JPS6330307B2 - - Google Patents
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗真菌活性をもち、ヒトを含む動物に
おいて真菌感染の治療に有用であり、また濃業用
殺真菌薬として有用である新規なトリアゾール誘
導体に関する。
おいて真菌感染の治療に有用であり、また濃業用
殺真菌薬として有用である新規なトリアゾール誘
導体に関する。
本発明によれば次式
(式中Rはハロゲン原子で置換されたフエニル基
及びハロゲン原子で置換されてたピリジル基から
選択される基であり、そしてXはF、Clまたは
Brである)の化合物およびそれらの薬学的に受
容できる酸付加塩が提供される。ハロゲン原子で
置換されたピリジル基の中で最も好ましいものは
5―クロルピリド―2―イル基である。別のRは
1個もしくは2個の置換基により置換されていて
もよいフエニル基であり、好ましくはRは4―フ
ルオルフエニル基、4―クロルフエニル基、4―
ブロムフエニル基、4―ヨードフエニル基、2―
クロルフエニル基、2,4―ジクロルフエニル
基、2,4―ジフルオルフエニル基、2,4,6
―トリフルオルフエニル基または4―ブロム―
2,5―ジフルオルフエニル基である。
及びハロゲン原子で置換されてたピリジル基から
選択される基であり、そしてXはF、Clまたは
Brである)の化合物およびそれらの薬学的に受
容できる酸付加塩が提供される。ハロゲン原子で
置換されたピリジル基の中で最も好ましいものは
5―クロルピリド―2―イル基である。別のRは
1個もしくは2個の置換基により置換されていて
もよいフエニル基であり、好ましくはRは4―フ
ルオルフエニル基、4―クロルフエニル基、4―
ブロムフエニル基、4―ヨードフエニル基、2―
クロルフエニル基、2,4―ジクロルフエニル
基、2,4―ジフルオルフエニル基、2,4,6
―トリフルオルフエニル基または4―ブロム―
2,5―ジフルオルフエニル基である。
好ましいXはClまたはBrである。
Rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であ
る場合、最も好ましい個々の基は2,4―ジクロ
ルフエニル基である。
る場合、最も好ましい個々の基は2,4―ジクロ
ルフエニル基である。
式()の化合物は対応する次式
(式中Rは先きに定義されたものである)のヒド
ロキシ化合物を、適宜塩化チオニル、臭化チオニ
ルまたはジエチルアミノ三フツ化イオウ
(diethylaminosulphurtrifluoride、Et2NSF3)を
用いてハロゲン化することにより製造できる。
ロキシ化合物を、適宜塩化チオニル、臭化チオニ
ルまたはジエチルアミノ三フツ化イオウ
(diethylaminosulphurtrifluoride、Et2NSF3)を
用いてハロゲン化することにより製造できる。
塩化チオニルまたは臭化チオニルを用いる代表
的方法においては、化合物()を適宜な溶剤
(たとえばアセトニトリル)中で室温において、
所望により塩基(好ましくはイミダゾール)の存
在下で塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応さ
せる。若干の場合には還流温度にまで加熱して反
応を促進する必要があろう。生成物は一般に溶剤
を蒸発させ、次いで残査に希炭酸水素ナトリウム
溶液を添加し、酢酸エチルで抽出することにより
採取される。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させ、
次いで残査をシリカ上でたとえど酢酸エチル:石
油エーテル(60〜80゜)1:1により溶離するク
ロマトグラフイー処理する。このクロマトグラフ
イー操作により目的生成物を下記式の副生物から
分離する。
的方法においては、化合物()を適宜な溶剤
(たとえばアセトニトリル)中で室温において、
所望により塩基(好ましくはイミダゾール)の存
在下で塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応さ
せる。若干の場合には還流温度にまで加熱して反
応を促進する必要があろう。生成物は一般に溶剤
を蒸発させ、次いで残査に希炭酸水素ナトリウム
溶液を添加し、酢酸エチルで抽出することにより
採取される。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させ、
次いで残査をシリカ上でたとえど酢酸エチル:石
油エーテル(60〜80゜)1:1により溶離するク
ロマトグラフイー処理する。このクロマトグラフ
イー操作により目的生成物を下記式の副生物から
分離する。
ジエチルアミノ三フツ化イオウとの反応は一般
に約0℃において塩化メチレン中で行われる。こ
の場合もクロマトグラフイーを採用して目的生成
物をいずれの不純物()からも分離することが
できる。
に約0℃において塩化メチレン中で行われる。こ
の場合もクロマトグラフイーを採用して目的生成
物をいずれの不純物()からも分離することが
できる。
式()の出発物質(これも抗真菌薬として有
効である)は常法により得られる。たとえば欧州
特許第0046337号明細書(I.C.I.、1982年2月24日
発行)を参照されたい。Rが芳香族複素環式基で
ある式()の化合物は本発明者らによる出願中
の英国特許出願第8217521号明細書に記載されて
いる。この明細書にはこれらの製造が下記のとお
り記載されている。
効である)は常法により得られる。たとえば欧州
特許第0046337号明細書(I.C.I.、1982年2月24日
発行)を参照されたい。Rが芳香族複素環式基で
ある式()の化合物は本発明者らによる出願中
の英国特許出願第8217521号明細書に記載されて
いる。この明細書にはこれらの製造が下記のとお
り記載されている。
これらの式中Rは前記の芳香族複素環式基であ
る。この出願明細書にはたとえば目的とする複素
環化合物のハロ置換誘導体()をブチルリチウ
ムと反応させて陰イオンを発生させ、次いで2―
ブロム―5―クロルピリジンおよび塩化ジメチル
カルバモイルから製造されたアミド()と反応
させ、ケトン()をオキシラン()に変える
ことによる出発物質オキシラン()の製法も記
載されている。この経路(この場合もRは前記の
芳香族複素環式基である)は下記の反応図(Xは
臭素原子またはヨウ素原子である)に示されてい
る。若干の場合、Xは塩素原子であつてもよい。
る。この出願明細書にはたとえば目的とする複素
環化合物のハロ置換誘導体()をブチルリチウ
ムと反応させて陰イオンを発生させ、次いで2―
ブロム―5―クロルピリジンおよび塩化ジメチル
カルバモイルから製造されたアミド()と反応
させ、ケトン()をオキシラン()に変える
ことによる出発物質オキシラン()の製法も記
載されている。この経路(この場合もRは前記の
芳香族複素環式基である)は下記の反応図(Xは
臭素原子またはヨウ素原子である)に示されてい
る。若干の場合、Xは塩素原子であつてもよい。
ハロ置換された複素環化合物()(好ましく
は臭素誘導体)は一般に既知の化合物であり、市
販されているか、または先行文献に従つて常法に
より製造される。
は臭素誘導体)は一般に既知の化合物であり、市
販されているか、または先行文献に従つて常法に
より製造される。
アミド()は2―ブロム―5―クロルピリジ
ンからまずn―ブチルリチウムと反応させて陰イ
オンを発生させ、次いで塩化ジメチルカルバモイ
ルと反応させることにより簡単に製造される。反
応は一般にジエチルエーテル中で−70℃において
達成される。
ンからまずn―ブチルリチウムと反応させて陰イ
オンを発生させ、次いで塩化ジメチルカルバモイ
ルと反応させることにより簡単に製造される。反
応は一般にジエチルエーテル中で−70℃において
達成される。
次いでアミド()を適宜なハロ置換された複
素環誘導体()から誘導された陰イオンと反応
させることによりケトン()が製造される。
素環誘導体()から誘導された陰イオンと反応
させることによりケトン()が製造される。
Rが5―クロル―2―ピリジル基である化合物
の場合、明らかにこれら2工程を組合わせ、Rが
5―クロル―2―ピリジル基であるケトン()
を直接に単離することができる。
の場合、明らかにこれら2工程を組合わせ、Rが
5―クロル―2―ピリジル基であるケトン()
を直接に単離することができる。
オキシラン()は、ヨウ化トリメチルスルホ
キソニウムおよび水素化ナトリウム(ジメチルス
ルホキシド中)から、または前者からセトリミド
(Cetrimide)および水酸化ナトリウムを用いて
水とトルエンもしくは水とトリクロルエタンの混
合物中で製造されたジメチルオキソスルホニウム
メチリードとの反応により、ケトン()から得
られる。
キソニウムおよび水素化ナトリウム(ジメチルス
ルホキシド中)から、または前者からセトリミド
(Cetrimide)および水酸化ナトリウムを用いて
水とトルエンもしくは水とトリクロルエタンの混
合物中で製造されたジメチルオキソスルホニウム
メチリードとの反応により、ケトン()から得
られる。
水素化ナトリウムを用いる反応は一般にジメチ
ルスルホキシドを乾燥粉末状のヨウ化トリメチル
スルホキソニウム中の水素化ナトリウム混合物に
添加することにより達成される。たとえば室温で
30分間撹拌したのち、ケトン()をジメチルス
ルホキシドにほぼ当モル量添加する。反応混合物
を加温して反応を促進させることができ、50〜80
℃で数時間後に常法により生成物を単離すること
ができる。
ルスルホキシドを乾燥粉末状のヨウ化トリメチル
スルホキソニウム中の水素化ナトリウム混合物に
添加することにより達成される。たとえば室温で
30分間撹拌したのち、ケトン()をジメチルス
ルホキシドにほぼ当モル量添加する。反応混合物
を加温して反応を促進させることができ、50〜80
℃で数時間後に常法により生成物を単離すること
ができる。
セトリミドを用いる反応は一般にケトン()、
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびセトリ
ミド、トルエンもしくはトリクロルエタンおよび
水酸化ナトリウムの混合物中で約100℃以下で約
1時間互いに激しく撹拌することにより達成され
る。次いで生成物オキシランを常法により単離す
ることができる。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびセトリ
ミド、トルエンもしくはトリクロルエタンおよび
水酸化ナトリウムの混合物中で約100℃以下で約
1時間互いに激しく撹拌することにより達成され
る。次いで生成物オキシランを常法により単離す
ることができる。
一般にはオキシラン()を単離する必要はな
く前記のようにそのままトリアゾールと反応させ
て式(A)の化合物となすことができる。
く前記のようにそのままトリアゾールと反応させ
て式(A)の化合物となすことができる。
式()の化合物の薬剤学的に受容できる塩に
は、無毒性の酸付加塩を形成する強酸、たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シユウ酸および
メタンスルホン酸から形成されるものが含まれ
る。
は、無毒性の酸付加塩を形成する強酸、たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シユウ酸および
メタンスルホン酸から形成されるものが含まれ
る。
これらの塩は常法により、たとえば等モル量の
遊離塩基および希望する酸を含む溶液を混和し、
必要な塩を不溶性の場合は過により、または溶
剤の蒸発により採取することによつて得られる。
遊離塩基および希望する酸を含む溶液を混和し、
必要な塩を不溶性の場合は過により、または溶
剤の蒸発により採取することによつて得られる。
式()の化合物およびそれらの薬剤学的に受
容できる塩は、ヒトを含む動物において真菌感染
と戦う際に有用な抗真菌薬である。たとえばこれ
らはヒトにおいて特にカンジダ属(Candida)、
トリコフイトン属(Trichophyton)、ミクロスポ
ラム属(Microsporum)またはエピデルモフイ
トン属(Epidermophyton)の菌種により起こる
局所性真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカン
ス(C.albicans)により起こる粘膜感染(たとえ
ば口腔カンジダ症および膣カンジダ症)の治療に
有用である。これらはたとえばカンジダ・アルビ
カンス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス
(Cryptococcus neoformans)、アスペルギル
ス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、コ
クシジオイデス属(Coccidioides)、パラコクシ
ジオイデス属(Paracoccidioides)、ヒストプラ
ズマ属(Histoplasma)およびブラストミセス属
(Blastomyces)により起こる全身的真菌感染の
治療に際し全身的に用いることもできる。
容できる塩は、ヒトを含む動物において真菌感染
と戦う際に有用な抗真菌薬である。たとえばこれ
らはヒトにおいて特にカンジダ属(Candida)、
トリコフイトン属(Trichophyton)、ミクロスポ
ラム属(Microsporum)またはエピデルモフイ
トン属(Epidermophyton)の菌種により起こる
局所性真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカン
ス(C.albicans)により起こる粘膜感染(たとえ
ば口腔カンジダ症および膣カンジダ症)の治療に
有用である。これらはたとえばカンジダ・アルビ
カンス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス
(Cryptococcus neoformans)、アスペルギル
ス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、コ
クシジオイデス属(Coccidioides)、パラコクシ
ジオイデス属(Paracoccidioides)、ヒストプラ
ズマ属(Histoplasma)およびブラストミセス属
(Blastomyces)により起こる全身的真菌感染の
治療に際し全身的に用いることもできる。
本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、特
定の微生物の発育が起こらなくなる被験化合物の
適切な培地中における最小発育阻止濃度(m.i.c)
を測定することにより行うことができる。実際に
は、それぞれ特定濃度の被験化合物を含有する一
連の寒天平板に、たとえばカンジダ・アルビカン
スの標準培養物を接種し、次いで各平板を37℃で
48時間培養する。次いで平板を真菌の発育の有無
につき検査し、適宜なm.i.c.値を記録する。この
種の検査に用いられる他の微生物にはクリプトコ
ツカス・ネオフオルマンス、アスペルギルス・フ
ミガータス、トリコフイトンSPP;ミクロスポラ
ムSPP;エピデルモフイトン・フロツコサム(E.
floccosum)、コクシジオイデス・イミチス(C.
immitis)およびトルロプシス・グラブラータ
(Torulopsis glabrata)を含めることができる。
定の微生物の発育が起こらなくなる被験化合物の
適切な培地中における最小発育阻止濃度(m.i.c)
を測定することにより行うことができる。実際に
は、それぞれ特定濃度の被験化合物を含有する一
連の寒天平板に、たとえばカンジダ・アルビカン
スの標準培養物を接種し、次いで各平板を37℃で
48時間培養する。次いで平板を真菌の発育の有無
につき検査し、適宜なm.i.c.値を記録する。この
種の検査に用いられる他の微生物にはクリプトコ
ツカス・ネオフオルマンス、アスペルギルス・フ
ミガータス、トリコフイトンSPP;ミクロスポラ
ムSPP;エピデルモフイトン・フロツコサム(E.
floccosum)、コクシジオイデス・イミチス(C.
immitis)およびトルロプシス・グラブラータ
(Torulopsis glabrata)を含めることができる。
本化合物のインビボ評価はカンジダ・アルビカ
ンスの1菌株を接種されたマウスに一連の投与水
準で腹腔内もしくは静脈内に注射することにより
または経口投与することにより行うことができ
る。活性は未処理グループのマウスが48時間の観
察後に死亡したのちに生存していることに基づ
く。化合物が感染の致死作用に対し50%の保護を
与える投与水準を記録する。
ンスの1菌株を接種されたマウスに一連の投与水
準で腹腔内もしくは静脈内に注射することにより
または経口投与することにより行うことができ
る。活性は未処理グループのマウスが48時間の観
察後に死亡したのちに生存していることに基づ
く。化合物が感染の致死作用に対し50%の保護を
与える投与水準を記録する。
人体用には式()の抗真菌化合物を単独で投
与することもできるが、一般には意図する投与経
路および標準的な薬剤実務に関して選ばれる薬剤
キヤリヤーとの混合物として投与されるであろ
う。たとえばこれらは経口的にデン粉もしくは乳
糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単
独のもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしく
は坐剤(ovule)として、または矯味矯臭剤もし
くは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁
剤の形で投与することができる。これらを非経口
的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射
することもできる。非経口投与するためには、他
の物質たとえば溶液を血液と等張にするのに十分
な塩を含有してもよい無菌水溶液の形で用いるこ
とが最も良い。
与することもできるが、一般には意図する投与経
路および標準的な薬剤実務に関して選ばれる薬剤
キヤリヤーとの混合物として投与されるであろ
う。たとえばこれらは経口的にデン粉もしくは乳
糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単
独のもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしく
は坐剤(ovule)として、または矯味矯臭剤もし
くは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁
剤の形で投与することができる。これらを非経口
的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射
することもできる。非経口投与するためには、他
の物質たとえば溶液を血液と等張にするのに十分
な塩を含有してもよい無菌水溶液の形で用いるこ
とが最も良い。
患者(人体)に経口および非経口投与するため
には、式()の抗真菌化合物の1日投与水準は
経口または非経口のいずれの経口で投与した場合
も0.1〜10mg/Kg(分割投与の形で)であろう。従
つて本化合物の錠剤またはカプセル剤は1回に1
個または2個以上を適宜投与するために5mgない
し0.5gの有効化合物を含有すると期待すること
ができる。いずれにしろ個々の患者に最適と思わ
れる実際の投与量は医師が決定するであろう。こ
れは各患者の年令、体重および反応に応じて変わ
るであろう。上記の投与量は平均的な場合の一例
であり、もちろんこれよりも高いかまたは低い投
与範囲が相応する個々の例もあり、これらは本発
明の範囲内に含まれる。
には、式()の抗真菌化合物の1日投与水準は
経口または非経口のいずれの経口で投与した場合
も0.1〜10mg/Kg(分割投与の形で)であろう。従
つて本化合物の錠剤またはカプセル剤は1回に1
個または2個以上を適宜投与するために5mgない
し0.5gの有効化合物を含有すると期待すること
ができる。いずれにしろ個々の患者に最適と思わ
れる実際の投与量は医師が決定するであろう。こ
れは各患者の年令、体重および反応に応じて変わ
るであろう。上記の投与量は平均的な場合の一例
であり、もちろんこれよりも高いかまたは低い投
与範囲が相応する個々の例もあり、これらは本発
明の範囲内に含まれる。
あるいは式()の抗真化合物を坐剤または膣
坐剤の形で投与することもでき、あるいは局所的
にローシヨン、液剤、クリーム、軟こうまたは散
粉剤の形で付与することもできる。たとえばこれ
らをポリエチレングリコールまたは流動パラフイ
ンの水性エマルジヨンよりなるクリームに含有さ
せることができ、あるいはこれらを1〜10%の濃
度で、白ろうまたは白色軟ろう基材ならびに必要
と思われる安定剤および保存剤よりなる軟こうに
含有させることもできる。
坐剤の形で投与することもでき、あるいは局所的
にローシヨン、液剤、クリーム、軟こうまたは散
粉剤の形で付与することもできる。たとえばこれ
らをポリエチレングリコールまたは流動パラフイ
ンの水性エマルジヨンよりなるクリームに含有さ
せることができ、あるいはこれらを1〜10%の濃
度で、白ろうまたは白色軟ろう基材ならびに必要
と思われる安定剤および保存剤よりなる軟こうに
含有させることもできる。
式()の化合物およびそれらの塩は、たとえ
ば各種のさび病、うどん粉病およびかびを含む各
種の植物病原性真菌に対しても有効であり、従つ
てこれらの病害を駆除または予防するため植物お
よび種子を処理するのに有用である。
ば各種のさび病、うどん粉病およびかびを含む各
種の植物病原性真菌に対しても有効であり、従つ
てこれらの病害を駆除または予防するため植物お
よび種子を処理するのに有用である。
植物の真菌に対する本化合物の活性のインビト
ロ評価は、平板を30℃で48時間以上培養したのち
生育の有無を調べる以外は前記と同じ方法でそれ
らの最低発育阻止濃度を測定することにより行う
ことができる。
ロ評価は、平板を30℃で48時間以上培養したのち
生育の有無を調べる以外は前記と同じ方法でそれ
らの最低発育阻止濃度を測定することにより行う
ことができる。
この種の試験に用いられる微生物にはコクリオ
ボラス・カルボナム(Cochliobolus
carbonum)、ピリキユラリア・オリゼ
(Pyricularia oryzae)、グロメレラ・シンギユラ
ータ(Glomerulla cingulata)、ペニシリウム・
ジギテイタム(Penicillium digitatum)、ボツリ
チス・シネレア(Botrytis cinerea)およびリゾ
クトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)が含ま
れる。
ボラス・カルボナム(Cochliobolus
carbonum)、ピリキユラリア・オリゼ
(Pyricularia oryzae)、グロメレラ・シンギユラ
ータ(Glomerulla cingulata)、ペニシリウム・
ジギテイタム(Penicillium digitatum)、ボツリ
チス・シネレア(Botrytis cinerea)およびリゾ
クトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)が含ま
れる。
農業および園芸の目的のためには、本化合物お
よびそれらの農業上受容できる塩は、希望する特
定の用途および目的に合わせて調合された組成物
の形で用いられることが好ましい。たとえば本化
合物を散粉剤もしくは顆粒、種子処理剤(Seed
dressing)、水性の溶剤、分散剤もしくは乳剤、
浸液、スプレー、エアゾールまたは燻蒸剤の形で
施すことができる。組成物を分散性の粉末、顆粒
もしくは粒子、または使用前に希釈するための濃
縮物の形で供給することもできる。この種の組成
物は農業および園芸の分野で知られておりかつ受
容できる通常のキヤリヤー希釈剤またはアジユバ
ントを含有してもよく、これらは常法により製造
される。組成物は他の有効成分、たとえば除草活
性もしくは殺虫活性をもつ化合物または他の殺真
菌薬を含有してもよい。これらの化合物および組
成物は種々の方法で施すことができ、たとえばこ
れらを植物の葉、幹、枝、種子もしくは根に、ま
たは土壌その他の培地に直接に施すことができ、
またこれらは病害の駆除のみでなく、植物または
種子を攻撃から保護するために予防的に用いるこ
ともできる。
よびそれらの農業上受容できる塩は、希望する特
定の用途および目的に合わせて調合された組成物
の形で用いられることが好ましい。たとえば本化
合物を散粉剤もしくは顆粒、種子処理剤(Seed
dressing)、水性の溶剤、分散剤もしくは乳剤、
浸液、スプレー、エアゾールまたは燻蒸剤の形で
施すことができる。組成物を分散性の粉末、顆粒
もしくは粒子、または使用前に希釈するための濃
縮物の形で供給することもできる。この種の組成
物は農業および園芸の分野で知られておりかつ受
容できる通常のキヤリヤー希釈剤またはアジユバ
ントを含有してもよく、これらは常法により製造
される。組成物は他の有効成分、たとえば除草活
性もしくは殺虫活性をもつ化合物または他の殺真
菌薬を含有してもよい。これらの化合物および組
成物は種々の方法で施すことができ、たとえばこ
れらを植物の葉、幹、枝、種子もしくは根に、ま
たは土壌その他の培地に直接に施すことができ、
またこれらは病害の駆除のみでなく、植物または
種子を攻撃から保護するために予防的に用いるこ
ともできる。
以下の実施例は本発明を具体的に説明するため
のものである。温度はすべて℃による。
のものである。温度はすべて℃による。
実施例 1
1,1―ビス―(5―クロルピリド―2―イ
ル)―2―(1H―1,2,4―トリアゾール
―1―イル)エチルクロリド塩酸塩の製造 1,1―ビス―(5―クロルピリド―2―イ
ル)―2―(1H―1,2,4―トリアゾール―
1―イル)エタノール(2g、5.95ミリモル)お
よびイミダゾール(2.4g、35.3ミリモル)をア
セトニトリル(60ml)中で撹拌し、次いで塩化チ
オニル(2.1g、17.65ミリモル)を添加した。反
応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶剤を蒸
発させた。残査に希炭酸水素ナトリウム溶液(30
ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×50ml)
で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ(硫酸マ
グネシウム)、蒸発させ、残査をシリカ(230〜
400メツシユ)上で酢酸エチル:ペトロール
(petrol、60〜80゜)1:1により溶離するクロマ
トグラフイー処理を行い、無色油状物を得た。こ
れをエーテル性塩化水素で処理し、白色固体とし
て表題の化合物を得た。1.4g(60%)融点115〜
125゜。
ル)―2―(1H―1,2,4―トリアゾール
―1―イル)エチルクロリド塩酸塩の製造 1,1―ビス―(5―クロルピリド―2―イ
ル)―2―(1H―1,2,4―トリアゾール―
1―イル)エタノール(2g、5.95ミリモル)お
よびイミダゾール(2.4g、35.3ミリモル)をア
セトニトリル(60ml)中で撹拌し、次いで塩化チ
オニル(2.1g、17.65ミリモル)を添加した。反
応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶剤を蒸
発させた。残査に希炭酸水素ナトリウム溶液(30
ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×50ml)
で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ(硫酸マ
グネシウム)、蒸発させ、残査をシリカ(230〜
400メツシユ)上で酢酸エチル:ペトロール
(petrol、60〜80゜)1:1により溶離するクロマ
トグラフイー処理を行い、無色油状物を得た。こ
れをエーテル性塩化水素で処理し、白色固体とし
て表題の化合物を得た。1.4g(60%)融点115〜
125゜。
元素分析(%)
実測値:C、43.0;H、3.0
;N、17.7
C14H11Cl4N5理論値:C、43.0;H、2.8
; N、17.9
クロマトグラフイー処理により目的生成物を次
式の不純物から分離した。
式の不純物から分離した。
実施例 2
1―(5―クロルピリド―2―イル)―1―
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―
1,2,4―トリアゾール―1―イル)エチル
クロリド塩酸塩の製造 1―(5―クロルピリド―2―イル)―1―
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―1,
2,4―トリアゾール―1―イル)エタノール
(0.75g、2.03ミリモル)およびイミダゾール
(0.84g、12.35ミリモル)をアセトニトリル(30
ml)中で撹拌し、次いで塩化チオニル(0.72g、
6.05ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で
18時間撹拌し、次いで溶剤を蒸発させた。次いで
希炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を残査に添加
し、混合物を酢酸エチル(4×20ml)で抽出し
た。抽出液を合わせて乾燥させ(硫酸マグネシウ
ム)、蒸発させ、残査をシリカ(230〜400メツシ
ユ)上で酢酸エチル:ペトロール(60〜80゜)
1:1により溶離するクロマトグラフイー処理
し、無色ゴム状物を得た。これをエーテル性塩化
水素で処理し、メタノール/ジイソプロピルエー
テルから1回再結晶したのち表題の化合物の白色
結晶を得た。0.24g(28%)融点120〜140゜。
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―
1,2,4―トリアゾール―1―イル)エチル
クロリド塩酸塩の製造 1―(5―クロルピリド―2―イル)―1―
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―1,
2,4―トリアゾール―1―イル)エタノール
(0.75g、2.03ミリモル)およびイミダゾール
(0.84g、12.35ミリモル)をアセトニトリル(30
ml)中で撹拌し、次いで塩化チオニル(0.72g、
6.05ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で
18時間撹拌し、次いで溶剤を蒸発させた。次いで
希炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を残査に添加
し、混合物を酢酸エチル(4×20ml)で抽出し
た。抽出液を合わせて乾燥させ(硫酸マグネシウ
ム)、蒸発させ、残査をシリカ(230〜400メツシ
ユ)上で酢酸エチル:ペトロール(60〜80゜)
1:1により溶離するクロマトグラフイー処理
し、無色ゴム状物を得た。これをエーテル性塩化
水素で処理し、メタノール/ジイソプロピルエー
テルから1回再結晶したのち表題の化合物の白色
結晶を得た。0.24g(28%)融点120〜140゜。
元素分析(%)
実測値:C、42.8;H、2.7
;N、13.5
C15H11Cl5N4理論値:C、42.4;H、2.6
; N、13.2
クロマトグラフイー処理により目的生成物を次
式の不純物から分離した。
式の不純物から分離した。
実施例 3
1―(5―クロルピリド―2―イル)―1―
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―
1,2,4―トリアゾール―1―イル)エチル
ブロミド塩酸塩の製造 1―(5―クロルピリド―2―イル)―1―
(2,4―ジクロルフエニル)―(1H―1,2,
4―トリアゾール―1―イル)エタノール(0.55
g、1.49ミリモル)をアセトニトリル(20ml)中
で撹拌し、臭化チオニル(0.4g、1.92ミリモル)
を添加した。室温で1時間後に少量の出発物質が
残存したので(TLCにより示されたもの)臭化
チオニル0.1gを追加し、溶液を室温で一夜撹拌
した。次いでアセトニトリルを減圧下での蒸発に
より除去し、残査を炭酸水素ナトリウム水溶液で
塩基性となし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出し
た。有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発さ
せ、残査をシリカ(230〜400メツシユ)上で酢酸
エチル:ヘキサン1:3により溶離するフラツシ
ユ(flash)クロマトグラフイー処理して油状物
を得た。これを乾燥エーテルに溶解し、エーテル
性塩化水素で処理した。沈殿した白色固体(0.23
g)をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題の化合物を白色結晶として
得た。0.112g(16%)、融点130〜150゜。
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―
1,2,4―トリアゾール―1―イル)エチル
ブロミド塩酸塩の製造 1―(5―クロルピリド―2―イル)―1―
(2,4―ジクロルフエニル)―(1H―1,2,
4―トリアゾール―1―イル)エタノール(0.55
g、1.49ミリモル)をアセトニトリル(20ml)中
で撹拌し、臭化チオニル(0.4g、1.92ミリモル)
を添加した。室温で1時間後に少量の出発物質が
残存したので(TLCにより示されたもの)臭化
チオニル0.1gを追加し、溶液を室温で一夜撹拌
した。次いでアセトニトリルを減圧下での蒸発に
より除去し、残査を炭酸水素ナトリウム水溶液で
塩基性となし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出し
た。有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発さ
せ、残査をシリカ(230〜400メツシユ)上で酢酸
エチル:ヘキサン1:3により溶離するフラツシ
ユ(flash)クロマトグラフイー処理して油状物
を得た。これを乾燥エーテルに溶解し、エーテル
性塩化水素で処理した。沈殿した白色固体(0.23
g)をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題の化合物を白色結晶として
得た。0.112g(16%)、融点130〜150゜。
元素分析(%)
実測値:C、38.6;H、2.5;N、11.9。
C15H11BrCl4N4
理論値:C、38.4;H、2.4;N、12.0
実施例 4
1,1―ビス(5―クロルピリド―2―イル)
―2―(1H―1,2,4―トリアゾール―1―
イル)エチルブロミド塩酸塩(収率33%、融点
111〜115゜)を適宜な出発物質から上記実施例と
同様にして製造した。
―2―(1H―1,2,4―トリアゾール―1―
イル)エチルブロミド塩酸塩(収率33%、融点
111〜115゜)を適宜な出発物質から上記実施例と
同様にして製造した。
元素分析(%)
実測値:C、38.8;H、2.6;N、16.1。
C14H11BrCl3N5
理論値:C、38.6;H、2.6;N、16.1
実施例 5
以下に真菌感染の治療のための薬剤組成物を示
す。
す。
(a) カプセル剤
実施例1の化合物71重量部をトウモロコシデ
ンプン3部および乳糖22部と共に顆粒化し、次
いでさらに3部のトウモロコシデンプンおよび
マグネシウム1部を添加した。混合物を再度顆
粒化し、硬質ゼラチンカプセルに充填した。
ンプン3部および乳糖22部と共に顆粒化し、次
いでさらに3部のトウモロコシデンプンおよび
マグネシウム1部を添加した。混合物を再度顆
粒化し、硬質ゼラチンカプセルに充填した。
(b) クリーム
実施例1の化合物2重量部をプロピレングリ
コール10部に溶解し、バニシングクリーム基剤
88部に混入した。
コール10部に溶解し、バニシングクリーム基剤
88部に混入した。
(c) 膣 坐
実施例2の化合物を加温、液化した坐剤基剤
98部に懸濁し、これを型に注入して放置し、固
化させた。
98部に懸濁し、これを型に注入して放置し、固
化させた。
下記の製造例は特定の出発物質の製造について
示すものである。温度はすべて℃による。
示すものである。温度はすべて℃による。
製造例 1
(a) ビス―(5―クロルピリド―2―イル)ケト
ンの製造 ヘキサン中のn―ブチルリチウム溶液(16.3
ml、1.55M)を窒素下に乾燥ジエチルエーテル
(70ml)中の2―ブロム―5―クロルピリジン
(5g)の溶液(撹拌下)に−70゜で20分間にわ
たつて添加した。次いで乾燥ジエチルエーテル
(25ml)中の塩化ジメチルカルバモイル(1.36
g)の溶液を20分間にわたつて徐々に添加し
た。混合物をさらに20分間−70℃で撹拌し、次
いで水(50ml)中の塩化アンモニウム(5g)
の溶液を添加したのち、溶液を室温にまで昇温
させた。エーテル層を分離し、水溶液をジエチ
ルエーテル(2×50ml)で抽出した。エーテル
抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発さ
せた。残査をシリカ上で酢酸エチルおよび石油
エーテル(沸点60〜80゜)1:9の混合物で溶
離するクロマトグラフイー処理した。適切な画
分を合わせて蒸発させ、残査をジメチルエーテ
ルで処理し、乾燥させて、表題の化合物を黄褐
色の固体として得た。0.86g(27%)、融点164
〜167゜。
ンの製造 ヘキサン中のn―ブチルリチウム溶液(16.3
ml、1.55M)を窒素下に乾燥ジエチルエーテル
(70ml)中の2―ブロム―5―クロルピリジン
(5g)の溶液(撹拌下)に−70゜で20分間にわ
たつて添加した。次いで乾燥ジエチルエーテル
(25ml)中の塩化ジメチルカルバモイル(1.36
g)の溶液を20分間にわたつて徐々に添加し
た。混合物をさらに20分間−70℃で撹拌し、次
いで水(50ml)中の塩化アンモニウム(5g)
の溶液を添加したのち、溶液を室温にまで昇温
させた。エーテル層を分離し、水溶液をジエチ
ルエーテル(2×50ml)で抽出した。エーテル
抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発さ
せた。残査をシリカ上で酢酸エチルおよび石油
エーテル(沸点60〜80゜)1:9の混合物で溶
離するクロマトグラフイー処理した。適切な画
分を合わせて蒸発させ、残査をジメチルエーテ
ルで処理し、乾燥させて、表題の化合物を黄褐
色の固体として得た。0.86g(27%)、融点164
〜167゜。
TLC:Rf(シリカ;酢酸エチル:石油エーテル
3:7) 0.34 元素分析(%) 実測値:C、52.4;H、2.5 ;N、11.0 C11H6Cl2N2O理論値:C、52.2;H、2.3 ;N、11.1 (b) 2,2―ビス―(5―クロル―ピリド―2―
イル)オキシランの製法 水(16ml)および1,1,1―トリクロルエ
タン(30ml)中のビス―(5―クロルピリド―
2―イル)ケトン(0.8g)、ヨウ化トリメチル
スルホキソニウム(0.84g)、セトリミド
(0.08g)および水酸化ナトリウム(3g)の
混合物を激しく撹拌し、70〜75゜に2 1/2時間
加熱した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
(0.86g)を追加し、混合物を75〜80゜にさらに
2時間加熱した。混合物を冷却し、水(10ml)
で希釈し、ジクロルメタン(3×20ml)で抽出
した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥さ
せ、蒸発させて、粗製の表題の化合物を褐色ペ
ースト(0.8g)として得た。これを直接に使
用した。
3:7) 0.34 元素分析(%) 実測値:C、52.4;H、2.5 ;N、11.0 C11H6Cl2N2O理論値:C、52.2;H、2.3 ;N、11.1 (b) 2,2―ビス―(5―クロル―ピリド―2―
イル)オキシランの製法 水(16ml)および1,1,1―トリクロルエ
タン(30ml)中のビス―(5―クロルピリド―
2―イル)ケトン(0.8g)、ヨウ化トリメチル
スルホキソニウム(0.84g)、セトリミド
(0.08g)および水酸化ナトリウム(3g)の
混合物を激しく撹拌し、70〜75゜に2 1/2時間
加熱した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
(0.86g)を追加し、混合物を75〜80゜にさらに
2時間加熱した。混合物を冷却し、水(10ml)
で希釈し、ジクロルメタン(3×20ml)で抽出
した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥さ
せ、蒸発させて、粗製の表題の化合物を褐色ペ
ースト(0.8g)として得た。これを直接に使
用した。
TLC:Rf(シリカ、CH2Cl2)0.20
(c) 1―1―ビス―(5―クロルピリド―2―イ
ル)―2―(1H―1,2,4―トリアゾール
―1―イル)エタノール 2,2―ビス―(5―クロルピリド―2―イ
ル)オキシラン(0.8g)、1,2,4―トリア
ゾール(1.0g)および無水炭酸カリウム(3.0
g)を乾燥N,N―ジメチルホルムアミド(30
ml)中で撹拌し、混合物を85゜に1 1/2時間加
熱した。次いで溶剤を真空下でキシレンの添加
のもとに蒸発させて最終痕跡量のN,N―ジメ
チルホルムアミドを共沸混合物として除去し、
残査を水(20ml)に溶解し、酢酸エチル(3×
20ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて
MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残査をシリ
カ上で酢酸エチルにより溶離するクロマトグラ
フイー処理した。適切な画分を蒸発させて粘稠
な油状物を得た。これは石油エーテル(沸点60
〜80゜)で処理すると固化した。ヘキサンから
再結晶して表題の化合物を白色結晶として得た
(0.48g、38%)。融点98〜100゜。
ル)―2―(1H―1,2,4―トリアゾール
―1―イル)エタノール 2,2―ビス―(5―クロルピリド―2―イ
ル)オキシラン(0.8g)、1,2,4―トリア
ゾール(1.0g)および無水炭酸カリウム(3.0
g)を乾燥N,N―ジメチルホルムアミド(30
ml)中で撹拌し、混合物を85゜に1 1/2時間加
熱した。次いで溶剤を真空下でキシレンの添加
のもとに蒸発させて最終痕跡量のN,N―ジメ
チルホルムアミドを共沸混合物として除去し、
残査を水(20ml)に溶解し、酢酸エチル(3×
20ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて
MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残査をシリ
カ上で酢酸エチルにより溶離するクロマトグラ
フイー処理した。適切な画分を蒸発させて粘稠
な油状物を得た。これは石油エーテル(沸点60
〜80゜)で処理すると固化した。ヘキサンから
再結晶して表題の化合物を白色結晶として得た
(0.48g、38%)。融点98〜100゜。
元素分析(%)
実測値:C、50.2;H、3.3
;N、20.6
C14H11Cl2N5O理論値:C、50.0;H、3.3
;N、20.8
製造例 2
1―(5―クロルピリド―2―イル)―1―
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―
1,2,4―トリアゾール―1―イル)エタノ
ールの製造 ジエチルエーテル(70ml)中の2―ブロム―5
―クロルピリジン(3g、15.6ミリモル)の溶液
を撹拌し、−68゜に冷却した。ヘキサン中のn―ブ
チルリチウム溶液(1.55M、9.6ml、14.9ミリモ
ル)を20分間にわたつて滴加し、添加終了後−
68゜でさらに15分間反応混合物を撹拌した。次い
でジエチルエーテル(40ml)中の2,2′,4′,―
トリクロルアセトフエノン(2.8g、12.53ミリモ
ル)の溶液を30分間にわたつて滴加し、−68゜でさ
らに1.5時間撹拌を続けた。次いで氷酢酸(3ml)
を添加したのち水(20ml)を添加し、混合物を5
分間撹拌した。次いでジエチルエーテル層をデカ
ントにより除去し、残査に水を添加し、混合物を
氷が融解するまで昇温させた。この水層をジエチ
ルエーテルで抽出したのちジエチルエーテル抽出
液を合わせて乾燥(硫酸マグネシウム)および蒸
発させて橙色の油状物(7g)を得た。これをそ
のままジメチルホルムアミド(70ml)中の1,
2,4―トリアゾール(5g、72.5ミリモル)お
よび無水炭酸カリウム(20g、0.145ミリモル)
で処理し、混合物を85゜で18時間撹拌した。次い
で溶剤を蒸発させ、残査に水を添加し、混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて乾
燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させて赤色油
状物(6g)を得た。これをシリカ(230〜400メ
ツシユ)上でヘキサン:イソプロパノール90:10
により溶離するクロマトグラフイー処理しシクロ
ヘキサンから1回再結晶したのち表題の化合物を
得た。0.32g(7%)、融点149〜150゜。
(2,4―ジクロルフエニル)―2―(1H―
1,2,4―トリアゾール―1―イル)エタノ
ールの製造 ジエチルエーテル(70ml)中の2―ブロム―5
―クロルピリジン(3g、15.6ミリモル)の溶液
を撹拌し、−68゜に冷却した。ヘキサン中のn―ブ
チルリチウム溶液(1.55M、9.6ml、14.9ミリモ
ル)を20分間にわたつて滴加し、添加終了後−
68゜でさらに15分間反応混合物を撹拌した。次い
でジエチルエーテル(40ml)中の2,2′,4′,―
トリクロルアセトフエノン(2.8g、12.53ミリモ
ル)の溶液を30分間にわたつて滴加し、−68゜でさ
らに1.5時間撹拌を続けた。次いで氷酢酸(3ml)
を添加したのち水(20ml)を添加し、混合物を5
分間撹拌した。次いでジエチルエーテル層をデカ
ントにより除去し、残査に水を添加し、混合物を
氷が融解するまで昇温させた。この水層をジエチ
ルエーテルで抽出したのちジエチルエーテル抽出
液を合わせて乾燥(硫酸マグネシウム)および蒸
発させて橙色の油状物(7g)を得た。これをそ
のままジメチルホルムアミド(70ml)中の1,
2,4―トリアゾール(5g、72.5ミリモル)お
よび無水炭酸カリウム(20g、0.145ミリモル)
で処理し、混合物を85゜で18時間撹拌した。次い
で溶剤を蒸発させ、残査に水を添加し、混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて乾
燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させて赤色油
状物(6g)を得た。これをシリカ(230〜400メ
ツシユ)上でヘキサン:イソプロパノール90:10
により溶離するクロマトグラフイー処理しシクロ
ヘキサンから1回再結晶したのち表題の化合物を
得た。0.32g(7%)、融点149〜150゜。
元素分析(%)
実測値:C、48.5;H、3.0
;N、15.1
C15H11Cl3N4O理論値:C、48.7;H、3.0
;N、15.2
活性データ(マウスにおいてカンジダ・ア
ルビカンスに対して経口) 化合物 PD50(48時間)、mg/Kg 実施例1の生成物 0.5 実施例2の生成物 0.2 実施例3の生成物 0.4 実施例4の生成物 0.1
ルビカンスに対して経口) 化合物 PD50(48時間)、mg/Kg 実施例1の生成物 0.5 実施例2の生成物 0.2 実施例3の生成物 0.4 実施例4の生成物 0.1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式 (式中Rはハロゲン原子で置換されたフエニル基
及びハロゲン原子で置換されたピリジル基から選
択される基であり、そしてXはF,ClまたはBr
である)の化合物またはそれらの薬学的に受容で
きる酸付加塩。 2 Rが4―フルオルフエニル基、4―クロルフ
エニル基、4―ブロムフエニル基、4―ヨードフ
エニル基、2―クロルフエニル基、2,4―ジク
ロルフエニル基、2,4―ジフルオルフエニル
基、2,4,6―トリフルオルフエニル基または
4―ブロム―2,5―ジフルオルフエニル基であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 XがClまたはBrである特許請求の範囲第1
または第2項に記載の化合物。 4 Rが2,4―ジクロルフエニル基または5―
クロルピリド―2―イル基であり、XがClまたは
Brである特許請求の範囲第1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8222849 | 1982-08-07 | ||
GB8222849 | 1982-08-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5953481A JPS5953481A (ja) | 1984-03-28 |
JPS6330307B2 true JPS6330307B2 (ja) | 1988-06-17 |
Family
ID=10532189
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58144864A Granted JPS5948479A (ja) | 1982-08-07 | 1983-08-08 | クロルピリジル系抗真菌薬 |
JP58144863A Granted JPS5953481A (ja) | 1982-08-07 | 1983-08-08 | トリアゾ−ル系抗真菌薬 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58144864A Granted JPS5948479A (ja) | 1982-08-07 | 1983-08-08 | クロルピリジル系抗真菌薬 |
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---|---|
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EP (1) | EP0101212B1 (ja) |
JP (2) | JPS5948479A (ja) |
AT (1) | ATE25254T1 (ja) |
DE (1) | DE3369512D1 (ja) |
DK (1) | DK163876C (ja) |
GR (1) | GR78916B (ja) |
IE (1) | IE55840B1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2400848B (en) * | 2002-02-12 | 2005-06-22 | Fdc Ltd | Novel anti-fungal agents |
JP2017513848A (ja) | 2014-04-15 | 2017-06-01 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 殺真菌剤としての金属酵素阻害剤化合物 |
KR102636145B1 (ko) * | 2021-12-23 | 2024-02-08 | 서울시립대학교 산학협력단 | 축광체 입자 및 이의 제조방법 |
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---|---|---|---|---|
AU7341381A (en) * | 1980-08-20 | 1982-02-25 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Azoles |
EP0046337A3 (en) * | 1980-08-20 | 1982-09-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them |
DE3175673D1 (en) * | 1980-11-19 | 1987-01-15 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
GR78234B (ja) * | 1981-03-10 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag |
-
1983
- 1983-07-22 DE DE8383304256T patent/DE3369512D1/de not_active Expired
- 1983-07-22 AT AT83304256T patent/ATE25254T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-22 EP EP83304256A patent/EP0101212B1/en not_active Expired
- 1983-08-02 US US06/519,656 patent/US4529799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-04 IE IE1843/83A patent/IE55840B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 GR GR72121A patent/GR78916B/el unknown
- 1983-08-05 DK DK357783A patent/DK163876C/da active
- 1983-08-08 JP JP58144864A patent/JPS5948479A/ja active Granted
- 1983-08-08 JP JP58144863A patent/JPS5953481A/ja active Granted
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IE55840B1 (en) | 1991-01-30 |
JPS5953481A (ja) | 1984-03-28 |
DK163876C (da) | 1992-09-14 |
EP0101212A1 (en) | 1984-02-22 |
IE831843L (en) | 1984-02-07 |
EP0101212B1 (en) | 1987-01-28 |
GR78916B (ja) | 1984-10-02 |
JPS6345676B2 (ja) | 1988-09-12 |
DK163876B (da) | 1992-04-13 |
US4529799A (en) | 1985-07-16 |
DE3369512D1 (en) | 1987-03-05 |
ATE25254T1 (de) | 1987-02-15 |
JPS5948479A (ja) | 1984-03-19 |
DK357783A (da) | 1984-02-08 |
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