JPS6072869A - トリアゾ−ル抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾ−ル抗真菌剤

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JPS6072869A
JPS6072869A JP59178194A JP17819484A JPS6072869A JP S6072869 A JPS6072869 A JP S6072869A JP 59178194 A JP59178194 A JP 59178194A JP 17819484 A JP17819484 A JP 17819484A JP S6072869 A JPS6072869 A JP S6072869A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物における
真菌感染の治療に有用であシ、１だ農業用（園芸用を含
む）殺慕剤として有用な新規なトリアゾール訪導体に関
する。
本発明に従えば、式ニー の化合物およびこれらの薬学的ならびに農業的に受容で
きる塩が得られる〔式中、ｎはＯまたは１（７） から４までの整数であり： セしてＸはニー （ここでＲ１お工びＲ２は、各々別個にＢＸＦ、　Ｃ１
゜ＢｒＸＬ　ＣＦＢ、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ
４了ルコキシ基、−ＣＭまたは−ＮＯ，であるか＝また
はＲ１がＨであってＲ１が１．２．４−）リアゾール−
１−イル基である）； （ｂ）−０−Ｈａｔ （ここでＨａ　ｔは少なくとも１個のＮ原子および場合
にエフ、各々別個にＮ、Ｓお工びＯから選択される１ま
たは２個のさらに別の異積原子を含有してもよい５−ま
たは６−員芳香族複素壌式基であって、仁の基“Ｈａｔ
”は炭素原子によって隣接酸基原子に結合しており、場
合にょｐ、各々別個にＦＸＣＡ！％　Ｂｒｚ　１．　Ｃ
ＦＢ　Ｃ，−Ｃ，アルキル基およびＣｌＣ４アルコキシ
基から選択される１、２または３個の置換基によりＭ換
されていてよい）；（８） （６）　−８（υ）っ・（Ｃ，−Ｃ４アルキル）（ここ
で濯は０．１または２である）；および（ｄ）　−ＣＯ
ＮＲ”ｌｔ’ （ここでＨｓおよびＲ′は、各々別個にＨまたはＣ，−
Ｃ４アルキル基であるかまたはＲ１およびＲ４はそれら
が結合しているＮ原子と一緒になって式ニーの基を表わ
すが、但しＲ１１はＨ，、Ｃｌ−Ｃ，アルキル基、Ｃ２
−Ｃ４アルカノイル基または（ｃ＋　Ｃ４アルコキシ）
カルボニル基である）； から選択される〕。
本発明はさらに、式（１）の化合物またはその薬学的ま
たれ農業的に受容できる塩、ならびに薬学的または農業
的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る医薬用
または農業用組成物を提供する。
本発明はさらに、医薬用特にヒトにおける真菌感染を治
療するための、式（１）の化合物またはその薬学的に受
容できる塩を与える。
（９） 本発明はまた、真菌感染している植物または種子の処理
法をも与え、この方法は上記の植物または種子、あるい
はその栽培地を、抗真函剤として有効な量の上記の式（
１）の化合物または農業上受容できるその塩と接触させ
ることより成る。
前記の基′″ｌｈｔ’の特定の例は、場合をこより一個
または複数の前記置換基←特にＦｌＣｌ−Ｂｒ　または
Ｉ）で置換されてい又もよい、ピリジル基、ピリミジニ
ル基およびトリアゾリル基である。
”　ｆｉｇ　ｔ”は好ましくは５−クロルピリド−２−
イル基である。
１ｎ″は、好ましくは１．２または３であシ、最も好ま
しくは１または２である。
Ｒ１およびＲ１は一面において好ましくは各々別個にＨ
，Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　１．　ＣＦｓ、ＣＩ−Ｃ，ア
ルキル基またはＣ，−Ｃ４アルコキシ基である。
好ましい化合物では、Ｘはニー Ｒ″ （ｌＯ） （ここで８１お工ひＲ２は各々別個にＦ、　Ｃ１ｌ、　
Ｂｒ。
Ｉ、−ＣＭまたは−ＮＯ２であるか、またはＲ１がＢで
あってＲ２が１．２．４−トリアゾール−１−イル基で
ある）； （ｃｌ　＆（Ｑ）ｎ・（Ｃｔ　Ｃ４アルキル）（ここで
ｎは０または２である）：および （ｄ）−ＣＯＮＨ。
から選択される。
さらに好ましくは、Ｘは４−クロルフェノキシ基、４−
フルオルフェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、４−
ニトロフェノキシ基、４−（］］Ｈ−１．２．４−トリ
アゾールー１イル）フェノキシ基、２，４−ジフルオル
フェノキシ基、３゜４−ジクロルフェノキシ基、５−タ
ロルビリド−２−イルオキシ基、メチルチオ基、メチル
スルホニル基、およびカルバモイル基から選択される。
Ｘで衣わされる最も好ましい基としてはニーまたはＩで
あり、好ましくはＦまたはＣ１である）；（Ｃ）　−８
ＯｔＣＨ，：および （ｄｌ　−ＣＯＮＩｉ。
がある。
Ｘが前記の、＃ｈ合にＬシ置挨されたフェノキシ基であ
るか筐たは一０１ｈｔである式（１）の化曾物は、次の
ようにして製造することができるニー１友は 好ましい塩基は水素化ナトリウムである。
このよう曇こ典型的な方法では、適当な溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水酸化へテロアリー
ル筐たけフェノールを、冷却しながらゆっくり、ＤＭＦ
中の水素化ナトリウムに加える。沸騰がおさまったら（
通常は約１５分）エポキシドω）を例えばＤＭＦ溶液と
して加える。この反応混合物は必要があれは反応を促進
するために例えば６０℃まで加熱することができるけれ
ども、この反応は一般には室温で進行して完了するであ
ろう。その後、生成物を常法で単離して精製することが
できる。
式（ｎ）の出発物質は常法で、例えば次のようにして製
造することができるニー （１３） （…） この工程の典型的な笑験手順の詳細は下記の実施例１．
１２および１４に見ることができる。
Ｘが−８（Ｃ１−Ｃ，アルキル）である式（１）（７）
化合物は、以下の反応図に従って製造することができる
ニー （１４） 好ましい塩基は炭酸カリウムである。チオールのアルカ
リ金属塩も使用することができる。
典型的な方法では、エポキシド（■）と無水炭酸カリウ
ムとを、適当な溶媒、例えば乾燥ジメチルホルムアミド
中でかくはんし、次にアルカンチオールを添加する。
次に生成物を常法で回収することができる。
−クロル過安息香酸を用いて相当するスルフィド類を酸
化することによって製造することができる。
式（１）の第一アミドは次のようｌこ製造することがで
きるニー （ＩＶ） シアン化ナトＩＪウムとの反応は典型的には反応体をジ
メチルホルムアミド水溶液中でかくはんすることによっ
て実施される。
加水分解は典型的には二）　ＩＪルを例えば７０−１０
０℃で、好ましくは８０％の濃度の硫酸水溶液とともに
、短時間例えば約１時間加熱することによって行なわれ
る。
所望ならば、この加水分滌を同様の条件下で続けて相当
する酸を生成させ、次にこの＃１．ｆ、用いて式（１）
のアミドを製造することができるニー〇Ｆ。
（Ｖ） もし化合物（Ｖ）　ｋその遊離酸の形で反応させるなら
ば、この反応は一般にジシクロへキシルカルボジイミド
のような脱水剤の存在において実施しなけれＩｄ、なら
ない。
しかしながら化合物（Ｖ）は好ましくはその「アシル化
剤としての機能的等個物」の形で、例えば酸塩化物また
は臭化物、式ニー （１７） ＯＨＯ０ ＣＦＢ　・・・　（Ｖｌ） の混合無水物として、またはＣＩ−Ｃ，アルキル、スク
シンイミド、フタルイミドまたはベンゾトリアゾール−
１−イルエステルとして使用される。
これらの「機能的等価物」はすべて、酸Ｍがら常法で製
造することができる。酸塩化物Ｓよび臭化物は、例えば
上記の酸を塩化または臭化チオニルと反応させることに
よって製造することができ、混合無水物は塩化Ｃｔ　Ｃ
ｙアルカノイルとの反応によ’）、Ｃ＋　に’４アルキ
ルエステルは単純エステル化により、そしてスクシンイ
ミド、フタルイミドおよびベンゾトリアゾール−１−イ
ルエステルは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールと、ジシクロヘキシ！レヵルボジイミドのよう
な脱水剤の存在において反応させることにより、製造す
ることができる。
特に有用なのは、式−− ＣＦ。
のスクシンイミドエステルである。
このように、典型的な方法においては、例えば乾燥ジオ
キサン中に溶解させたジシクロへキシルカルボジイミド
を、例えば乾燥ジオキサン中の酸（■およびＮ−ヒドロ
キシスクシン酸イミドの溶液に加える。室温で２〜３時
間かくはんして濾過した後、この反応は一般に、化合物
（■１）の溶液を、例えば乾燥ジオキサン中で数時間、
室温でアミンＲ”Ｒ’ＮＨとともにかくはんすることに
よって完了し、その後、生成物を通常の手段にょυ単離
し、精製することができる。
ベンゾ）　＋１アゾール−１−イルエステルもまた特に
有用であって、式ニー を有している。
これらは上述したようにして製造することができる。
こうして典型的な方法では、ジシクロへキシルカルボジ
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび酸Ｍ
を一緒にして、例えば乾燥ジオキサン中、室温で短時間
かくはんする。この反応は一般に、反応が完了するまで
得られる中間体（Ｖｌ）を室温でアミンＲ”Ｒ’ＮＨと
ともにかくはんすることによって完了し、その後、生成
物を通常の手段によって率離し、精製することができる
。
Ｘが−Ｃ０ＮＨ（Ｃ＋　Ｃ４アルキル）または−Ｃ０Ｎ
（に’＋　Ｃ４アルキル）、である化合物は、Ｘが−Ｃ
ＯＮＨｔである相当する出発物質のアルキル化によって
製造することができる。このアルキル化は、典型的には
、出発物質を適当な有機溶媒、例えば乾燥ＴｆｉＦ、中
に溶解させ、次に０−５℃に冷却することによって実施
される。次に水素化す）　ＩＩウムのような強塩基を加
える。数分間かくはんし−に後、適量のアルキル化剤を
加える。好ましいアルキル化剤は、アルカリ金属の沃化
物および臭化物である。モノ−アルキル化のためには、
１当量だけのアルキル化剤を用いるべきであル、そして
ジアルキル化のためには、少なくとも２当量を用いるべ
きである。アルキル化生成物は通常の技術により反応混
合物から単離することができる。
本発明の化合物は１″ｆ、たは２以上の鏡像異性中心を
含有しておシ、本発明には分割および未分割形の両方が
包含される。
式（１）の化合物の薬学的および農業的に受容できる酸
付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタン
スルホン酸のように無街性の酸付加塩を形成する強酸か
ら形成されるものである。
塩は常法によシ、例えば等モル量の遊離塩基と所望の酸
を含有する溶液を混合することによシ得ることかでき、
目的の塩は、もし不溶性であれば濾過により、あるいは
溶媒の蒸発によシ、集められる。
また、常法で製造し得るアルカリ金属塩も包含される。
式（１）の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩
類は、（トを含む動物の真菌感染と戦う際に有用な抗真
菌剤である。例えば、これらは特に、カンジダ属（Ｃａ
ｎｄｉｄａ）、トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈ、ｏｐｈ
ｙｔｏｎ　）、ミクロスポラム属（Ｍｉ　ｃｒｏ　−ｓ
ｐｏｒｗｍ　）またはエピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄ
、ｅｒ−ｍｏｐｈ’／ｌｏｎ　）の菌種によってひき２
こされるヒトの局所性真菌感染の治療またはカンジダ・
アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に
よシひき起こされる粘膜感染（例えば鵞口癒および膣カ
ンジダ症）に有用である。これらはまた、例えばカンジ
ダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ
）、クリプトコツカス・ネオフオルマンス（Ｃｒｙｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｒｎａｎｓ）、アス被ルギ
ルス・フミガータス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｈｂｓ　ｆｕｍ
ｉｇａｔｕｓ）、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉ
ｏｉｄｅｓ）、パラコクシジオイデス属（Ｐａτｔｂｃ
ｏｃｃｉｄｉｏｔｄｅｓ）、　ヒストプラズマ属（Ｈｉ
ｓｔｏｐｌａｓｍａ）　ｉたはプラストミセス属（ＢＥ
αｓｔｏｍｙｃｅｓ）ＩＩＣよってひき起こされる全身
性のに菌感染の治療にも用いることができる。
本発明の化合物の抗真菌活性の試験管内評価は、最低発
育明止ｍ、度（ｍ、イ、Ｃ１）を決定することけ二よう
行なうことができるが、この最低発育明止濃変とは、特
定の微生物の生育が起こらない適当な培地中の被験化合
物のｍ度である。実際には、各々特定の濃度で被験化合
物を含有している一連の寒天平板に、例えはカンジダ・
アルビカンス（Ｑａｎ　−ｔｉｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎ
ｓ　）、の標準培養物を接種し、次に各平板を３７Ｃで
４８時間培養する。次いで平板を、その菌の生育の有無
について検査して、適当なｍ、ｉ、ｃ、！、直を記録す
る。こうした試験に用いられるその他の微生物には、ク
リプトコツカス・ネオフオルマンス（Ｃｒｙ７）ｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｍａｎｓ）、アスセルキルス・
フミガータｘ　（、Ａｓｐｅｒｇｉｌ　１１ｂｓｆｗｒ
ｎｉｇａｔｗｓ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈ
ｙｔｏｎ）種、ミクロスポラム（Ａ４ｉｃγｏｓｐｏｒ
ｕｍ）種：エピデルモフィトン・フロツコサム（Ｅｐｉ
ｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｒｂｒＩＬ）、
コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅ
ｓ　ｉｍｒｒｒｔｔｉｓ　）、Ｈ；よびトルロプシス・
ゲラブラタ（１’ｏｒｗｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｔｙａｔ
ａ　）がある。
本発明の化合物の生体内評価は、カンジダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）の−菌株を
接種されたマウスに、一連の用量水準で腹腔内または静
脈内注射するか、または経口投与することによって実施
することができる。活性は、４８時間観察後に、未処理
群のマウスが死んだ後に処理群のマウスが生存している
ことに基づいている。感染の致死効果に対して化合物が
５０％の保護を与える用量水準（ＦＤ、。）を記録する
。
ヒトに用いる場合、式（１）の真菌化合物は単独で投与
することができるが、一般には意図された投与経路３よ
び標準的な製剤法に関連して選択される製剤用キャリヤ
ーとの混合物として投与されるであろう。例えば、これ
らはでんふ０んまたは乳糖のような賦形剤を含有する錠
剤の形で、−または単独あるいは賦形剤との混合したカ
プセル剤または小部状■で、脣たは香味剤または着色剤
を含有するエリキシルまたは懸濁液の形で、経口投与す
ることができる。これらは、非経口的に、例えば静脈内
、筋肉内または皮下に、注射することができる。非経口
投与用には、こねらを無菌の水溶液の形で使用するのが
最もよく、この無醒水溶液は他の物質、例えばこの溶液
を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース、を
含有していてもよい。
人間の患者に経口および非経口投与するには、式（１）
の抗真菌化合物の日用量は、経口または非経口どちらの
経路で投与するときも０，１ないし５Ｔｎ９／に９ｃ分
割用量で）であろう。したがって、この化合物の錠剤ま
たはカプセル剤は適宜、−同に−１た二以上の投与のた
めに活性化合物を５１りから０．５ｇｔで含有するであ
ろう。いずれにしても医師が個々の患者に最適であると
思われる実際の投与量を決定するであろうが、これはそ
の特定の患者の年令、体重Ｅよび反応によって変わるで
あろう。上記の用量は平均的な場合の例であって、もち
ろんこれよシ高い〃）捷たは低い用量範囲が有益である
個々の場合もあり、このような範囲も本発明の範囲内に
ある。
別法として、式（１）の抗真菌化合物を生薬または膣生
薬の形で投与することができ、またはこれらをローショ
ン、溶液剤、クリーム、軟膏または撒布剤の形で局所的
に使用してもよい。例えばこれらはポリエチレングリコ
ールまたは流動パラフィンノ水性エマルジョンよシ成る
クリームに含有させることができ、あるいは、１ないし
１０％の濃度で、白ろうまたは白色軟質パラフィン基剤
ならびに必要な安定剤および防腐剤、よシ成る軟袢に含
有させることもできる。
式（１）の化合物８よびその塩類は、例えば種々のさび
病、うどんこ病およびかび類を含む多くの植物病原画に
対する活性をも有しており、シたがってこれらの化合物
は植物や種子を処理してこのような病気を駆除または予
防するのに有用である。
植物の真菌に対する本発明の化合物の活性の試験管内評
価は、平板を、生育の有無について検青する前に４８時
間以上３０℃で培養する点を除き、先に記載したと同様
にしてその最低発育阻止濃度を測定することによって決
定することができる。
このような試験に用いられる微生物には、コクリオボラ
スー力ルボナム（Ｃｏａｈｌｉｏｂｏｌｕａｃａｒｈｏ
ｎｕｒｎ）、ピリキュラリア・オリゼ（Ｐｙｒｉｃｕ−
１ａｒｉａ　ｏｒｙｚａｅ）、グロメレラ・シンギュラ
タ（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ　ｃｉｎｇｒｂｌａｔａ　）
、被ニシリウム・ジギテイタム（Ｐｔｔｎｉｃｔｌｌｉ
ｕｍ　ｄｉｇｉｔａｔｗｒｎ）　、ボツリチス°シネレ
ア（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ　ｃｉｎｅｒｅａ　）′Ｊ６よび
リゾクトニア・ソラ＝　ＣＲｈ１ｚｏｃｔｏｎｉａ　５
ｏｌａ−ｎｉ）がある。
農業Ｂよび園芸の目的には、本化合物旧よびそれらの農
業上受容できる塩を、希望する特定の用途と目的とに合
わせて調製された組成物の形で使用するのが好ましい。
こうして、本化合物は撒布削、または顆粒、種子処理剤
（５ｅｅｄ　ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）、水溶液、分散剤ま
たはエマルジョン、浸漬剤（２）） Ｘ−氾麿は寸ベイ℃であ運 （ｄｉｐ　）、噴霧剤、エアゾールまたは燻蒸剤の形で
使用することができる。組成物は１ｆｃ、分散性の粉末
、顆粒または粒子、または使用の前に希釈するための濃
縮物の形で使用することもできる。
このような組成物には、公知であって、職業下３よび園
芸の分野で受容できる通常のキャリヤー、希釈剤または
補助薬を含有していてもよく、これらは常法に従って！
Ｆ！！潰される。これらの組成物はその他の活性成分、
例えば除草作用捷たは殺虫作用を有する化合物、または
別の殺菌剤を含有してもよい。これらの化合物および組
成物は、多くの方法で使用することができ、例えばこれ
らは植物の葉、幹、枝、種子または根に直接使用するか
または土壌または他の成育媒体に使用することができ、
しかもこれらは病気を駆除するためばかシでなく、また
植物または種子を攻撃から保護するために予防的にも使
用することができる。
本発明には式（■）８よび（２）の新規な中間体も包含
される。
下記の実施例によって本発明を具体的に説明す（２８） （２９） （２９’） 沃化へブタフルオルプロピル（１１，１２，！９；０．
０３７ＢＡｌ金、−７５°で、乾燥エーテル（４０ｔｄ
）中でかくはんした。これに、内部温度を一６５°より
低く保ち、かくはんしながら、臭化メチルマグネシウム
（エーテル中の３Ｍ溶液１１．４４ｄ；　０．０３４５
Ｍ）會簡加した。この溶液を一７５°で１時間かくはん
し、次に内部温度を一６５°より低く保ちながら乾燥エ
ーテル（６〇−）申の１，３−ジクロルアセトン（４９
；０．０３１４＆）を満願した。次いでこの混合物を一
３０°（この温度で全部の沈殿が溶解した）で１時間か
くはんし、水（５０ｄ）中の塩化アンモニウム（〜４ｇ
）の溶液をゆつく９添加することによって反応全停止さ
せて、温度が約５°に達する萱でかくはんした。その後
、多相を分離して、水性相をエーテル（２Ｘ］００ｍ）
で抽出した。
（３０） 有機抽出物分合わせて乾燥させ（Ｉｙｆ　ｇ　Ｓ　０４
　）、加熱しないで真空蒸発させた。
こうして得られる残留物を次に、ジメチルホルムアミド
（８０ｍＡり中の１．２．４−トリアゾール（２，１６
，！ｉｌ　；　０．０３１４Ａ／）および無水炭酸カリ
ウム（１０，６，Ｖ　：　０．θ７８５Ａｆ）とともに
約２５分間力・＜はんしてから、この溶液を水（１００
ｍｌ　）で希釈し、ジクロルメタン（３Ｘ１００ｄ）で
抽出した。有機抽出物をプライン（２００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させＣＭｒｔＳＯ＋　）　、加熱しないで真空
蒸発させて、やや純粋でない形のエポキシド（［Ａ）　
（１，６ｇ）を得た。このエポキシドを精製しないで使
用した。水素化ナトリウム（油中の６０％分散液；　２
３０ＩｒＱ；　０．００５５２Ｍ）を乾燥エーテルで洗
浄し、乾燥させ乾燥ジメチルホルムアミド（ｌｏｍｇ）
中に懸ｊ蜀させ、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｄ）
中の５−クロル−２−ヒドロキシピリジ７Ｃ９２０■；
０，００６９＆）を冷却しなからゆつくシ添加した。沸
騰が終わり、透明ガ溶液が得られたとき（〜１０分）、
エボキ（３１） シト（Ｉ［Ａ）（１，６，！７　：　０．００５４Ａ／
）を乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｐ＋ｅ）溶液とし
て加え、混合物を室温（２０°）で１８時間かくはんし
た。次に混合物を水（２００ｍＡ’）で希釈し、ジクロ
ルメタン（３ｘ　２　（１０ｍ、ｌ　）で抽出した。有
機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ（
７Ｓ　Ｏ４）、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、シリ
カ（２３０−４００メツシユ）上のカラムクロマトグラ
フにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（体積で６５／３５％
）で溶離することによって精製した。適当な分画を蒸発
させた後、生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶
させて、純粋な表題化合物（７５ｍｇ）を白色固体、融
点８１−８３”、として得た。
分析％ニー 実測値：　Ｃ，３７，１；Ｈ，２，４；Ｎ、１３．１；
Ｃ１５ＨｒｏＦｒＣＬＮ＜Ｏｔ としての計算値：Ｃ，３６，９；／−／、２．４：Ｎ、
１３．２５実施例２〜１１ 下記の化合物を類似の出発物質から実施例１と同様にし
て製造したニー （３２） 沃化々ルフルオルプチル（１６，２７ｇ；　０．０４７
ＡＩ　）　ｋ、乾燥エーテル（７５ｍ７）中で、−７５
゜でかくはんし、臭化フェニルマグネシウム（１４，３
７ｍ１；　０．０４３Ａｆ）を内部温度を一６５°以下
に保ちながら満願した。混合物を一７５°でに時間かく
はんした後、再び温度を一６５°以下に保ちながら乾燥
エーテル（５０＋ｌ）中の１，３−ジクロルアセトン（
５ｇ；０．０３９Ａ／）を満願した。この混合物を一３
０＠で％時間かくはんし、水（７５ｍｌ　）中の過剰な
塩化アンモニウム（〜５ｇ）を加えた。この溶液を〜５
°捷であたためて各相を分離した。水性抽出物をエーテ
ル（２Ｘ１００ｄ）で抽出した。合わせたエーテル性の
抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、加熱することなく真
空蒸発させた。
この結果生ずる残留物を、乾燥ジメチルホルムアミド（
１００１Ｒ／）中の１．２．４−）リアゾール（２，７
ｇ　；　０．０３９Ｍ　）ｊ３よび無水炭酸カリウム（
１０，８ｇ：　０．０７８Ｍ）に加えた。混合物を２５
分間かくはんし、水（２００ｍ／）で希釈し、エーテル
（３Ｘ２５０ｍＪ）で抽出した。このエーテル性抽出物
を一緒にして乾燥さぜ（Ａ／ｒｔ　Ｓ　（Ｊ４　）、加
熱することなく真空蒸発させた。こうして得た残留物を
シリカ（２３０−４００メツシユ）上のカラムクロマト
グラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（体積で９０／ｉ
　０　）で溶離することによって精製して、エポキシド
（ＵＢ）を得た。
エポキシド（ＩＢ）（０，５ｇ；０．００１４５Ａ／）
および無水炭酸カリウム（０，５ｇ；　０．００３６Ａ
／）を乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｄ）中でかくは
んした。過剰になるまで（〜３０分）メタンチオールを
この混合物中に通した。水（２５Ｑｍ／）およびエーテ
ル（３０ｍ／）をこの混合物に加えた。
各相を分離して、水性相をエーテル（２Ｘ２５０ｍｌ　
）で抽出した。ニーデル性抽出物を合わせて重炭酸カリ
ウム水溶液（３Ｘ１００ｍ／）で洗浄し、乾燥させて（
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）そして蒸発乾固した。生ずる残留物
を、シリカ（２３０−４００メツシユ）上のカラムクロ
マトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離して精製した。適
当な分画を蒸発させて、表題化合物０．４７ｇ（８３，
９％）を得て、このものを塩化メチレン／ヘキサンから
再結晶させると融点４５−４７″であった。
分析チ：− 央測値：　Ｃ，３０，７：Ｈ，２，６；Ｎ、１０．５”
。
Ｃ＋ｏＨ＋ｏＦｏＮｓ　Ｏ８ としての計算値：Ｃ、３０，７；Ｈ，２，６；＃、　１
０．７　。
０Ｆ。
１ルークロル過安息香醒 Ｃ凡 １−メチルチオ−３，３，４，４，５，５，６゜６．６
−ノナフルオル−２−（ＩＨ−１，２，４−）　ＩＩア
ゾール−１−イルメチル）ヘキサン−２−オール（０，
３ｇ；　０．０００７６Ａｆ）を乾燥塩化メチレン（１
０ｄ）に溶解させ、混合物を氷冷しながらかくはんした
。メタクロル過安息香酸（４０７ＩＲ９：０．００１７
Ａｆ；７５％純度のものを基にして）を１０分かけて数
回に分けて加え、混合物を室温（２０つで一夜かくはん
した。次にこの混合物を塩化メチジｙ（〜４０＋ｕ／）
で希釈し、水（ｉｏｏｙ）中の重炭酸ナトリウム（２，
０ｇ）およびピロ亜硫酸ナトリウム（２ｇ）の溶液４　
Ｘ　２５ｍ／で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチルで溶離
するシリカ（２３０−４００メツシユ）上のカラムクロ
マトグラフィによって精製した。適当な分画を蒸発させ
、残留物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させて純
粋な表題化合物、１２６１１１＆、を白色固体（３８，
８％）、融点１０６−９°、として得た。
分析チ：− 実測値：　Ｃ，２８，６：＃、２，３５；＃、１０．１
；Ｃ１ｏＥ＋ｏＦｏＮｓＯｓＳ としての計算値：Ｃ，２８，４：Ｈ，２，４；　Ｎ、９
．９１ ＣＦｓＣＣＦ２）ｔＩ／ＰｈＭｒｔＥｒ　＋ＣＬＣ＆Ｃ
Ｃ１１２Ｃ１→ジエチルエーテル（６，５Ｎ）甲の沃化
へブタフルオルプロピル（１４−５８ｇ；４９．２ミリ
モル〕の溶液をかくはんし、−７０°まで冷却した。次
にジエチルエーテル中の臭化フェニルマグネシウムの溶
液（３モル溶液１５．７５ｍｌ　；　４７．２５ミリモ
ル）を、反応混合物の温度が一６５°を越えない速度で
滴加した。この添加が完了したらかくはんを１５分間続
けた後、再び反応混合物の温度が一６５°　を越えない
速度で、ジエチルエーテル中の１．３−ジクロルアセト
ン（５ｇ、３９．４ミリモル）の溶液を滴加した。添加
が終ったら一７０″で１時間かくはんを続けた後塩化ア
ンモニウムのｔθ利水溶液（ｓｏｍ）６加えた。この反
応混合物を室温まであたため水（２５ｍ＋／）を加え、
そして水性層を分離してジエチルエーテル（２Ｘ　２５
ｍｊ）で抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を
乾燥させ（Ａ／　ｇ　Ｓ　Ｏ＋　）、蒸発させると淡黄
色の液体が得られたので、このものを直ちに、１，２．
４−トリアゾール（２，７ｇ、３９．４ミリモル）、無
水炭酸カリウム（１０，８ｐ、７Ｌ７５ミリモル）旧よ
びジメチルホルムアミドＣＤＭＦ　）　（１２５ｍｌ　
）のかくはん混合物に加えた。かくはんを室１品で２．
５時間続けてから、反応混合物を、ジエチルエーテル（
２５０ｍｊ）ｉ６よびプライン（８００ゴ）の混合物中
に注いだ。水性層を分離してジエチルエーテル（２Ｘ５
０酎）で抽出し、合わせたジエチルエーテル抽出物を乾
燥させＣＭｃｉＳＯ４）蒸発させた。次に残留物をシリ
カ（２３０−４００メツシユ）、トのフラッシュクロマ
トグラフにかけ酢酸エチルで溶離すると、２−へブタフ
ルオルプロピル−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）オキシラン（２４０■）が淡褐色
の固体として得られた。このものを直ちに次の段階に使
用した。
上で製造したオキシラン（２４０■、０．８２ミリモル
）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で無水炭酸カリウム（３４０
叩、　２．５ミリモル）とともにかくはんし、出発物質
のオキシランが消費されてしまう１でメタンチオールを
この反応混合物中にゆっくり通して泡立たせた。次に反
応混合物をジエチルエーテル（２００ｍｊ）と重炭酸カ
リウム溶液（１００Ｒ１）との混合物中に注ぎ、水性層
を分離した。ジエチルエーテル層をさらに、炭酸カリウ
ム溶液（６Ｘ５０ｔ７りで洗浄して、合わせた水性洗液
をジエチルエーテル（２ｘｓｏｍｇ）で抽出した。合わ
せたジエチルエーテル抽出物を乾燥させ（ＭａＳＯ４χ
蒸発させて黄色のゴム（３１０■）を得て、このものを
ジクロルメタン（１０ｍｇ）に溶解させた。
この溶液を水中で冷却１−で、メタクロル過安息香酸（
０，３１１Ｌ　１．８ミリモル）を５分かけて数回に分
けて加えた。この溶液を室温まであたためて１８時間か
くはんした。次に、ジクロルメタン（５Ｔｎｌ）を加え
、続いて希ピロ亜硫酸す）　ＩＩウム溶液（１０ｗｔ）
および飽和重炭酸す）　ＩＩウム溶液（１０＋＋ｙ／）
を加えた。有機層を分離して飽和重炭酸す）　＋１ウム
溶液で一回洗浄した。合わせた水性分画をジクロルメタ
ン（４Ｘ２０ＦＮ／）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体を得た。こ
のものをシリカ（２７〇−４００メツシユ）上のフラッ
シュクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離し、適当
な分画を蒸発させた後、表題化合物を白色固体、２２０
Ｉｎ９；（ジクロルアセトンを基にして１．５％）、融
点（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶後）１６４−１６
５６、として得た。
分析Ｓニー 実測値：　（１’、２９．１；＃、２．７：＃、１１．
３；ＣｏＨ＋ｏＦｔＮｓＯ３Ｓ としての計算値：Ｃ，２９，０：Ｈ，２，７：Ｎ、１１
．３−ルの製造 ■ Ｃ几 エポキシド（１）（０，５，Ｖ　：　０．００１４５Ａ
ｆ）、シアン化ナトリウム（０，１４，ｌｉ’　；　０
．００２９Ａ／）および１０％のジメチルホルムアミド
水溶液（１２＋＋＋／）を−緒にして１時間かくはんし
た。ブライン（１００ｍ／）と酢酸エチル（１００ｍｌ
）とを加えて、各相を分離した。有機相をブライン（６
Ｘ２５ｄ）で洗浄し、乾燥させＣＭＱＳＣｈ）、真空蒸
発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ（２３
０−４００メツシユ）上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。適当な分画を集めて蒸発させた後、得
られる物質をヘキサンで研和して白色固体を得た。この
ものを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させると、純
粋なニトリ／Ｌ’（ｍＡ）、融点１０１−２：が１４０
７１１９（２６，４％）得られた。
分析％ニー 実測値：　Ｃ，３２，２；Ｈ，１，８：Ｎ、１４．８：
ＣｒｏＨｔＦｏＮ＋０ としての計算値：Ｃ，３２，４；Ｈ，１，９：Ｎ、１５
．１ニトリル（ｌ［，４）（０，１ＯＮ　；　０．００
０２７Ｍ）８よび体積で８０％の硫酸水溶液（３ｍ／）
を−緒にして９０″で１時間かくはんした。次にこの混
合物を水中で冷却し、水（３０＋ｔ）と塩化メチレン（
２０ｍｌ）との混合物中に注いだ。次に固体の重炭酸ナ
トリウムを添加して過剰の酸を中和した。
各相を分離して、水性相を塩化メチレン（６×２０ｄ）
で洗浄した。有機抽出物を合わせ乾燥させＣＭ（１８０
，）、真空蒸発させた。残留物をシリカ（２３０−４０
０メツシユ）上のカラムクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チル中の２チのメタノールで溶離して精製した。適当な
分画を集めて蒸発させた後、得られる白色固体を酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶させると、純粋な表題化合物
、１７〜（１６，３チ）、融点１４５−ｏ：が得られた
。
分析チ：− 実測値：　Ｃ，ａｉ、２；Ｂ、２．３；＃、１４．４Ｃ
１ｏＨＤＦ＊７ｖ４０！ としての計算値：Ｃ，３０，９：＃、２．３；＃、１４
．４ヘプタフルオル−２−（１４−１，２，４−）リル
の製造 ２−へブタフルオルプロピル−２−（ＩＨ−１゜２．４
−）リアゾール−１−イルメチル）オキシラン（３９０
■、Ｌ３３ミリモル）およびシアン化ナトリウＡ（１３
０ＴｎＩ／、２．６６ミＩノモル）をジメチルホルムア
ミド（９ｍ／）と水（１ｄ）との混合物中で、室温で２
０時間−緒にかくはんした。
次にこの反応混合物を酢酸エチル（１００ｄ）とブライ
ン（１００ｍＪ）との間に分配させ、水性層を分離した
。有機１ｍをさらにブライン（６Ｘ２５ｙｎｌ　）で洗
浄して合わせた水性抽出物を酢酸エチル（２Ｘ２５＊／
）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）　、蒸発させて、残留するゴム状物（４５０ダ）
をシリカ（２３０−４００メツシユ）上のフラッシュク
ロマトグラフにかけ、８５：１５のジクロルメタン：メ
タノールで溶離すると、淡黄色のゴム状物が得られた。
これをシリカ（２３０−４００メツシユ）上のフラッシ
ュクロマトグラフにかけて９３ニア：１．ジクロルメタ
ン：メタノール：　Ｏ−８８水酸化アンモニウムで溶離
して、適当な分画を蒸発させた後に、表題化合物、３５
６１ｎ９（６９％）、融点（ヘキサン／ジクロルメタン
から再結晶後）　９２−９３°、を得た。
分析％ニー 実測値：　Ｃ，３３，９；Ｈ，２，１；＃、１７．６：
ＣＪｂＦ７Ｎ＊０ としての計算値：Ｃ，３３，７５；Ｈ，２，２；＃、１
７．５Ｈ １−シアノ−３，３，４，４，５，５，５−へブタフル
オル−２−（ＩＨ−１，２，４−）リアソー７Ｌ’−１
−イルメチル）Ａ！ンタンー２−オール（２５６Ｉｎｇ
、０．フロミリモル）を８０％硫酸中、９０″で１時間
かくはんした。次にこの溶液を氷／水中で冷却し、水（
５０ｍ／）とジクロルメタン（３０ｍ／）との混合物中
に注いだ。それから、混合物を固体の重炭酸す）　ＩＪ
ウムで中和し、水性層を垣で飽和させ、有機層を分離し
た。水性層をさらにジクロルメタン（５Ｘ２０ｍｌ）ｇ
よび酢酸エチル（２Ｘ２５ｍ７りで抽出して、合わせた
有機抽出物を乾燥させ（Ｍ　ｙ　ＳＯ＋　）　、蒸発さ
せて白色固体（１８０■）を得た。これをシリカ（２３
０−４００メツシユ）上のフラッシュクロマトグラフ（
５０） ＶＣ’ｌ）−ケ、９５　：　５酢酸エチル：メタノール
で溶離して、表題化合物１６３Ｔｎｇ（６０％）、融点
（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶後）１７０−１７１
ｒを得た。
分析％ニー 実測値：　Ｃ，３１，９：Ｈ，２，６５；＃、１６．６
；ＣＪｓＦ、Ｎ４０ｔ としての計算値：　Ｃ、３１，９５；Ｈ，２，７：＃、
　１６．６活性のデータ いくつかの実施例の化合物についての、４８時間後のマ
ウスに旧けるカンジダ・アルビカンス（ＣａｒＬｄｉｄ
ａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）に対するＦＤ、。値（経口）
は、次の通りであるニー 実施例１の生成物　く１ 実施例２の生成物　〈１ 実施例３の生成物　〈１ 実施例４の生成物　３．１ 実施例５の生成物　〈１ 実施例６の生成物　〈１ ｒ５１） 実施例７の生成物　４．２ 実施例８の生成物　２．２ 実施例９の生成物　４．２ 実施例１０の生成物　２．２ 実施例１１の生成物　１．６ 実施例１４の生成物　２．２ 実施例１５の生成物　２．２ 実施例１６の生成物　１．６ 好ましい個々の化合物は、実施例１．２．　３．５およ
び６の生成物である。
（外５名） （５２） 第１頁の続き

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、九は０または１から４までの東数であり；そし
    て、Ｘは ８ （ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々別個にＨ，Ｆ。 ＣＩｊ、　Ｂｒ−、Ｉ、　ＣＦＢ、Ｃ，−Ｃ，アルキル
    基、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮまたは−ＮＯ１で
    あるか；またはＲＩがＨであってＲ２が１，２，４−ト
    １１アゾールー１−イル基である）； （ｂｌ−０−Ｈｅｔ （１） （ここで“Ｉｈｔ’　は少なくとも１個のＮ原子と、場
    合によシ、各−々別個にＮ、ＳおよびＯから選択される
    １または２個のさらに別の異種原子とを含有してもよい
    ５−または６−員芳香族複累壌式基であって、この基“
    １ｉｓｔ’は炭素原子によって隣接酸素原子に結合して
    おシ、場合により、各々別個にＦ、　ＣＩ、　ＢＴ、１
    １ＣＦｓ、Ｃａ　Ｃ４アルキル基およびＣ１−Ｃ，アル
    コキシ基から選択される１、２または３個の置換基によ
    り置換されていてよい）；（ｃ）　−８（（Ｊ）ｔｎ・
    （Ｃｓ　Ｃａアルキル）（ここで仇は０．１または２で
    ある）；および（ｄ＞　−ＣＯＮＲ”Ｒ’ （ここでＲ８およびＲ′は、各々別個にＨまたはＣ，−
    Ｃ，アルキル基であるか、またはＢＢおよびＲ４はこれ
    らが結合しているＮＩＩＥ、子とともに式二會あられす
    。ただしＲ５はＨ，Ｃａ　Ｃａアルキル基、Ｃ，−Ｃ，
    アルカノイル基または（Ｃａ−Ｃ４アルコ（２） キシ）カルボニル基である）： から選択される〕 の化合物およびそれらの薬学的および農業的に受容でき
    る塩。 （２）　Ｈａｔが、場合により特許請求の範囲第１項の
    （ｂ）に定義されたように置換されている、ピリジル基
    、ピリミジニル基またはトリアゾリル基である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化付物。 （３）（α）中のＲ１およびＲ２が各々、Ｈ，Ｆ、　Ｃ
    Ｉ。 Ｂｒｚ　１％　ＣＦＨｌＣ，−Ｃ，７／ｌ／　キＡ／基
    またはＣ，−Ｃ４アルコキシ基である、特許請求の範囲
    第１項に記載の化付物。 （４）Ｘが： ２ （式中、ＲＩおよびｈｔは各々別個にＦ、　Ｃ１，Ｂｒ
    。 Ｌ−ＣＭ、または−ＮＯ，であるか、またはＲ１はＨで
    あってＲ１は１，２．４−トリアゾール−１−イル基で
    ある）： （３） （Ｃ）　−８（（ｊ）ｎ・（Ｃ＋　Ｃ４アルキル）（こ
    こでｎは０′！たは２である）；および （ｄ）　−Ｃ０ＮＨｔ　； から選択される、特許請求の範囲第１または２項に記載
    の化合物。 （５１、￥７！１１４−クロルフェノキシ基、４−フル
    オルフェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、４−二ト
    ロフエノキシ基、４−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾー
    ル−１−イル）フェノキシ基、２．４−ジフルオルフエ
    ノキシ基、３　＋　４−　ジクロルフェノキシ基、５−
    クロルピリド−２−イルオキシ基、メチルチオ基、メチ
    ルスルホニル基、およびカルバモイル基から選択される
    、特許請求の範囲第４項に記載の化付物。 （６）Ｘが、 （４） またはＩである）； ＣＣ）　−８０，ＣＤ、：および （ｄ）　−ＣＯＮ私； から選択される、％ｉｆｆ請求の範囲第４項に記載の化
    合物。 （７）ｎが１．２または３である、特許請求の範囲第１
    ないし第６項のいずれかに記載の化合物。 （８）ｎが１または２である、特許請求の範囲第７項に
    記載の化合物。 （９）　Ｘが４−クロルフェノキシ基または４−フルオ
    ルフェノキシ基であって、ｎが１または２である、特許
    請求の範囲第１項に記載の化付物。 （Ｘｌ）　Ｘが５−クロルピリド−２−イルオキシ基テ
    あって、ｎが２である、特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 （ＩＩ）特許請求の範囲＠１ないし第１０項のいずれか
    に記載の式（１１の化合物、またはその薬学的に受容で
    きる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤（５） またはキャリヤニ上９成る薬剤組成物。 （１２、特許請求の範囲第１ないし１０項のいずれかに
    記載の式（１）の化合物またはその農業的に受容できる
    塩、ならびにＡ業的に受容できる希釈剤またはキャリヤ
    ーより成る、農業用の殺菌剤組成物。 （１３）真菌感染のある植物または株子、あるいはその
    栽培地を有効量の特許請求の範囲第１ないし１０項のい
    ずれかに記載の式（１）の化合物または、農業的に受容
    できるその塩または特許請求の範囲第１２項に記載の組
    成物、と接触させることより成る、真菌感染した植物ま
    たは種子の処理法。 （１１ｇ医薬用の、特許請求の範囲第１ないし１０項の
    いずれかに記載の式（１）の化奮物またはその薬学的に
    受容できる塩。 ０５）式： （ここでｎは０または１から４１での整数である）（６
    ） の化合物。 （動式： （ここでｎは０または１から４１での整数である）の化
    合物。
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