DK164362B - Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK164362B
DK164362B DK404584A DK404584A DK164362B DK 164362 B DK164362 B DK 164362B DK 404584 A DK404584 A DK 404584A DK 404584 A DK404584 A DK 404584A DK 164362 B DK164362 B DK 164362B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
triazole derivatives
compounds
formula
triazole
Prior art date
Application number
DK404584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164362C (da
DK404584D0 (da
DK404584A (da
Inventor
Kenneth Richardson
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK404584D0 publication Critical patent/DK404584D0/da
Publication of DK404584A publication Critical patent/DK404584A/da
Publication of DK164362B publication Critical patent/DK164362B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164362C publication Critical patent/DK164362C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

i
DK 164362 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte triazolderivater, som har antifungal aktivitet og er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. Endvidere angår opfindelsen disse forbindelser til tera-5 peutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne.
Fra EP offentliggørelsesskrifterne nr. 40 345, 43 419, 61 835, 84 834 og 85 842 kendes en lang række substituerede hydroxyalkyltriazol-forbindelser med antifun-10 gal virkning.
F.eks. kendes fra EP-A-85 842 bl.a. forbindelser med formlen i^) - CH2 ’ ' - C«* - 0 CHXr- C; - CHX2 X-^Zm CH3 hvori er H, F, Cl eller Br, X2 er F, Cl eller Br, cg Z er halogen, alkyl. cycloslkyl, alkoxy, alkylthio, 15 halogenalkyl, halogenalkoxy, halogenalkylthio eller eventuelt substitueret phenyl, phenoxy, phenylalkyl eller phenylalkoxy, og m er 0, 1, 2 eller 3. En forbindelse med denne formel, hvori X^ er H, X2 er F, m er 1, og Z er F i 4-stillingen, er fremstillet i ek-20 sempel 1 og genstand for krav 6 i EP-A-85 842.
Fra EP-A-61 835 kendes bl.a. forbindelser med formlen
0H
g N- CH0 - C - CH? - 0 - R" R'
DK 164362 B
2 f ir hvori R og R kan være ens eller forskellige og er hydrogen, alkyl, eventuelt substitueret cycloalkyl, cycloalkylmethyl, alkenyl, heterocyclyl eller eventuelt substitueret aryl eller aralkyl. En forbindelse med 5 denne formel, hvori R1 er n-butyl, og R" er 2-pyridyl, er eksemplificeret som forbindelse nr. 112 i tabel I i EP-A-61 835.
Det har vist sig, at triazolderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse har en langt bedre virkning in IQ vivo over for Candida albicans hos mus end de ovennævnte kendte forbindelser.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf.
15 Opfindelsen tilvejebringer yderligere et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
20 Opfindelsen omfatter endvidere forbindelserne med form len (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til terapeutisk anvendelse, især til behandling af svampeinfektioner hos mennesker.
formlen (I) kan pyridinyl-, pyrimidinyl- eller tria-25 zolylgruppen "Het" især være substitueret med F, Cl,
Br eller I.
"Het" er fortrinsvis 4-chlorpyridin-2-y1.
"n" er fortrinsvis 1, 2 eller 3, og mest foretrukket 1 eller 2.
3
DK 164362 B
1 2 R og R er fortrinsvis hver for sig H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-C4)alkyl eller (C^C^alkoxy.
I de foretrukne forbindelser er X valgt blandt: W -o-Ø ‘2
R
1 2 hvor R og R hver for sig er F, Cl, Br, I, CM eller 5 ^2’ e^er ^ er og er 1,2,4-triazol-l-yl, (t) -00-« (C) -S(0)n.C C ^-C ^ alkyl), hvor n er O eller 2, og (d) -C0NH2.
Mere foretrukket er X valgt blandt 4-chlorphenoxy, 4-fluorphenoxy, 4-cyanphenoxy, 4-nitrophenoxy, 4-(lH-l,2,4-10 triazol-l-y1)phenoxy, 2,4-difluorphenoxy, 3,4-dichlor-phenoxy, 5-chlorpyridin-2-yloxy, methylthio, methylsul-fcnyl og carbamoyl.
De mest foretrukne grupper repræsenteret ved X inkluderer: 15 (a) R^~ , hvor R"*· er F, Cl, Br eller I, for trinsvis F eller Cl, (b ^ >ci » (c) -SO^CH^, og
DK 164362 B
4 (d) -CONHr
Forbindelserne med formlen (I), hvori X er den nævnte eventuelt substituerede phenoxygruppe eller -Q-Het, kan fremstilles som følger: i _ °\ \ , /0E/ OH Ri T2 / basf ^h.chJ-ch.-o-/^' \ / 21 -\ / 21 2 \±/
Wn ^VndteHet-OH/stsrk ^ <fV„ l2
(xi) k /faase L
j 3 eller
OH
^ 1 N NT-CH9-C-CH7-0-Het.
N CCr2)n CF3 5 Den foretrukne base er natriumhydrid.
Således sættes ved en typisk procedure heteroarylhydro-xidet eller phenolen i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid (DMF), langsomt under afkøling til natriumhydrid i DMF. Efter at gasudviklingen er ophørt, 10 sædvanligvis i løbet af ca. 15 minutter, tilsættes epo-xidet (II) i f.eks. DMF. Reaktionen vil sædvanligvis skride frem til fuldførelse ved stuetemperatur, selv om reaktionsblandingen, om nødvendigt, kan opvarmes f.eks. op til 60 °C for at fremskynde reaktionen. Pro-15 duktet kan derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
5
DK 164362 B
Udgangsforbindelserne med formlen (II) kan fremstilles konventionelt, f.eks. som følger: 0 CH3HgBr + CICH^CH Cl /eller PhMgBr y OH ~1 CICH-CCH-Cl
Z i Z
(CFj j 2 n C?3 !
'•MM· I
1,2,4-triazoI, 'f K2C03· 0 ^ 1 _^c22 ir N-CHn-C^
\ / 2 I
=N (CF2)n .
Ci3 (II)
Detaljer af typiske forsøgsprocedurer for denne fremgangsmåde kan findes i de efterfølgende eksempler 1, 5 21 og 14.
Forbindelser med formlen (I), hvori X er -SfC^-C^alkyl), kan fremstilles efter det følgende reaktionsskema:
DK 164362 B
6 l>2 N N-CH.-C^ 2 (C.-C, alkyl) SH, \ / 2 I —i-i-+ ' N (CF0) base | i n C?3 (IX)
OH
ί N-CH -C-CH S (C -C, alkyl) \_/ i
'==» (CFJ
i2n cf3
Den foretrukne base er kaliumcarbonat. Et alkalimetalsalt af thiolen kan også anvendes.
Ved en typisk procedure omrøres epoxidet (II) og vandfrit kaliumcarbonat i et egnet opløsningsmiddel, f.eks.
5 tør dimethylformamid, efterfulgt af tilsætning af alkan-thiolen.
Produktet kan derpå udvindes konventionelt.
Forbindelser med formlen (I), hvori X er -S.(C.-C/t alkyl) eller alkyl), kan fremstilles •i, i 4 li 1 4 10 0 0 ved oxidation af de tilsvarende sulfider under anvendelse af m-chlorperbenzoesyre på konventionel måde.
De primære amider med formlen (I) kan fremstilles som følger: 7
DK 164362 B
I ">h2 /v ?H
V rhY —-(m) ^ <fV. W (Ly I I 2 n «3 If, (II) j ! Hydrolyse J/
OH
v^\ I
N n-ch2-c-ch7conk — (iv).
\ / I
-lS) (CF,) i CF„ j
Reaktionen med natriumcyanid udføres typisk ved omrøring af reaktanterne i vandfrit dimethyl formamid.
Hydrolysen gennemføres typisk ved opvarmning af nitrilet til f.eks. 70-100 °C med vandig svovlsyre, fortrinsvis ^ af en styrke på 80 %, i et kort tidsrum, f.eks. omkring 1 time.
Om ønsket kan hydrolysen fortsættes under lignende betingelser til fremstilling af den tilsvarende syre, som derpå kan anvendes til fremstilling af amidet.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et eller flere chirale centre, og opfindelsen inkluderer både adskilte og ikke-adskilte former.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne dannet ud fra stær-15 ke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
DK 164362 B
8
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvimo-lære mængder af den frie base og ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uoplø-5 seligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Inkluderet i opfindelsen er også alkalimetalsaltene, som kan fremstilles konventionelt.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige 10 til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af bl.a. arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epi-dermophyton eller til behandling af slimhindeinfektioner 15 forårsaget af Candida albicans, (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumiga-tus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller 20 Blastomyces.
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan gennemføres ved bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC), som er den koncentration af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilken 25 der ikke sker vækst af den bestemte organisme. I praksis podes en række agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges 30 derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans,, Aspergillus fumigatus, Tricho- 9
DK 164362 B
phyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo bedømmelsen af forbindelsernes aktivitet kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal 5 eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med en stamme af Candida Albicans. Aktivitet baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter døden af en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, ved hvil-10 ket forbindelsen giver 50 % beskyttelse (PD^g) over for infektionens dødelige virkning, noteres.
Til human anvendelse kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer 15 valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipien-ter som stivelse eller lactose eller i kapsler eller i æg, enten alene eller i blanding med excipienter, 20 eller i form af elixierer eller suspensioner indehol dende aroma- eller farvemidler. De kan injiceres parente-rslt, f.eks. intravenøst, intrsmuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre 25 stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til oral og parenteral indgivning hos mennesker vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) være 0,1 - 5 mg/kg (i opdelte doser).
30 Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske
DK 164362 B
10 dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion. De ovenstående doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig 5 være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi, og sådanne er omfattet af opfindelsen.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, 10 eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløs ning, creme, salve eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin; eller de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10 % 15 i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød paraffinbase sammen med sådanne stabiliseringsmidler og konserveringsmidler som måtte være nødvendige.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af 3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-l-(5-chlorpyri- din~2-yloxy)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-pentan-2-ol 11
DK 164362 B
OH
CF3(CF2)2I/CH3MsBr + C1CH2C0CH2C1 --7>C1CH2-<J-CH2C1 (cf2)2 gf3 1,2,4-triazol |/2C03· ^)-ci h^h-cs -c^“ 2
\ / i \=/ *-\ / I
^=Ti (CF.)? NaH. \=·Ν (Cr2)2
\ 2 2 I
CF3· (IIA) C?3
Heptafluorpropyliodid (11,12 g; G,0376 mol) blev omrørt 5 i tør ether (40 ml) ved -75 °C. Til denne blanding sattes methylmagnesiumbromid (11,44 ml af en 3 M opløsning i ether; 0,0345 mol) dråbevis under omrøring, idet den indre temperatur holdtes under -65 °C. Opløsningen blev omrørt i 1 time ved -75 °C, efterfulgt af dråbevis til-10 sætning af 1,3-dichloracetone (4 g; 0,0314 mol) i tør ether (60 ml), idet den indre temperatur holdtes under -65 °C. Blandingen blev derpå omrørt ved -30 °C (alt bundfaldet opløstes ved denne temperatur) i 1 time, hvorpå reaktionen blev udslukt ved langsom tilsætning 15 af en opløsning af ammoniumchlorid (ca. 4 g) i vand (50 ml), og blandingen blev omrørt indtil temperaturen
DK 164362B
12 nåede ca. 5 °C. Faserne blev derpå adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ether (2 x 0 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum uden opvarmning.
5 Remanensen blev omrørt i omkring 25 minutter med 1,2,4- triazol (2,16 g; 0,0314 mol) og vandfrit kaliumcarbonat (10,6 g; 0,0785 mol) i dimethylformamid (80 ml), og opløsningen blev derpå fortyndet med vand (100 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 100 ml). De organiske 10 ekstrakter blev vasket med saltvand (200 ml), tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum uden opvarmning, hvorved der blev opnåt epoxidet (IIA) i let uren form (1,6 g). Epoxidet blev anvendt uden rensning. Natriumhydrid (60 % dispersion i olie; 230 mg; 0,00552 mol) blev vasket 15 med tør ether, tørret og suspenderet i tørt dimethyl- formamid (10 ml), og der tilsattes langsomt 5-chlor-2-hydroxypyridin (920 mg; 0,0069 mol) i tørt dimethyl-formamid (20 ml) under afkøling. Efter at gasudviklingen var ophørt, og der var opnået en klar opløsning (ca.
20 10 minutter) tilsattes epoxidet (IIA) (1,6 g; 0,0054 mol) i tørt dimethylformamid (20 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur (20 °C) i 18 timer. Blandingen blev derpå fortyndet med vand (2GQ ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 200 ml). De organiske eks-25 trakter blev kombineret og vasket med saltvand, tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi på silici-umdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 yum) under eluering med ethylacetat/hexan (volu-30 menforhold 65:35). Efter inddampning af passende frak tioner blev produktet omkrystalliseret fra methylenchlo-rid/hexan, hvorved der blev opnået den rene i overskriften angivne forbindelse (75 mg) som et hvidt fast stof, smp. 81 - 83 °C.
13
DK 164362 B
Analyse 7ό: fundet: C 37,1; H 2,4; N 13,1; beregnet for C^H^F^IN^: C 36,9; H 2,4; N 13,25.
EKSEMPEL 2-11 5 De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 1 ud fra analoge udgangsmaterialer:
OH
^ i
ir N-CHo-C-CH0-X
\_/ 2 I 2 ccr2)n c?3
Eksempel η X Smp. Analyse nr. (°C) (teoretisk i parentes)
C Η N
2 2 -θ/Λ-Cl 82-83 39.6 2,5 10,1 (39,9 2,6 10,0) 3 2 -o/Vf 82-83 41,4 2,65 10,3 \=/ (41,5 2,7 10,4) !
I ^ I I
4 i 2 -o/V CN I 158-159 j 43,7 2,7 13,6 I
I \=/ i (43,7 2,7 13,6) _j___J_!_
DK 164362 B
14
Eksempel η X Smp. Analyse nr. (°C) (teoretisk i parentes)
C H ' N
5 1 “0“\ /~C1 84-86 42,0 3,0 11,3 N=/ (42,0 3,0 11,3) 6 l -ohTVf 83-84 - 43,7 3,1 11,7 \=/ (43,95 3,1 11,8) 7 1 -0-$ y—CN 130-132 46,0 3, 15,2 (46,4 ‘3,0 15,4) 8 1 -O-f VnO- 136-137 40,7 2,8 14,0 ** (40,8 2,9 14,6) 9 1 -0/V"N 142-143 44,8 3,1 20,5 W _j -.(44,6 3,2 20,8) 10 i -O-/' 85 . 41,7 2,7 11,3 >=/ (41,8 2,7 11,3) _ F _ 11 1 -O-Q-Cl 63-64 NMR: . (CDC1J. £ **
Cl 8.1 (s,IH); 7.9 (s,IH); 7.3 (d,J=8Hz,lH); 6.9 (dsJ=3Hz,lH); 6.65 (dd,J=SHz,3Hz,lH); 4.7 (s,2H); 4.1 (djJ=10Hz,IH); ! i ! 3.75 (d,J=10Hz,lH).
* i 1 i j_>_ _______
Fremstilling af l-methylthio-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor- 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)hexan-2-ol_ EKSEMPEL 12 15
OH
CF3(CF2)3l/PhMgBr + ClCE^OC^Cl ClCR^-CCE^l (cr2)3 ®3 1,2,4-triazole K2C03*
V
OH 0·^ I I >h2 N N-CH--C-CH.SCH- , CH.SH, ΪΓ N-CE_-C^
\ / 2 I 23 3- \ / 2 I
N (CF2)3 K9C03 ^=N (CF2)3
i " ! J
CF3 CP3 (UB)
Perfluorbutyliodid (16,27 g; 0,047 mol) blev omrørt 5 i tør ether (75 ml) ved -75 °C, og der tilsattes dråbevis phenylmagnesiumbromid (14,37 ml; 0,043 mol), medens den indre temperatur holdtes ved -65 °C eller derunder. Blandingen blev omrørt ved -75 °C i 1/2 time, og derpå tilsattes dråbevis 1,3-dichloracetone (5 g; 0,039 mol) 10 i tør ether (50 ml), medens temperaturen igen holdtes ved eller under -65 °C. Blandingen blev omrørt ved -30 °C i 1/2 time, og der tilsattes overskud af ammonium-chlorid (ca. 5 g) i vand (75 ml). Opløsningen fik lov at opvarmes til ca. 5 °C, og faserne blev adskilt. Den 15 vandige fase blev ekstraheret med ether (2 x 100 ml).
16
DK 164362 B
De kombinerede etherekstrakter blev tørret (MgSO^) og indampet i vakuum uden opvarmning.
Remanensen sattes til 1,2,4-triazol (2,7 g; 0,039 mol) og vandfrit kaliumcarbonat (10,8 g; 0,078 mol) i tørt 5 dimethyl formamid (100 ml). Blandingen blev omrørt i 25 minutter, fortyndet med vand (200 ml) og ekstraheret med ether (3 x 250 ml). Etherekstrakterne blev kombineret, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum uden opvarmning. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi 10 på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maske vidde 37 - 62 yum) under eluering med ethylacetat/hexan (volumenforhold 90:10), hvorved der blev opnået epoxidet (11B).
Epoxidet (11B) (0,5 g; 0,00145 mol) og vandfrit kalium-15 carbonat (:,5 g; 0,0036 mol) blev omrørt i tørt dimethyl-formamid (15 ml). Methanthiol blev sendt ind i blandingen, indtil der var overskud (ca. 30 minutter). Derefter sattes vand (250 ml) og ether (300 ml) til blandingen.
Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev ekstra-20 heret med -ether (2 x 250 ml). Etherekstrakterne blev kombineret og vasket med fortyndet vandig kaliumcarbonat-opløsning (3 x 100 ml), tørret (MgSO^) og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved søjlechromatogra-fi på siliciumdioxid (37 - 62 yum) under eluering med 25 ethylacetat, hvorved der efter inddampning af passende fraktioner blev opnået den i overskriftn angivne forbindelse, 0,47 g (83,9 ?ό)> som blev omkrystalliseret fra methylenchlorid/hexan, smp. 45 - 47 °C.
Analyse %·.
30 fundet: C 30,7; H 2,6; H 10,5; beregnet for O^qH^qF^N^OS: C 30,7; H 2,6; N 10,7.
Fremstilling af 1-methylsulfonyl-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nona- fluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)hexan~2-ol_ EKSEMPEL 13 17
OH
τΑί\ I
^“CH^-C-CK^SCr^ m-chlorperbenzoe-N, \_ / I syre ' (CF ) i C?3
OH
,Α -CH0-C-CH_SO-CH_ \ / 2 I 2 2 3 W (CF2)3 cf3 l-Methylthio-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-2-(lH-l,2,4-5 triazol-l-ylmethyl)hexan-2-ol (0,3 g; 0,00076 mol) blev opløst i tørt methylenchlorid (10 ml), og blandingen blev omrørt under isafkøling. Der tilsattes portionsvis metachlorperbenzoesyre (407 mg; 0,0017 mol; baseret på 75 % renhed) i løbet af 10 minutter, og blandingen 10 blev omrørt ved stuetemperatur (20 °C) natten over.
Blandingen blev derpå fortyndet med methylenchlorid (ca. 40 ml) og blev vasket med 4 x 25 ml af en opløsning af natriumhydrogencarbonat (2,0 g) og natriumdisulfit (2 g) i vand (100 ml). Den organiske fase blev tørret 15 (MgSO^) og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi på silicium-dioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 -62 yum) under eluering med ethylacetat. Inddampning af passende fraktioner og omkrystallisation af remanen-20 sen fra methylenchlorid/hexan gav den rene i overskrif- 18
DK 164362 B
ten angivne forbindelse, 126 mg (38,8 %), som et hvidt fast stof, smp. 106 - 109 °C.
Analyse %: fundet: C 28,6; H 2,35; N 10,1; 3 beregnet for ^ 28,4; H 2,4; N 9,9.
EKSEMPEL 14
Fremstilling af 3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-l-methylsulfo-nyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)pentan-2-ol_
O OH
I! i CF3(CF2)2I/PhMg3r + C1CH2CCH2C1 -C1CH2-C-CH2C1 __ cf2cf2cf3^ i 5h2- 1,2,4-triazoL SK N-CH.C^
-^ \ / 2I
^=1( CF,CF,CF,
t. L d OH
Q Λ I
C"tu S Ha S }T-CH_CCH„SMe , , , .>_. ^ , 21 2 m-chlorperbenzoe- > \_/ syre ' —N CF0CF9CF3
OH
i ir N-CHoC.CHoS09Ma \ / 2I 2 2 -=N CF2CF9C?3 19
En opløsning af heptafluorpropyliodid (14,58 g, 49,2 mmol) i diethylether (65 ml) blev omrørt og afkølet til -70 °C. Derpå tilsattes dråbevis en opløsning af phenylmagnesiumbromid i diethylether (15,75 ml af en 5 3 M opløsning; 47,25 mmol) med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke overskred -65 °C. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i 15 minutter, og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af 1,3-dichloracetone (5 g, 39,4 mmol) i diethyl-10 ether, igen med en sådan hastighed, at reaktionsblan dingens temperatur ikke overskred -65 °C. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen ved -70 °C i 1 time, og erpå tilsattes en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid (50 ml). Reaktionsblandingen fik 15 lov at opvarmes til stuetemperatur, der tilsattes vand (25 ml), og det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med diethylether (2 x 25 ml). De kombinerede di-ethyletherekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af en bleggul væske, som øjeblikkeligt 20 sattes til en omrørt blanding af 1,2,4-triazol (2,7 g, 39,4 mmol), vandfrit kaliumcarbonat (10,8 g, 78,75 mmol) og dimethylformamid (DMF) (125 ml). Omrøringen fortsattes i 2,5 timer ved stuetemperatur, og reaktions-blandingen blev cerpå hældt ud i en blanding af diethyl-25 ether (250 ml) og saltvand (800 ml). Det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med diethylether (2 x 50 ml), og de kombinerede diethylet. erekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev lynchroma-tograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse svaren-30 de til maskevidde 37 - 62 yum) under eluering med ethyl- acetat, hvorved der blev opnået 2-heptafluorpropyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxiran (240 mg) som et blegbrunt fast stof, der blev anvendt umiddelbart i det næste trin. 1
Oxiranen (240 mg, 0,82 mmol) fra den ovenstående frem- 20
DK 164362 B
stilling blev omrørt i DMF (10 ml) med vandfrit kalium-carbonat (340 mg, 2,5 mmol), og methanthiol blev langsomt boblet igennem reaktionsblandingen, indtil udgangs-oxiranen var forbrugt. Reaktionsblandingen blev derpå 5 halet ud i en blanding af diethylether (200 ml) og fortyn det kaliumcarbonatopløsning (100 ml), og det vandige lag blev skilt fra. Diethyletherlaget blev vasket yderligere med kaliumcarbonatopløsning (6 x 50 ml), og de kombinerede vandige vaskeopløsninger blev ekstraheret 10 med diethylether (2 x 50 ml). De kombinerede diethylet- herekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af en gul gummi (310 mg), som blev opløst i dichlor-methan (10 ml). Opløsningen blev afkølet i is, og der tilsattes metachlorperbenzoesyre (0,31 g, 1,8 mmol) 15 portionsvis i løbet af 5 minutter. Opløsningen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 18 timer.
Derpå tilsattes dichlormethan (5 ml) efterfulgt af fortyndet natriumdisulfitopløsning (10 ml) og mættet natrium-hydrogencaxbonatopløsning (10 ml). Det organiske lag 20 blev skilt fra og vasket én gang med mættet natriumhydro- gencarbonatopløsning. De kombinerede vandige fraktioner blev ekstraheret med dichlormethan (4 x 20 ml), og de kombinerede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af et hvidt fast stof, som blev lyncnroma-25 tograferet på siliciumdioxid '(partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 ^urn) under eluering med ethyl-acetat, hvorved der efter inddampning af passende fraktioner blev opnået den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof, 220 mg (1,5 % beregnet på dichlor-30 acetone), smp. (efter omkrystallisation fra ethylace- tat/hexan) 164 - 165 °C.
Analyse %t fundet: C 29,1; H 2,7; N 11,3; beregnet for CgH^gF^N^O^S: C 29,0; H 2,7; N 11,3.
Fremstilling af l-carbamoyl-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor- 2~(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)hexan-2-ol_ L/rv i utuvA. u EKSEMPEL 15 21
0X OH
N-CH--C NaCN ^ N-CB- -C-CH, CN ---(IIIA) \ / 21 ? \ / i , *=» (CFJ. ^== N (CF2)3
I z j I
GF3 cf3 (ΙΪ3) 80% vanøig
H SO
V
OH
S K-CH0-C-CH,CONH, \ / 2I 2 2 — N (CFJ, rv •r3
Epoxidet (11B) (0,5 g: 0,00145 mol), natriumcyanid (0,14 5 g; 0,0029 mol) og 10 % vandigt dimethylformamid (12 ml) blev omrørt sammen i 1 time. Der tilsattes saltvand (100 ml) og ethylacetat (100 ml), og faserne blev adskilt.
Den organiske fase blev vasket med saltvand (6 x 25 ml), tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum. Remanensen 10 blev renset ved søjlechromatografi på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 ^um) under eluering med ethylacetat. Efter opsamling og ind-dampning af passende fraktioner blev det resulterende materiale udrevet med hexan til opnåelse af et hvidt 15 fast stof, som blev omkrystalliseret fra methylenchlo- rid/hexan, hvorved der blev opnået 140 mg (26,4 %) af 22
DK 164362 B
det rene nitril (IIIA), smp. 101 - 102 °C.
Analyse ?ό: fundet: C 32,2; H 1,8; N 14,8; beregnet for C^gH^F^N^O: C 32,4; H 1,9; N 15,1.
5 Nitrilet (IIIA) (0,10 g; 0,00027 mol) og 80 volumen-% vandig svovlsyre (3 ml) blev omrørt sammen ved 90 °C i 1 time. Blandingen blev derpå afkølet i is og hældt ud i en blanding af vand (30 ml) og methylenchlorid (20 ml). Overskud af syre blev derpå neutraliseret ved 10 tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev vasket med methylenchlorid (6 x 20 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi på silicium-15 dioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 -62 yum) under eluering med 2 % methanol i ethylacetat.
Efter opsamling og inddampning af passende fraktioner blev det resulterende hvide faste stof omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvorved der blev opnået den rene 20 i overskriften angivne forbindelse, 17 mg (16,3 %), smp. 145 - 1L6 °C.
Analyse %: fundet: C 31,2; H 2,3; N 14,4; beregnet for C 30,9; H 2,3; N 14,4.
EKSEMPEL 16 A. Fremstilling af l-cyan-3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-2-(lH- l,2,4-triazol-l-ylmethyl)pentan-2-ol__ 23
Ov OH
1 >s2 I
N N-CH.-C^ 4- NaCN -N N-CH0-C-CH0CN
\ / 2 i r \ I I
cf2cf2cf3 cf2cf2cf3 2-Heptafluorpropyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxi-5 ran (390 mg, 1,33 mmol) og natriumcyanid (130 mg, 2,66 mmol) blev omrørt sammen ved stuetemperatur i en blanding af dimethyl formamid (9 ml) og vand (1 ml) i 20 timer. Reaktionsblandingen blev derpå opdelt mellem ethylacetat (100 ml) og altvand (100 ml), og det vandige lag blev skilt fra. Det organiske lag blev vasket yderligere med saltvand (6 x 25 ml), og de kombinerede vandige ekstrakter blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 25 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet, og den resterende gummi (450 mg) 15 blev lynchromatograferet på siliciumdioxid (partikel- størrelse svarende til maskevidde 37 - 62 ^urn) under eluering med dichlormethan/methanol i volumenforholdet 85:15 til opnåelse af en bleggul gummi, som blev lynchromatograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse sva-20 rende til maskevidde 27 - 62 ^um) under eluering med dichlormethan/methanol/0,88 relativ densitet ammonium-hydroxid i volumenforholdet 93:7:1, hvorved der efter inddampning af passende fraktioner blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 356 mg (69%), smp.
25 (efter omkrystallisation fra hexan/dichlormethan) 92 - 93 °C.
24
DK 164362 B
Analyse ?ό: fundet: C 33,9; H 2,1; N 17,6; beregnet for C^H^F^N^O: C 33,75; H 2,2; N 17,5.
B. Fremstilling af l-carbamoyl-4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-5 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)pentan-2-ol_
OH OH
I 1 N N-CE--C-CH-CN 80% ILSO.. N N-CHo-C-CH_C0NH.
\ / I -*--*-?· \ / 21 2 2 '===rN CF2CF2CF3 \=-N CF2CF2CF3 l-Cyan-3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)pentan-2-ol (256 mg, 0,76 mmol) blev omrørt ved 90 °C i 80 % svovlsyre i 1 time. Opløsningen blev derpå afkølet i isvand og hældt ud i en blanding af 10 vand (50 ml) og dichlormethan (30 ml). Blandingen blev derefter neutraliseret med fast natriumhydrogencarbonat, det vandige lag blev mættet med salt, og det organiske lag blev skilt fra. Det vandige lag blev ekstraheret yderligere med dichlormethan (5 x 20 ml) og ethylacetst 15 (2 x 25 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af et hvidt fast stof (180 mg), som blev lynchromatograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 ^um) under eluering med ethylacetat/meth-20 anol i volumenforholdet 95:5, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 163 mg (60 %), smp. (efter omkrystallisation fra ethylacetat/hexan) 170 - 171 °C.
Analyse %i
Ul\ I U
25 fundet: C 31,9; H 2,65; N 16,6; beregnet for C 31,95; H 2,7; N 16,6.
Aktivitetsdata 5 PD^g-værdier (oralt) over for Candida albicans hos mus efter 48 timer for de i eksemplerne fremstillede forbindelser sammenlignet med de kendte forbindelser A og B er som følger:
Forbindelse fra eksempel PD^q (mq/kq 10 1 <1 2 <1 3 <1 4 3,1 5 <1 15 6 <1 7 4,2 8 2,2 9 4,2 10 2,2 20 11 1,6 14 2,2 15 2,2 16 1,6
Forbindelse fra EP-A-85 842 (A) 6,0 25 Forbindelse fra EP-A-61 835 (B) >20
De foretrukne enkelte forbindelser er produkterne fra eksemplerne 1, 2, 3, 5 og 6.
26
DK 164362 B
Forbindelsen A:
OH
F — (A)
^=N CH -C-CH
4y er produktet fra eksempel 1 i EP-A-85 842, som er nærmest beslægtet med forbindelserne fra eksempel 2-11 foran, der alle falder under definitionen X = (a) i krav 1.
5 Forbindelsen B: 0H m—v
-C-CH -0-// 7 ---W
\-i i w i 2 3 CH3 er forbindelse 112 i tabel I i EP-A-61 385, som er nærmest beslægtet med forbindelsen fra eksempel 1 foran, der falder under definitionen X = (b) i krav 1. Forbindelse B var uden aktivitet over for Candida albicans, selv 10 i et dosisniveau på 20 mg/kg.

Claims (11)

1. Triazolderivater med den almene formel OH il<^SsN-CH,-C-Ca,-X W \ / i Ws (CF2)n CF3 hvori n er 0 eller et helt tal fra 1-4, og X er valgt blandt: R1 (a) \2 1 2 hvor R og R hver for sig betyder H, F, Cl, Br, I,
2. Triazolderivater ifølge krav 1, kendeteg- 1 2 net ved, at R og R hver for sig er H, F, Cl, Br, I, CFj, (C^-C^)alkyl eller (C^-C^)alkoxy.
3. Triazolderivater ifølge krav 1 eller 2, kende- 5 tegnet ved, at X er valgt blandt: k2 . I 1 2 hvor R og R hver for sig betyder F, Cl, Br, I, CN 1 2 eller NC^, eller R betyder H, og R betyder 1,2,4-tria-zol-l-yl, (b) -οφ-ci (c) -S(0)n.(C^-C^ alkyl), hvor n er 0 eller 2, og (d) -C0NH2.
4. Triazolderivater ifølge krav 3, kendetegnet ved, at X er valgt blandt 4-chlorphenoxy, 4-fluor-phenoxy, 4-cyanphenoxy, 4-nitrophenoxy, 4-(lH-l,2,4- 15 triazol-l-yl)pher.cxy, 2,4-difluorphenoxy, 3,4-dichlor- phenoxy, 5-chlorpyridin-2-yloxy, methylthio, methylsul-fonyl og carbamoyl.
5. Triazolderivater ifølge krav 3, kendetegne t ved, at X er valgt blandt: 20 (a) -ofV , hvor R^ er F, Cl, Br eller I. 29
5 CF^, (C^-C^)alkyl, (C^-C^) alkoxy, CN eller N02, eller R·*" betyder H, og R^ 1,2,4-triazol-l-y 1; (b) -O-Het hver "Het" betyder pyridinyl, pyrimidinyl eller tria-zolyl, som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter, 10 der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C^-C^)alkyl og (Cj-C^) a 1koxy; (c) -S(0)m.(C1-C4alkyl) hvor m er 0, 1 eller 2, og (d) -C0NH2 15 og farmaceutisk acceptable salte deraf. 28 DK 164362 B
6. Triazolderivater ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at n er 1, 2 eller 3.
7. Triazolderivater ifølge krav 6, kendeteg- 5 net ved, at n er 1 eller 2.
8. Triazolderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er 4-chlorphenoxy eller 4-fluorphenoxy, og n er 1 eller 2.
9. Triazolderivat ifølge krav 2, kendetegnet 10 ved, at X er 5-chlorpyridin-2-yloxy, og n er 2.
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af de forudgående krav sammen med et farmaceutisk accep-15 tabelt fortyndingsmiddel eller bærer.
11. Triazolderivater med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-9 til terapeutisk anvendelse.
DK404584A 1983-08-26 1984-08-24 Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK164362C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838322983A GB8322983D0 (en) 1983-08-26 1983-08-26 Triazole antifungal agents
GB8322983 1983-08-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK404584D0 DK404584D0 (da) 1984-08-24
DK404584A DK404584A (da) 1985-02-27
DK164362B true DK164362B (da) 1992-06-15
DK164362C DK164362C (da) 1992-11-02

Family

ID=10547916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK404584A DK164362C (da) 1983-08-26 1984-08-24 Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4638007A (da)
EP (1) EP0136063B1 (da)
JP (1) JPS6072869A (da)
AT (1) ATE50250T1 (da)
DE (1) DE3481304D1 (da)
DK (1) DK164362C (da)
GB (1) GB8322983D0 (da)
GR (1) GR80203B (da)
IE (1) IE57755B1 (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1198240B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Agrimont Spa Azolilderivati fungicidi
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US7039397B2 (en) * 2003-07-30 2006-05-02 Lear Corporation User-assisted programmable appliance control
CN112574038A (zh) * 2021-01-07 2021-03-30 北京微量化学研究所 一种柠檬酸单酯的选择性合成方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2635663A1 (de) * 1976-08-07 1978-02-09 Bayer Ag Azolyl-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
ES488154A0 (es) * 1979-02-05 1981-04-16 Schering Corp Un procedimiento para la preparacion de un compuesto d-(treo-1-aril-2-acilamido-3-fluor-1-propanol
DE2908378A1 (de) * 1979-03-03 1980-09-11 Hoechst Ag Derivate des 1,2,4-triazols
US4361557A (en) * 1980-01-28 1982-11-30 Schering Corporation 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
JPS5758671A (en) * 1980-09-25 1982-04-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Phenoxyalkylazole type compound and agricultural and gardening fungicide comprising it
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3111238A1 (de) * 1981-03-21 1982-10-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte triazolylmethyl-oxirane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte
GR78218B (da) * 1981-07-02 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
DE3202613A1 (de) * 1982-01-27 1983-08-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
DE3202604A1 (de) * 1982-01-27 1983-08-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ether-derivate von substituierten 1-hydroxyalkyl-azolen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren
DE3202602A1 (de) * 1982-01-27 1983-08-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotisches mittel
DE3202601A1 (de) * 1982-01-27 1983-08-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1 -hydroxyalkyl-azolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren
DK161382C (da) * 1982-04-01 1991-12-09 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK157135C (da) * 1982-04-07 1990-04-02 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4616027A (en) * 1982-08-14 1986-10-07 Pfizer Inc. Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols
EP0106515B1 (en) * 1982-09-30 1988-12-28 Pfizer Limited Triazole anti-fungal agents
GB8312624D0 (en) * 1983-05-07 1983-06-08 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
KR840007402A (ko) * 1983-01-06 1984-12-07 아놀드 자일러 에른스트 알테르 치환된 할로겐오아졸일프로판 유도체의 제조방법
US4518604A (en) * 1983-07-25 1985-05-21 Pfizer Inc. Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0425953B2 (da) 1992-05-06
DK164362C (da) 1992-11-02
DE3481304D1 (de) 1990-03-15
GR80203B (en) 1985-01-02
DK404584D0 (da) 1984-08-24
JPS6072869A (ja) 1985-04-24
ATE50250T1 (de) 1990-02-15
EP0136063A3 (en) 1985-12-18
GB8322983D0 (en) 1983-09-28
US4727159A (en) 1988-02-23
IE57755B1 (en) 1993-03-24
IE842176L (en) 1985-02-26
DK404584A (da) 1985-02-27
EP0136063B1 (en) 1990-02-07
EP0136063A2 (en) 1985-04-03
US4638007A (en) 1987-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71134C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
EP0054974A1 (en) Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof
IE840393L (en) Anti fungal di(azolyl) propanol derivatives
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK157544B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf
DK169178B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-(heterocyclyl eller aryl)-methylthio-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
FI78693C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat.
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
IE55233B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0321131A2 (en) Triazole antifungal agents
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
DK164362B (da) Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK172423B1 (da) Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling
DK161518B (da) 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4585778A (en) Triazole antifungal agents
RU2703997C1 (ru) Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
DK161517B (da) 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed