| GB8307232 | 1983-03-16 | ||
| GB838312623A GB8312623D0 (en) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Antifungal agents |
| GB8312623 | 1983-05-07 | ||
| GB838331475A GB8331475D0 (en) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | Triazole antifungal agents |
| GB8331475 | 1983-11-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841056A0 FI841056A0 (fi) | 1984-03-15 |
| FI841056A FI841056A (fi) | 1984-09-17 |
| FI78693B true FI78693B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78693C FI78693C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=27262010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841056A FI78693C (fi) | 1983-03-16 | 1984-03-15 | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0122056B1 (fi) |
| KR (1) | KR880002275B1 (fi) |
| AU (1) | AU575557B2 (fi) |
| DD (1) | DD224850A5 (fi) |
| DE (1) | DE3463269D1 (fi) |
| DK (1) | DK159205C (fi) |
| ES (1) | ES8603243A1 (fi) |
| FI (1) | FI78693C (fi) |
| GR (1) | GR81884B (fi) |
| HU (1) | HU194838B (fi) |
| IE (1) | IE57100B1 (fi) |
| IL (1) | IL71247A0 (fi) |
| NO (1) | NO841017L (fi) |
| NZ (1) | NZ207509A (fi) |
| PH (1) | PH21437A (fi) |
| PL (1) | PL143223B1 (fi) |
| PT (1) | PT78243B (fi) |
| YU (1) | YU45684A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
| DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
| JPS62201872A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Shionogi & Co Ltd | アゾリルプロパノ−ル誘導体および抗真菌剤 |
| DE3606947A1 (de) * | 1986-03-04 | 1987-09-10 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanoltriazolverbindungen und zwischenprodukte hierfuer |
| GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| TW218017B (fi) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| TW297813B (fi) * | 1993-09-24 | 1997-02-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| TW318841B (fi) * | 1995-02-17 | 1997-11-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
-
1984
- 1984-02-29 DK DK135084A patent/DK159205C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 EP EP84301670A patent/EP0122056B1/en not_active Expired
- 1984-03-13 PT PT78243A patent/PT78243B/pt active IP Right Revival
- 1984-03-13 DE DE8484301670T patent/DE3463269D1/de not_active Expired
- 1984-03-14 PL PL1984246664A patent/PL143223B1/pl unknown
- 1984-03-14 YU YU00456/84A patent/YU45684A/xx unknown
- 1984-03-14 PH PH30391A patent/PH21437A/en unknown
- 1984-03-14 ES ES530587A patent/ES8603243A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 HU HU841027A patent/HU194838B/hu unknown
- 1984-03-15 DD DD84260944A patent/DD224850A5/de unknown
- 1984-03-15 GR GR74120A patent/GR81884B/el unknown
- 1984-03-15 AU AU25636/84A patent/AU575557B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-15 NZ NZ207509A patent/NZ207509A/en unknown
- 1984-03-15 FI FI841056A patent/FI78693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 NO NO841017A patent/NO841017L/no unknown
- 1984-03-15 IL IL71247A patent/IL71247A0/xx unknown
- 1984-03-15 IE IE652/84A patent/IE57100B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 KR KR1019840001330A patent/KR880002275B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK135084D0 (da) | 1984-02-29 |
| DK159205B (da) | 1990-09-17 |
| DD224850A5 (de) | 1985-07-17 |
| AU2563684A (en) | 1984-09-20 |
| AU575557B2 (en) | 1988-08-04 |
| DE3463269D1 (en) | 1987-05-27 |
| KR840008017A (ko) | 1984-12-12 |
| ES530587A0 (es) | 1985-12-16 |
| PT78243A (en) | 1984-04-01 |
| FI841056A0 (fi) | 1984-03-15 |
| NZ207509A (en) | 1986-07-11 |
| EP0122056A1 (en) | 1984-10-17 |
| PH21437A (en) | 1987-10-20 |
| PT78243B (en) | 1986-08-12 |
| FI78693C (fi) | 1989-09-11 |
| DK159205C (da) | 1991-03-04 |
| IE57100B1 (en) | 1992-04-22 |
| HU194838B (en) | 1988-03-28 |
| FI841056A (fi) | 1984-09-17 |
| DK135084A (da) | 1984-09-17 |
| YU45684A (en) | 1986-06-30 |
| ES8603243A1 (es) | 1985-12-16 |
| PL143223B1 (en) | 1988-01-30 |
| IE840652L (en) | 1984-09-16 |
| IL71247A0 (en) | 1984-06-29 |
| NO841017L (no) | 1984-09-17 |
| GR81884B (fi) | 1984-12-12 |
| PL246664A1 (en) | 1985-07-16 |
| KR880002275B1 (ko) | 1988-10-21 |
| EP0122056B1 (en) | 1987-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850001132B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| FI78693B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| EP0106515B1 (en) | Triazole anti-fungal agents | |
| US4616026A (en) | Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| FI80683C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat. | |
| DK170301B1 (da) | Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| KR870001381B1 (ko) | 트리아졸유도체의 제조방법 | |
| FI75812C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| EP0115400A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4507484A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| DK162046B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPS6346075B2 (fi) | ||
| FI83777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| JPH0138785B2 (fi) | ||
| JPS635390B2 (fi) | ||
| DK164362B (da) | Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| IE832677L (en) | Triazoles. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |