CS246097B2 - Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek - Google Patents

Description

(54) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů triazolu, které vykazují antifungální účinnost a. jsou užitečné při léčbě houbových infekcí živočichů, včetně člověka, a jako zemědělské fungicidy.

V souhlase s tím popisuje vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I (0 ve kterém

R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu a trifluormethylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2 a

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky a zemědělsky přijatelných solí.

Vynález dále popisuje fungicidní prostředek pro použití v zemědělství, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její zemědělsky upotřebitelnou sůl, společně se zemědělsky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Dále se popisuje způsob ošetřování semen nebo rostlin zamořených houbou, vyznačující se tím, že se tato semena nebo rostliny, nebo místo, kde se vyskytují, uvede do styku s antifungálně účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její zemědělsky upotřebitelné soli.

Symbol R znamená s výhodou fenylovou skupinu nesoucí 1 až 3 substituenty, ještě výhodněji 1 nebo 2 substituenty, nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod a trifluormethylovou skupinu. Symbol R tedy představuje zejména 4-fluorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-diflucrfenylovou skupinu, 2-fluor-4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-difluorfenylovou skupinu, 2.4 6-trifluorfenylovou skupinu nebo 4-brom-2,5-difluorfenylovou skupinu. Nejvýhodněji pak R znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu nebo 4-fluorfenylovou skupinu.

246067

Symbol R^z představuje s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu.

Výhodná je ta sloučenina shora uvedeného obecného vzorce, v němž R znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu, R² znamená methylovou skupinu a n má hodnotu 1.

Podle vynálezu se dioly shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce IA

OH_O

ve kterém

Ran mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R².X ve kterém

R² má shora uvedený význam a

X představuje skupinu MgBr nebo Mgí, nebo lithium.

Výchozí hydroxyketony obecného vzorce IA je možno připravit obecným postupem podle následujícího reakčního schématu:

Y^-CHjC-COQ —³ >

(«)

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají Ran význam jako v obecném vzorci I a Q představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Aniont CF3(CF2)_n ^_, se s výhodou získává použitím Grignardova činidla CF3(CF2)MgI nebo CF3(CF2)_nMgBr, obvykle ve formě směsi obou těchto činidel připravované ze sloučeniny CF3(CF2)_nI a methylmagnesiumbromidu. V souladu s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se jodid vzorce CF3(CF2)_nI ve vhodném rozpouštědle, například v suchém etheru, nechá reagovat s methylmagnesiumbromidem při teplotě zhruba mezí —65 a —70 °C. Reakční směs se při této teplotě míchá asi 0,5 hodiny, načež se k ní za udržování teploty na —65 °C nebo na ještě nižší hodnotě pomalu přidá sloučenina obecného vzorce II, například v suchém etheru. Směs se při shora uvedené teplotě zhruba 1 hodinu míchá, pak se nechá pomalu ohřát asi na — 25 °C, přidá se vodný roztok chloridu amonného, etherická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem, spojené etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se běžným způsobem chromatografuje na silikagelu, čímž se získá žádaný produkt.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit obvyklým způsobem, například podle následujícího reakčního schématu:

RMg8r asbo	9 ,
. -r Br-CMjCCOalk
RLí	-
	OH
------>	3r—C HnC~000&tK A |
	R ·*·«»

1,2,4-triazol uhličitan draselný dimethylformamid až 60 °C

Oh ^N-CH^C-COOalk

Ve shora uvedených vzorcích znamená alk alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Nejvýhodněji se při shora popsané reakci používá ethylester.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují dvě optická centra a vynález zahrnuje jak rozštěpené, tak nerozštěpené formy jednotlivých diastereomerů.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli se silnými kyselinami vytvářejícími netoxické adiční soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, oxaláty a methansulfonáty.

Tyto soli je možno získat běžnými postupy, například smísením roztoků obsahujících ekvimolární množství volné báze a žádané kyseliny, a izolovat filtrací v případě, že sůl je nerozpustná, nebo odpařením rozpouštědla.

Vynález rovněž zahrnuje soli s alkalickými kovy, které se rovněž připravují obvyklým způsobem. ·

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou antifungálními činidly použitelnými k potírání houbových infekcí živočichů, včetně lidí. Tak například je možno tyto sloučeniny používat v humánní medicíně k léčbě místních houbových infekcí způsobovaných mimo jiné druhy Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton, nebo k léčbě infekcí sliznic způsobovaných Candida albicans (například candidiasy ústní dutiny a vaginální candidiasyj. Tyto sloučeniny lze rovněž používat k léčbě systemických houbových infekcí způsobovaných například Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blasíomyces.

Hodnocení antifungální účinnosti popisovaných sloučenin in vitro je možno provádět stanovováním minimálních inhibičních koncentrací testovaných sloučenin ve vhodném prostředí, při nichž nedochází k růstu příslušného mikroorganismu. V praxi se postupuje tak, že se série agarových desek, z nichž každá obsahuje testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci, inokuluje standardní kulturou, například Candida albicans a všechny desky se pak 48 hodin inkubují při teplotě 37 ^CC. U všech desek se pak zjisti růst, resp. absence růstu houby a vypočte se příslušná hodnota minimální inhibiční koncentrace. Jako další mikroorganismy použitelné k těmto testům lze uvést Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsis glabrata.

Hodnocení účinnost popisovaných sloučenin in vivo je možno provádět tak, že se myším inokulovaným kmenem Candida albicans intraperitoneální nebo intravenosní ijekcí, nebo orálně podá série různých dávek testované sloučeniny. Účinnost se pak vypočítává na základě počtu přežívajících exemplářů pokusných zvířat v ošetřené skupině po uhynutí myší ve skupině neošetřené. Doba pozorování činí 48 hodin. Zjišťuje se dávka, při níž testovaná sloučenina poskytuje 50% ochranu proti letálnímu účinku inře&CJ (PD50).

Po použití v humánní medicíně je možno antifungálně účinné sloučeniny obecného vzorce I aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících aromatické přísady nebo barviva. Popisované sloučeniny lze podávat parenterálními injekcemi, například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilního vodného rozteku, který může obsahovat další látky, například soli nebo glukózu k isotonické úpravě roztoku.

Při orálním nebo parenterálním podání v humánní medicíně se budou denní dávky antifungálně účinných sloučenin obecného vzorce I pohybovat od 0,1 do 5 mg/kg, přičemž tato celková dávka se podává v několika dílčích dávkách. Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat od 5 mg do 0,5 g účinné látky a budou podávány jednou, dvakrát nebo vícekrát denně, tak jak je to v tom kterém případě vhodné. Příslušnou dávku, která bude nej vhodně jší pro daného pacienta a bude se měnit v závislosti na jeho věku, hmotnosti a odpovědi na preparát, stanoví v každém případě ošetřující lékař. Shora uvedené rozmezí dávek představuje pouze příklad průměrného případu, přičemž se pochopitelně vyskytnou individuální případy, kdy je třeba aplikovat dávky vyšší nebo nižší. I tyto případy spadají do rozsahu vynálezu.

Alternativně je možno antifungálně účinné sloučeniny podle vynálezu aplikovat ve formě čípků nebo pesarů, nebo je lze aplikovat místně ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo prášku. Tak například je možno tyto sloučeniny zapracovat do krému sestávajícího z vodné emulze polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu, nebo je lze v koncentraci mezi 1 a 10 % zapracovávat do masťového základu tvořeného bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem, popřípadě společně se stabilizátory a ochrannými látkami.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou rovněž účinné proti řadě fytopathogenních hub, včetně například různých rzí, padlí a plísní, a popisované sloučeniny lze tedy používat k ošetřování rostlin a semen, sloužícímu k léčbě nebo prevenci takovýchto chorob.

Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu proti fytopathogenním houbám in vitro se provádí zjišťováním jejich minimál-

nich inhibičních koncentrací, přičemž se postupuje stejným způsobem jako výše, pouze s tím rozdílem, že se před hodnocením růstu houby inkubují desky při teplotě 30 °C po dobu 48 hodin nebo déle.

Mezi mikroorganismy používané při těchto testech náležejí Cochliobolus carbonum, Ryricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea a Rhizoctonia solani.

účinná látka příklad č. H (I) 3,1 (Π) 1,6 (I) 6,2 (II) 3,1 (I) 0,4 (II) 0,8 (II) 0,2

K aplikaci v zemědělství a zahradnictví se sloučeniny podle vynálezu a jejich zemědělsky upotřebitelné soli s výhodou používají ve formě prostředku upraveného s přihlédnutím k způsobu aplikace a účelu použití. Tak je možno tyto sloučeniny aplikovat ve formě popráší, granulátů, mořidel osiva, vodných roztoků, disperzí či emulzí, lázní, sprejů, aerosolů či dýmů. Popisované sloučeniny lze rovněž dodávat ve formě dispergovatelných prášků, granulátů či zrn, nebo koncentrátů určených před aplikací k ředění. Takovéto prostředky mohou rovněž obsahovat běžné nosiče, ředidla nebo pomocné látky, tak jak jsou známé a užívané v zemědělství a zahradnictví, a lze je vyrábět běžnými postupy. Popisované prostředky mohou rovněž obsahovat další účinné látky, například sloučeniny vykazující herbicidní či

V následující části jsou uvedeny výsledky testů účinnosti sloučenin podle vynálezu proti fytopathogenním houbám. Výsledky jsou uváděny v hodnotách minimálních inhibičních koncentrací (MIC) pro následující fytopathogenní organismy:

H ~ Helminthosporium

Pen — Penicillium

B — Botrytis

Py — Pyricularia

MIC (Atg/ml)

Pen B Py

12,5 6,2 50

3,1 1,6 3,1

6,2 >50

12,5 0,8 25

1,6 0,8 0,4

1,6 0,2 1,6

0,2 0,8 1,6 insekticidní účinnost, nebo další fungicidy. Sloučeniny podle vynálezu a prostředky je obsahující lze aplikovat přímo na listy, stonky, větve, semena nebo kořeny rostlin, nebo do půdy či jiného růstového prostředí, a lze je používat nejen k léčbě choroby, ale i profylakticky k ochraně rostlin nebo semen před napadením houbami.

Následující přípravy popisují výrobu výchozích ketonů obecného vzorce IA.

Příprava 1.

(A)

Příprava 1- (ethoxykarbonyl )-.1-( 4-f luorf enyl )-2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl )ethanolu

BrC C OO C^H £ *

1,2,4 -triazol k₂co₃ r

(A) .'i i

g (0,29 mol) p-fluorbrombenzenu se nechá reagovat s 10 g (0,42 mol) hořčíkových hoblin ve 200 ml suchého etheru zc vzniku Grignardova činidla. Vzniklý roztok Grignardova činidla se přidá k roztoku 40,4 gramu (0,24 mol) ethyl-brompyruvátu ve 300 mililitrech suchého etheru a výsledný roztok se cca 2 hodiny chladí na —70 až —65 stupňů Celsia. Reakční směs se ještě 0,5 hodiny míchá při teplotě — 70 °C, během další 0,5 hodiny se nechá ohřát na —30 °C, za udržování teploty pod 0 ^CC se přidá roztok 100 g chloridu amonného ve 300 ml vody a výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (20°C). Etherlcká vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 500 ml etheru. Spojené etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový meziprodukt (A) se nechá zhruba 4 hodiny reagovat s 50 g (0,72 mol) 1,2,4-triazolu a 100 g (0,72 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve 300 ml suchého dimethylformamidu při teplotě 50 až 60 °C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti (20 °C) a pak se k ní přidá 500 ml etheru. Etherická vrstva se promyje 500 ml vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 500 ml etheru. Spojené etherické frakce se promyjí třikrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt poskytne po chromatografii na silikagelu (230 až 400 mesh) za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a následující triturací s petroletherem (60 až 80 °C) 20 g (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu. Malý vzorek produktu se pro účely charakterizace převede reakcí s methansulfonovou kyselinou v suchém etheru a následujícím překrystalováním z ethylacetátu na methansulfonát o teplotě tání 142 až 144 °C.

Analýza pro:

C13H14FN3O3. CH3SO3H vypočteno:

44,8 % C, 4,8 % H, 11,2 % N; nalezeno:

45,1 % C, 4,9 % H, 11,1 % N.

(B)

Příprava 2-hydroxy-2- (4-fluorfenyl) -4,4,5,5,5-pentafluor-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl )pentan-3-onu

Do baňky obsahující 40 ml suchého etheru ochlazeného na —70 °C, opatřené chladičem chlazeným pevným oxidem uhličitým, se uvede 5 g (0,02 mol) plynného pentafluorethyljodidu a pak se do ní během 5 minut za udržování teploty mezi —70 a —65 °C přidá 5,8 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu (0,017 mol). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě — 70 °C a pak se k ní během 10 minut za udržování teploty na —65 °C nebo níže přidá 1,3 g (0,004(7 mol) 1-ethoxykarbonyl-l- (4-fluorf enyl) -2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanolu v 10 ml suchého etheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě —70 ^CC, pak se nechá během

1,5 hodiny ohřát na —25 °C a přidá se k ní roztok 5 g chloridu amonného ve 30 ml vody. Etherická vrstva se oddělí a vodná fá246097 ze se ještě dvakrát extrahuje vždy 40 ml etheru. Etherické vrstvy se spojí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získá se surová sloučenina uvedená v názvu, ve formě oleje, který se vyčistí chromatografii na silikagelu (230 až 400 mesh) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 4:1 (objemově) jako elučního činidla. Produkt taje po překrystalování z cyklohexánu při 128 až 132 stupňů Celsia.

Analýza pro:

C13H9F6N3O2 vypočteno:

44.2 % C, 2,6 % H, 11,9 % N; nalezeno:

44.3 % C, 2,6 % H, 11,7 % N.

Přípravy 2 a 3

Analogickým způsobem jako v částech (A) a (B) přípravy 1 se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny:

I

-N

OH ¹

CHfC-R

R.

příprava R číslo

R¹ teplota tání (°C) analýza (%) nalezeno (vypočteno)

C Η N o

II —CCF2CF3 147 — 150

42,0 2,2 11,1 (42,1 2,2 11,3) —CCF2CF3

100 — 101

42,0 2,5 11,4 (42,2 2,45 11,4)

CI

Esterové výchozí materiály připravené vprvním stupni (část A) byly charakterizovány v následujících formách.

OH

N^N-CHoC COOC₉H

I I i

L=.N fe

R

teplota tání (°C)

Analýza (%} nalezeno (vypočteno) C Η N

117 — 119

- 52

42,45 4,3 10,6 (42,85 4,4 10,7)

I r

charakterizován jako sůl s kyselinou methansulfonovou

53,8 5,2 14,0 (52,8 4,8 14,2)

Cl

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava 2- (2,4-dif luorf enyl )-3-methyl-4,4,5,5,5-pentafluor-l- (lH-l,2,4-triazol-l-yl) pentan-2,3-diolu

f

4 6 li 9 7

0,5 g (0,00135 mol) 2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-4,4,5,5,5-pentaf luor-1- (lH-l,2,4-triazol-l-yl)pentan-3-onu se rozpustí v 50 ml diethyletheru vysušeného nad sodíkem a přidá se 1,35 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru (0,00405 mol). Po přidání 15 ml suchého tetrahydrofuranu se směs 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidá se k ní nejprve 50 ml 5% vodného chloridu amonného a pak 100 ml ethylacetátu. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh) za použití 500 ml směs ethylacetátu a diethylaminu (95 : 5) jako elučního činidla. Shromážděním a odpařením příslušných frakcí se izolují dva diastereomery, přičemž prvně vymytý diastereomer se označuje jako diastereomer I.

Diastereomer I:

Výtěžek 123 mg.

Teplota tání 148 až 150 °C.

Analýza pro:

C14H12F7N3O2 vypočteno:

43,4 % C, 3,1 % H, 10,8 % N;

nalezeno:

43,7 % C, 3,15 % H, 10 7 % N.

Diastereomer II:

Výtěžek 60 mg.

Teplota tání 127 až 129 °C.

Analýza pro:

C14H12F7N3O2 vypočteno:

43.4 % C, 3,1 % H, 10,8 % N;

nalezeno:

43.5 % C, 3,1 % H, 10,8 θ/ο N.

Celkový výtěžek činí 183 mg (35 %).

Příklady 2 až 4

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z příslušného ketonu a buď methylmagnesiumbromidu, nebo ethylmagnesiumbromidu připraví následující sloučeniny:

CjH

CH₂C C“ C9F5

-N

R R' příklad R číslo

R² teplota tání (°C) analýza (°/o) nalezeno (vypočteno)

diastereomer I 207 — 209

CH3 diastereomer II 173 — 174 diastereomer I 184 — 185

CH3 diastereomer II 174 — 176

45,5	3,65	11,4
(45,5	3,55	11,4)
45,7	3,55	11,4
(45,5	3,55	11,4)
43,6	3,4	10,9 11,0)
(43,8	3,5
43,5	3,4	10,9
(43,8	3,5	11,0)

45,35	3,6	10,2
(44,9	3,5	10,5)
43,1	3,3	9,9
(42,9	3,3	10,0)

diastereomer I 110 — 112

C2H5 diastereomer II

175 — 176 (jako monohydrát)

4 6 17

Při shora popsaném testu byly u myší infikovaných Candida albicans zjištěny pro jednotlivé sloučeniny z příkladů provedení následující hodnoty PD50 (orální podání, 48 hodin).

Claims (7)

1. PŘEDMĚT

   1. Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I

   QH OH ve kterém

   R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod a trifluormethylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2 a

   R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její sůl, a zemědělsky přijatelné ředidlo nebo nosič.
2. 2. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1 a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IA

   OH O ^N-cnyC-č-fa^CF,

   I ^z I

   1—N _R ve kterém

   Ran mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

   R². X

   YNÁLEZU ve kterém

   R² má shora uvedený význam a

   X představuje skupinu MgBr nebo Mgl, nebo lithium, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce R². X, ve kterém R² znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a X představuje skupinu MgBr.
4. 4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod a trifluormethylovou skupinu, a R² a n mají shora uvedený význam.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená 4-fluorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-fluor-4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-difluorfenylovou skupinu, 2,4,6-trifluorfenylovou skupinu nebo 4-brom-2,5-difluorfenylovou skupinu, a R² a n mají shora uvedený význam.
6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená 4-chlorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, a R^z a n mají shora uvedený význam.
7. 7. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce R². X, ve kterém R² znamená methylovou skupinu a X představuje skupinu MgBr nebo Mgl.