JPS6072869A - トリアゾ−ル抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾ−ル抗真菌剤

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JPS6072869A
JPS6072869A JP59178194A JP17819484A JPS6072869A JP S6072869 A JPS6072869 A JP S6072869A JP 59178194 A JP59178194 A JP 59178194A JP 17819484 A JP17819484 A JP 17819484A JP S6072869 A JPS6072869 A JP S6072869A
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    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物における
真菌感染の治療に有用であシ、1だ農業用(園芸用を含
む)殺慕剤として有用な新規なトリアゾール訪導体に関
する。
本発明に従えば、式ニー の化合物およびこれらの薬学的ならびに農業的に受容で
きる塩が得られる〔式中、nはOまたは1(7) から4までの整数であり: セしてXはニー (ここでR1お工びR2は、各々別個にBXF、 C1
゜BrXL CFB、C,−C,アルキル基、C,−C
4了ルコキシ基、−CMまたは−NO,であるか=また
はR1がHであってR1が1.2.4−)リアゾール−
1−イル基である); (b)−0−Hat (ここでHa tは少なくとも1個のN原子および場合
にエフ、各々別個にN、Sお工びOから選択される1ま
たは2個のさらに別の異積原子を含有してもよい5−ま
たは6−員芳香族複素壌式基であって、仁の基“Hat
”は炭素原子によって隣接酸基原子に結合しており、場
合にょp、各々別個にFXCA!% Brz 1. C
FB C,−C,アルキル基およびClC4アルコキシ
基から選択される1、2または3個の置換基によりM換
されていてよい);(8) (6) −8(υ)っ・(C,−C4アルキル)(ここ
で濯は0.1または2である);および(d) −CO
NR”lt’ (ここでHsおよびR′は、各々別個にHまたはC,−
C4アルキル基であるかまたはR1およびR4はそれら
が結合しているN原子と一緒になって式ニーの基を表わ
すが、但しR11はH,、Cl−C,アルキル基、C2
−C4アルカノイル基または(c+ C4アルコキシ)
カルボニル基である); から選択される〕。
本発明はさらに、式(1)の化合物またはその薬学的ま
たれ農業的に受容できる塩、ならびに薬学的または農業
的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る医薬用
または農業用組成物を提供する。
本発明はさらに、医薬用特にヒトにおける真菌感染を治
療するための、式(1)の化合物またはその薬学的に受
容できる塩を与える。
(9) 本発明はまた、真菌感染している植物または種子の処理
法をも与え、この方法は上記の植物または種子、あるい
はその栽培地を、抗真函剤として有効な量の上記の式(
1)の化合物または農業上受容できるその塩と接触させ
ることより成る。
前記の基′″lht’の特定の例は、場合をこより一個
または複数の前記置換基←特にFlCl−Br または
I)で置換されてい又もよい、ピリジル基、ピリミジニ
ル基およびトリアゾリル基である。
” fig t”は好ましくは5−クロルピリド−2−
イル基である。
1n″は、好ましくは1.2または3であシ、最も好ま
しくは1または2である。
R1およびR1は一面において好ましくは各々別個にH
,F、 CI、 Br、 1. CFs、CI−C,ア
ルキル基またはC,−C4アルコキシ基である。
好ましい化合物では、Xはニー R″ (lO) (ここで81お工ひR2は各々別個にF、 C1l、 
Br。
I、−CMまたは−NO2であるか、またはR1がBで
あってR2が1.2.4−トリアゾール−1−イル基で
ある); (cl &(Q)n・(Ct C4アルキル)(ここで
nは0または2である):および (d)−CONH。
から選択される。
さらに好ましくは、Xは4−クロルフェノキシ基、4−
フルオルフェノキシ基、4−シアノフェノキシ基、4−
ニトロフェノキシ基、4−(]]H−1.2.4−トリ
アゾールー1イル)フェノキシ基、2,4−ジフルオル
フェノキシ基、3゜4−ジクロルフェノキシ基、5−タ
ロルビリド−2−イルオキシ基、メチルチオ基、メチル
スルホニル基、およびカルバモイル基から選択される。
Xで衣わされる最も好ましい基としてはニーまたはIで
あり、好ましくはFまたはC1である);(C) −8
OtCH,:および (dl −CONIi。
がある。
Xが前記の、#h合にLシ置挨されたフェノキシ基であ
るか筐たは一01htである式(1)の化曾物は、次の
ようにして製造することができるニー1友は 好ましい塩基は水素化ナトリウムである。
このよう曇こ典型的な方法では、適当な溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド(DMF)中の水酸化へテロアリー
ル筐たけフェノールを、冷却しながらゆっくり、DMF
中の水素化ナトリウムに加える。沸騰がおさまったら(
通常は約15分)エポキシドω)を例えばDMF溶液と
して加える。この反応混合物は必要があれは反応を促進
するために例えば60℃まで加熱することができるけれ
ども、この反応は一般には室温で進行して完了するであ
ろう。その後、生成物を常法で単離して精製することが
できる。
式(n)の出発物質は常法で、例えば次のようにして製
造することができるニー (13) (…) この工程の典型的な笑験手順の詳細は下記の実施例1.
12および14に見ることができる。
Xが−8(C1−C,アルキル)である式(1)(7)
化合物は、以下の反応図に従って製造することができる
ニー (14) 好ましい塩基は炭酸カリウムである。チオールのアルカ
リ金属塩も使用することができる。
典型的な方法では、エポキシド(■)と無水炭酸カリウ
ムとを、適当な溶媒、例えば乾燥ジメチルホルムアミド
中でかくはんし、次にアルカンチオールを添加する。
次に生成物を常法で回収することができる。
−クロル過安息香酸を用いて相当するスルフィド類を酸
化することによって製造することができる。
式(1)の第一アミドは次のようlこ製造することがで
きるニー (IV) シアン化ナトIJウムとの反応は典型的には反応体をジ
メチルホルムアミド水溶液中でかくはんすることによっ
て実施される。
加水分解は典型的には二) IJルを例えば70−10
0℃で、好ましくは80%の濃度の硫酸水溶液とともに
、短時間例えば約1時間加熱することによって行なわれ
る。
所望ならば、この加水分滌を同様の条件下で続けて相当
する酸を生成させ、次にこの#1.f、用いて式(1)
のアミドを製造することができるニー〇F。
(V) もし化合物(V) kその遊離酸の形で反応させるなら
ば、この反応は一般にジシクロへキシルカルボジイミド
のような脱水剤の存在において実施しなけれId、なら
ない。
しかしながら化合物(V)は好ましくはその「アシル化
剤としての機能的等個物」の形で、例えば酸塩化物また
は臭化物、式ニー (17) OHO0 CFB ・・・ (Vl) の混合無水物として、またはCI−C,アルキル、スク
シンイミド、フタルイミドまたはベンゾトリアゾール−
1−イルエステルとして使用される。
これらの「機能的等価物」はすべて、酸Mがら常法で製
造することができる。酸塩化物Sよび臭化物は、例えば
上記の酸を塩化または臭化チオニルと反応させることに
よって製造することができ、混合無水物は塩化Ct C
yアルカノイルとの反応によ’)、C+ に’4アルキ
ルエステルは単純エステル化により、そしてスクシンイ
ミド、フタルイミドおよびベンゾトリアゾール−1−イ
ルエステルは、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒ
ドロキシフタルイミドまたは1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールと、ジシクロヘキシ!レヵルボジイミドのよう
な脱水剤の存在において反応させることにより、製造す
ることができる。
特に有用なのは、式−− CF。
のスクシンイミドエステルである。
このように、典型的な方法においては、例えば乾燥ジオ
キサン中に溶解させたジシクロへキシルカルボジイミド
を、例えば乾燥ジオキサン中の酸(■およびN−ヒドロ
キシスクシン酸イミドの溶液に加える。室温で2〜3時
間かくはんして濾過した後、この反応は一般に、化合物
(■1)の溶液を、例えば乾燥ジオキサン中で数時間、
室温でアミンR”R’NHとともにかくはんすることに
よって完了し、その後、生成物を通常の手段にょυ単離
し、精製することができる。
ベンゾ) +1アゾール−1−イルエステルもまた特に
有用であって、式ニー を有している。
これらは上述したようにして製造することができる。
こうして典型的な方法では、ジシクロへキシルカルボジ
イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび酸M
を一緒にして、例えば乾燥ジオキサン中、室温で短時間
かくはんする。この反応は一般に、反応が完了するまで
得られる中間体(Vl)を室温でアミンR”R’NHと
ともにかくはんすることによって完了し、その後、生成
物を通常の手段によって率離し、精製することができる
Xが−C0NH(C+ C4アルキル)または−C0N
(に’+ C4アルキル)、である化合物は、Xが−C
ONHtである相当する出発物質のアルキル化によって
製造することができる。このアルキル化は、典型的には
、出発物質を適当な有機溶媒、例えば乾燥TfiF、中
に溶解させ、次に0−5℃に冷却することによって実施
される。次に水素化す) IIウムのような強塩基を加
える。数分間かくはんし−に後、適量のアルキル化剤を
加える。好ましいアルキル化剤は、アルカリ金属の沃化
物および臭化物である。モノ−アルキル化のためには、
1当量だけのアルキル化剤を用いるべきであル、そして
ジアルキル化のためには、少なくとも2当量を用いるべ
きである。アルキル化生成物は通常の技術により反応混
合物から単離することができる。
本発明の化合物は1″f、たは2以上の鏡像異性中心を
含有しておシ、本発明には分割および未分割形の両方が
包含される。
式(1)の化合物の薬学的および農業的に受容できる酸
付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタン
スルホン酸のように無街性の酸付加塩を形成する強酸か
ら形成されるものである。
塩は常法によシ、例えば等モル量の遊離塩基と所望の酸
を含有する溶液を混合することによシ得ることかでき、
目的の塩は、もし不溶性であれば濾過により、あるいは
溶媒の蒸発によシ、集められる。
また、常法で製造し得るアルカリ金属塩も包含される。
式(1)の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩
類は、(トを含む動物の真菌感染と戦う際に有用な抗真
菌剤である。例えば、これらは特に、カンジダ属(Ca
ndida)、トリコフィトン属(Trich、oph
yton )、ミクロスポラム属(Mi cro −s
porwm )またはエピデルモフィトン属(Epid
、er−moph’/lon )の菌種によってひき2
こされるヒトの局所性真菌感染の治療またはカンジダ・
アルビカンス(Candida albicans)に
よシひき起こされる粘膜感染(例えば鵞口癒および膣カ
ンジダ症)に有用である。これらはまた、例えばカンジ
ダ・アルビカンス(Candida albicans
)、クリプトコツカス・ネオフオルマンス(Crypt
ococcusneoforrnans)、アス被ルギ
ルス・フミガータス(Aspergilhbs fum
igatus)、コクシジオイデス属(Coccidi
oides)、パラコクシジオイデス属(Paτtbc
occidiotdes)、 ヒストプラズマ属(Hi
stoplasma) iたはプラストミセス属(BE
αstomyces)IICよってひき起こされる全身
性のに菌感染の治療にも用いることができる。
本発明の化合物の抗真菌活性の試験管内評価は、最低発
育明止m、度(m、イ、C1)を決定することけ二よう
行なうことができるが、この最低発育明止濃変とは、特
定の微生物の生育が起こらない適当な培地中の被験化合
物のm度である。実際には、各々特定の濃度で被験化合
物を含有している一連の寒天平板に、例えはカンジダ・
アルビカンス(Qan −tiida albican
s )、の標準培養物を接種し、次に各平板を37Cで
48時間培養する。次いで平板を、その菌の生育の有無
について検査して、適当なm、i、c、!、直を記録す
る。こうした試験に用いられるその他の微生物には、ク
リプトコツカス・ネオフオルマンス(Cry7)toc
occus neofomans)、アスセルキルス・
フミガータx (、Aspergil 11bsfwr
nigatws)、トリコフィトン(Trichoph
yton)種、ミクロスポラム(A4icγospor
um)種:エピデルモフィトン・フロツコサム(Epi
dermophytonfloccosrbrIL)、
コクシジオイデス・イミチス(Coccidioide
s imrrrttis )、H;よびトルロプシス・
ゲラブラタ(1’orwlopsis glatyat
a )がある。
本発明の化合物の生体内評価は、カンジダ・アルビカン
ス(Candida albicans )の−菌株を
接種されたマウスに、一連の用量水準で腹腔内または静
脈内注射するか、または経口投与することによって実施
することができる。活性は、48時間観察後に、未処理
群のマウスが死んだ後に処理群のマウスが生存している
ことに基づいている。感染の致死効果に対して化合物が
50%の保護を与える用量水準(FD、。)を記録する
ヒトに用いる場合、式(1)の真菌化合物は単独で投与
することができるが、一般には意図された投与経路3よ
び標準的な製剤法に関連して選択される製剤用キャリヤ
ーとの混合物として投与されるであろう。例えば、これ
らはでんふ0んまたは乳糖のような賦形剤を含有する錠
剤の形で、−または単独あるいは賦形剤との混合したカ
プセル剤または小部状■で、脣たは香味剤または着色剤
を含有するエリキシルまたは懸濁液の形で、経口投与す
ることができる。これらは、非経口的に、例えば静脈内
、筋肉内または皮下に、注射することができる。非経口
投与用には、こねらを無菌の水溶液の形で使用するのが
最もよく、この無醒水溶液は他の物質、例えばこの溶液
を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース、を
含有していてもよい。
人間の患者に経口および非経口投与するには、式(1)
の抗真菌化合物の日用量は、経口または非経口どちらの
経路で投与するときも0,1ないし5Tn9/に9c分
割用量で)であろう。したがって、この化合物の錠剤ま
たはカプセル剤は適宜、−同に−1た二以上の投与のた
めに活性化合物を51りから0.5gtで含有するであ
ろう。いずれにしても医師が個々の患者に最適であると
思われる実際の投与量を決定するであろうが、これはそ
の特定の患者の年令、体重Eよび反応によって変わるで
あろう。上記の用量は平均的な場合の例であって、もち
ろんこれよシ高い〃)捷たは低い用量範囲が有益である
個々の場合もあり、このような範囲も本発明の範囲内に
ある。
別法として、式(1)の抗真菌化合物を生薬または膣生
薬の形で投与することができ、またはこれらをローショ
ン、溶液剤、クリーム、軟膏または撒布剤の形で局所的
に使用してもよい。例えばこれらはポリエチレングリコ
ールまたは流動パラフィンノ水性エマルジョンよシ成る
クリームに含有させることができ、あるいは、1ないし
10%の濃度で、白ろうまたは白色軟質パラフィン基剤
ならびに必要な安定剤および防腐剤、よシ成る軟袢に含
有させることもできる。
式(1)の化合物8よびその塩類は、例えば種々のさび
病、うどんこ病およびかび類を含む多くの植物病原画に
対する活性をも有しており、シたがってこれらの化合物
は植物や種子を処理してこのような病気を駆除または予
防するのに有用である。
植物の真菌に対する本発明の化合物の活性の試験管内評
価は、平板を、生育の有無について検青する前に48時
間以上30℃で培養する点を除き、先に記載したと同様
にしてその最低発育阻止濃度を測定することによって決
定することができる。
このような試験に用いられる微生物には、コクリオボラ
スー力ルボナム(Coahlioboluacarho
nurn)、ピリキュラリア・オリゼ(Pyricu−
1aria oryzae)、グロメレラ・シンギュラ
タ(Glomerella cingrblata )
、被ニシリウム・ジギテイタム(Pttnictlli
um digitatwrn) 、ボツリチス°シネレ
ア(Botrytis cinerea )′J6よび
リゾクトニア・ソラ= CRh1zoctonia 5
ola−ni)がある。
農業Bよび園芸の目的には、本化合物旧よびそれらの農
業上受容できる塩を、希望する特定の用途と目的とに合
わせて調製された組成物の形で使用するのが好ましい。
こうして、本化合物は撒布削、または顆粒、種子処理剤
(5eed dressings)、水溶液、分散剤ま
たはエマルジョン、浸漬剤(2)) X−氾麿は寸ベイ℃であ運 (dip )、噴霧剤、エアゾールまたは燻蒸剤の形で
使用することができる。組成物は1fc、分散性の粉末
、顆粒または粒子、または使用の前に希釈するための濃
縮物の形で使用することもできる。
このような組成物には、公知であって、職業下3よび園
芸の分野で受容できる通常のキャリヤー、希釈剤または
補助薬を含有していてもよく、これらは常法に従って!
F!!潰される。これらの組成物はその他の活性成分、
例えば除草作用捷たは殺虫作用を有する化合物、または
別の殺菌剤を含有してもよい。これらの化合物および組
成物は、多くの方法で使用することができ、例えばこれ
らは植物の葉、幹、枝、種子または根に直接使用するか
または土壌または他の成育媒体に使用することができ、
しかもこれらは病気を駆除するためばかシでなく、また
植物または種子を攻撃から保護するために予防的にも使
用することができる。
本発明には式(■)8よび(2)の新規な中間体も包含
される。
下記の実施例によって本発明を具体的に説明す(28) (29) (29’) 沃化へブタフルオルプロピル(11,12,!9;0.
037BAl金、−75°で、乾燥エーテル(40td
)中でかくはんした。これに、内部温度を一65°より
低く保ち、かくはんしながら、臭化メチルマグネシウム
(エーテル中の3M溶液11.44d; 0.0345
M)會簡加した。この溶液を一75°で1時間かくはん
し、次に内部温度を一65°より低く保ちながら乾燥エ
ーテル(6〇−)申の1,3−ジクロルアセトン(49
;0.0314&)を満願した。次いでこの混合物を一
30°(この温度で全部の沈殿が溶解した)で1時間か
くはんし、水(50d)中の塩化アンモニウム(〜4g
)の溶液をゆつく9添加することによって反応全停止さ
せて、温度が約5°に達する萱でかくはんした。その後
、多相を分離して、水性相をエーテル(2X]00m)
で抽出した。
(30) 有機抽出物分合わせて乾燥させ(Iyf g S 04
 )、加熱しないで真空蒸発させた。
こうして得られる残留物を次に、ジメチルホルムアミド
(80mAり中の1.2.4−トリアゾール(2,16
,!il ; 0.0314A/)および無水炭酸カリ
ウム(10,6,V : 0.θ785Af)とともに
約25分間力・<はんしてから、この溶液を水(100
ml )で希釈し、ジクロルメタン(3X100d)で
抽出した。有機抽出物をプライン(200ml)で洗浄
し、乾燥させCMrtSO+ ) 、加熱しないで真空
蒸発させて、やや純粋でない形のエポキシド([A) 
(1,6g)を得た。このエポキシドを精製しないで使
用した。水素化ナトリウム(油中の60%分散液; 2
30IrQ; 0.00552M)を乾燥エーテルで洗
浄し、乾燥させ乾燥ジメチルホルムアミド(lomg)
中に懸j蜀させ、乾燥ジメチルホルムアミド(20d)
中の5−クロル−2−ヒドロキシピリジ7C920■;
0,0069&)を冷却しなからゆつくシ添加した。沸
騰が終わり、透明ガ溶液が得られたとき(〜10分)、
エボキ(31) シト(I[A)(1,6,!7 : 0.0054A/
)を乾燥ジメチルホルムアミド(20p+e)溶液とし
て加え、混合物を室温(20°)で18時間かくはんし
た。次に混合物を水(200mA’)で希釈し、ジクロ
ルメタン(3x 2 (10m、l )で抽出した。有
機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(M(
7S O4)、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、シリ
カ(230−400メツシユ)上のカラムクロマトグラ
フにかけ、酢酸エチル/ヘキサン(体積で65/35%
)で溶離することによって精製した。適当な分画を蒸発
させた後、生成物を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶
させて、純粋な表題化合物(75mg)を白色固体、融
点81−83”、として得た。
分析%ニー 実測値: C,37,1;H,2,4;N、13.1;
C15HroFrCLN<Ot としての計算値:C,36,9;/−/、2.4:N、
13.25実施例2〜11 下記の化合物を類似の出発物質から実施例1と同様にし
て製造したニー (32) 沃化々ルフルオルプチル(16,27g; 0.047
AI ) k、乾燥エーテル(75m7)中で、−75
゜でかくはんし、臭化フェニルマグネシウム(14,3
7m1; 0.043Af)を内部温度を一65°以下
に保ちながら満願した。混合物を一75°でに時間かく
はんした後、再び温度を一65°以下に保ちながら乾燥
エーテル(50+l)中の1,3−ジクロルアセトン(
5g;0.039A/)を満願した。この混合物を一3
0@で%時間かくはんし、水(75ml )中の過剰な
塩化アンモニウム(〜5g)を加えた。この溶液を〜5
°捷であたためて各相を分離した。水性抽出物をエーテ
ル(2X100d)で抽出した。合わせたエーテル性の
抽出物を乾燥させ(MgSO4)、加熱することなく真
空蒸発させた。
この結果生ずる残留物を、乾燥ジメチルホルムアミド(
1001R/)中の1.2.4−)リアゾール(2,7
g ; 0.039M )j3よび無水炭酸カリウム(
10,8g: 0.078M)に加えた。混合物を25
分間かくはんし、水(200m/)で希釈し、エーテル
(3X250mJ)で抽出した。このエーテル性抽出物
を一緒にして乾燥さぜ(A/rt S (J4 )、加
熱することなく真空蒸発させた。こうして得た残留物を
シリカ(230−400メツシユ)上のカラムクロマト
グラフにかけ、酢酸エチル/ヘキサン(体積で90/i
 0 )で溶離することによって精製して、エポキシド
(UB)を得た。
エポキシド(IB)(0,5g;0.00145A/)
および無水炭酸カリウム(0,5g; 0.0036A
/)を乾燥ジメチルホルムアミド(15d)中でかくは
んした。過剰になるまで(〜30分)メタンチオールを
この混合物中に通した。水(25Qm/)およびエーテ
ル(30m/)をこの混合物に加えた。
各相を分離して、水性相をエーテル(2X250ml 
)で抽出した。ニーデル性抽出物を合わせて重炭酸カリ
ウム水溶液(3X100m/)で洗浄し、乾燥させて(
M g S O4)そして蒸発乾固した。生ずる残留物
を、シリカ(230−400メツシユ)上のカラムクロ
マトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離して精製した。適
当な分画を蒸発させて、表題化合物0.47g(83,
9%)を得て、このものを塩化メチレン/ヘキサンから
再結晶させると融点45−47″であった。
分析チ:− 央測値: C,30,7:H,2,6;N、10.5”
C+oH+oFoNs O8 としての計算値:C、30,7;H,2,6;#、 1
0.7 。
0F。
1ルークロル過安息香醒 C凡 1−メチルチオ−3,3,4,4,5,5,6゜6.6
−ノナフルオル−2−(IH−1,2,4−) IIア
ゾール−1−イルメチル)ヘキサン−2−オール(0,
3g; 0.00076Af)を乾燥塩化メチレン(1
0d)に溶解させ、混合物を氷冷しながらかくはんした
。メタクロル過安息香酸(407IR9:0.0017
Af;75%純度のものを基にして)を10分かけて数
回に分けて加え、混合物を室温(20つで一夜かくはん
した。次にこの混合物を塩化メチジy(〜40+u/)
で希釈し、水(iooy)中の重炭酸ナトリウム(2,
0g)およびピロ亜硫酸ナトリウム(2g)の溶液4 
X 25m/で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチルで溶離
するシリカ(230−400メツシユ)上のカラムクロ
マトグラフィによって精製した。適当な分画を蒸発させ
、残留物を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶させて純
粋な表題化合物、126111&、を白色固体(38,
8%)、融点106−9°、として得た。
分析チ:− 実測値: C,28,6:#、2,35;#、10.1
;C1oE+oFoNsOsS としての計算値:C,28,4:H,2,4; N、9
.91 CFsCCF2)tI/PhMrtEr +CLC&C
C112C1→ジエチルエーテル(6,5N)甲の沃化
へブタフルオルプロピル(14−58g;49.2ミリ
モル〕の溶液をかくはんし、−70°まで冷却した。次
にジエチルエーテル中の臭化フェニルマグネシウムの溶
液(3モル溶液15.75ml ; 47.25ミリモ
ル)を、反応混合物の温度が一65°を越えない速度で
滴加した。この添加が完了したらかくはんを15分間続
けた後、再び反応混合物の温度が一65° を越えない
速度で、ジエチルエーテル中の1.3−ジクロルアセト
ン(5g、39.4ミリモル)の溶液を滴加した。添加
が終ったら一70″で1時間かくはんを続けた後塩化ア
ンモニウムのtθ利水溶液(som)6加えた。この反
応混合物を室温まであたため水(25m+/)を加え、
そして水性層を分離してジエチルエーテル(2X 25
mj)で抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を
乾燥させ(A/ g S O+ )、蒸発させると淡黄
色の液体が得られたので、このものを直ちに、1,2.
4−トリアゾール(2,7g、39.4ミリモル)、無
水炭酸カリウム(10,8p、7L75ミリモル)旧よ
びジメチルホルムアミドCDMF ) (125ml 
)のかくはん混合物に加えた。かくはんを室1品で2.
5時間続けてから、反応混合物を、ジエチルエーテル(
250mj)i6よびプライン(800ゴ)の混合物中
に注いだ。水性層を分離してジエチルエーテル(2X5
0酎)で抽出し、合わせたジエチルエーテル抽出物を乾
燥させCMciSO4)蒸発させた。次に残留物をシリ
カ(230−400メツシユ)、トのフラッシュクロマ
トグラフにかけ酢酸エチルで溶離すると、2−へブタフ
ルオルプロピル−2−(IH−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イルメチル)オキシラン(240■)が淡褐色
の固体として得られた。このものを直ちに次の段階に使
用した。
上で製造したオキシラン(240■、0.82ミリモル
)をDMF(10ml)中で無水炭酸カリウム(340
叩、 2.5ミリモル)とともにかくはんし、出発物質
のオキシランが消費されてしまう1でメタンチオールを
この反応混合物中にゆっくり通して泡立たせた。次に反
応混合物をジエチルエーテル(200mj)と重炭酸カ
リウム溶液(100R1)との混合物中に注ぎ、水性層
を分離した。ジエチルエーテル層をさらに、炭酸カリウ
ム溶液(6X50t7りで洗浄して、合わせた水性洗液
をジエチルエーテル(2xsomg)で抽出した。合わ
せたジエチルエーテル抽出物を乾燥させ(MaSO4χ
蒸発させて黄色のゴム(310■)を得て、このものを
ジクロルメタン(10mg)に溶解させた。
この溶液を水中で冷却1−で、メタクロル過安息香酸(
0,311L 1.8ミリモル)を5分かけて数回に分
けて加えた。この溶液を室温まであたためて18時間か
くはんした。次に、ジクロルメタン(5Tnl)を加え
、続いて希ピロ亜硫酸す) IIウム溶液(10wt)
および飽和重炭酸す) IIウム溶液(10++y/)
を加えた。有機層を分離して飽和重炭酸す) +1ウム
溶液で一回洗浄した。合わせた水性分画をジクロルメタ
ン(4X20FN/)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥
させ(MgSO4)、蒸発させて、白色固体を得た。こ
のものをシリカ(27〇−400メツシユ)上のフラッ
シュクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離し、適当
な分画を蒸発させた後、表題化合物を白色固体、220
In9;(ジクロルアセトンを基にして1.5%)、融
点(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶後)164−16
56、として得た。
分析Sニー 実測値: (1’、29.1;#、2.7:#、11.
3;CoH+oFtNsO3S としての計算値:C,29,0:H,2,7:N、11
.3−ルの製造 ■ C几 エポキシド(1)(0,5,V : 0.00145A
f)、シアン化ナトリウム(0,14,li’ ; 0
.0029A/)および10%のジメチルホルムアミド
水溶液(12+++/)を−緒にして1時間かくはんし
た。ブライン(100m/)と酢酸エチル(100ml
)とを加えて、各相を分離した。有機相をブライン(6
X25d)で洗浄し、乾燥させCMQSCh)、真空蒸
発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ(23
0−400メツシユ)上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。適当な分画を集めて蒸発させた後、得
られる物質をヘキサンで研和して白色固体を得た。この
ものを塩化メチレン/ヘキサンから再結晶させると、純
粋なニトリ/L’(mA)、融点101−2:が140
7119(26,4%)得られた。
分析%ニー 実測値: C,32,2;H,1,8:N、14.8:
CroHtFoN+0 としての計算値:C,32,4;H,1,9:N、15
.1ニトリル(l[,4)(0,1ON ; 0.00
027M)8よび体積で80%の硫酸水溶液(3m/)
を−緒にして90″で1時間かくはんした。次にこの混
合物を水中で冷却し、水(30+t)と塩化メチレン(
20ml)との混合物中に注いだ。次に固体の重炭酸ナ
トリウムを添加して過剰の酸を中和した。
各相を分離して、水性相を塩化メチレン(6×20d)
で洗浄した。有機抽出物を合わせ乾燥させCM(180
,)、真空蒸発させた。残留物をシリカ(230−40
0メツシユ)上のカラムクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チル中の2チのメタノールで溶離して精製した。適当な
分画を集めて蒸発させた後、得られる白色固体を酢酸エ
チル/ヘキサンから再結晶させると、純粋な表題化合物
、17〜(16,3チ)、融点145−o:が得られた
分析チ:− 実測値: C,ai、2;B、2.3;#、14.4C
1oHDF*7v40! としての計算値:C,30,9:#、2.3;#、14
.4ヘプタフルオル−2−(14−1,2,4−)リル
の製造 2−へブタフルオルプロピル−2−(IH−1゜2.4
−)リアゾール−1−イルメチル)オキシラン(390
■、L33ミリモル)およびシアン化ナトリウA(13
0TnI/、2.66ミIノモル)をジメチルホルムア
ミド(9m/)と水(1d)との混合物中で、室温で2
0時間−緒にかくはんした。
次にこの反応混合物を酢酸エチル(100d)とブライ
ン(100mJ)との間に分配させ、水性層を分離した
。有機1mをさらにブライン(6X25ynl )で洗
浄して合わせた水性抽出物を酢酸エチル(2X25*/
)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgS
O4) 、蒸発させて、残留するゴム状物(450ダ)
をシリカ(230−400メツシユ)上のフラッシュク
ロマトグラフにかけ、85:15のジクロルメタン:メ
タノールで溶離すると、淡黄色のゴム状物が得られた。
これをシリカ(230−400メツシユ)上のフラッシ
ュクロマトグラフにかけて93ニア:1.ジクロルメタ
ン:メタノール: O−88水酸化アンモニウムで溶離
して、適当な分画を蒸発させた後に、表題化合物、35
61n9(69%)、融点(ヘキサン/ジクロルメタン
から再結晶後) 92−93°、を得た。
分析%ニー 実測値: C,33,9;H,2,1;#、17.6:
CJbF7N*0 としての計算値:C,33,75;H,2,2;#、1
7.5H 1−シアノ−3,3,4,4,5,5,5−へブタフル
オル−2−(IH−1,2,4−)リアソー7L’−1
−イルメチル)A!ンタンー2−オール(256Ing
、0.フロミリモル)を80%硫酸中、90″で1時間
かくはんした。次にこの溶液を氷/水中で冷却し、水(
50m/)とジクロルメタン(30m/)との混合物中
に注いだ。それから、混合物を固体の重炭酸す) IJ
ウムで中和し、水性層を垣で飽和させ、有機層を分離し
た。水性層をさらにジクロルメタン(5X20ml)g
よび酢酸エチル(2X25m7りで抽出して、合わせた
有機抽出物を乾燥させ(M y SO+ ) 、蒸発さ
せて白色固体(180■)を得た。これをシリカ(23
0−400メツシユ)上のフラッシュクロマトグラフ(
50) VC’l)−ケ、95 : 5酢酸エチル:メタノール
で溶離して、表題化合物163Tng(60%)、融点
(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶後)170−171
rを得た。
分析%ニー 実測値: C,31,9:H,2,65;#、16.6
;CJsF、N40t としての計算値: C、31,95;H,2,7:#、
 16.6活性のデータ いくつかの実施例の化合物についての、48時間後のマ
ウスに旧けるカンジダ・アルビカンス(CarLdid
a albicans )に対するFD、。値(経口)
は、次の通りであるニー 実施例1の生成物 く1 実施例2の生成物 〈1 実施例3の生成物 〈1 実施例4の生成物 3.1 実施例5の生成物 〈1 実施例6の生成物 〈1 r51) 実施例7の生成物 4.2 実施例8の生成物 2.2 実施例9の生成物 4.2 実施例10の生成物 2.2 実施例11の生成物 1.6 実施例14の生成物 2.2 実施例15の生成物 2.2 実施例16の生成物 1.6 好ましい個々の化合物は、実施例1.2. 3.5およ
び6の生成物である。
(外5名) (52) 第1頁の続き

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)式: 〔式中、九は0または1から4までの東数であり;そし
    て、Xは 8 (ここで、R1およびR2は、各々別個にH,F。 CIj、 Br−、I、 CFB、C,−C,アルキル
    基、C,−C4アルコキシ基、−CNまたは−NO1で
    あるか;またはRIがHであってR2が1,2,4−ト
    11アゾールー1−イル基である); (bl−0−Het (1) (ここで“Iht’ は少なくとも1個のN原子と、場
    合によシ、各−々別個にN、SおよびOから選択される
    1または2個のさらに別の異種原子とを含有してもよい
    5−または6−員芳香族複累壌式基であって、この基“
    1ist’は炭素原子によって隣接酸素原子に結合して
    おシ、場合により、各々別個にF、 CI、 BT、1
    1CFs、Ca C4アルキル基およびC1−C,アル
    コキシ基から選択される1、2または3個の置換基によ
    り置換されていてよい);(c) −8((J)tn・
    (Cs Caアルキル)(ここで仇は0.1または2で
    ある);および(d> −CONR”R’ (ここでR8およびR′は、各々別個にHまたはC,−
    C,アルキル基であるか、またはBBおよびR4はこれ
    らが結合しているNIIE、子とともに式二會あられす
    。ただしR5はH,Ca Caアルキル基、C,−C,
    アルカノイル基または(Ca−C4アルコ(2) キシ)カルボニル基である): から選択される〕 の化合物およびそれらの薬学的および農業的に受容でき
    る塩。 (2) Hatが、場合により特許請求の範囲第1項の
    (b)に定義されたように置換されている、ピリジル基
    、ピリミジニル基またはトリアゾリル基である、特許請
    求の範囲第1項に記載の化付物。 (3)(α)中のR1およびR2が各々、H,F、 C
    I。 Brz 1% CFHlC,−C,7/l/ キA/基
    またはC,−C4アルコキシ基である、特許請求の範囲
    第1項に記載の化付物。 (4)Xが: 2 (式中、RIおよびhtは各々別個にF、 C1,Br
    。 L−CM、または−NO,であるか、またはR1はHで
    あってR1は1,2.4−トリアゾール−1−イル基で
    ある): (3) (C) −8((j)n・(C+ C4アルキル)(こ
    こでnは0′!たは2である);および (d) −C0NHt ; から選択される、特許請求の範囲第1または2項に記載
    の化合物。 (51、¥7!114−クロルフェノキシ基、4−フル
    オルフェノキシ基、4−シアノフェノキシ基、4−二ト
    ロフエノキシ基、4−(IH−1,2,4−トリアゾー
    ル−1−イル)フェノキシ基、2.4−ジフルオルフエ
    ノキシ基、3 + 4− ジクロルフェノキシ基、5−
    クロルピリド−2−イルオキシ基、メチルチオ基、メチ
    ルスルホニル基、およびカルバモイル基から選択される
    、特許請求の範囲第4項に記載の化付物。 (6)Xが、 (4) またはIである); CC) −80,CD、:および (d) −CON私; から選択される、%iff請求の範囲第4項に記載の化
    合物。 (7)nが1.2または3である、特許請求の範囲第1
    ないし第6項のいずれかに記載の化合物。 (8)nが1または2である、特許請求の範囲第7項に
    記載の化合物。 (9) Xが4−クロルフェノキシ基または4−フルオ
    ルフェノキシ基であって、nが1または2である、特許
    請求の範囲第1項に記載の化付物。 (Xl) Xが5−クロルピリド−2−イルオキシ基テ
    あって、nが2である、特許請求の範囲第1項に記載の
    化合物。 (II)特許請求の範囲@1ないし第10項のいずれか
    に記載の式(11の化合物、またはその薬学的に受容で
    きる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤(5) またはキャリヤニ上9成る薬剤組成物。 (12、特許請求の範囲第1ないし10項のいずれかに
    記載の式(1)の化合物またはその農業的に受容できる
    塩、ならびにA業的に受容できる希釈剤またはキャリヤ
    ーより成る、農業用の殺菌剤組成物。 (13)真菌感染のある植物または株子、あるいはその
    栽培地を有効量の特許請求の範囲第1ないし10項のい
    ずれかに記載の式(1)の化合物または、農業的に受容
    できるその塩または特許請求の範囲第12項に記載の組
    成物、と接触させることより成る、真菌感染した植物ま
    たは種子の処理法。 (11g医薬用の、特許請求の範囲第1ないし10項の
    いずれかに記載の式(1)の化奮物またはその薬学的に
    受容できる塩。 05)式: (ここでnは0または1から41での整数である)(6
    ) の化合物。 (動式: (ここでnは0または1から41での整数である)の化
    合物。
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