JPS59176266A - トリアゾ−ル系抗真菌薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性をもち、ヒトを含む動物において
真菌感染の治療に、また農業用殺菌薬として有用である
新規なビストリアゾール誘導体に関する。

本発明によれば、次式（■）： （式中Ｒはそれぞれ無関係にＦ、　Ｃ１，Ｂｒ、　Ｉ、
　Ｃ１Ｆ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびＣ１−Ｃ４ア
ルコキシ基から選ばれる置換基１〜６個により置換され
ていてもよいフェニル基であるか、あるいはＲは５−ク
ロルピリド−２−イル基であり；ＲはＨまたはＣＨ３で
ある）の化合物、ならびにそれらの０−エステル、〇−
エーテルおよび薬剤学的におよび農業上受容できる塩が
提供される。

Ｃの数が６または４のアルキル基およびアルコキシ基は
直鎖でも分枝鎖でもよい。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはそれらノ０−
ｒ−ステル、０−エーテルもしくはその薬剤学的に受容
できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる希釈剤または
キャリヤーからなる薬剤組成物も提供される。

本発明によればさらに、医療、特にヒトを含む動物にお
ける真菌感染の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物、ま
たはそれらの〇−エステル、０−エーテル、もしくは薬
剤学的に受容できる塩が提供される。

さらにまた本発明によれば、式（１）の化合物またはそ
れらの〇−エステル、０−エーテルもしくは農業上受容
できる塩、ならびに農業上受容できる希釈剤またはキャ
リヤーからなる抗真菌剤組成物が提供される。

さらにまた本発明によれば、真菌感染を伴う動物（ヒト
を含む）、植物または種予め処理法であって、これらの
動物、植物もしくは種子、またはそれらの植物の場を有
効量の式（１）の化合物またはその〇−エステルもしく
は〇−エーテルで、あるいは適宜その薬剤学的にまたは
農業上受容できる塩で処理することよりなる方法が提供
される。

Ｒが前記の置換されていてもよいフェニル基である場合
、これは好ましくはそれぞれ無関係にＦ、Ｃ１，Ｂｒ、
　ＩおよびＣＦ３から選ばれる１〜６個の置換基、より
好ましくは１個または２個の置換基により置換されたフ
ェニル基である。Ｈにより表わされる好ましい個々の基
は、４−フルオルフェニル基、４−クロルフェニル基、
４−ブロムフェニルＬ　　４−ヨードフェニル基、４−
）！ｊクロルルメチルフェニル基、２−クロルフェニル
、Ｓ、　２．４−ジクロルフェニル基、２Ｉ４−クロル
オルフェニル基、２−クロル−４−フルオルフェニル基
、　２−フルオル−４−クロルフェニル基、２．ｓ−’
＞フルオルフェニル基、２，４．６−　）　！ｊクロル
ルフェニル基、４−ブロム−２，ｓ−クロルオルフェニ
ル基および５−クロル−ピリド−２−イル基である。

Ｈにより表わされる最も好ましい基は２，４−クロルオ
ルフェニル基、２，４−ジクロルフェニル基、４−フル
オルフェニルＭ、４−１０ルフエニル基および５−クロ
ル−ピリド−２−イル基である。

最も好ましい個々の化合物において、Ｒ１はＣＨ３であ
り、Ｒは４−クロルフェニル基である。

代表的な〇−エステルは０２−０４アルカノイル（たと
えばアセチル）およびベンゾイルエステルである。ベン
ゾイルエステルのフェニル環は、たとえば１個または２
個のＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子により置
換されていてもよい。一般的な〇−エーテルはＣ１−Ｃ
４アルキル、Ｃ２−０４アルケニル、フェニル−（Ｏｘ
−Ｃ４フルキル）およびフェニル−エーテルである。こ
の場合もフェニル基はたとえば１個または２個のＣ，−
０４アルキル基またはノ・ログン原子により置換されて
いてもよい。

式（１）の化合物は常法により下記の反応式に従って製
造することができる。

Ｄ 一般的な反応においては、エポキシド（］１１．１，２
゜４−トリアゾールおよび無水炭酸カリウムを一緒に、
適宜な溶剤（たとえば無水ジメチルホルムアミド）中で
反応が終了するまで（通常は２〜１６時間）、たとえば
４０〜１２０℃に加熱する。次いで生成物（Ｉ）を常法
により単離、精製する。

１．２．４−）りアゾールの塩基塩を使用する場合、こ
れは好ましくはアルカリ金属塩である。

式（Ｉｔ）の出発物質は常法により、たとえば下記によ
って得られる。

（ＩＩ） 上記反応図の第１段階において、モノメチル化を希望す
る場合には約１当量の水素化ナトリウムおよび約１当量
のヨウ化メチルを使用すべきであり、ジメチル化が必要
な場合にはそれぞれ少な（とも２当量を使用すべきであ
る。

ヨウ化トリメチルスルホキンニウムおよび水素化ナトリ
ウムもしくは水酸化ナトリウム／セトリミドを用いてそ
の場でジメチルオキソスルホニウムメチリドを発生させ
ることもできる。Ｒがオルト置換基をもたないフェニル
基である場合、セトリミド／ＮαＯＨ経路を採用すべき
である。

ケトン（］Ｗ）は既知の化合物であるか（たとえば欧州
特許出願第００４４６０５号公報または英国特許出願第
２０９９８１８Ａ号公報）または先行技術のものと同様
な方法で製造できる。

本発明の他の観点によれば、次式（Ｖ）：（式中Ｘおよ
びＸｌはそれぞれ離脱基、好ましくはＣＩ、Ｂｒまたは
工であり、Ｒは式（１）に関して定義されたものである
）の化合物を好ましくは塩基（たとえば炭酸カリウム）
の存在下での１．２．４−トリアゾールと、または１，
２．４１リアゾールの塩基塩（好ましくはアルカリ金属
塩）と反応させることよりなる、式（ＩＮにおいてＲ１
がＨである化合物の製造方法が提供される。

好ましくはＸとＸは同一であり、最も好ましくはＢｒで
ある。

一般に化合物（Ｖ）、１，２．４１リアゾールおよび炭
酸カリウムを一緒に適切な有機溶剤（たとえばジメチル
ホルムアミド）中で、反応が終了するまでたとえば４０
〜１２０℃に加熱する。生成物は常法により単離、精製
することができる。

出発物質（Ｖ）は常法により、たとえば次式により得ら
れる。

Ｈ 中間体（■を単離する必要はない。これをそのまま用い
ることができる。

０−エステルおよび〇−エーテルは常法により、一般に
化合物（１）のアルカリ金属塩を適宜なりロル化合物ま
たはブロム化合物、たとえばアルカノイルもしくはベン
ゾイル−クロリド、またはアルキル、アルケニル、はン
ジルもしくはフェニル−クロリドもしくは一プロミドと
反応させることにより製造できる。

式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩は、
無毒性の酸付加塩を形成する強酸、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸から製
造されるものである。

これらの塩は常法により、たとえばほぼ等モル量の遊離
塩基および希望する酸を含有する溶液を混合し、必要と
する塩を不溶性の場合は濾過により、または溶剤の蒸発
により採取する。

症に対し予想外に良好な活性をもつことが見出された。

式（１）の化合物およびそれらの〇−エステル、０−エ
ーテルおよびそれらの薬剤学的に受容できる塩は抗真菌
薬であり、ヒトを含む動物において真菌感染を克服する
のに有用である。たとえばこれらはヒトにおいて特にカ
ンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）、トリコフィトン属（Ｔｒ
ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎン、ミクロスポラム属（Ｍｉｃｒ
ｏｓｐｏｒｕｍ）、またはエピデルモフィトン属（Ｅｐ
ｉｄｅｒｍＯｌ）ｈｙｔｏｎ）の菌種により起こる局所
性真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカンス（Ｏｅａ
ｌｂｉｃａｎｓ）により起こる粘膜感染（たとえば口腔
カンジダ症および膣カンジグ症）の治療に有用である。

またこれらをたとえばカンジダ・アルビカンス、クリプ
トコツカス・ネオフオルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｎｅｏｆｒｍａｎｓ）、アスペルギルス９フラプ
ス（Ａ　、　ｆｌａｖｕｓ）、アメ４ルギルス・フミガ
ータス（Ａ　、　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　、コクシジオ
イデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、７ｇラコクシ
ジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、ヒ
ストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）またはプラ
ストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）の菌により起
こる全身性真菌感染の治療にも用いることができる。

本化合物の抗菌活性のインビトロ評価は、適切な培地中
において、特定の微生物の発育を阻害する被験化合物の
最低発育阻止濃度（ｍ、１−ｃ−）を測定することによ
り行うことができる。実際には、被験化合物を特定の濃
度で含有する一連の寒天平板にたとえばカンジダ・アル
ビカンスの標準培養物を接種し、次いで各平板を６７℃
で４８時間培養する。次いで平板を上記真菌の生育の有
無につき調べ、適宜なｍ、ｉ−ｃ、値を記録する。この
種の試験に用いられる他の微生物にはクリプトコツカス
・ネオフオルマンス、アスはルギルス・フミガータス、
トリコフィトンｓｐｐ　、　　ミクロスポラムＳｐｐエ
ピデルモフィトンｅ７０ツコサム（Ｅ　、ｆｌｏｃｃｏ
ｓｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃ；、１ｍｍ
１ｔｉｓ）およびトルロプシス・グラブラータ（Ｔｏｒ
ｕｌｏｐｓｉｓｇｌａｂｒａｔａ）が含まれる。

本化合物のイン・ビボ評価は、カンジダ・アルビカンス
またはアスペルギルス・フラプスの菌株を接種したマウ
スに一連の投与量で腹腔内または静脈内注射することに
よりあるいは経口投与することにより行うことができる
。活性は、未処理グループのマウスが４８時間の観察期
間後に死亡したのち処理グループのマウスが生存するこ
とに基づ（。本化合物が感染の致死作用に対して５０％
の保護を与える用量水準（ＰＤ５ｏ）を記録する。

人体に使用するためには式（Ｉ）の抗真菌化合物ならび
にそれらの塩、〇−エーテルおよび〇−エステルを単独
で投与することができるが、一般には意図する投与経路
および標準的な製剤の手段に関して選ばれる製剤用キャ
リヤーとの混合物として投与されるであろう。たとえば
これらを、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有す
る錠剤の形で、または単独のもしくは賦形剤と混合した
カプセルもしくは小郡状態（ｏｕｕｌｅ）で、または矯
味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または
懸濁剤の形で経口投与することができる。これらを非経
口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射する
こともできる。非経口投与のためには、他の物質たとえ
ば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコー
スを含有しうる無菌水溶液の形で用いることが最も良い
。

患者（ヒト）に経口および非経口投与するためには、式
（Ｉ）の抗真菌化合物ならびにそれらの塩、〇−エーテ
ルおよび０−エステルの１日用量の水準は経口、非経口
いずれの経路で投与した場合も０．１〜１０■／ｋＩｉ
＋（分割した用量で）であろう。

従って本化合物の錠剤またはカプセル剤は、１回に適宜
１個または２個以上を投与するために有効化合物５ダな
いし０．５μを含有するであろう。いずれにしろ医師が
個々の患者に量適と思われる実際量を判定するであろう
。これはその患者の年令体重および反応に応じて変わる
と思われる。上記の用量は平均的症例の一例であり、も
ちろんこれよりも高いかまたは低い用量範囲が有益であ
る個々の例もありうる。これも本発明の範囲に包含され
る。

あるいは式（Ｉｌの抗真菌化合物を坐剤または膣坐剤の
形で投与することができ、あるいはこれらをローション
、液剤、クリーム、軟こうまたは散粉剤の形で局所投与
することもできる。たとえばこれらをポリエチレングリ
コールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンよりな
るクリーム中に含有させることもでき、あるいはこれら
を白ろうまたは白色軟ろう基材ならびに必要と思われる
安定剤および保存剤よりなる軟こうに１〜１０％の濃度
で含有させることもできる。

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの〇−エーテル、〇−
エステルおよび塩は、たとえば種々のさび病、うどんこ
病およびかびを含む各種の植物病原菌に対しても有用で
あり、従って本化合物はこれらの病害を駆除または予防
するため忙植物および種子を処理するのに有用である。

植物における菌類に対する本化合物の活性のインビトロ
評価は、前記と同様にしてそれらの最低発育阻止濃度を
測定することにより行うことができる。ただし平板を６
０℃で４８時間またはそれ以上培養したのち生育の有無
につき調べる必要がある。

この種の試験に用いられる微生物にはコクリオボラスー
カルボナム（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ　ｃａｒｂｏｎ
ｕｍ）、ピリキュラリア・オリゼ（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒ
ｉａ　ｏｒｙｚａｅ）グロメレラ・シンギュラータ（Ｇ
ｌｏｍｅｒｅｌｌａｃｉｎｇｕｌａｔａ）、はニシリウ
ムｅジギテイタム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｄｉｇｉ
ｔａｔｕｍ）、ボッリチス・シネｖ７　（Ｂｏｔｒｙｔ
ｉｓ　ｃｉｎｅｒｅａ）およびリゾクトリア０ソラ＝　
（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ　５ｏｌａｎｉ）が含まれる
。

農業用および園芸用には、本化合物およびそれらの離業
上受容できる塩を、その用途および希望する目的に合わ
せて調製された組成物の形で用いることが好ましい。た
とえば本化合物を散粉剤、または顆粒剤、種子処理剤（
Ｓｅｅｄ　ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、水性液剤、分散剤また
は乳剤、浸漬剤（ｄｉｐ）、ス、グレー、エアゾールま
たは燻蒸剤の形で施すことができる。・分散性の粉末、
顆粒もしくは粒子、または使用前に希釈するための濃縮
物の形で組成物を供給することもできる。この種の組成
物は、農業および園芸の分野で既知でありかつ受容され
ている普通のキャリヤー、希釈剤またはアジュバントを
含有してもよく、これらは常法により製造される。これ
らの組成物は他の有効成分、たとえば除草活性もしくは
殺虫活性をもつ化合物、または他の殺菌薬を含有してい
てもよい。これらの化合物および組成物は種々の様式で
施すことができる。

たとえばこれらは直接に植物の葉、幹、枝、種子もしく
は根に、またはそれらが生育している土壌または培養基
に施すことができ、またこれらを病害の駆除のみでなく
、予防的に植物または種子を攻撃から保護するためにも
用いることができる。

下船の例は本発明を説明するものである。温度はすべて
℃による。

実施例　１ １．６−ビス（ｉＨ−１，２，４−）す・アゾール−１
−イル）−２−（２，４−：）フルオルフェニル）−６
−メチルブタン−２−オール □Ｎ 美 ジメチルホルムアミド（２０ｄ）中の２−　（２゜４−
ジフルオルフェニル）−２−［：２−（１Ｈ−１゜２．
４−）リアゾール−１−イル）プロピル−２〕オキシラ
ン（０，４９、Ｐ、　　１．８ミリモル）の溶液Ｋ。

および無水炭酸カリウム（０，２５ｇ、１．８ミリモル
）を添加した。攪拌下に８０°で４時間加熱した。

次いで溶剤を蒸発させ、水（１００ｍ／）を添加し、混
合物を塩化メチレン＜５×５０ｍ１）で抽出した。

有機抽出液を合わせて水（’＋ｘ２０ｄ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて不純な固体
を得た。重さ０．７３ＩＩ０ メルク社”キーイルゲル６０”（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６代商標）、２５０〜４００メツシユのシリカの７ラツ
シユカラムを用いて、漸増する量のメタノール（１％か
ら５％まで）を含有する塩化メチレンで溶離することに
より精製を行った。適宜な画分な蒸発させて油状物を得
た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化して、表
題の化合物を得た。

０、５６　ｇ、融点１５５〜１５７°（収率６ｏ％）。

元素分析（％）： 理論値（ＣｘｓＨ１ｓＦ２Ｎ６０）：Ｃｔ５３．９；Ｈ
，４，８；Ｎ、２５．１実測値：　　　　　　　　０　
、５３．６　；Ｈ、４，８；Ｎ　、　２４．９この生成
物に関するＮＭＲおよび質量分析のデータ実施例　２ １．６−ビス（１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−
イル）−２−（２，４−ジフルオルフェニル）−ブタン
−２−オール ジメチルホルムアミド（２０ｍＡり中の２−　＜　２゜
４−ジフルオルフェニル）　−２−［１−（ＩＨ−１゜
２．４−）リアゾール−１−イル）エチル〕オキシラン
（０，５、Ｆ、　　１．．９ミリモル）の溶液に１．２
．４−トリアゾール（０，２７、Ｆ、　３．８ミリモル
）および無水炭酸カリウム（０，２７、Ｆ、　　１．９
ミリモル）を添加した。攪拌下に８５°で６時間加熱し
た。溶剤を蒸発させ、水（ｉ　ｏ　ｏｒａｌ）を添加し
、次いで混合物を塩化メチレン（５Ｘ５０ｍｌ）Ｋより
抽出した。有機抽出液を合わせて水Ｃ５ＸＣ５Ｘ２Ｏで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて
、不純な固体を得た。重さ０．７１０メルク社”キーイ
ルグル６０”、２５０〜４００メツシユのシリカのフラ
ッシュカラム２用いて、漸増する量のメタノール（１％
から５％まで）を含有する塩化メチレンで溶離すること
により精製を行った。適宜な画分な蒸発させて固体を得
た。これをイングロパノールから再結晶して純粋な表題
の化合物を得た。０．４２　ｇ、融点１８６〜１８８゜
（収率６０％）。

元素分析（％）： 理論値（Ｃ□４Ｈ１４Ｆ２Ｎ６０）　：Ｃｉ　、　５２
５　；Ｈｔ　４．４　；Ｎ、　２６゜２実測値：　　　
　　　　Ｃ、５２，４；Ｈ、４，５；Ｎ　、　２６．５
この生成物に関するＮＭＲｌＩＲおよび質量分析のデー
・夕は前記の構造と一致した。

実施例　６ １．６−ビス（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−（５−クロルビリド−２−イル）ブタン−
２−オール ｉｌ ジメチルホルムアミド（５プ）中の２−（５−クロルピ
リド−２−イル）−２−（：　１−（ＩＨ−１゜２．４
−）リアゾール−１−イル）エチル〕オキシラン（７０
■、０．２８ミリモル）の溶液に、１，２゜４−トリア
ゾール（３９ｒｖ、０．５６ミリモル）および無水炭酸
カリウム（５９■、０．２８ミリモル）を添加した。攪
拌下に８０℃で６時間加熱した。

次いで溶剤を蒸発させ、水（２０ｍ／）を添加し、混合
物を塩化メチレン（’＋ｘ１０ＷＬｌで抽出した。

有機抽出液を合わせて水（５ｘ５＋＋＋Ｊ）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油状物（
１００ｒｎ９）を得た。メルク社”キーイルゲル６０”
、２６０〜４００メツシユのシリカのフラッシュカラム
を用いて、漸増する量のメタノール（１％から５％）を
含有する塩化メチレンで溶離することＫより精製を行っ
た。適宜な両分を蒸発させて、純粋な表題の化合物を得
た。２５ダ、融点１５６〜１５７°（収率２８．１％）
。

生成物のＮＭＲおよびＩＲのデータは前記の構造と一致
した。

実施例　４ １．６−ビス−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−（４−クロルフェニル）−６−メチルブ
タン−２−オール （Ａ）　　４’−クロル−２−メチル−２−（ＩＨ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピオフエノン
乾燥テトラヒドロフラン（３０ゴ）中の４′−クロル−
２−（１８“−１，２，４−）リアゾール−１−イル）
プロピオフェノン（２ｙ）を乾燥テトラヒドロフラン（
２［］ｍＡ’）中の水素化ナトリウム（油中０６０％分
散液４８０〜）を０°で窒素雰囲気下に添加した。１０
分間攪拌したのち乾燥テトラヒドロフラン（ＩＱプ、）
中のヨウ化メチル（２，２８＆）を滴加し、次いで反応
混合物を「で１時間攪拌したのち室温で一夜攪拌した。

次いで反応混合物を水（２ＱｒＬｌ）で希釈し、エーテ
ル（５Ｘ２５ｍＡりで抽出し、有機抽出液を合わせて水
洗し、乾燥させた（　Ｍｇ５Ｏ＜　）。溶剤を除去した
のち得られた残渣をシリカ（１５０，ｌ上で、酢酸エチ
ル／ヘキサン／ジエチルアミン（５０：　５０　：　３
Ｖ／Ｖ／Ｖ　）を溶離のために用いてフラッシュクロマ
トグラフィー処理した。生成物を含有する両分を蒸発さ
せ、次いで残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する
ことにより表題の化合物（１，６Ｅｌ、収率８４％）を
得た。融点１１８〜１１９°。

元素分析（％ン： 実測（ｉｉ：　　　　　　　　Ｃ，５７，８；Ｈ，４，
９；Ｎ、　１６．９理論値（（３ｘ２Ｈｘ２ＣｌＮ３０
）　：Ｃ，５７，７；Ｈ，４，８；Ｎ、　１６．８出発
物質である４′−クロル−２−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル〕プロピオフェノンは製造例乙に
従って製造された。

（Ｂ）２−（４−クロルフェニル）−２−Ｃ２−（Ｉ　
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロピル
−２〕オキシラン ４′−クロル−２−メチル−２−（ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロピオフェノン（１，６７
５１１）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１，６
Ｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ。

１３、ＥＩＡ’）、セトリミド（８０■）および１．１
．１−トリクロルエタン（５０ゴｇ）の混合物を８０’
に２４時間加熱した。溶液を冷却し、塩化メチレン１０
ｄ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ
４）。溶剤を除去し、次いで残渣をシリカ（１００ｇ）
上で酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン（４０：　
６０　：　５　Ｖ／Ｖ／Ｖ）を溶離のために用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理し、適宜な両分を採取し
、蒸発させたのち、表題のオキシランを油状物として収
率７９％（１，１ｙＭ）で得た。

質量分析：実測値、親イオンｍ／　ｅ　２６ろ（Ｍ　）
理論値＜Ｇｘ３Ｈｘ４０１１Ｎ３０）　：２６６ＣＭ＋
）（Ｃ１ｉ、５−ビス（１Ｈ−１，２，４−）リアゾー
ル−１−イル）−２−（４−クロルフェニル）−６−メ
チルブタン−２−オール ２−（４−クロルフェニル）−２−（２−（ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル−２〕オキ
シラベ１．１９　）、１，２．４−トリアゾール（２ｙ
）、炭酸カリウム（５ｇ）および乾燥ジメチルホルムア
ミド（２５ゴ）σつ混合物を８０づ窒素雰囲気下に１６
時間加熱した。次〜・で反応混合物を冷却し、濾過し、
キシレンで洗浄し、ろ液を真空中で蒸発させた。残渣を
キシレン（２Ｘ３０ｍｌ　）と共沸させ、次いで塩化メ
チレン（５０７ｄ）および水（５０ｄ）の間で分配した
。水相を塩イヒメチレン（６ｘｓｏｍ））で抽出し、有
機相を合わせて水（５０１ｄ）で洗浄し、乾燥させた（
ＭＩ！５Ｏ４）。

溶剤を除去したのち得られた残渣を、シリカ（１５０Ｉ
）上で塩化メチレン／メタノール／飽和アンモニア水（
９３ニア：Ｎ／／Ｖ／Ｖンを溶離のために用いてフラッ
シュクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する両
分を蒸発させたのち酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ることにより表題の化合物９８６■（収率７１％）が得
られた。融点１２８〜１２９°。

元素分析（％）： 笑測値：　　　　　　　　　Ｃ，５４，１；Ｅ（，５，
２；Ｎ、　２５．４理論値（Ｃｔ５Ｈ１７ＣＩＮ６０）
　：　Ｇ、　５４．１　；Ｈ，５，１；Ｎ、　２５．５
実施例　５ １．６−ビス−（１ｆ（−１，２，４−）リアゾール−
１−イル）−２−（４（ロルフェニルンスタンー２−オ
ール 経路（α） Ｕｌ エーテル（８０ｍｇ）中の４−クロルフェニルマグネシ
ウムズロミド〔４−クロルブロムベンゼン（１５，２，
９）およびマグネシウム旋削屑（２，８，１から製造〕
を窒素雰囲気下に６０分にわたってダブルエンドニード
ルに、Ｊ：　リ、ｓｉミニ−フル　５０ｄ）中の１．３
．−ジブロムブタン−２−オン（９，２Ｆ　）（Ｏｒｇ
、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　５３　、１２５　）の溶
液に−７８゜で添加した。−７８°で１時間攪拌したの
ち、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷
し、放置して室温とした。エーテル層を分離し、水層な
エーテル（５ｘ２０ｄ）で抽出し、エーテル抽出液を合
わせてズラインで洗浄し、乾燥させた０＃５Ｏ４）。

エーテルを除去したのち得られた残渣を１．２．４−　
）　！７アゾール（８Ｉ）、炭酸カリウム（２０ｇ）お
よびジメチルホルムアミド（５０ＴＬｌ）の混合物に窒
素界′囲気下に添加し、混合物を７０’に一夜加熱した
。冷却した溶液を濾過し、固体をキシレン（５３ｍンで
洗浄し、Ｆ液を真空中で蒸発させた。最後の痕跡量のジ
メチルホルムアミドをキシレン（２Ｘ、５０ＴＬｌりと
共沸させることにより除去した。粗精製の残渣を塩化メ
チレン（２００ｍ］）および水（１００７ｄ）の間で分
配し、塩化メチレン抽出液を水洗し、乾燥させた（ｂ４
ｙｓＯ４）。塩化メチレンを真空中で除去したのち、残
渣をシリカｃ　ｉｓｏｇ）上で、メタノール８容量％を
含有する塩化メチレンを溶離のために用いてフラッシュ
クロマトグラフィー処理した。適宜な画分（すなわち画
分２９−６９、各５Ｑｍｌ）を合わせて蒸発させ、ジア
ステレオマ一対の混合物１．　Ｉ　Ｉ！を得た。この異
性体対をシリカ（１００１上で酢酸エチル：ジエチルア
ミン：メタノール（８０：　２ｒｌ　：　２容量比）で
溶離することによるフラッシュクロマトグラフィー処理
によって分離した。画分１３−１６（各２５−）を合わ
せて蒸発させ、異性体対１（１１４〜）を得た。融点１
１２〜１１６°（酢酸エチル／ヘキサン）。

質量ス（クトルデータ：　ｍ／ｅ　５１８（Ｍ　）　；
理論値（Ｃ１４Ｈ１ｓｃｌＮｓｏ）　：　Ｍ＋＝　５１
８゜両分６１〜４９（この場合も各２５ｄ）を蒸発させ
たのち酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させることによ
り、異性体対２（２４６／ｌｌｌ＆）を得た。融点５０
〜５１°。

質量スペクトルデータ：　ｍ／ｅ　６１８　（Ｍ＋）　
：理論値（Ｃ１４ＨｘｓＣｌＮ６０）　：　Ｍ＋＝　５
１８゜異性体対Ｉ　　Ｎ−Ｍ、Ｒ１（ＣＤＣ１３）、δ
−１，２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈ２＋　６見、’２！ＩＩ！−
’　）　ｔ　”−７６（ｄ　ｔ　Ｊ−１５Ｈｚ　ｙ１見
、Ｎ−ＣＨ２）　Ａ、６２　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ。

Ｎ−ＣＨ２）　、４．９２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ，
Ｎ−Ｃ旦［：ＣＨ３’ｌ）５．４８（ｓ　、−０旦：Ｄ
２ｏト交換可能）　、７．１２　（ｍ　、　４Ｈ、０６
旦、）。

（７５５（ｓ、　ＩＨ）、７．７０（ｓ、　ＩＨ）、７
９２（Ｓ＋　１８）、、ｓ、５ｏ（ｓ　、１Ｈ）−トリ
アゾールのプロトン〕。

異性体対２　　ＮＪ、Ｒ，（ＣＤＣｌａ）−δ＝　１．
５．１Ｓ（ａ、Ｊ＝７Ｈｚ＋５Ｈ＋ＣＨａ）＋４．５６
（ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＯＨ，）。

ＣＦ。

４７２　（Ｊ＝７Ｈ７，Ｉ　Ｈ、ＯＨ）　ｔ　５．５２
　（ｓ　、ＯＨ：Ｄ２０と交換可能）　！　６．９５（
ｍ、４Ｈ，Ｃ６Ｈ４）。

（７６５（ｓ、　ＩＨ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）７８８
（ｓ、　１Ｈ）−トリアゾールのプロトン〕 経　路（ｂ） ２−（４−クロルフェニル）−２−［：１−（ＩＨ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕オキシラ
ン・メタンスルホン酸塩（１，８２，ｌとジメチルホル
ムアミドＣ３０ＴＬｌ）中の１．２．４−トリアゾール
（２ｇ）および炭酸カリウム（３，１）とを経路（α）
と同様な反応条件下で反応させ、経路（ａ）と同様な抽
出および単離操作を用いて、分光学的に経路（α）の生
成物と同一と特性づゆられる上記異性体対１（７９６ｍ
９、融点１１２〜１１６°）および異性体対２（７Ｍ、
融点５０〜５２°）を得た。

実施例　６ 上記実施例の経路体）の場合と同様な方法を使用し、相
当する出発物質を用いて、１，５−ビス（ｌＨ−１，２
，４−）リアゾール−１−イル）　−２−＜　２゜４−
ジフルオルフェニル）ブタン−２−オールを製造し、そ
の２組のジアステレオマ一対に分離した。異性体対１の
特性を調べ、実施例２の生成物と等しいことが認められ
た。異性体対２は１２６〜１２５°の融点をもち、下記
の微量分析値を示した。

元素分析（％）： 実測値：　　　　　　　Ｇ　、　５２５５　；Ｈ、４，
５；Ｎ　、　２６．１理論値（Ｏｘ４Ｈ１４ＦｚＮｓＯ
）：Ｃ，５２５：Ｈ，４，４；Ｎ　、　２６．２実施例
　７ １．５−ビス（１Ｈ−１，２，４−）リアゾール１−イ
ルンー２−（４−フルオルフェニル）ブタン−２−オー
ルジメチルホルムアミド（５ＤＴｎｌ）中の２−（４−
フルオルフェニル）−２−［：　１−［：　ＩＨ−１，
２゜４−トリアゾール−１−イル）エチル］オキシラン
（０，５＆、２．１ミリモル〕の溶液に１．２．４−ト
リアゾール（０，２？　Ｌ　４．２ミリモル）および無
水炭酸カリウム（０，２９Ｌ　、２．１ミリモル〕を添
加した。攪拌下に８５°で６時間加熱した。溶剤を蒸発
させ、水（６５ｄ）を添加し、次いで混合物を塩化メチ
レン（３ｘ２’ＯｍＪ）で抽出した。有機抽出液を合わ
せて水（５×１０ＴＬｌ）で洗浄し、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥させ、蒸発させてガム状物（１，１＆　）
を得た。ガム状物の精製は、メルク社”キーイルゲル６
０”、２３０〜４００メツシユのシリカのフラッシュカ
ラムを用いて、漸増する量のメタノール（５％から１Ｄ
％まで）を含有する塩化メチレンで溶離することにより
行った。

適宜な両分を蒸発させて、表題の化合物を得た。

５１８〃９．融点１０６〜１０６°（収率４９１％）。

元素分析（％）： 実測値：　　　　　　　０，５５．５：Ｈ，５，０：Ｎ
、２７．８理論値（Ｏｘ　４Ｈ１５ＦＮ６０）：Ｃ，５
５，６；Ｈ，５，０；Ｎ、２７７生成物に関するＮＭＲ
および質量スペクトルのデータは前記の構造と一致した
。

実施例　８ １．６−ビス（Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−（４−フルオルフェニル）−１−メチル
メタン−２−オール ） ジメチルホルムアミド＜５ｏｍｔｔ）中の２−（４−フ
ルオルフェニル）−２−（２−（ＩＨ−１，２゜４−ト
リアゾール−１−イル）プロピル−２〕オキシラン（１
，０，９，４，０ミリモル）の溶液に、１゜２．４−ト
リアゾール（０，５６，Ｆ、８．０ミリモル）および無
水炭酸カリウム（０，５６，９，４，０ミリモル）を添
加した。攪拌下に８０°で１９時間加熱した。次いで溶
剤を蒸発させ、水（７５７ｎｌ）を添加し、混合物を塩
化メチレン（３Ｘ５０＋Ｊ）で抽出した。有機抽出液を
合わせて水（５Ｘ３ＱｍＡｔ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、蒸発させて不純なガム状物（１，
１５１を得た。ガム状物の精製はメルク社の”キーイル
ゲル６ｏ”、２６０〜４００メツシユのシロリカを用い
て、塩化メチレンおよび塩化メチレン中の５％メタノー
ルで溶離することにより行った。適宜な画分を蒸発させ
て固体を得た。これをジインプロピルエーテルおよびイ
ソプロピルアルコールから再結晶して表題の化合物を得
た。０．４ｇ、融点１５６〜１５８゜（収率６１．９％
）。

元素分析（％）： 実測値：　　　　　　　　０，５６．９；Ｈ，５，４；
Ｎ、２６．６理論値（Ｃ１ｓＨ１７ＦＮ６０）　：Ｃ，
５７１；Ｈ，５，６；Ｎ、　２６．４生成物に関するＮ
ＭＲおよび質量スペクトルのデータは前記の構造と一致
した。

実施例　９および１０ 上記実施例と同様にして適宜な出発物質から下記の化合
物を製造した。

下記の製造例（温度はすべて℃である）は特定の出発物
質の製造につき説明するものである。

製造例　１ （Ａ）　　２’、４’−ジノルオル−２−メチル−２−
（１８−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロピ
オフェノン テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の７，４′−ジフル
オル−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）アセトフェノン（３，７ｙ、　　１６．６ミリモル
）の溶液を攪拌下に５°に冷却し、ここで水素化ナトリ
ウムを油中０５０％分散液として１．５８．９（これは
水素化ナトリウム５３．２　ミリモルを含有する）添加
した。６０分後にヨウ化メチル（５，２ｊｉ、５６．５
ミリモル）を５分間にわたって添加した。室温で２０時
間攪拌を続げた。

次いで混合物を氷水（１’５０ｍＪ）に注入し、酢酸エ
チル（３Ｘ５Ｑ＋＋＋ｌ）で抽出した。有機抽出液を合
わせて水洗しく３Ｘ２０ｍ／り、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。蒸発により不純な固体が得られた（重さ４
．６１１）。

精製はわずかな加圧下に（２ｐ、ｓ、ｉ、約０．１４ｋ
ｙ／ｃＷＬ）メルク社”キーイルグル６０”、２３０〜
４００メツシユのシリカカラム上で、エーテルにより溶
離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって行
った。

適宜な画分を蒸発させて固体を得た。これをシクロヘキ
サン／ｎ−ペンタンから再結晶して純粋な表題の化合物
を得た。１．５ｇ、融点４５〜４７゜（収率６６．５％
）。

元素分析（％）： 理論値（Ｇ１２ＨＨＦ２Ｎ３０）：Ｇ、　５７４　；Ｈ
，４，４；Ｎ、１６．７実測値：　　　　　　　　Ｃ，
５７，６；Ｈ、４，１；Ｎ、１６．４生成物のＮＭＲ，
ＩＲおよび質量スはクトルのデータは前記の構造と一致
した。

（Ｂ１２−（２，４−ジフルオルフェニル）−２−［：
２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルンプ
ロピルー２〕オキシラン ｂ′ ２／　、　４／−ジノルオル−２−メチル−２−（１Ｈ
−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）プロピオフェ
ノン（１，４”５１．５．８ミリモル）、ヨウ化トリメ
チルスルホキソニウムＣ２，ｌ０Ｊｌ、９．６ミリモル
）およびセトリミド（０，１６，１に１．１．１−）リ
クロルエタン（５０ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液（５３ｄ）を添加した。激しく攪拌しながら還
流下での加熱を６時間行った。有機層を分離し、水（３
＋ｘ”＋０ｍ１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させたのち蒸発させてガム状物を得た。２．２５Ｌ精
製はメルク社”キーイルゲル６０″、２６０〜４００メ
ツシユのシリカ（１５Ｊｉ’）のフラッシュクロマトグ
ラフィーカラムにより、漸増する量の塩化メチレン（０
から５０％まで）を含有するｎ−ペンタンでわずかな加
圧（２ｐ、ｓ、ｉ、約０．１４　ｋｇ／　ＣｒｒＬ２）
下に溶離することによって行った。適宜な両分を蒸発さ
せて固体を得た。これをシクロヘキサン／　ｎ　−Ｓン
タンから再結晶して表題の化合物を得た。０．５２ＩＩ
、融点７６〜７８゜（収率６６．８％）。

元素分析（％）： 理論値（Ｃｘ３Ｈ１３ＦｚＮ３０）：Ｃ，５８Ｅ：Ｈ，
４，９；Ｎ、　１５Ｂ実測値：　　　　　　　　Ｃ，５
８，９；Ｈ，４，９；Ｎ、　１５．８生成物に関するＮ
ＭＲおよび質量スペクトルのデータは前記の構造と一致
した。

製造例　２ （Ｎ　Ｚ、４′−ジフルオル−２−（ＩＨ−１，２，４
−）リアゾール−１−イル）プロピオフェノン塩酸塩テ
トラヒドロフラン（７５ｄ）中の２′、４’−ジフルオ
ル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）アセトフェノン（４，９，１７，９ミリモル）の溶液
を攪拌下に５°に冷却し、ここで水素化ナトリウムビ油
中０５０％分散液として０．８６．９（これは水素化ナ
トリウム１７．９ミリモルを含有する）添加した。２０
分後にヨウ化メチル（２，Ｅｌ。

１９、７　ミ’Ｊモル）を５分間にわたって添加した。

室温で１９時間攪拌し続げた。次いで混合物を氷水（１
００ｍ句に注入し、塩化メチレン（３Ｘ３０ｍｌ　）で
抽出した。有機抽出液を合わせて水（６×４０ｍ１）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発によ
り油状物４゜７ｇを得た。精製はわずかな加圧（２ｐ、
ｓ、ｉ、約０．１４　ｋｙ／ｌｙｎ　）下にメルク社−
キーイルゲル６０″、２５０〜４００メツシユのシリカ
カラム上でエーテルにより溶Ｍｆるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって行った。適宜な両分を合わせ
て蒸発により容量を５０ｍ１に減少させ、次いで塩化水
素ガスで処理した。

得られた塩酸塩を戸別し、イソプロパツールから再結晶
して、純粋な表題の化合物２得た。１．６６１１、融点
１４７〜１５０°。微細な結晶状（収率３ろ、９％九元
素分析（％）： 理論値（Ｃｔ□Ｈｃ＋ＦｚｔＪ３０．ＨＣｌ）：Ｃ，４
８，５；Ｈ，３，７；Ｎ、　１５．４実測値：　　　　
　　　　　Ｃ，４８，１；Ｈ，３，５；Ｎ、　１５．７
生成物のＮＭＲｌＩＲおよび質量ス４クトルのデータは
前記の構造と一致した。

（Ｂｊ　　２−（２，４−ジフルオルフェニル）−２−
Ｃ１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）エチル〕２’　、４’−ジフルオル−２−（Ｉ　Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）グロピオフエノ
ン塩酸塩（１，５６ｇ、５．０ミリモル）、ヨウ化トリ
メチルスルホキソニウム（１，３２１１，６，０ミリモ
ル）およびセトリミド（０，１５Ｊｉ’）に１．１．１
−　）リクロルエタン（２５ｍｌ）および２０％水酸化
ナトリウム水溶液（２５ｍ、ｌ）を添加した。還流下に
激しく攪拌しながら１％時間加熱した。分離した有機相
を水（３ｘｌＯｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。蒸発によりガム状物１．６ｇを得た。精
製はわずかな加圧（２ｐ、ｓ、Ｌ、約０．１４　ｋｇ／
ｃｒｎ　）下にメルク社”キーイルゲル６０”、２５０
〜４００メツシユのシリカ上で、漸増する量のエタノー
ル（１％から５％まで）を含有するエーテルで溶離する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。適
宜な画分を蒸発させて固体を得た。これをシクロヘキサ
ンから再結晶し、表題の化合物を得た。０，６Ｉ、融点
８５〜８７°（収率６９５％）。

元素分析（％）： 理論値（Ｃｉ　２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３０）：Ｃ，５７，４；
Ｈ，４，４；Ｎ、　１６．７実測値：　　　　　　　　
Ｃ，５７，５；Ｈ，４，４；Ｎ、　１６．８生成物のＮ
ＭＲ，工Ｒおよび質量スはクトルのデータは前記の構造
と一致した。

製造例　６ 囚　２−〔２−（ＩＨ−１，２，４−トリアシー５し１
−イル）アセチルツー５−クロルピリジン この中間体は常法により、下記の反応式に従って製造さ
れた。

（Ｂｌ　　２−（２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）グロピオニル］−５−クロルヒリシンテ
トラヒドロフラン（＜ＳＯゴ）中の２−Ｃ２−（ＩＨ−
１，２，４−）リアゾール−１−イル）アセチル’３−
５−クロルピリジン（１，！ｉ＋、４．５ミリモル）の
溶液を攪拌下に５°に冷却し、ここで水素化ナトリウム
を油中０５０％分散液として０．３２．？（これは水素
化ナトリウム６．７ミリモルを含有する）添加した。４
０分後にヨウ化メチル（０，７，９，４，９ミ！７モル
）を５分間にわたって添加した。室温で２０時間攪拌を
続けた。次いで反応混合物を氷水（ＩＤＯｄ）に注入し
、酢酸エチル（６×６Ｍ）で抽出した。有機抽出液を合
わせて水（５Ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、蒸発させて油状物（１，２９）を得た
。

Ｍ製はわずかな加圧（２ｐ、ｓ、ｉ、、約０．１４ｋｇ
／ａａ　）下にメルク社”キーイルグル６０　”　２５
０〜４００メツシユのシリカカラム上で、エーテルによ
り溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て行った。適切な両分を蒸発させて、表題の化合物を結
晶性の固体として得た。０．２２　、Ｆ、融点９９〜１
０１°（収率２０．７％）。

元素分析（％）： 理論値（ＣｘｏＨ９ＣｄＮ４０）　：　Ｇ　、　５０．
８　；Ｈ、３，８；Ｎ　、　２３．７実測値・：　　　
　　　　　Ｃ，５０，７；Ｈ，３，８；Ｎ、２３．８生
成物のＮＭＩＲおよび質量スペクトルのデータは前記の
構造と一致した。

（Ｃ）　２−（５−クロルピリド−２−イル）−２−（
１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エ
チル〕オキシラン ２−　Ｃ２−（ＩＨ，−１，２，４−トリアゾール１−
イル）フロピオニル）−５−クロルピリジン（０，１：
＃、　　０．７１ミリモル）、ヨウ化トリメチルスルホ
キソニウム（０，１９，９，０，８５ミリモル）および
セトリミド（０，０２，Ｐンに１．１．１−トリクロル
エタン（１０ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶
液（１（１＋ｕ／りを添加した。還流下に激しく攪拌し
なから１３Ａ時間攪拌した。分離した有機相を水（５Ｘ
５ｍｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
。蒸発によりガム状物を得た（０，１１）。

精製はわずかな加圧（２ｐ−ｓ、ｉ、約０．１４　ｋｙ
／ａｍ　）下にメルク社”キーイルゲル６０”、２６０
〜４００メツシユのシリカ上で、漸増する量のエタノー
ル（１％から５％〕を含有するエーテルで溶離するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィくより行った。

適宜な両分を蒸発させて表題の化合物を微細な結晶性固
体として得た。０．０７１．融点１０１〜１０４゜（収
率６９５％）。

ＮＭＲおよびＩＲは前記の構造と一致した。

製造例　４ （ん　４′−フルオル−２−（ＩＨ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イルノアセトフェノン １．２．４−　トリアゾール（１４，９）を２−クロル
−４′−フルオルアセトフェノン（８，６，９）により
炭酸カリウム（２０，１の存在下で乾燥アセトン（１５
０Ｍ）中においてアルキル化することにより表題の化合
物を得た。これを水から結晶化した。

融点１６４°、（５，４Ｆ）。

元素分析（％）： 実測値：　　　　　　　Ｃ，５８，４；Ｈ，３，９；Ｎ
、２０．５理論値（０１０Ｈ８Ｆ′Ｎ３０）：Ｃ，５８
，５；Ｈ，３，９；Ｎｔ　２０．５（Ｂｌ　　４’−フ
ルオル−２−（１８−１，２，４−）リアゾール−１−
イル）プロピオフェノン塩酸塩テトラヒドロンラン（４
０ｍ）中の４′−フルオル−２−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）アセトフェノン（２，０５ｇ
、１０ミリモル）５°に保持された溶液に攪拌下で水素
化す）　ＩＪウムを油中０５０％分散液として０．５５
．９（水素化ナトリウム１１ミリモルを含有）添加した
。１５分後にヨウ化メチル（１，５６ｇ、１１ミリモル
）を５分間にわたって添加した。室温で１９時間攪拌を
続けた。次いで混合物を飽和食塩液（１００ｄ）に注入
し、酢酸エチル（５ｘ４Ｑ＋＋ｙりで抽出した。有機抽
出液を合わせて水（６×６０ゴ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。蒸発させて不純な油状物（２
，２，ｌを得た。この油状物の精製はわずかな加圧（２
ｐ、ｓ、ｉ、、約０．１４ｋｙ／ｃｗｔ　）下にメルク
社”キーイルグル６０”、２６０〜４００メツシユのシ
リカ充填カラム上でエーテルにより溶離するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって行った。適宜な両分
を蒸発させてガム状物を得た。これをエーテルＣ５５ｍ
１りに溶解し、塩化水素ガスで処理した。得られた塩酸
塩を戸別し、イソプロパツールから再結晶して純粋な表
題の化合物を得た。１．３８　ｌＩ、融点１４１〜１４
５°（収率５６．９％）。

元素分析（％）： 実測値：　　　　　　　　　　Ｃ，５１，７；Ｈ，４，
５；Ｎ、　１６．４理論値（ＣｏＨｘｏＦＮａＯ，ＨＣ
ｌ）：Ｃ，５１，５；Ｈ，４，６：Ｎ、　１６．５生成
物のＮＭＲおよび質量ス４クトルのデータは前記の構造
と一致した。

（Ｃ）２−（４−フルオルフェニル）−２−（１−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕オ
キシラン ４′−フルオル−２−（ＩＨ−１，２，４−１リアゾー
ル−１−イル）プロピオフェノン塩酸塩（１，１ｇ、４
．６ミリモル）、ヨウ化トリメチルスルポキソニウム（
１，＜Ｓ、Ｓ’、７．７ミリモル）およびセトリミド（
１５０■）　Ｋ　１．１．１−）リクロルエタン（２５
ｒｒＬｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５
ｍＡ’）を添加した。還流下に激しく攪拌しながら２時
間加熱した。分離した有機相を水（３ｘｌＯｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させて
表題の化合物を固体として得た。１．０ｇ（収率９９％
）。

生成物のＮＭＲおよび工Ｒス投りトルのデータは前記の
構造と一致した。

製造例　５ （Ａ）　　４’−フルオル−２−メチル−２−（１Ｈ−
１、２，４−トリアゾール−１−イル）プロピオフェノ
ン テトラヒドロフラン（４０ｍ／）中の４′−フルオル−
２−（１Ｈ−１，２，４−１リアゾール−１−イルンア
セトフエノン（２，０！Ｍ、１０ミリモル）の溶液（５
°）に攪拌下で水素化ナトリウムを油中の５０％分散液
として１．０６．９（水素化ナトリウム２２ミリモルを
含有）を添加した。１５分後にヨウ化メチル（２，８４
ｇ、２０ミ１，１モル〕を６分間にわたって添加した。

室温で１９時間攪拌し続けた。次いで混合物を飽和食塩
液（１００ＴＬｌ）に注入し、酢酸エチル（３Ｘ４０ｍ
Ｊ）で抽出した。

有機抽出液を合わせて水（６×５０ｒｎｌ）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させて不純な
固体（２，０ｇ）’ａ−得た。この固体の精製はわずか
な加圧（２ｐ、ｓ、ｉ、、約０．１４￥ＷＬ２）下にメ
ルク社”キーイルゲル６０″、２６０〜４００メツシユ
のシリカ充填カラム上でエーテルにより溶離するフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって行った。適宜な
両分を蒸発させて固体を得た。これをシクロヘキサンか
ら再結晶して純粋な表題の化合物を得た。０．７６ｇ、
融点１１１〜１１２°（収率５２．６％）。

元素分析（％）： 実測値：　　　　　　　０，６１．８；Ｈ，５，２；Ｎ
、　１８．０理論値（Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ３０）　”　＋
　６１−８　；Ｈｔ　５−２　；　Ｎ　ｙ　１７．８生
成物のＮＭＲおよび質量スはクトルのデータは前記の構
造と一致した。

（Ｂ）２−（４−フルオルフェニル−２−（２−（１Ｈ
−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロピル−２
〕オキシラン ４′−フルオル−２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロピオフェノン（０，７
５，９，３，２ミリモル）、ヨウ化トリメチルスルホキ
ンニウム（１，ＩＳｇ、５．５ミリモル）およびセトリ
ミド（１００ｒｎ９）Ｋ１，１．１−　）リクロルエタ
ン（３０ｍ／）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（
’、Ｑｒｎｌ）を添加した。還流下に激しく攪拌しなが
ら５時間加熱した。次いで有機層を分離し、水Ｃ５×２
０ｒｎｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、蒸発させて、表題の化合物を固体として得た。０．７
．９（収率８８．６％）。

生成物のＮＭＲおよび工Ｒスペクトルデータは前記の構
造と一致した。

上記（Ａ）部と同様にして適宜な出発物質から下記のケ
トンを製造した。

！ （Ｂ１部と同様圧して前記のケトンから下記のオキシラ
ンを製造した。

エニル） 製造例　６ （Ａｌ　　４’−クロル−２−（ＩＨ−１，２，４−）
リアシー＃−７−イル）フロピオフエノン ４′−クロル−２−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール
−１−イル）アセトフェノン（６Ｉ！バドイッ特許公開
第２４５１４０７号公報参照）をヨウ化メチｋｃ２．０
５９）により水素化す）　ＩＪウム（油中の６０重量％
分散液として、合計５５０■の分散液ンの存在下にテト
ラヒドロ７ラン（５０ｍｌＶ）中でアルキル化して表題
の化合物を得た。酸点８５°、２．４ｙ０分光分析によ
り特性を調べた。

質量スペクトルデータ：　ｍ／ｅ２６４（Ｍ　）、１５
９，１１１゜理論値（０１１ＨＩ　ｏＧＩＮ３０　）、
Ｍ”＝２３４゜（Ｂ）２−（４−クロルフェニル）−２
−［ｉ−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）エチル］オキシラン・メタンスルホン酸塩 し１ 表題の化合物を製造例５（Ｂ）と同様にして、４′−ク
ロル−２−（１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イ
ル）フロピオフエノン（２，５５１）、ヨウ化トリメチ
ルスルホキソニウム（２，７２，９Ｌセトリミド（１５
０ｉ９）、１．１．１−　）リクロルエタン（３０ｍｌ
）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５＋？ｌ）
から出発して製造した。有機層を蒸発させたのち残存す
る残１査をアセトン（２５ｙｄ）に溶解し、メタンスル
ホン酸（ｏ、ｓｇ、）で処理し、表題のメタンスルホン
酸塩を沈殿させた。２．０５　Ｆ。

融点１５４〜１５５°。分光分析により特性を調べた。

質量スーｓクトルデータ：　ｍ／ｅ２４９（Ｍ＋入２５
６．１８０．１５へ１２５．９６．８２ 理論値（Ｇ１２Ｈ１ｚＣｌＮ３０）　：　Ｍ＋＝　２４
９式（Ｉ）の化合物につきマウスにおけるカンジダ・ア
ルビカンスに対して、本文に記載した試験法により得た
ＰＤＳｏ値（経口）は下記のとおりである。

化合物ＰＤ５．：Ｉ（ＩＩｖｋｇン 実施例１の生成物　　　　　　　　　　　０．４実施例
２の生成物　　　　　　　　　　　０．１実施例６の生
成物　　　　　　　　　　　０，２実施例４の生成物　
　　　　　　　　　　０．２実施例５の生成物（ジアス
テレオマ←対１）　　　　０．１実施例５の生成物（ジ
アステレオマ一対２）　　　０．６実施例６の生成物（
ジアステレオマ一対２）　　　　０．５実施例７の生成
物　　　　　　　　　　　　　　ｏ１１実施８の生成物
　　　　　　　　　　　　　　０．３実施例９の生成物
　　　　　　　　　　　　　　０．５実施例１０の生成
物　　　　　　　　　　　　　１．６マウスの全身性ア
スペルギルス症に対する活性試験においては、アスペル
ギルス・７ラプスの７アイザ一保存株を尾静脈注射例よ
りマウスに感染させた。未処理（対照）のマウスは普通
はアスペルギルス・フラノス感染の５〜１０日以内に死
亡する。

各被験化合物を感染マウスのグループに経口用量水準２
０＋ｗ／ｍで感染の１時間および４時間後に、次いでそ
の後４日間１日２回投与した。このようにして、同一菌
株を同時に感染させた対照グループのマウスと比較した
処理マウスの平均生存期間（ＭＳＴ）の延長を調べた。

式（Ｉ）の化合物は主要な病原菌株であるアル（ルギル
ス・フラブスに対して予想外に有効であることが認め１ ２１３１００ ２４９１００　） 優先権主張　＠１９８３年５月７日■イギリス（ＧＢ）
■８３１２６２３ ＠１９８３年１１月２５日■イギリス （ＧＢ）■８３３１４７５ ０発　明　者　スブラマニャン・ナラヤナスワミ イギリス国ゲント州ディール・ ブルース・クローズ３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式（■）： （式中Ｒは、それぞれ無関係に、Ｆ、　Ｇｌｌ、Ｂｒ、
   工、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、およびＣ１−Ｃ４
   アルコキシ基から選ばれる置換基１〜５個により置換さ
   れていてもよいフェニル基であるか、あるいはＲは５−
   クロルピリド−２−イル基であり； ＲはＨまたはＣＨ３である） の化合物、あるいはその〇−エステル、〇−エーテルま
   たは薬剤学的にもしくは農業上受容できる塩。 （２）Ｒがそれぞれ無関係にＦ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ｉお
   よびＣＦ３から選ばれる置換基１〜６個により置換され
   たフェニル基であるか、あるいはＲが５−クロルピリド
   −２−イル基である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 （３）　　Ｒカ４−フルオルフェニル基、４Ｉロルフエ
   ニル基、４−７’ロムフエニル基、４−ヨードフェニル
   基、４−トリフルオルメチルフェニル基、２−クロルフ
   ェニル基、２．４−：）クロルフェニル基、２．４−ク
   ロルオルフェニル基、２−クロル−４−フルオルフェニ
   ル基、２−フルオル−４−クロルフェニル基、２．５−
   クロルオルフェニル基、２．４．６−　）　！Ｊフルオ
   ルフェニル基、４−ブロム−２，ｓ−クロルオルフェニ
   ル基、または５−クロルピリド−２−イル基である、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）Ｒが２，４−クロルオルフェニル基、２．４−ジ
   クロルフェニル基、４−フルオルフェニル基、４−クロ
   ルフェニル基、または５−クロルビリド−２−イル基で
   ある、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （５）Ｒが４−クロルフェニル基であり、ＲかＣＨ３で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩
   。 （６）特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに
   記載の式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容でき
   る塩、ならびに薬剤学的に受容できる希釈剤またはキャ
   リヤーからなる薬剤組成物。 （７）特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに
   記載の式（Ｉ）の化合物またはその農業上受容できる塩
   、ならびに農業上受容できる希釈剤またはキャリヤーか
   らなる、農園芸用殺菌剤組成物。 （８）医療、特にヒトにおゆる真菌感染の治療に用いら
   れる、特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに
   記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容でき
   る塩。 （９）真菌感染を伴う植物または種子の処理法であって
   、これらの植物もしくは種子、またはこれらの植物の場
   を、抗真菌作用を示す量の特許請求の範囲第１項ないし
   第５項のいずれかに記載の式ＣＩ）の化合物またはその
   農業上受容できる塩と接触させることよりなる方法。 ＱＯ）　　特許請求の範囲第１項記載の式ＣＩ）の化合
   物あるいはその塩の製造方法であって、次式（）： （式中ＲおよびＲは特許請求の範囲第１項において定義
   されたものである）のオキシランを１．２．４−）リア
   ゾールまたはその塩基塩と反応させ、次いで場合により
   生成物を０−エステル、〇−エーテルまたは薬剤学的に
   もしくは農業上受容できる塩に変えることよりなる方法
   。 （１１）　　Ｒ’がＨである特許請求の範囲第１項記載
   載の式（Ｉ）の化合物あるいはその塩の製造方法であっ
   て、次式（Ｖ）： Ｈ （式中Ｘおよびｘｌはキれぞれ離脱基であり、Ｒは特許
   請求の範囲第１項において定義されたものである。） の化合物を１．２．４−　）　ＩＪアゾールまたはそＱ
   塩基塩と反応させ、次いで場合により生成物を〇−エス
   テル、０−エーテル、または薬剤学的にもしくは農業上
   受容できる塩に変えることよりなる方法。 θ２１　１，２．４−４リアゾールを炭酸カリウムの存
   在下で用いることにより行われる、特許請求の範囲第１
   ０項または第１１項記載の方法。