DK163876B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163876B DK163876B DK357783A DK357783A DK163876B DK 163876 B DK163876 B DK 163876B DK 357783 A DK357783 A DK 357783A DK 357783 A DK357783 A DK 357783A DK 163876 B DK163876 B DK 163876B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- triazol
- formula
- compound
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 163876 B
i
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte i 1-stillingen heterocyclisk substituerede l-(5-chlorpyrid-2-yl)-l-halogen-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-ethan-forbindelser, eller farmaceutisk ac-5 ceptable syreadditionssalte deraf, der udviser antifungal aktivitet og er anvendelige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder hos mennesker.
Fra EP-A-46337 (ICI) er det kendt at anvende triazol-10 forbindelser med formlen
OH
r=\ .1 ,
—CH2 — C-R
15 R2 hvori R er alkyl, cycloalkyl eller eventuelt substitue- 2 ret phenyl, og R er en heterocyclisk gruppe, som anti-20 fungale midler.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med den almene formel (I): 25 x N^N-CE-C-^λ )-Cl (1) \ / 2 30 hvori R betyder halogensubstitueret pyridyl, og X betyder F, Cl eller Br, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
35 Disse forbindelser adskiller sig fra de ovennævnte kendte forbindelser ved, at OH-gruppen er erstattet med et halogenatom, og alkyl- eller phenylsubstituenten med en yder 2
DK 163876B
ligere heterocyclisk substituent. Det kunne ikke på forhånd forventes, at sådanne forbindelser ville have antifungal virkning. Forbindelserne udviser en fordelagtig aktivitet over for Candida albicans.
5
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i farmaceutiske præparater, der indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et 10 farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bære stof.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable 15 syreadditionssalte deraf finder anvendelse ved behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker.
R i formlen (I) er halogensubstitueret pyridyl, fortrinsvis pyridyl substitueret med 1-3 substituenter valgt 20 blandt F, Cl, Br og I. Den mest foretrukne gruppe R er 5- chlorpyrid-2-yl.
Det foretrækkes, at X er Cl eller Br.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved halo-genering af de tilsvarende hydroxy-forbindelser med form- 30 len:
OH
f>rK> C1 ~~ (II)"
35 R
DK 163876B
3 hvori R har den ovenstående betydning, idet man henholdsvis anvender thionylchlorid, thionylbromid eller diethyl-aminosvovltrifluorid (Et2NSFg).
5 Ved en typisk procedure under anvendelse af thionylchlorid eller thionylbromid omsættes forbindelsen (II) i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved stuetemperatur med thionylchlorid eller thionylbromid, eventuelt i fravær af en base, fortrinsvis imidazol. Det kan i vis-10 se tilfælde være nødvendigt at opvarme til tilbagesvalingstemperaturen for at fremskynde omsætningen. Produktet udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet efterfulgt af tilsætning af fortyndet natriumhydrogencarbonat-opløsning til inddampningsresten og ekstraktion med 15 ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres, inddampes, og inddampningsresten kan derpå chromatograferes over silica, idet man f.eks. eluerer med ethylacetat/petroleums-ether (60-80 eC) 1:1. Denne chromatografiske procedure adskiller det ønskede reaktionsprodukt fra biprodukter 20 med formlen _/N=\ N N-CK=C-<v >C1 ---(III) i \ J ' \ / W N R ' 1 25
Omsætningen med diethylaminosvovl tri fluorid gennemføres typisk ved ca. 0 °C i methylenchlorid. Her man man igen 30 anvende chromatografi til adskillelse af det ønskede produkt fra eventuel renhed (III).
Udgangsmaterialerne med formlen (II), der ligeledes er aktive som antifungale midler, kan opnås på konventionel 35 måde, f.eks. ifølge EP offentliggørelsesskrift nr. 46337, som er offentliggjort den 24. februar 1982. Forbindelserne med formlen (II) er omtalt i GB patentansøgning nr.
4
DK 163876B
8217521 (EP 97480 A), hvor fremstillingen af disse forbindelser beskrives på følgende måde: 5 r* /°\ ^ 01~O~ ca2 + Uf ' Σ\ (VXD K2co3 10 7 OH N-, n'^S' N-CH-C—y \—Cl 15 \ I - i w
N
(HA) 20 25 hvori R har den tidligere angivne betydning. I forbindelse med denne anvendelse beskrives ligeledes fremstillingen af oxiran-udgangsmaterialet (VII), f.eks. ved omsætning mellem et halogensubstitueret derivat (IV) af den 30 ønskede heterocycliske forbindelse og butyllithium til dannelse af anionen, som derpå omsættes med amidet (V), der er fremstillet ud fra 2-brom-5-chlorpyridin og dimethyl-carbamoylchlorid, og ketonen (VI) omdannes til oxi-ran-forbindelsen (VII). Denne syntesevej, hvori R igen 35 har den tidligere angivne betydning, er vist i følgende reaktionsskema, hvori X er brom eller iod. I visse tilfælde kan X være chlor.
DK 163876B
5
rr~ i) n-3uLi /—X O
C1“\ Y~ 3r---^ C1~\ V C-N(C« ) I (V) 5 P-X/n-BuLi (IV)
V
10
/~N. /\ /~N\ " ciH^ y~ c—- ch2'4- Cl—^ C
R
15 (VID (VI)
De halogensubstituerede heterocycliske forbindelser (IV), fortrinsvis bromderivaterne, er almindeligt kendte forbindelser, som enten er kommercielt tilgængelige, eller 20 som kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder i overensstemmelse med litteraturangivelser.
Man fremstiller simpelt hen amidet (V) ud fra 2-brom-5-chlorpyridin ved omsætning først med n-butyllithium til 25 dannelse af anionen, hvilket efterfølges af omsætning med dimethylcarbamoylchlorid. Omsætningen gennemføres typisk i diethylether ved -70 °C.
Ketonerne (VI) fremstilles derpå ved, at man omsætter 30 amidet (V) med den anion, som er afledt af det passende halogensubstituerede heterocycliske derivat (IV).
Når det drejer sig om en forbindelse, hvori R er 5-chlor- 2-pyridyl, kan disse to behandlingstrin klart forenes, og 35 ketonen (VI), hvori R er 5-chlor-2-pyridyl, kan isoleres direkte.
DK 163876 B
6
Oxiranforbindelserne (VII) kan opnås ud fra ketonerne (VI) ved omsætning med dimethyloxosulfoniummethylid fremstillet ud fra trimethylsulfoniumiodid og enten natrium-hydrid i dimethylsulfoxid eller cetrimid og natriumhy- 5 droxid i en blanding af vand og toluen eller vand og tri-chlorethan.
Reaktionen under anvendelse af natriumhydrid gennemføres typisk ved, at man sætter dimethylsulfoxid til en blan-10 ding af natriumhydrid og tørt pulverformigt trimethylsul-foxoniumiodid. Efter omrøring i f.eks. 30 minutter ved stuetemperatur tilsættes ketonen (VI) i en omtrent ækvi-molær mængde dimethylsulfoxid. Man kan opvarme reaktionsblandingen for at fremskynde omsætningen, og efter flere 15 timer ved 50-80 "C kan reaktionsproduktet isoleres ved konventionelle procedurer.
Reaktionen under anvendelse af cetrimid gennemføres typisk ved, at man sammenrører ketonen (VI), trimethylsul-20 foxoniumiodid og cetrimid kraftigt i en blanding af toluen eller trichlorethan og natriumhydroxidopløsning i ca. 1 time ved en temperatur på op til ca. 100 °C. Oxi-ranreaktionsproduktet kan derpå isoleres ved konventionelle procedurer.
25
Det er i almindelighed ikke nødvendig at isolere oxiranen (VII) , og den kan omsættes direkte med triazol som beskrevet ovenfor til dannelse af forbindelsen med formlen (IIA).
30
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) inkluderer sådanne, som dannes ud fra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditions-salte, såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, salpe-35 tersyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
7
DK 163876 B
Saltene kan opnås ved konventionelle procedurer, f.eks. ved sammenblanding af opløsninger indeholdende ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, hvorpå det ønskede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uoplø-5 seligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf er antifungale midler, som er anvendelige til bekæmpelse af svampeinjektioner hos dyr, herunder hos 10 mennesker. De er f.eks. anvendelige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesket forårsaget af blandt andre organismer arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og 15 vaginal candidiase). De kan ligeledes anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
20
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan gennemføres ved, at man bestemmer den minimale inhiberende koncentration (m.i.c.) for de forbindelser, der skal afprøves, i et passende substrat, som værende 25 den koncentration, ved hvilken væksten af den bestemte mikroorganisme ikke længere indtræder. I praksis poder man en serie agarplader, som hver er blevet forsynet med den forbindelse, som skal afprøves, i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida 30 albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 eC. Pladerne undersøges derfor for tilstedeværelse eller fravær af svampens vækst, og den tilsvarende m.i.c.-værdi noteres. Andre mikroorganismer, der anvendes ved sådanne afprøvninger, kan inkludere Cryptococcus neoformans, 35 Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
DK 163876 B
8
In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan gennemføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion, eller ved peroral indgift til mus, som er blevet podet med en stamme af Candida albicans. Aktivite-5 ten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter død af en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, ved hvilken forbindelsen giver 50 % beskyttelse over for infektionens dødelige virkning, noteres.
10
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene; men de vil i almindelighed blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk bærestof valgt under hensyn til den påtænkte indgivningsvej samt 15 farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipien-ter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i sammenblanding med excipienter, eller i form af elixirer eller suspensioner indeholdende smags-20 givende eller farvende midler. De kan injiceres parente-ralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant.
Til parenteral indgift anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre op-25 løsningen isotonisk med blod.
Til peroral og parenteral indgift hos menneskelige patienter vil den daglige dosering af de antifungale forbindelser med formlen (I) være fra 0,1 til 10 mg/kg (i 30 opdelte doser). Tabletter eller kapsler med forbindelserne vil således indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgift enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i alle tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest velegnet for den en-35 kelte patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde, og der kan selvføl- 9
DK 163876 B
gelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen 5 (I) indgives i form af suppositorier eller vaginalstik piller, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller et pudder. De kan f.eks. inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin, eller de 10 kan inkorporeres i en koncentration imellem 1 og 10 % i en salve bestående af et hvidt voks eller en hvid blød paraffinbase sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som kan være påkrævet.
15 Forbindelserne med formlen (I) og saltene deraf udviser ligeledes aktivitet over for en række forskellige svampe, som er pathogene over for planter, herunder f.eks. forskellige rustarter, meldugarter og skimmelsvampe, og forbindelserne er således nyttige til behandling af planter 20 og frø til udryddelse eller forhindring af sådanne sygdomme.
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes aktivitet over for plantesvampe kan bestemmes ved måling af deres mini-25 male inhiberende koncentrationer på samme måde som beskrevet ovenfor, undtagen at pladerne inkuberes ved 30 'C i 48 timer eller længere, før de undersøges for forekomst eller fravær af vækst.
30 De mikroorganismer, der anvendes ved sådanne afprøvninger, inkluderer Cochliobolus carbonum, Piricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cenerea og Rhizoctonia solani.
35 Til landbrugs- og havebrugsformål anvendes forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen og deres landbrugsmæssigt acceptable salte fortrinsvis i form af et præparat sam- 10
DK 163876 B
mensat passende med henblik på den særlige anvendelse og det ønskede formål. Forbindelserne kan således påføres i form af puddere eller granulater, frøbejsevæsker, vandige opløsninger, dispersioner eller emulsioner, dyppevæsker, 5 såkaldte sprays, aerosoler eller rygningspræparater. Man kan ligeledes fremstille præparater i form af disperger-bare pulvere, granulater eller korn, eller koncentrater til fortynding forud for anvendelsen. Sådanne præparater kan indeholde sådanne konventionelle bærestoffer, fortyn-10 dingsmidler eller tilsætningsstoffer, som er velkendte og acceptable inden for landbrug og havebrug, og de fremstilles i overensstemmelse med konventionelle procedurer. Præparaterne kan ligeledes indeholde andre aktive bestanddele, f.eks. forbindelser med herbicid eller insek-15 ticid aktivitet eller et yderligere fungicid. Forbindelserne og præparaterne kan påføres på et antal forskellige måder, de kan f.eks. påføres direkte på plantens blade, stængler, grene, frø eller rødder eller på jorden eller andet vækstmedium, og de kan anvendes ikke alene til at 20 udrydde sygdomme, men også profylaktisk til at beskytte planterne eller frøene mod angreb.
De følgende eksempler 1 og 4 belyser opfindelsen.
25 30 35
DK 163876 B
II
EKSEMPEL 1
Fremstilling af 1,l-bis-(5-chlorpyrid-2-yl)-(1Η,1,2,4-triazol-l-yl)ethylchlorid,hydrochlorid 5 - w π Aw
10 N f f N NH . I
U v V
T Cl
Cl ·· >£C1
Man omrørte l,l-bis-(5-chlorpyrid-2-yl)-2-(lH-l,2,4-tria-15 zol-l-yl)ethanol (2 g, 5,95 mmol) og imidazol (2,4 g, 35,3 mmol) i acetonitril (60 ml), hvorpå man tilsatte thionylchlorid (2,1 g, 17,65 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå opløsningsmidlet blev afdampet. Til inddampningsresten sattes 20 fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning (30 ml), og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml).
De samlede ekstrakter blev tørret (magnesiumsulfat) og inddampet, og inddampningsresten blev kromatograferet over silica (230-400 mesh), idet man eluerede med ethyl-25 acetat/petroleumsether med destillationsområde 60-80 "C, 1:1, hvilket gav en farveløs olie, som derpå blev behandlet med hydrogenchlorid i ether, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt fast stof, 1,4 g (60 %), smeltepunkt 115-125 ®C.
30
Grundstofanalyse %
Fundet: C 43,0, H 3,0, N 17,7 C14H11C14N5 kræver: c 43,0, H 2,8, N 17,9.
Den kromatografiske procedure adskilte det ønskede produkt fra en urenhed med formlen: 35 12
DK 163876 B
n’^'k-ck-c-^ -cl W A-s
V
Cl 10 EKSEMPEL 2
Fremstilling af l-(5-chlorpyrid-2-yl)-l-(2,4-dichlorphe-nyl)-2-(IH,1,2,4-triazol-l-yl)ethylchlorid,hydrochlorid 15 Ν^_εΗ2-Γ//>=1-^ ^-=Η2-Γ-/Ν\θ1· '-'N i N NH . 'N Π 20 KJ \=/ y
Cl cl ,ECl 25 Man omrørte l-(5-chlorpyrid-2-yl)-l-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanol (0,75 g, 2,03 mmol) og imidazol (0,84 g, 12,35 mmol) i acetonitril (30 ml), hvorpå man tilsatte thionylchlorid (0,72 g, 6,05 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt i 18 timer ved stuetempe- 30 ratur, og opløsningsmidlet blev derpå afdampet. Fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning (10 ml) blev sat til inddampningsresten, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (4 x 20 ml). De samlede ekstrakter blev tørret (magnesiumsulfat) og inddampet, og inddampningsresten 35 blev kromatograferet på silica (230-400 mesh), idet man eluerede med ethylacetat/petroleumsether med destillationsområde 60-80 °C, 1:1, hvilket gav en farveløs gummi,
DK 163876 B
13 som blev behandlet med hydrogenchlorid i ether og efter en omkrystallisation fra methanol/diisopropylether gav hvide krystaller af den i overskriften nævnte forbindelse, 0,24 g (28 %), smeltepunkt 120-140 “C.
5
Grundstofanalyse %
Fundet: C 42,8, H 2,7, N 13,5 C15H11C15N4 kræver: c 42r4, H 2,6, N 13,2.
10
Den kromatografiske procedure adskilte det ønskede produkt fra en urenhed med formlen: N^^N-CK^C-/ -Cl
W
V
Cl 20 EKSEMPEL 3
Fremstilling af l-(5-chlorpyrid-2-yl)-l-(2,4-dichlorphe-25 nyl)-2-(IH,1,2,4-triazol-l-yl)ethylbromid,hydrochlorid 0H N T u~\ -C-/“V (i) S0Br2 N^H-CHj-C-/- V« \==/ X)i (U) HCl* Jw«· ^ .Ν' X cl 'HC1
Man omrørte l~(5~chlorpyrid-2-yl)-l-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(IH,1,2,4-triazol-l-yl)ethanol (0,55 g, 1,49 mmol) i 35 14
DK 163876 B
acetonitril (20 ml), hvorpå man tilsatte thionylbromid (0,4 g, 1,52 mmol). Efter 1 time ved stuetemperatur var der tilbage en lille mængde af udgangsmaterialet (som vist ved TLC), og man tilsatte derfor yderligere 0,1 g 5 thionylbromid, og opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Acetonitriiet blev derpå fjernet ved ind-dampning under reduceret tryk, og inddampningsresten blev gjort basisk med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat (3 x 40 ml). De samlede 10 organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet, og inddampningsresten blev "flash" kromatograferet over silica (230-400 mesh), idet man eiuerede med ethylacetat/-hexan, 1:3, hvilket gav en olie, som blev opløst i tør ether og behandlet med hydrogenchlorid. Det hvide faste 15 stof, som udfældedes (0,23 g), blev omkrystalliseret fra 2-propanol/diisopropylether, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af hvide krystaller, 0,112 g (16 %), smeltepunkt 130-150 °C.
20 Grundstofanalyse %
Fundet: C 38,6, H 2,5, N 11,9 C15HllBrC14IsT'i kræver: c 38,4, H 2,4, N 12,0 25 EKSEMPEL 4 1,1-bis(5-chlorpyrid-2-yl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-ethylbromid,hydrochlorid, udbytte 33 %, smeltepunkt 111-115 °C, blev fremstillet på lignende måde som i det for-30 udgående eksempel ud fra de passende udgangsmaterialer.
-C-/ "Λ-Cl \ / JL\==/ ος \=n ,HC1
V
Cl
DK 163876 B
15
Grundstofanalyse % 5 Fundet:' C 38,8, H 2,6, N 16,1 C14HllBrC13N5 kræver: c 38,6, H 2,6, N 16,1.
EKSEMPEL 5 10 I det følgende belyses farmaceutiske præparater til behandling af svampeinfektioner: (a) Kapsler: Man granulerer 71 vægtdele af en forbindelse fra eksempel 1 sammen med 3 dele majsstivelse og 22 dele 15 lactose, hvorpå man tilsætter yderligere 3 dele majsstivelse og 1 del magnesiumstearat. Blandingen granuleres påny og fyldes på hårde gelatinekapsler.
(b) Creme: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 1 op-20 løses i 10 dele propylenglycol og blandes ind i 88 dele af en såkaldt vanishing creme base.
(c) Vaginalstikpiller: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 2 bringes i suspension i 78 dele af en varm smel- 25 tet suppositoriebase, som derpå hældes ud i støbeforme og får lov til at størkne.
De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer.
30 35
DK 163876 B
16
Præparation 1 (a) Fremstilling af bis-(5-chlorpyrid-2-yl)keton 5 c1/Ab, --> «.fvs-(>cx \_/ ii) (CH3)2NC0C1 \=/ \=/ 10
Til en omrørt opløsning af 2-brom-5-chlorpyridin (5 g) i tør diethylether (70 ml) ved -70 °C satte man i løbet af 20 minutter under nitrogen en opløsning af n-butyllithium i hexan (16,3 ml, 1,55 molær). Derpå tilsatte man lang-15 somt i løbet af 20 minutter en opløsning af dimethylcar-bamoylchlorid (1,36 g) i tør diethylether (25 ml). Blandingen blev omrørt i yderligere 20 minutter ved -70 °C, og man tilsatte derpå en opløsning af ammoniumchlorid (5 g) i vand (50 ml), og opløsningen fik lov at opvarmes til 20 stuetemperatur. Etherlaget blev skilt fra, og den vandige opløsning blev ekstraheret med diethylether (2 x 50 ml). Etherekstrakterne blev forenet, tørret over MgSO^ og inddampet. Inddampningsresten blev kromatograferet over silica, idet man eluerede med en blanding af ethylacetat og 25 petroleumsether, destillationsområde 60-80 °C (1:9). De relevante fraktioner blev forenet og inddampet, og inddampningsresten blev tritureret med diethylether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lysebrunt fast stof, 0,86 g (27 %), smelte-30 punkt 164-167 °C.
TLC: Rf (silica; ethylacetat/petroleumsether (3:7): 0,34.
Grundstofanalyse %
Fundet: C 52,4, H 2,5, N 11,0 C1;lH6C12N20 kræver: C 52,2, H 2,3, N 11,1.
35
DK 163876 B
17 (b) Fremstilling af 2,2-bis-(5-chlorpyrid-2-yl)oxiran
En blanding af bis-(5-chlorpyrid-2-yl)keton (0,8 g), tri-methylsulfoxoniumiodid (0,84 g), cetrimid (0,08 g) og na-5 triumhydroxid (3 g) i vand (16 ml) samt 1,1,1-trichlor-ethan (30 ml) blev omrørt kraftigt og opvarmet til 70-75 °C i 2,5 time. Man tilsatte yderligere trimethylsulfoxo-niumiodid (0,86 g), og blandingen blev opvarmet til 75-80 eC i yderligere 2 timer. Blandingen blev afkølet, fortyn-10 det med vand (10 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter blev tørret over MgSO^ og inddampet, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i rå form i form af en brunlig pasta (0,8 g), som blev anvendt direkte.
15 TLC Rf (silica, CH2C12) 0,20 20 ci-<ih-Oci trimethylsulfoxoniumiodid cetrimid, NaOH, 1,1,1-trichlorethan.
25 «/ » λ-/α
V
Cl 35 18
DK 163876 B
(c) 1,1-bis-(5-chlorpyrid-2-yl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanol 5 ^
N ^ NH
ft N / °\ \=· K , ff~ \ °H
Λ_/Π - \-/ i \J .
U V
Cl Cl 15 2,2-bis-(5-chlorpyrid-2-yl)oxiran (0,8 g), 1,2,4-triazol (1,0 g) og vandfrit kaliumcarbonat (3,0 g) blev omrørt i tørt Ν,Ν-dimethylformamid (30 ml), og blandingen blev opvarmet til 85 °C i 1,5 time. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet under vakuum, idet man tilsatte xylen for at 20 fjerne de sidste spor af Ν,Ν-dimethylf ormamid i form af en azeotrop, og inddampningsresten blev opløst i vand (20 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter blev tørret over MgS04 og inddampet. Inddampningsresten blev kromatograferet over silica, 25 idet man eluerede med ethylacetat. Inddampning af de relevante fraktioner gav en viskos olie, som overgik til fast form under triturering med petroleumsether (destillationsområde 60-80 °C). Omkrystallisation fra hexan gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af hvide 30 krystaller (0,48 g, 38 %), smeltepunkt 98-100 °C.
Grundstofanalyse %
Fundet: C 50,2, H 3,3, N 20,6 35 ^14^11^2^5^ kræver: C 50,0, H 3,3, N 20,8.
19
DK 163876 B
Præparation 2
Fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dichlorphe-nyl)-2-(1H-1,2-triazol-l-yl)ethanol 5 ---
Cl 0 Li
I CCH.Cl L
r N _> .. * v
Cl $
15 ?H N—\ . /== N · 7=Nt æ H-A
C1CH-C \ rCl Η v kH · N · SCH2C —{ Γ Cl ?T \=/ 'V' -v" 2i \=/ , Q-· -ΐ- ζΓ L «...... ..y C1
En opløsning af 2-brom-5-chlorpyridin (3 g, 15,6 mmol) i diethylether (70 ml) blev omrørt og afkølet til -68 eC.
25 Derpå tilsattes dråbevis i løbet af 20 minutter en opløsning af n-butyllithium i hexan (1,55 M, 9,5 ml, 14,9 mmol), og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 15 minutter ved -68 “C efter at tilsætningen var afsluttet.
Derpå tilsattes dråbevis i løbet af 30 minutter en opløs- 30 ning af 2,2',4'-trichloracetophenon (2,8 g, 12,53 mmol) i diethylether (40 ml), og omrøringen blev fortsat ved -68 eC i yderligere 1,5 time. Derpå tilsattes iseddike (30 ml) efterfulgt af vand (20 ml), og blandingen blev omrørt i 5 minutter. Diethyletherlaget blev derpå fradekanteret, 35 man satte vand til inddampningsresten, og blandingen fik lov at opvarmes, indtil isen smeltede. Ekstraktion af dette vandige lag med diethylether efterfulgt af tørring
DK 163876 B
20 (magnesiumsulfat) og inddampning af de samlede diethyl-etherekstrakter gav en orangefarvet olie (7 g), som blev behandlet direkte med en blanding af 1,2,4-triazol (5 g, 72,5 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (20 g, 0,145 M) i 5 dimethylformamid (70 ml), og blandingen blev omrørt ved 85 °C i 18 timer. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, man satte vand til inddampningsresten, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev tørret (magnesiumsulfat) og inddampet, hvil-10 ket gav en rød olie (6 g), som blev kromatograferet over silica (230-400 mesh), idet man eluerede med hexan/2-pro-panol, 90:10, hvilket efter én omkrystallisation fra cyc-lohexan gav den i overskriften nævnte forbindelse, 0,32 g (7 %), smeltepunkt 149-150 °C.
15
Grundstofanalyse %
Fundet: C 48,5, H 3,0, N 15,1 C15H11CI3N4O kræver: C 48,7, H 3,0, N 15,2.
20
Aktivitetsdata: (peroralt i mus mod Candida albicans) PD50 (48 timer), mg/kg 25 Produktet fra eks. 1 0,5
Produktet fra eks. 2 0,2
Produktet fra eks. 3 0,4
Produktet fra eks. 4 0,1 30 35
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 1-stillin-5 gen heterocyclisk substituerede l-(5-chlorpyrid-2-yl)-l-halogen-2-(l,2,4-tria?;ol-l-yI)ethanforbindelser med den almene formel X 10 \#*YCVK_)“C1 "”<I> hvori R betyder halogensubstitueret pyridyl, og X betyder F, Cl eller Br, eller farmaceutisk acceptable syreaddi-15 tionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: OH i/~\ N N-CH,-C-/ /— C.i ---(ΓΙ') » U hvori R har den ovenstående betydning, halogeneres til udskiftning af OH-gruppen med F, Cl eller Br, hvorpå den dannede forbindelse med formlen (I), om ønsket, omdannes 25 til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt ved omsætning med en ikke-toxisk syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen (II) omsættes med diethylaminosvovl- 30 trifluorid, thionylchlorid eller thionylbromid alt efter formålet.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er en pyridylgruppe substitueret med 1-3 35 substituenter valgt blandt F, Cl, Br og I. DK 163876 B 22
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 5-chlorpyrid-2-yl, og forbindelsen (II) omsættes med thionylchlorid eller thionylbromid.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at den gennemføres i nærvær af en base.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet 10 ved, at basen er imidazol. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8222849 | 1982-08-07 | ||
| GB8222849 | 1982-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK357783D0 DK357783D0 (da) | 1983-08-05 |
| DK357783A DK357783A (da) | 1984-02-08 |
| DK163876B true DK163876B (da) | 1992-04-13 |
| DK163876C DK163876C (da) | 1992-09-14 |
Family
ID=10532189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK357783A DK163876C (da) | 1982-08-07 | 1983-08-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529799A (da) |
| EP (1) | EP0101212B1 (da) |
| JP (2) | JPS5948479A (da) |
| AT (1) | ATE25254T1 (da) |
| DE (1) | DE3369512D1 (da) |
| DK (1) | DK163876C (da) |
| GR (1) | GR78916B (da) |
| IE (1) | IE55840B1 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7226939B2 (en) * | 2002-02-12 | 2007-06-05 | Chandavarkar Mohan A | Thienopyridine analogues with antifungal activity and process thereof |
| US9944664B2 (en) | 2014-04-15 | 2018-04-17 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides |
| KR102636145B1 (ko) * | 2021-12-23 | 2024-02-08 | 서울시립대학교 산학협력단 | 축광체 입자 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0046337A3 (en) * | 1980-08-20 | 1982-09-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them |
| AU7341381A (en) * | 1980-08-20 | 1982-02-25 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Azoles |
| DE3175673D1 (en) * | 1980-11-19 | 1987-01-15 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| GR78234B (da) * | 1981-03-10 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag |
-
1983
- 1983-07-22 AT AT83304256T patent/ATE25254T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-22 DE DE8383304256T patent/DE3369512D1/de not_active Expired
- 1983-07-22 EP EP83304256A patent/EP0101212B1/en not_active Expired
- 1983-08-02 US US06/519,656 patent/US4529799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-04 GR GR72121A patent/GR78916B/el unknown
- 1983-08-04 IE IE1843/83A patent/IE55840B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 DK DK357783A patent/DK163876C/da active
- 1983-08-08 JP JP58144864A patent/JPS5948479A/ja active Granted
- 1983-08-08 JP JP58144863A patent/JPS5953481A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6330307B2 (da) | 1988-06-17 |
| JPS6345676B2 (da) | 1988-09-12 |
| DK357783A (da) | 1984-02-08 |
| DK357783D0 (da) | 1983-08-05 |
| IE831843L (en) | 1984-02-07 |
| GR78916B (da) | 1984-10-02 |
| IE55840B1 (en) | 1991-01-30 |
| ATE25254T1 (de) | 1987-02-15 |
| EP0101212A1 (en) | 1984-02-22 |
| JPS5953481A (ja) | 1984-03-28 |
| EP0101212B1 (en) | 1987-01-28 |
| JPS5948479A (ja) | 1984-03-19 |
| DE3369512D1 (en) | 1987-03-05 |
| DK163876C (da) | 1992-09-14 |
| US4529799A (en) | 1985-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0097469B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| EP0097014B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4885294A (en) | 2-aryl-3-(substituted piperazinyl)-1-(1H-1,2,4-triazolyl)propanol-2-ol antifungal agents | |
| US4618616A (en) | Cyclopropylidene antifungal agents | |
| DK159205B (da) | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK172423B1 (da) | Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling | |
| EP0115416B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US5023258A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0100193B1 (en) | Triazole anti-fungal agents | |
| DK163876B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK157998B (da) | 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(5-trifluormethylimidazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmaessigt acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat og landbrugsfungicid indeholdende disse | |
| US4727159A (en) | Triazoles | |
| US4466974A (en) | Bistriazole antifungal agents | |
| US4483862A (en) | 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,1-bis-(perfluoro-alkyl)ethanol antifungal agents | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| CS241073B2 (en) | Fungicide for plants protection and method of active substances production | |
| DD231789A5 (de) | Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten | |
| NZ209144A (en) | Triazole derivatives and fungicidal compositions | |
| CS235337B2 (cs) | Způsob výroby derivátů triazolu | |
| CS246097B2 (cs) | Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek | |
| CS241098B2 (cs) | Způsob výroby nových bis-triazolových derivátů |