JPH047742B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物
における真菌感染の治療に有用であり、また農業
用の殺菌剤として有用である、新規なトリアゾー
ル誘導体に関する。 本発明によれば、式： の化合物およびこれらの薬学的および農業的に受
容できる塩が得られる。式中、Ｒは、各々別個に
Ｆ，Cl，Br，ＩおよびCF₃から選択される１から
３個の置換基で場合により置換されているフエニ
ル基であるか、またはＲは５−クロルピリド−２
−イル基であり； R¹は

【式】または （こここでｎは０，１，２または３であり、
R²はＨまたはC₁−C₄アルキル基である）である。 本発明はまた、式(1)の化合物またはその薬学的
に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希
釈剤またはキヤリヤーより成る薬剤組成物をも与
える。 本発明はさらに、医薬に使用し、特にヒトを含
む動物の真菌感染を治療するための式(1)の化合物
または薬学的に受容できるその塩を与える。 本発明はまた、真菌感染を有するヒトを含む動
物の治療法をも与えるが、この方法は上記の動物
に有効量の式(1)の化合物または薬学的に受容でき
るその塩を投与することにより成る。 Ｒが上記の、場合により置換されたフエニル基
であるとき、このものは好ましくは、各々別個に
Ｆ，Cl，Br，ＩおよびCF₃から選択される置換基
１ないし３個さらに好ましくは１または２個の置
換基、によつて置換されたフエニル基である。こ
の観点から特に、Ｒは４−フルオルフエニル基、
４−クロルフエニル基、４−トリフルオルメチル
フエニル基、２−フルオルフエニル基、２，４−
ジクロルフエニル基、２，４−ジフルオルフエニ
ル基、２−フルオル−４−クロルフエニル基、
２，５−ジフルオルフエニル基、２，４，６−ト
リフルオルフエニル基または４−ブロム−２，５
−ジフルオルフエニル基である。 Ｒは最も好ましくは、２，４−ジフルオルフエ
ニル基、２，４−ジクロルフエニル基、４−クロ
ルフエニル基または４−フルオルフエニル基であ
る。 「ｎ」は好ましくは１または２である。R²は
好ましくはＨ，CH₃またはC₂H₅である。 好ましい個別化合物において、Ｒは２，４−ジ
フルオルフエニル基であり、R¹は−Ｃ（OH）
（CH₃）C₂F₅である。 式(1)のヒドロキシ−ケトン類は、次の一般的な
経路で製造することができる： 式中、Ｒおよびｎは式(1)について定義した通り
であり、Ｑは脱離基、好ましくはC₁−C₄アルコ
キシ基、である。 陰イオンCF₃（CF₂）_o は、グリニヤール試薬
CF₃（CF₂）_oMgIまたはCF₃（CF₂）_oMgBrを、典型
的にはCF₃（CF₂）_oＩと臭化メチルマグネシウムか
ら製造し得るそれらの混合物として用いて供給す
るのが好ましい。したがつて、典型的な反応で
は、適当な溶媒例えば乾燥エーテル中の沃化物
CF₃（CF₂）_oＩを、例えば−65ないし−70℃で臭化
メチルマグネシウムと反応させる。この温度で約
１／２時間かくはんした後、例えば乾燥エーテル中
の化合物（）を、温度を−65℃またはそれ以下
に保ちながらゆつくり加える。この温度で約１時
間かくはんした後、混合物をゆつくり約−25℃ま
であたためる。次に塩化アンモニウム水溶液を加
えて、分離したエーテル層を水で洗浄する。水性
層をエーテルで抽出する。次に合せた抽出物を乾
燥させ（MgSO₄）、蒸発させて、残留物を一般的
な方法でシリカ上のクロマトグラフイにかけて表
題化合物を得る。 式（）の出発化合物は常法で製造することが
できる。例えば： エチルエステルを用いるのが最も好ましい。 R²がＨである式（）のジオール類は、常法
で式（lA）のケトンを還元することにより製造
することができる。還元剤として水素化硼素ナト
リウムを用いるのが好ましい。 R²がC₁〜C₄アルキル基である式（）のジオ
ール類はケトン（lA）と式：（C₁−C₄アルキ
ル）・Ｘ（式中、ＸはMgBr，MgIまたはLiであ
る）の試薬とを常法で反応させることによつて製
造することができる。 本発明の化合物は一個または二個の光学中心を
有している。一個の光学中心を有する化合物で
は、本発明には分割された形と分割されていない
形の両方が包含される。二個の光学中心を有する
化合物では、本発明には各ジアステレオマーの分
割形と未分割形の両方が包含される。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタ
ンスルホン酸のような、無毒性酸付加塩を形成す
る強酸から形成されるものである。 塩は、常法により、例えば等モル量の遊離塩基
と所望の酸とを含有する溶液を混合することによ
つて得られ、所望の塩は、不溶性であれば濾過に
より、または溶媒の蒸発によつて集められる。 常法により製造することができるアルカリ金属
塩もまた包含される。 式（）の化合物およびその薬学的に受容でき
る塩は、ヒトを含む動物の真菌感染と戦う際に有
用な抗真菌剤である。例えばこれらは、特にカン
ジダ属属（Candida）、トリコフイトン属
（Trichophyton）、ミクロスポラム属
（Microsporum）またはエピデルモフイトン属
（Epidermophyton）の菌種によりひき起こされ
るヒトの局所性真菌感染の治療、またはカンジ
ダ・アルビカンス（Candida albicans）により
ひき起こされる粘膜感染（例えば鵞口瘡および膣
カンジダ症）に有用である。これらはまた、例え
ばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）、クリプトコツカス・ネオフオルマン
ス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギル
ス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、コ
クシジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシ
ジオイデス属（Paracoccidioides）、ヒストプラ
ズマ属（Histoplasma）またはブラストミセス属
（Blastomyces）によりひき起こされる全身性の
真菌感染の治療にも使用することができる。 これらの化合物の抗真菌活性の試験管内評価
は、最低発育阻止濃度（m.i.c.）を測定すること
により行なうことができるが、この最低発育阻止
濃度とは、特定の微生物の生育が起こらない、適
当な培地中の被験化合物の濃度である。実際に
は、各々が特定の濃度の被験化合物を含有してい
る一連の寒天平板に、例えばカンジダ・アルビカ
ンス（Candida albicans）の標準培養物を接種
し、次いで各平板を37℃で48時間培養する。次に
これらの平板を菌類の生育の有無について検査し
て、適当なm.i.c.値を記録する。こうした試験に
使用されるその他の微生物には、クリプトコツカ
ス・ネオフオルマンス（Cryptococcus
neoformans）、アスペルギルス・フミガータス
（Aspergillus fumigatus）、トリコフイトン
（Trichophyton）種；ミクロスポラム（Micro−
sporum）種；エピデルモフイトン・フロツコサ
ム（Epidermophyton floccosum）、コクシジオ
イデス・イミチス（Coccidioides immitis）およ
びトルロプシス・グラブラタ（Torulopsis
glabrata）が含まれる。 本発明の化合物の生体内評価はカンジダ・アル
ビカンス（Candida albicans）の菌株を接種し
たマウスに対し、腹腔内または静脈内注射するか
または経口投与することにより、一連の用量水準
で行なうことができる。活性は、48時間の観察の
後、未処理群のマウスが死んだ後に処理群のマウ
スが生存していることに基づく、その化合物がこ
の感染の致死作用に対し50％の保護を与える用量
水準を記録する。 ヒトに使用するには、式（）の抗真菌化合物
は単独で投与することができるが、一般には意図
された投与経路および標準的な製薬法に関連して
選択される製剤用キヤリヤーとの混合物として投
与されるであろう。例えば、これらはでんぷんま
たは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、
または単独または賦形剤と混合したカプセル剤ま
たは小卵状態（ovules）で、または香味剤または
着色剤を含有するエリキシルまたは懸濁液の形
で、経口投与することができる。これらは、非経
口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に、注
射することができる。非経口投与用としては、こ
れらを、他の物質（例えば溶液を血液と等張にす
るのに十分な塩またはグルコース）を含有しても
よい無菌の水溶液の形で使用するのが最もよい。 人間の患者に経口および非経口投与するには、
式（）の抗真菌化合物の一日の用量水準は、経
口または非経口経路のどちらで投与するときも
0.1ないし５mg／Kg（分割用量で）であろう。従
つて、この化合物の錠剤またはカプセル剤は、適
宜、一回に一個または２個以上を投与するために
活性化合物を５mgから0.5ｇ含有するであろう。
どちらにしても医師が、各々の患者に最適と思わ
れる実際の用量を決定するであろう。そしてこの
量は特定の患者の年令、体重および反応によつて
変わるであろう。上記の用量は平均的な場合の例
であつて、もちろんこれよりも高いかまたは低い
用量範囲が有益である個々の場合も存在し、この
ような範囲も本発明の範囲内にある。 これに代えて、式（）の抗真菌化合物を坐薬
または膣坐薬の形で投与することができ、またこ
れらをローシヨン、水薬、クリーム、軟膏または
撒布剤の形で局所的に使用してもよい。例えば、
これらをポリエチレングリコールまたは流動パラ
フインの水性エマルジヨンより成るクリームに加
えることができ、またはこれらを１ない10％の濃
度で、白ろうまたは白色液性パラフイン基性なら
びに必要な安定剤および防腐剤より成る軟膏に加
えることができる。 式（）の化合物およびその塩類はまた、例え
ば種々の銹菌、うどん粉病およびカビを含む種々
の植物病原菌に対しても活性を有し、このためこ
れらの化合物はこのような病気を駆除または予防
するために植物や種子を処理するのに有用であ
る。 植物真菌類に対するこれらの化合物の活性の試
験管内評価は、生育の有無につき検査する前に平
板を30℃で48時間またはそれ以上培養することを
除き、先に述べたのと同じ方法でその最低発育阻
止濃度を測定することにより決定することができ
る。 こうした試験に用いられる微生物には、コクリ
オボラス・カルボナム（Cochliobolus
Carbonum）、ピリキユラリア・オリゼ
（Pyricularia oryzae）、グロメレラ・シンギユラ
ータ（Glomerella cingulata）、ペニシリウム・
ジギテイタム（Penicillium digitatum）、ボツリ
チス・シネレア（Botrytis cinerea）およびリゾ
クトニア・ソラニ（Rhizoctonia solani）があ
る。 農業用および園芸用には、これらの化合物およ
びその農業上受容できる塩を、希望する特定の用
途と目的とに合わせて調製された組成物の形で使
用するのが好ましい。そのため、これらの化合物
は、撒布剤、または顆粒、種子処理剤（Seed
dressing）、水性の溶液、分散液または乳剤、浸
漬剤（dip）、スプレー、エアゾールまたは燻蒸剤
の形で使用することができる。組成物はまた、分
散性の粉末、顆粒または粒子、または使用の前に
希釈するための濃縮物、の形で供給してもよい。
このような組成物には、公知であつて農業および
園芸の分野で受容できる一般的なキヤリヤー、希
釈剤または補助薬を含有することができ、これら
は常法に従つて製造される。これらの組成物はま
た、他の活性成分、例えば除草または殺虫作用を
有する化合物または別の殺菌剤、を含有していて
もよい。これらの化合物および組成物は、多くの
方法で使用することができ、例えばこれらを直
接、植物の葉、幹、枝、種子または根に、あるい
は土壌またはその他の生育媒体に使用することが
でき、しかもこれらは、病気を駆除するためばか
りでなく、植物または種子を攻撃から護るために
予防的にも使用することができる。 以下の実施例により本発明を具体的に説明す
る、温度はすべて℃による； 実施例 １ (A) １−（エトキシカルボニル）−１−（４−フル
オルフエニル）−２−（1H−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エタノールの製造 ｐ−フルオルブロムベンゼン（50ｇ，0.29M）
を、乾燥エーテル（200ml）中のマグネシウム削
り屑（10ｇ，0.42M）で処理して、グリニヤール
誘導体を形成させた。生じたグリニヤール試薬の
溶液を、乾燥エーテル（300ml）中のブロムピル
ビン酸エチル（46.4ｇ，0.24M）の溶液に加え
て、−70゜ないし−65゜に約２時間保持した。この
混合物を次に、−70゜で1/2時間かくはんしてから、
1/2時間以上かけて−30゜まであたためた。温度を
0゜より低く保ちながら、水（300ml）中の塩化ア
ンモニウム（100ｇ）を加えた後、この溶液を室
温（20゜）まで温めた。エーテル層を分離し、水
性層をエーテル（２×500ml）で抽出した。合わ
せたエーテル分画を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発さ
せた。得られる粗製中間体(A)を乾燥ジメチルホル
ムアミド（300ml）中の１，２，４−トリアゾー
ル（50ｇ，0.72M）および無水炭酸カリウム
（100ｇ，0.72M）と、50−60°で約４時間反応さ
せた。次に、この混合物を室温（20゜）まで冷却
して、エーテル（500ml）を加えた。エーテル層
を水（500ml）で洗浄し、水性層をエーテル（２
×500ml）で抽出した。合わせたエーテル性の分
画を、水（３×200ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO₄）蒸発させて、粗製の表題化合物を得
た。シリカ（230−400メツシユ）上のクロマトグ
ラフイにかけて酢酸エチルで溶離した後、石油留
分（60−80゜）で研和すると、表題化合物（20ｇ，
30％収率）が得られた。少量のサンプルをメタン
スルホン酸塩、融点142−144゜、として特性決定
した。（この塩は、乾燥エーテル中でメタンスル
ホン酸と反応させ、次いで酢酸エチルから再結晶
させて製造した。） 分析％： 実測値： Ｃ，45.1；Ｈ，4.9；Ｎ，11.1； C₁₃H₁₄FN₃O₃・CH₃SO₃Hとしての計算値； Ｃ，44.8；Ｈ，4.8；Ｎ，11.2 (B) ２−ヒドロキシ−２−（４−フルオルフエニ
ル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−
１−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ペンタン−３−オンの製造 気体状の沃化ペンタフルオルエチル（５ｇ，
0.02M）を、−70゜の乾燥エーテル（40ml）を含有
し、ドライアイス冷却器を取付けたフラスコ内に
通した。次いで、臭化メチルマグネシウムの３モ
ル溶液（5.8ml、0.017M）を５分にわたり、温度
を−70ないし−65゜に保ちながら添加した。次に
この混合物を−70゜で1/2時間かくはんしてから、
乾燥エーテル（10ml）中の１−エトキシカルボニ
ル−１−（４−フルオルフエニル）−２−（１日−
1.2.4−トリアゾール−１−イル）エタノール
（1.3ｇ，0.0047M）を、温度を−65℃かそれ以下
に保ちながら10分かけて添加した。この混合物を
−70゜で１時間かくはんしてから、１ 1/2時間か
けて−25゜まで温めた。次に水（30ml）中の塩化
アンモニウム（５ｇ）の溶液を加えた。エーテル
層を分離して、水性層をさらに、エーテル（２×
40ml）で抽出した。これらのエーテル層を合わせ
て乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させて、粗組の表題
化合物を油として得た。この油を、シリカ（230
−400メツシユ）上のクロマトグラフイにかけて
酢酸エチル：60−80゜石油留分（容積比４：１）
で溶離すると、表題化合物が得られた、1.2ｇ
（55％収率）、この化合物をシクロヘキサンから再
結晶させた、融点（再結晶後）128−132゜。 分析％： 実測値： Ｃ，44.3；Ｈ，2.6；Ｎ，11.7； C₁₃H₉F₆N₃O₂としての計算値： Ｃ，44.2；Ｈ，2.6；Ｎ，11.9、 実施例 ２〜５ 適当な出発物質から、実施例１(A)および(B)と同
様にして下記の化合物を製造した：

【表】 第一段階（Ａ部）で製造されたエステル出発物
質は、次のように特性が決定された：

【表】 酸塩として特性快
定した。)

【表】 実施例 ６ ２−（４−フルオルフエニル）−４，４，５，
５，５−ペンタフルオル−１−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−）ペンタン−２，３−
ジオールの製造 ２−ヒドロキシ−２−（４−フルオルフエニル）
−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−１−
（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ペ
ンタン−３−オン（0.2ｇ，0.00057M）を、イソ
プロピルアルコール（10ml）に溶解させて、得ら
れる溶液を氷中で冷却した。次に水素化硼素ナト
リウム（0.2ｇ，0.005M）を加えて、混合物を、
氷浴中で冷却しながら１時間かくはんした。次に
塩酸（2N，10ml）を加えた。イソプロピルアル
コールを蒸発させ、残留する溶液を重炭酸ナトリ
ウムの希水溶液で処理して中性とし、混合物を塩
化メチレン（３×10ml）で抽出した。合わせた塩
化メチレン抽出物を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発さ
せた。溶離剤として酢酸エチルを用いて残留物を
シリカ（230−400メツシユ）上のクロマトグラフ
にかけて、純粋な表題化合物0.09ｇを得、次にこ
れを酢酸エチル／60−80゜石油留分から再結晶さ
せた、融点（再結晶後）165−168゜。 分析％： 実測値： Ｃ，44.2；Ｈ，3.1；Ｎ，11.9； C₁₃H₁₁F₆N₃O₂としての計算値； Ｃ，43.95；Ｈ，3.1；Ｎ，11.8。 実施例 ７〜９ 相当するケトンの水素化硼素ナトリウム還元に
より、実施例６と同様にして、次の化合物を製造
した：−

【表】 実施例 10 ２−（２，４−ジフルオルフエニル）−３−メチ
ル−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−１
−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ペンタン−２，３−ジオールの製造 ２−（２，４−ジフルオルフエニル）−２−ヒド
ロキシ−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−
１−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ペンタン−３−オン（0.5ｇ；0.00135モル）
を、ナトリウム−乾燥されたジエチルエーテル
（50cm³）中に溶解させ、臭化メチルマグネシウム
（エーテル中の3M溶液1.35cm³；0.00405モル）を
加えた。次に、乾燥テトラヒドロフラン（15cm³）
を加えた。混合物を２時間加熱して還流させ、冷
却して、５％の塩化アンモニウム水溶液（50cm³）
を加え、次に酢酸エチル（100cm³）を加えた。各
相を分離して、有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸
発させた。残留物を、230−400メツシユのシリカ
上のフラツシユ カラム クロマトグラフにか
け、酢酸エチル：ジエチルアミン（95：５，500
cm³）で溶離して精製した。適当な分画を集めて蒸
発させることによつて二つのジアステレオマーを
回収した。最初に溶離されたジアステレオマー
を、ジアステレオマーと名づけた。 ジアステレオマー： 収量：123mg 融点：148゜−150゜ 分析％： 実測値： Ｃ，43.7；Ｈ，3.15；Ｎ，10.7 C₁₄H₁₂F₇N₃O₂としての計算値； Ｃ，43.4；Ｈ，3.1；Ｎ，10.8 ジアステレオマー： 収量：60mg 融点：127゜−129゜ 分析％： 実測値： Ｃ，43.5；Ｈ，3.1；Ｎ，10.8 C₁₄H₁₂F₇H₃O₂としての計算値； Ｃ，43.4；Ｈ，3.1；Ｎ，10.8 全収量は183mg（35％）であつた。 実施例 11−13 適当なケトンと、MeMgBrまたはEtMgBrの
いずれかとから、実施例10と同様にして次の化合
物を製造した：−

【表】

【表】 本文に記載した試験法を用いると、マウスにお
ける各実施例の化合物の、カンジダ・アルビカン
ス（Candida albicans）に対するPD₅₀値（経
口；48時間）は次の通りである：

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒは、各々別個にＦ，Cl，Br，Ｉお
   よびCF₃から選択される１から３個の置換基で場
   合により置換されているフエニル基であり、 そしてR¹は【式】または 【式】（こここでｎは０，１，２ または３であり、R²はＨまたはC₁−C₄アルキル
   基である）である］ の化合物またはその薬学的または農業的に受容で
   きる塩。 ２ Ｒが、各々別個にＦ，Cl，Br，ＩおよびCF₃
   から選択される１ないし３個の置換基によつて置
   換されたフエニル基である、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ３ Ｒが、４−フルオルフエニル基、４−クロル
   フエニル基、４−トリフルオルメチルフエニル
   基、２−フルオルフエニル基、２，４−ジクロル
   フエニル基、２，４−ジフルオルフエニル基、２
   −フルオル−４−クロルフエニル基、２，５−ジ
   フルオルフエニル基、２，４，６−トリフルオル
   フエニル基、または４−ブロム−２，５−ジフル
   オルフエニル基である、特許請求の範囲第２項に
   記載の化合物。 ４ Ｒが、４−クロルフエニル基、４−フルオル
   フエニル基、２，４−ジクロルフエニル基または
   ２，４−ジフルオルフエニル基である、特許請求
   の範囲第３項に記載の化合物。 ５ ｎが１または２であり、R²がＨ，CH₃また
   はC₂H₅である、特許請求の範囲第１項ないし第
   ４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６ R²がＨまたはCH₃である、特許請求の範囲
   第５項に記載の化合物。 ７ Ｒが、４−フルオルフエニル基、４−クロル
   フエニル基、２，４−ジフルオルフエニル基また
   は２，４−ジクロルフエニル基であり、ｎが１ま
   たは２であつて、R²がＨ，CH₃またはC₂H₅であ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ Ｒが、２，４−ジフルオルフエニル基であ
   り、R¹が−Ｃ（OH）（CH₃）C₂F₅である、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物またはその塩。 ９ 式： ［式中、Ｒは、各々別個にＦ，Cl，Br，Ｉお
   よびCF₃から選択される１から３個の置換基で場
   合により置換されているフエニル基であり、 そしてR¹は【式】または 【式】（こここでｎは０，１，２ または３であり、R²はＨまたはC₁−C₄アルキル
   基である）である］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩、およ
   び薬学的に受容できる希釈剤またはキヤリアーよ
   り成る、薬剤用の殺菌剤組成物。