BR112012029228A2 - processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio cristalino, uso de um sal e uso do processo - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO, SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO, SAL DE HCL CRISTALINO, USO DE UM SAL E USO DO PROCESSO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio (HC1) de um composto de fórmula (I) (I) em que Y1 e Y2 são independentemente F ou C1, preferencialmente F, o dito composto de fórmula (1) contendo o isômero cis e o isômero trans, em que o processo compreende (1) fornecer o composto de fórmula (I) compreendido em um primeiro solvente adequado; e (2) tratar o composto de fórmula (I) compreenddo em um segundo solvente adequado para obter o sal de HC1 do composto de fórmula (I).

Description

cx 1/68 % : PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO, SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO, SAL DE HCL | CRISTALINO, USO DE UM SAL E USO DO PROCESSO A presente invenção refere-se à purificação de compostos | 5 quirais,emparticular à purificação de um composto quiral que pode ser utilizado como intermediário para a preparação de agentes antifúngicos, preferencialmente posaconazol. Arte Anterior Posaconazol (Número de Registro CAS 171228-49-2; Nome CAS: oe 2, 5-anidro-1,3,4-tridesóxi-2-C-(2,4-difluorfenil)-4-[[4-[4- [4-[1-[ (18,28) -1-etil-2-hidroxipropil]-1,5-di-hidro-5-0x0-4 H-1,2,4-triazol-4-il] fenil]-l-piperazinil]fenóxilmetil]-1-( 1H-1,2,4-triazol-1-il)-D-treopentitol) é um fármaco antifúngico de triazol representado pela estrutura: R O!

H EO OOo

À NEN ç o

N o Xu Posaconazol é utilizado, por exemplo, para prevenir e/ou tratar infecções fúngicas invasivas causadas pelas espécies de ' Candida, espécies de Mucor, espécies de Aspergillus, espécies de Fusarium ou espécies de Coccidioides em pacientes imunocomprometidos e/ou em pacientes onde a doença é refratária a outros agentes antifúngicos como anfotericinaB, fluconazol ouitraconazol, e/ou em pacientes que não toleram estes agentes antifúngicos. Um dos intermediários importantes para a preparação do posaconazol é o composto de fórmula (II)

º 2/68 OS"

SO s x N 7 (II),

RN em que ambos os resíduos Y; e Yz são F. Em uma abordagem sintética concebível para o composto de fórmula (II), o centro estéreo quaternário é gerado por uma iodociclização, produzindo o oe tetraidrofurano necessário como uma mistura diastereomérica. Nesta mistura, a razão molar do isômero cis em relação ao isômero trans (cis:trans) está na faixa de 85:15 a 95:5, tipicamente cerca de 9:1. No entanto, apenas o isômero cis é desejado para ser transformado em posaconazol. Consequentemente, um enriquecimento do isômero cis desejado ou um sal adequado do mesmo é necessário. De acordo com à arte anterior, a mistura diastereomérica que compreende, em um solvente, o isômero cis de fórmula (IT) eo isômero trans de fórmula (III) Y, Y, = OH So VT (III) - — RUN foi convertido, em uma primeira etapa, em uma mistura diastereomérica dos respectivos tosilatos dos compostos (II) e (III) exibindo a mesma razão cis:trans que a mistura inicial, ou seja, tipicamente a razão 9:1. A partir dessa mistura diastereomérica, o isômero cis teve que ser separado em uma segunda etapa através de cromatografia em coluna de gradiente tediosa em sílica gel usando grandes volumes de uma mistura de

E 3/68 “ heptano e acetato de etila. No contexto, referência é feita a US 5.403.937, EP O 736 030 Al e WO 95/17407. No entanto, a cromatografia em coluna em geral e os processos de cromatografia em discutidos acima não são em particular adequados para processos de escala industrial. Portanto, era um objeto da presente invenção fornecer um novo processo para a separação do isômero cis de acordo com a | fórmula (II). | Buscando tal novo processo simplificado e vantajoso, verificou-se que, mais provavelmente, fazer uso da mistura oe diastereomérica conhecida do tosilato dos compostos (II) e (III) não foi um ponto de partida promissor.

Portanto, era outro objeto da presente invenção fornecer um novo intermediário contendo derivados adequados dos compostos de fórmula (II) e (III).

Surpreendentemente, verificou-se que a separação acima discutida do isômero cis pode ser consideravelmente simplificada se, baseando-se na mistura diastereomérica contendo os compostos de fórmula (II) e (III), um sal específico é preparado. Verificou-se que esse sal específico é o sal de HCl dos compostos (II) e (III). oe Resumo da Invenção Portanto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio (HCl) de um composto de fórmula (1) Y, Y, sor : o

N N 7 (1)

RN em que Y, e Y, são independentemente F ou Cl, preferencialmente í 4/68 F, o dito composto de fórmula (1) contendo o isômero cis de fórmula (II) e o isômero trans de fórmula (III) OS” OX E o) oo

N N NO x FAN ro a, (ID, o processo compreendendo e 5 (1) fornecer o composto de fórmula (I) compreendido em um primeiro solvente adequado; (2) tratar o composto de fórmula (I) compreendido no primeiro solvente adequado com HCl compreendido em um segundo solvente adequado para obter o sal de HCl do composto de fórmula (1). Além disso, a presente invenção refere-se ao uso deste processo para a purificação de uma mistura diastereomérica do isômero cis de fórmula (II) e o isômero trans de fórmula (III)

CERTA CAT Oo Ao o N N

SA SA We (D, - am em relação ao isômero cis. Além disso, a presente invenção refere-se a um sal de cloreto de hidrogênio preferencialmente cristalino (HCl) de um composto de fórmula (1) Y, Y, = OH o (1)

N x

TN a 5/68 em que Y, e Y, são independentemente F ou Cl, preferencialmente F, o dito composto de fórmula (1) contendo o isômero cis de fórmula (II) e o isômero trans de fórmula (III) so o

N N N x 1

TN TN DD, (D. o 5 Ainda adicionalmente, a presente invenção refere-se ao uso do dito sal de HCl preferencialmente cristalino contendo pelo menos 99% do sal HCl do isômero cis de acordo com a fórmula (11) Y, Y, = oH

À = O

N N 7 (11)

TAN paraa preparação de um agente antifúngico, preferencialmente posaconazol. o Lista de figuras A figura 1 mostra o padrão de difração de pó de raios-X (XRD) do composto de fórmula (I) conforme é obtido de acordo com o Exemplo 6 da presente invenção. A razão cis:trans, isto é, a razão do composto de fórmula (II): composto de fórmula (III), em que Y, = Y, = F é de 99,2:0,8. Na Figura 1, no eixo x, a posição - expressa como valores de 2 teta em graus - é mostrada, no eixo y, a intensidade - medida como contagens por segundo (escala linear) - é mostrada. Descrição Detalhada De acordo com um processo da presente invenção, um sal de

' 6/68 w cloreto de hidrogênio (HCl) de um composto de fórmula (1) Y, Y, OH o

N (1 (1)

N

NO é preparado, em que Y, e Y, são independentemente F ou Cl, preferencialmente F, e em que o dito composto de fórmula (1) o contém o isômero cis de fórmula (II) eo isômero trans de fórmula (III) OS" RO a. = O Ão

N N ul N Ps o, Aa a. Este processo da presente invenção compreende as etapas (1) e (2): o (1) fornecer o composto de fórmula (1) compreendido em um primeiro solvente adequado; (2) tratar o composto de fórmula (1) compreendido no primeiro solvente adequado com HCl compreendido em um segundo solvente adequado para obter o sal de HCl do composto de fórmula (1). Em geral, é possível preparar o dito sal de HCl na etapa (2) a partir de quaisquer misturas contendo os compostos de fórmula (11) e (III), sem restrições específicas quanto à razão molar do composto (II) em relação ao composto (III). De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (I) representando a dita mistura contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis de fórmula

De - í 7/68 “ (II) ede 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans | de fórmula (III). Tipicamente, portanto, o composto de fórmula (1) contém de 86 a 94%, ou de 87 a 93%, ou de 88 a 92%, ou de 89 a 913 do isômero cis de fórmula (II), e de 14 a 68, ou de 13a7%,0oude12a8% oude 11 a 9% do isômero trans de fórmula (III). Com base nessa mistura preferida, a separação preferencial do isômero cis de acordo com a presente invenção é realizada.

Etapa (1) Em relação ao composto de fórmula (1) fornecido na etapa oe (1), nenhuma restrição particular existe quanto ao processo de sua preparação.

Basicamente, pode-se fornecer o composto de fórmula (1) dissolvido em um solvente, em que o dito solvente, no caso, não é o primeiro solvente adequado de acordo com a etapa (1) do processo da invenção, e pode ser adequadamente alterado antes da etapa (1). De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (1) é fornecido por um método que compreende as etapas (i.l1) a (vi. 2), conforme descrito abaixo neste documento.

De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, Oo composto de fórmula (1) é fornecido como um composto pelo menos parcialmente cristalino o por um método, além das etapas (i.l) a (vi. 2) que compreendem uma etapa adicional (vii) de cristalização pelo menos parcial do composto de fórmula (1). O composto pelo menos parcialmente cristalino assim obtido é a seguir misturado com o primeiro solvente adequado.

Etapas (i.1) a (vi. 2) Portanto, de acordo com uma modalidade preferencial, a presente invenção refere-se ao processo tal como definido acima, em que em (1), o composto de fórmula (1) é fornecido por um método que compreende (1.1) reagir um composto de fórmula (A)

BR Da o a | i 8/68 o. | v o SM) | Y L (A) 1 em que L é um grupo de saída, preferencialmente um halogênio, mais preferencialmente Cl, em um solvente com um composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico RaRpReSi-CH;, em que R., Ry e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos, para obter uma o mistura reacional contendo como intermediário um beta-hidroxissilano de fórmula | Y, L | 2 | OH Ema Yí a dita reação sendo preferencialmente realizada em uma temperatura na faixa de -50 a +20 ºC, mais preferencialmente de -30a+10 ºC, mais preferencialmente de -15 a +5 ºC; (1.2) tratar a mistura reacional resultante, o preferencialmente sem mudança de solvente, com um reagente que promove a reação de eliminação para obter uma mistura reacional contendo um composto de fórmula (B) Y, |

O f (B) em que o tratamento é realizado a uma temperatura na faixa de-20a+70”ºC,eemqueodito reagente é preferencialmente um ácido, preferencialmente um ácido inorgânico, mais preferencialmente ácido sulfúrico, em que, se o ácido sulfúrico é usado, a temperatura na qual o dito tratamento é realizado

' 9/68 está preferencialmente na faixa de 40 a 50 ºC; (ii) reagir o composto de fórmula (B) com um éster malônico R;,00C-CH7;-COOR,; para obter um composto de fórmula (C) v O. OR, * RN OR, v O (C), em que R, e R; são independentemente um grupo alquila opcionalmente adequadamente substituído de 1 a 5 átomos de o carbono, preferencialmente etila, em que, depois de (ii) e antes de (iii), O composto de fórmula (C) é opcionalmente separado por extração em um solvente adequado, preferencialmente ciclo-hexano; (iii) reduzir o composto de fórmula (C) para obter um composto de fórmula (D) v OH 2

LIA Yí (D), o agente redutor sendo preferencialmente LiBH4, que é o usado em uma quantidade de no máximo 2 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (C), a dita redução sendo preferencialmente realizada em um solvente adequado, preferencialmente compreendendo água, O solvente sendo preferencialmente selecionado do grupo consistindo em água, álcool e uma mistura de água e pelo menos um álcool, mais preferencialmente do grupo consistindo em água, metanol, etanol, isopropanol e uma mistura de água e pelo menos um destes álcoois, mais preferencialmente do grupo consistindo em água, etanol, isopropanol e uma mistura de água e pelo menos um destes álcoois, mais preferencialmente do grupo consistindo em água, isopropanol, e uma mistura de água e isopropanol, o solvente

É 10/68 mais preferido sendo uma mistura de água e isopropanol, em que o solvente preferencialmente compreende de 1 a 20% em volume, mais preferencialmente de 5 a 15% em volume de água; (iv) acilar o composto de fórmula (D) com anidrido isobutírico para obter um composto de fórmula (E)

O o Y, -

Á OH o (E),

XY a dita acilação sendo preferencialmente realizada na presença de uma enzima adequada, preferencialmente a enzima Novo SP 435 em um solvente adequado, preferencialmente acetonitrila ou tolueno, mais preferencialmente tolueno, em que após (iv) e antes de (v), o composto de fórmula (E) é preferencialmente pelo menos parcialmente cristalizado; (v) reagir o composto de fórmula (E) com um halogênio Hal, selecionado do grupo consistindo em Cl>, Br; e To, preferencialmente I;z, na presença de uma base em um solvente o para obter um composto de fórmula (F) O | Y Y, so Ss é Hal (F) em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de85a5%25%t dasmoléculas do composto (F) estão presentes como o isômero cis de fórmula (Fa)

Í 11/68 S4 F o (Fa) Hal e preferencialmente de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas do composto (F) estão presentes como isômero trans de fórmula (Fb)

SA o Yx SS AX SO 2 (Fb); Hal em que o solvente é preferencialmente acetato de etila e em que a base é preferencialmente hidrogenocarbonato de sódio, e em que a temperatura na qual o composto de fórmula (E) é reagido preferencialmente menor do que 0 ºC, mais preferencialmente não maior do que -5”“ Ce aindamais preferencialmente não superior a -10 ºC; oe (vi.l) aquecer o composto de fórmula (F), de preferência a uma temperatura na faixa de +70 a +100 ºC, mais preferencialmente de +80 a +95 ºC, mais preferencialmente de +85 a +90 ºC, preferencialmente na ausência de DMPU | (1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona), em um solvente, preferencialmente um solvente aprótico polar, por exemplo, DMF (N,N-dimetilformamida) e DMSO, mais preferencialmente DMSO, com um sal de metal alcalino de 1,2,4-triazol, preferencialmente o sal de sódio, e tratando a mistura reacional resultante com uma base adequada para promover a saponificação da porção éster como hidróxidos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, carbonatos

' 12/68 de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, bicarbonatos de metais alcalino-terrosos e carbonatos de metais alcalino-terrosos, preferencialmente bases de metais alcalinos, a dita base sendo preferencialmente adicionada em | 5 meio aquoso e/ou alcoólico, em que álcoois adequados são álcoois contendo de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4, mais preferencialmente de 1 a 3, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono, a dita base sendo ainda mais preferencialmente hidróxido de sódio, preferencialmente utilizada como solução aquosa, na presença de metanol, o para obter um composto de fórmula (1) “ XY, —s-oH : o

N “A (1) em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de685a 595% das moléculas estão presentes como isômero cis de fórmula (IT) o OS"

SO

V mm (11) Non e preferencialmente de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas estão presentes como isômero trans de fórmula (III)

J 13/68 tn, So “À (II); (vi.2) separar o composto de fórmula (1) da mistura reacional obtida de (vi.l) por extração em um solvente adequado, o solvente sendo preferencialmente um solvente polar imiscível em água, mais preferencialmente um éster tal como | oe acetato de etila ou acetato de isopropila, um éter tal como tetraidrofurano ou metiltetraidrofurano, uma cetona tal como | metilisobutilcetona, um solvente halogenado tal como | diclorometano, tolueno, ou uma mistura de dois ou mais destes solventes, mais preferencialmente um éster ou um éter, mais | preferencialmente um éter, e ainda mais preferencialmente metiltetraidrofurano. Etapas (i.l1) a (vi. 2) em detalhes Etapas (i.1) e (i.2) Na etapa (i.l1) do processo da invenção, o composto de fórmula (A) compreende os resíduos Y; e Y». De acordo com a [ presente invenção, Y, e Yz são independentemente F ou Cl. Dessa forma, Y, pode ser F ou Cl, e independentemente da natureza química de Yi, Yz pode ser F ou Cl. Preferencialmente, tanto Y, quanto Y,sãoFoucCl. Mais preferencialmente, tanto Y, quanto - Y;, são F.

O termo "grupo de saída L", conforme utilizado no contexto da etapa (i.l) da presente invenção, refere-se a quaisquer porções químicas L que, sob condições reacionais adequadas, deixa o composto (A) com um par de elétrons em uma clivagem de ligação heterolítica. Para esta finalidade, o composto (A), conforme usado na presente invenção, pode compreender qualquer grupo de saída adequado L. Preferencialmente, o grupo de saída

' 14/68 L, após a saída, é uma porção neutra ou aniônica, mais preferencialmente uma porção aniônica. Ainda mais preferencialmente, L é um halogênio tal como, por exemplo, Cl, Br ou I. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida da presente invenção, L é Cl. O composto nucleofílico com o qual o composto (A) é reagido na etapa (i.1) compreende um resíduo nucleofílico RaR.ReSi-CH;. Em relação à natureza química deste resíduo, não há restrições particulares, contanto que o intermediário beta-hidroxissilano de fórmula o vo

OH Ema “ seja obtido. O termo "intermediário" conforme usado nesse contexto da presente invenção, refere-se em geral a um beta-hidroxissilano que é compreendido na mistura reacional obtida na etapa (i.l1) e que é formado a partir de reagentes da etapa (i.l1) e adicionalmente reage em (1i.2). O termo "intermediário", conforme utilizado neste contexto, não exclui o tais beta-hidroxissilanos que podem ser isolados da mistura reacional obtida em (i.1). O composto nucleofílico utilizado em (i.l1) pode ser qualquer composto adequado que compreende um resíduo nucleofílico R.RÕ.R.Si-CH,, que, quando reage com o composto (A), direta ou indiretamente, leva à formação do intermediário beta-hidroxissilano discutido acima. R., R, e Re compreendidos no composto nucleofílico, são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos. O termo "resíduo arila opcionalmente adequadamente substituído", conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se aos

. 15/68 resíduos ariíla que têm, por exemplo, até 6 ou até 12 átomos de carbono. Se tal resíduo arila é um resíduo arila substituído, o número de átomos de carbono se refere ao número de átomos de carbono do resíduo arila não substituído correspondente. O termo "resíduo alquila opcionalmente adequadamente substituído" conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se aos resíduos alquila que têm, por exemplo, de 1 a 20, preferencialmente de 1 a 10 átomos de carbono. Se tal resíduo arila é um resíduo alquila substituído, o número de átomos de carbono se refere ao número de átomos de carbono o do resíduo alquila não substituído correspondente.

De acordo com modalidades preferenciais da presente invenção, Ra, Rf e Re compreendidos no composto nucleofílico, são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos alquila, mais preferencialmente resíduos alquila não substituídos de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, metila ou etila, com R., Rr e Re, sendo particularmente metila.

Preferencialmente, o composto nucleofílico utilizado em o (i.1) é um reagente de Grignard. O termo "Reagente de Grignard", conforme utilizado nesse contexto, refere-se à qualquer reagente organometálico nucleofílico adequado que compreende o resíduo nucleofílico RaáRKReSi-CHo. Preferencialmente, o composto nucleofílico é um composto de Grignard RaRpReS i -CHMgX, em que X é uma espécie aniônica adequada que é preferencialmente selecionada do grupo consistindo em Cl, Br eI.Mais preferencialmente, o composto de Grignard é o composto RaRpReSi-CHMgCl.

Como solvente que é utilizado em (i.1), qualquer solvente ou mistura de solvente é concebível, preferencialmente um solvente ou mistura de solvente em que uma reação de Grignard

É 16/68 pode ser realizada. Solventes concebíveis são, por exemplo, compostos de éter como o éter dietílico e/ou tetraidrofurano (THF) comumente conhecidos. Surpreendentemente, no entanto, verificou-se no contexto da presente invenção que os solventes discutidos na técnica anterior no contexto da olefinação de Peterson, a saber, éter dietílico e THF, podem ser substituídos pelo éter metil-terc-butílico (MTBE) . Este solvente proporciona a vantagem principal de que, em comparação com os compostos como o éter dietílico e THF, nenhum peróxido é formado. Desse modo, o uso de MTBE é especialmente adequado para | o processos em escala industrial, para os quais os aspectos de segurança são de extrema importância. Portanto, de acordo com uma modalidade particularmente preferida, o solvente usado na etapa (i.l1) é MTBE. Portanto, de acordo com uma modalidade preferencial, a presente invenção refere-se a um processo tal como definido acima, em que em (i.l), o composto de fórmula (A) é o composto (Aa) F o Ss , Cc (Aa) que reage em MTBE como solvente com o composto nucleofílico (H3C) 3S3i -CH2MgC1 para obter uma mistura reacional contendo como intermediário um beta-hidroxissilano de fórmula: Cl

F OH

F Em relação às temperaturas em que a reação em (i.1) é realizada, não há restrições particulares, contanto que uma mistura reacional seja obtida que permita a reação em (1.2). Preferencialmente, a reação em (1.1) é realizada em uma

| DP o a : 17/68 | ; ad : temperatura na faixa de -50 a +20 “C, mais preferencialmente | de -40 a +15 ºC, mais preferencialmente de -30 a +10 ºC, mais preferencialmente de -20 a +10 ºC, mais preferencialmente de | -15 a +5 ºC, tal como em uma temperatura na faixa de -15 a-10 ºCoude -10a-5 "ºC oude -5a0 ºC ou de O a +5 ºC.

Em relação ao conceito geral da olefinação de Peterson, a literatura ensina um processo de duas etapas em que, após ter ocorrido a reação de Grignard, é realizada uma troca de solvente.

É feita referência a Tetrahedron Letters 32 (1991), pp. 7545-7548. Surpreendentemente, verificou-se que após a oe etapa (i.l1) da presente invenção, nenhuma troca de solvente é necessária, e que O intermediário obtido de (i.1) pode ser tratado com um reagente apropriado que promove a reação de eliminação em um processo consideravelmente simplificado.

Portanto, de acordo com a presente invenção, a mistura reacional resultante de (i.1l) é tratada em (1.2), preferencialmente sem troca de solvente, com um reagente que promove a reação de eliminação para obter uma mistura reacional contendo um composto de fórmula (B) Y, Yí Uma vez que de acordo com a literatura, a segunda etapa da olefinação de Peterson inclui o uso de BF3;*EtsO (eterato de trifluoreto de boro), uma vantagem importante adicional da presente invenção é o fato de que o uso de produtos químicos potencialmente perigosos, tal como eterato de BF; é completamente evitado nesta etapa reacional.

Como discutido acima, a realização do processo da invenção sem troca de solvente após (i.l1) é particularmente preferido se MTBE for usado como solvente em (1.1). Em relação às temperaturas em que a reação em (i.2) é

S 18/68 realizada, não há restrições particulares, contanto que uma mistura reacional seja obtida contendo o composto de fórmula (B) . Preferencialmente, o tratamento em (i.2) é realizado a uma temperatura na faixa de -20 a +70 ºC. Faixas de temperatura preferenciais são, por exemplo, de -20 a -10 ºC ou -10 a 0 ºC ou 0 a +10 ºC ou +10 a +20 ºC ou +20 a +30 ºC ou +30 a +40 ºC ou +40 a +50 ºC ou +50 a +60 ºC ou +60 a +70 “ºC. Em relação ao reagente que promove à reação de eliminação utilizada em (1.2), nenhuma restrição particular existe, contanto que o composto de fórmula (B) seja obtido, oe preferencialmente sem troca de solvente após (i.1). Preferencialmente, o reagente é um ácido ou uma mistura de dois ou mais ácidos. Mais preferencialmente, O reagente é um ácido inorgânico ou uma mistura de dois ou mais ácidos inorgânicos. É especialmente preferencial o uso de ácido sulfúrico. Preferencialmente, se o ácido sulfúrico é usado como reagente, a temperatura em que (i.2) é realizada está na faixa de +40 a +50 ºC. Portanto, de acordo com uma modalidade preferencial, a presente invenção refere-se a um processo como definido acima, em que em (i.2), a mistura reacional resultante de (i.1) é o tratada sem mudança de solvente com ácido sulfúrico, promovendo a reação de eliminação para obter uma mistura reacional contendo, como composto de fórmula (B), o composto (Ba):

F O (Ba)

F Portanto, de acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a presente invenção refere-se à um processo como definido acima, que compreende (i.1) reagir um composto de fórmula (Aa)

j 19/68 F o IX (Aa) com (H3C);Si-CH.MgCl em MTBE como solvente para obter uma mistura reacional contendo como intermediário um beta-hidroxissilano de fórmula E Cc

OH e r (1.2) tratar a mistura reacional resultante sem mudança do solvente MTBE com ácido sulfúrico que promove a reação de eliminação para obter uma mistura reacional contendo um composto de fórmula (Ba)

F O (Ba).

F De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a o presente invenção refere-se a um processo como definido acima, que compreende (i.1) reagir um composto de fórmula (Aa)

F O r à (Aa) com (H3;C);Si-CHMgCl em MTBE como solvente em uma temperatura na faixa de -15 a +5 ºC para obter uma mistura reacional contendo como intermediário um beta-hidroxissilano de fórmula í 20/68 FE Cl

OH

F (i.2) tratar a mistura reacional resultante sem mudança do solvente MTBE em uma temperatura na faixa de +40 a +50 ºC com ácido sulfúrico que promove a reação de eliminação para obter uma mistura reacional contendo um composto de fórmula (Ba) f &X F Cl (Ba). Etapas (ii) a (vi. 2) A partir do composto contido na mistura reacional obtida em (1.2), conforme discutido acima, o composto de fórmula (1) é preferencialmente preparado nas etapas (ii) a (vi.2). Portanto, o processo da presente invenção compreende ainda (ii) reagir o composto de fórmula (B) com um éster malônico R100C-CH7;-COOR; para obter um composto de fórmula (C) º v O. OR, 2

RI mm v O (C), em que R; e R; são independentemente e opcionalmente um grupo alquila opcionalmente adequadamente substituído de 1 a 5 átomos de carbono; (iii) reduzir o composto de fórmula (C) para obter um composto de fórmula (D)

' 21/68

OH Y,

OH D); Y; (D) | (iv) acilar o composto de fórmula (D) com anidrido isobutírico para obter um composto de fórmula (E)

A | 2º o Y, z

à OH (E); Y; (v) reagir o composto de fórmula (E) com um halogênio Hal, | selecionado do grupo consistindo em Cl>, Br, e To, preferencialmente I,, na presença de uma base em um solvente para obter um composto de fórmula (F) . ) ( Y Y, So o (P); Hal (vi.l) aquecer o composto de fórmula (F), preferencialmente na ausência de DMPU (1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona), em um solvente, preferencialmente DMSO (dimetilsulfóxido), com um sal de metal alcalino de 1,2,4-triazol, preferencialmente o sal de sódio, e tratar a mistura reacional resultante com uma base para obter um composto de fórmula (1)

" Ns me Di o e ' 22/68 | Yr É som ?

N NA (1); (vi.2) separar o composto de fórmula (1) da mistura reacional obtida de (vi.l) por extração com um solvente adequado. oe Etapa (ii) De acordo com a etapa (ii) da presente invenção, o composto de fórmula (B) é reagido preferencialmente com um éster malônico R100C-CH;-COOR,;, em que R; e R, são independentemente um grupo alquila opcionalmente adequadamente substituído de 1 a 5 átomos de carbono. O número de átomos de carbono refere-se ao número de átomos de carbono do resíduo alquila não ç substituído. Grupos alquila preferidos R; e R, têm de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila. Ainda mais preferencialmente, os grupos alquila R, e R, têm 1 ou 2 átomos oe de carbono, como metila ou etila, com etila sendo especialmente preferido. Ainda mais preferencialmente, os grupos alquila R. e R, são grupos alquila não substituídos.

Na etapa (ii), é adicionalmente preferível reagir o éster malônico R;O0O0C-CH;-COOR; com o composto (B) na presença de uma base forte adequada, preferencialmente uma base de metal alcalino forte que permite a reação do ânion respectivo “CH(COOR)) (COOR;) derivado do éster malônico R;0O0C-CH7;-COOR,;.

Comometal alcalino, o sódio é preferido. Bases adequados são, por exemplo, NaH ou NaOH, com NaOH sendo preferida. NaOH pode ser utilizada em cada forma adequada. De acordo com uma modalidade preferencial, NaOH é utilizada como sólido, como,

S 23/68 por exemplos, sob a forma de flocos de NaOH. O solvente em que a etapa (ii) é realizada pode ser escolhido de acordo, por exemplo, com a natureza química específica da base forte, conforme discutido acima. Solventes concebíveis são, por exemplo, THF, DMSO ou similares. De acordo com a presente invenção, DMSO é preferido. As temperaturas em que a reação na etapa (ii) é realizada podem ser escolhidas de acordo com o solvente e a base. Temperaturas preferenciais estão na faixa de O a 35 ºC, mais preferencialmente de 25 a 30 ºC.

O produto reacional em (ii), o composto de fórmula (C) o O. OR,

Y OR, Y O (OC), é preferencialmente adequadamente separado da mistura reacional obtida em (ii). De acordo com uma modalidade preferencial, esta separação inclui uma etapa em que o composto (C) é separado por extração em um solvente adequado. Dentre os solventes adequados, ciclo-hexano é preferido de acordo com a presente invenção.

o A camada orgânica obtida a partir da extração pode ser lavada em uma ou mais etapas. Como agentes de lavagem, água e soluções básicas aquosas, como, por exemplo, soluções aquosas de bases de metais alcalinos como hidróxido de metal alcalino, preferencialmente hidróxido de sódio, devem ser mencionadas. Etapa (iii) De acordo com uma modalidade preferida adicional da presente invenção, o composto de fórmula (C) obtido a partir daetapa (ii) é adequadamente reduzido, do qual um composto de fórmula (D) é obtido:

: 24/68 Y oH 2

OH AI O) A redução na etapa (iii) pode ser realizada de acordo com qualquer método adequado envolvendo qualquer agente redutor adequado. De acordo com a presente invenção, o uso de um agente redutor de hidreto é preferencial. Tais agentes redutores de hidreto são, por exemplo, boroidreto de sódio (NaBH,), oe boroidreto de lítio (LiBH,), hidreto de lítio e alumínio (LiAlHa), hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) ou trietilboro-hidreto de lítio (LiEt;BH). De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, LiBH, é utilizado como agente redutor na etapa (iii). De acordo com a arte anterior, pelo menos 3 equivalentes molares de LiBH, devem ser utilizados em relação ao composto de fórmula (C). É feita referência a WO 94/25452, página 31, seção "Preparation 5". Surpreendentemente, no entanto, ao contrário do ensinamento da arte anterior, o agente redutor LiBH, pode ser empregado em um excesso muito menor em relação o ao composto éster malônico (C). O processo melhorado da presente invenção utiliza no máximo 2 equivalentes molares de LiBH, em relação ao que composto de fórmula (C), que significa que, em comparação com a técnica anterior, pelo menos 33% de agente redutor pode ser economizado. Dessa forma, em particular para um processo de escala industrial, a presente invenção fornece vantagens econômicas e ecológicas. Dessa forma, a presente invenção refere-se a um processo como definido acima, em que LiBH, é usado como agente redutor, que é preferencialmente utilizado em uma quantidade de no máximo 2 equivalentes molares em relação ao composto (C). Em relação ao solvente em que a reação da etapa (iii) é

: 25/68 realizada, nenhuma restrição particular existe, contanto que o composto de fórmula (D) seja obtido.

Solventes preferenciais são selecionados do grupo consistindo em água, álcool e uma mistura de água e pelo menos um álcool.

Álcoois preferenciais são metanol, etanol e isopropanol.

Portanto, o solvente é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em água, metanol, etanol, isopropanol e uma mistura de água e pelo menos um destes álcoois, mais preferencialmente do grupo consistindo em água, etanol, isopropanol e uma mistura de água e pelo menos umdestes álcoois, mais preferencialmente do grupo consistindo oe em água, isopropanol e uma mistura de água e isopropanol.

Surpreendentemente, verificou-se que, em particular, para o agente redutor mais preferencial usado na etapa (iii), LiBH., uma mistura de água e isopropanol é o solvente mais vantajoso.

Ao contrário do fato de que a água é conhecida como agente redutor de decomposição de hidreto, verificou-se que a presença de água é vantajosa na etapa (iii) do processo da invenção.

Sem querer se ater a qualquer teoria, acredita-se que isto poderia ser devido ao fato de que uma certa quantidade de água melhora a solubilidade do reagente LiBH, e/ou de seus precursores NaBH, e LiCl, e deste modo aumenta a taxa reacional oe e, deste modo, por sua vez, compensa à decomposição do agente redutor.

Portanto, de acordo com ainda outras modalidades, o solvente usado na etapa (iii) compreende água, em que o solvente preferencialmente compreende de 1 a 20% em volume, mais preferencialmente de 5 a 15% em volume de água.

As temperaturas em que a reação na etapa (iii) é realizada podem ser escolhidas de acordo com o solvente e o agente redutor.

Temperaturas preferenciais estão na faixa de 0 a 40 ºC, mais preferencialmente de 20 a 35 ºC, mais preferencialmente de 25 a 30 ºC.

O produto da redução em (iii), o composto de fórmula (D),

' 26/68 é preferencialmente adequadamente separado da mistura reacional obtida em (iii). De acordo com uma modalidade preferencial, esta separação inclui uma etapa em que o composto (D) é separado por extração em um solvente adequado. Dentre os solventes adequados, tolueno é preferido de acordo com a presente invenção. Etapa (iv) De acordo com a etapa (iv) da presente invenção, o composto de fórmula (D) é preferencialmente acilado com anidrido isobutírico para obter um composto de fórmula (E) > A o Y, :

à OH XY; Mais preferencialmente, a acilação em (iv) é realizada na presença de uma enzima adequada, preferencialmente a enzima Novo SP 435 em um solvente adequado, preferencialmente acetonitrila ou tolueno, mais preferencialmente tolueno, por o exemplo, de forma análoga ao método descrito em WO 97/22710. A escolha de tolueno como solvente também é benéfica no desenvolvimento extrativo, uma vez que nenhum solvente adicional é necessário. No caso de acetonitrila como solvente, é necessário usar um solvente imiscível adicional para o desenvolvimento da extração. As temperaturas nas quais a acilação na etapa (iv) é realizada podem ser escolhidas e acordo com o solvente, o agente de acilação e a enzima. Temperaturas preferenciais estão na faixa de -20 a -5 ºC, mais preferencialmente de -15 a -10 ºC, mais preferencialmente de 25 a 30 ºC. A mistura reacional obtida é preferencialmente

" 27/68 adicionalmente tratada com uma base adequada, tal como, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio. De acordo com uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, o composto de fórmula (E) é adequadamente cristalizado a partir da mistura reacional. Portanto, a presente invenção também faz referência a um processo tal como definido acima, em que após (iv) e antes de (v), o composto de fórmula (E) é pelo menos parcialmente cristalizado. A cristalização pode ser realizada de acordo com qualquer método concebível. De acordo com uma modalidade preferencial, o o composto de fórmula (E) é cristalizado a partir de n-heptano. Etapa (v) De acordo com a etapa (v) da presente invenção, o composto de fórmula (E) é preferencialmente reagido com um halogênio Hal; selecionado do grupo consistindo em Cl,, Br, e >, preferencialmente I,, na presença de uma base em um solvente para obter um composto de fórmula (Fa) | o Y o (Fa). Hal Em geral, é possível realizar a reação na etapa (v), na presença de uma base, tal como piridina e em um solvente adequado como acetonitrila, THF, EtOAc (acetato de etila) ou CH.Cl> (diclorometano, DCM) em uma temperatura na faixa de -20 a +30 ºC. É feita referência ao WO 94/25452 Al, páginas l16 e

35. No entanto, no contexto da presente invenção, verificou-se quea reação é adequadamente realizada em acetato de etila como solvente, em que como base, hidrogenocarbonato de sódio é utilizado. Dessa forma, a presente invenção fornece um processo que permite substituir a piridina base não inofensiva. Além í 28/68 disso, foi verificado que a temperatura para realizar a reação é preferencialmente menor do que O ºC, mais preferencialmente não maior do que -5 ºC, e ainda mais preferencialmente não maior do que -10 ºC.

Após a reação, a camada orgânica, opcionalmente após a supressão adequada, pode ser opcionalmente lavada pelo menos uma vez. A supressão pode ser feita, por exemplo, utilizando uma solução aquosa 10% (p/v) de sulfito de sódio.

De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção refere-se a um processo como definido oe acima, em que o composto de fórmula (Fa), o isômero cis, é obtido na etapa (v) juntamente com o composto de fórmula (Fb), o respectivo isômero trans O, ; 4 "O SO Hal Esta mistura dos compostos de fórmula (Fa) e (Fb) é referida a seguir como o composto de fórmula (F) o o Y, Y, o | | i o Hal ils No dito composto (F), de acordo com a presente invenção, preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de 85 a 95% das moléculas estão presentes como isômero cis de fórmula (Fa) e, preferencialmente, de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas do composto (F) estão presentes como

| ' 29/68 isômero trans de fórmula (Fb). Portanto, a presente invenção também se refere ao processo como definido acima, compreendendo ainda (v) reagir o composto de fórmula (E) com um halogênio Hal, selecionado do grupo consistindo em Cl,?, Br, e To, preferencialmente I;, na presença de uma base em um solvente para obter um composto de fórmula (F) O, Y, XY, » (

F º : o Hal (F) em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de 85 a 95% das moléculas do composto (F) estão presentes como o isômero cis de fórmula (Fa) e preferencialmente de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas do composto (F) estão presentes como o isômero trans da fórmula (Fb). Etapa (vi.l) De acordo com a etapa (vi.l) da presente invenção, O o composto de fórmula (F), ou seja, em particular o composto de fórmula (Fa) e o composto de fórmula (Fb), é preferencialmente adequadamente aquecido em um solvente adequado com um sal de 1,2,4-triazol adequado. Sais de 1,2,4-triazol preferenciais são os sais de metal alcalino, com o sal de sódio sendo especialmente preferido. Solventes preferenciais são os solventes apróticos polares, por exemplo, DMF (N, N-dimetilformamida) e DMSO, com DMSO sendo preferido. A temperatura na qual a mistura reacional na etapa (vi.1l) é aquecida está preferencialmente na faixa de +70 a +100 “ºC, preferencialmente de +80 a +95 ºC e, mais preferencialmente, de +85 a +90 ºC.

' 30/68 Em relação a tais reações com um sal de triazol, WO 94/25452 ensina que tal aquecimento deve ser realizado na presença de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H) -pirimidinona (DMPU). É feita referência à página 17, etapa (1) e página 39, etapa (b) de WO 94/25452. Surpreendentemente, ao contrário do ensinamento em WO 94/25452, foi verificado que o aquecimento do composto de fórmula (F) na etapa (vi.l) pode ser realizado na ausência de DPMU.

Desse modo, de acordo com o processo consideravelmente melhorado da presente invenção, um sistema o de solvente simplificado é fornecido que, de acordo com uma modalidade preferencial, consiste apenas de DMSO, isto é, de apenas um composto de solvente, ao contrário do sistema de 2 compostos mandatório conforme ensinado em WO 94/25452. A mistura obtida do aquecimento é, a seguir, preferencialmente tratada com uma base adequada para promover a saponificação da porção éster.

Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, bicarbonatos de metais alcalino-terrosos e carbonatos de metais alcalino-terrosos.

As o bases de metais alcalinos são preferidas.

Preferencialmente, a base é adicionada em meios aquosos e/ou alcoólicos.

Álcoois adequados são os álcoois contendo de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4, mais preferencialmente de 1 a 3, e mais preferencialmente de 1 a 2 átomos de carbono.

De acordo com a presente invenção, verificou-se que uma base preferencial é o hidróxido de sódio, preferencialmente utilizada como uma solução aquosa, na presença de metanol.

De acordo com a presente invenção, na etapa (vi.l), Oo composto de fórmula (1)

' 31/68 Y, Y, =—OoH o

N x (1)

TN é obtido, em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de 85 a 95% das moléculas estão presentes como isômero cis de fórmula (11) : OA”

SO

N N 7 (II)

TN e preferencialmente de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas estão presentes como isômero trans de fórmula (IIT) Y, Y, —oH 7 ç o

N x RN (III).

De acordo com a técnica anterior, é necessário separar o composto de fórmula (I) e, deste modo, de fórmula (IL), depois das etapas reacionais correspondendo à etapa (vi.l1) da presente invenção por cromatografia. É feita referência a WO 94/25452, página 39, etapa (b). Deste modo, a técnica anterior explicitamente ensina que uma purificação cara e demorada deve ser realizada, que torna o processo conhecido consideravelmente prejudicial em relação à sua aplicação em escala industrial.

m 32/68 Ao contrário do ensinamento da técnica anterior, foi verificado no contexto da presente invenção que nenhuma tal separação por cromatografia deve ser realizada se a sequência específica de etapas (vi.l) e a extração em (vi.2), opcionalmente a cristalização em uma etapa (vii) e a formação de sal da invenção em uma etapa (2), conforme descrito abaixo, é realizada. Desta forma, esta modificação representa uma considerável melhoria em relação aos processos da técnica anterior. Etapa (vi.2) o De acordo com a etapa (vi.2) da presente invenção, o composto de fórmula (TI) Y, Y, =— OH Oo

N nd RN (E), em particular o composto de fórmula (II)

N x À RN (IT) e o composto de fórmula (III)

DOS S OH Por, Pa

N / 7 Ne, (III)

TN

' 33/68 | compreendido na mistura obtida da etapa (vi.l) é adequadamente separado, preferencialmente por extração em um solvente adequado.

Solventes preferenciais de acordo com a presente invenção são solventes imiscíveis em água polares.

Mais preferencialmente, o solvente é um éster como acetato de etila ou acetato de isopropila, um éter como tetraidrofurano ou metiltetraidrofurano, uma cetona como metilisobutilcetona, um solvente halogenado como diclorometano, tolueno ou uma mistura de dois ou mais destes solventes, mais preferencialmente um o éster ou um éter, mais preferencialmente um éter e ainda mais preferencialmente metiltetraidrofurano.

Etapa (vii) Como mencionado acima, o processo da presente invenção pode compreender ainda uma etapa adicional (vii) de cristalizar, pelo menos parcialmente, o composto de fórmula (1) . O composto pelo menos parcialmente cristalino assim obtido é a seguir misturado com o primeiro solvente adequado.

Portanto, a presente invenção também diz respeito ao processo conforme descrito acima, em que em (1), o método de acordo com o qual o composto de fórmula (1) é fornecido em (1) o compreende ainda (vii) cristalizar pelo menos parcialmente o composto de Fórmula (1), em particular, o composto de fórmula (II) e o composto de fórmula (III), depois (vi. 2), em que o composto de fórmula (1) é preferencialmente cristalizado a partir de um solvente, opcionalmente, por adição de um antissolvente adequado, em que o solvente é preferencialmente o solvente ou mistura de solventes utilizado em (vi.2), e em que O antissolvente é preferencialmente um hidrocarboneto saturado ou insaturado, como ciclo-hexano, hexano ou heptano, ou uma mistura de dois ou mais destes.

Após a cristalização, o composto cristalizado de (1), em í 34/68 particular o composto cristalizado de fórmula (II) e o composto cristalizado de fórmula (III) é preferencialmente separado do líquido mãe, por exemplo, por filtração adequada, e preferencialmente lavado pelo menos uma vez com um agente de | 5 lavagem adequado. Agentes de lavagem preferenciais são a mistura de solventes utilizada para a cristalização e o | antissolvente discutido acima. Após tal separação preferencial, o composto cristalizado de fórmula (1), em | particular o composto cristalizado de fórmula (II) e o composto cristalizado de fórmula (III) é preferencialmente seco sob | o condições de secagem adequadas. A secagem sob vácuo é | preferencial, em que as temperaturas estão preferencialmente | na faixa de 20 a 50 ºC, mais preferencialmente de 30 a 45 ºC. De acordo com o processo da presente invenção e conforme descrito acima, o composto quiral cristalino de fórmula (11), o isômero cis " F Oo

N o NE. (11) é obtido como mistura com sua forma diastereomérica, o composto cristalino de fórmula (III), a saber, o isômero trans So

TT jN (III). De acordo com as condições de processo preferenciais do

' 35/68 processo da presente invenção, o composto cristalizado de fórmula (1) obtido após a etapa (vii), o. S— OoH |

O N (1) /

NS contém preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente o de 85 a 95% do isômero cis (II) e, preferencialmente, de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans (III). Ainda de acordo com a etapa (1) da presente invenção, oO composto de fórmula (1) é fornecido em um primeiro solvente adequado antes de ser tratado com HCl, que é compreendido em um segundo solvente adequado. Geralmente, não há restrições específicas quanto à | natureza química do primeiro solvente adequado, contanto que o tratamento com HCl compreendido no segundo solvente adequado | 20 permita a obtenção do sal de HCl do composto de fórmula (1). De acordo com a presente invenção, um solvente preferido em que oe o composto de fórmula (1) está compreendido, de acordo com a etapa (1), é um solvente orgânico, preferencialmente um álcool e/ou um precursor de um álcool, um éter, uma cetona, um éster ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. O termo "precursor de um álcool", como usado neste contexto da presente invenção, se refere a um composto do qual, sob as condições do processo na etapa (1) ou etapas (1) e (2), um álcool é formado. A título de exemplo, para ilustrar o termo "precursor de um álcool", os compostos de éter cíclico dioxano, metiltetraidrofurano ou tetraidrofurano devem ser mencionados que, sob condições ácidas, estão pelo menos parcialmente presentes como os respectivos álcoois de cadeia aberta.

' 36/68 De acordo ainda com modalidades adicionais da presente invenção, o primeiro solvente adequado em que o composto de fórmula (1) está compreendido é selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano, dioxano, metanol, n-propanol, l-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-butanol, 3-metil-l-butanol, acetona, 2-butanona e metilisobutilcetona (MIBK), e em que o segundo solvente é selecionado do grupo consistindo em dioxano, tetraidrofurano (THF), éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil oe terc-butílico (MTBE), acetato de etila, metanol, n-propanol, i-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-butanol, 3-metil-l-butanol e tolueno.

Geralmente, como primeiro solvente adequado, também a mistura de dois ou mais dos respectivos solventes pode ser usada.

Geralmente, como segundo solvente adequado, também a mistura de dois ou mais dos respectivos solventes pode ser usada.

Etapa (2) - aumentando da pureza em relação ao isômero cis Surpreendentemente, verificou-se que combinações específicas de um primeiro solvente adequado e um segundo oe solvente adequado permitem aumentar a razão de isômero cis (11) em relação ao isômero trans (III) nas passos (1) e (2), em particular se a cristalização é realizada após a etapa (2). Em particular para o caso onde o composto de fórmula (1), conforme fornecido na etapa (1), contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis (II) e de 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans (III), esta combinação específica de solventes fornece a possibilidade de que, pelomeios simples de cristalização, o dito aumento da razão do isômero cis (IT) para o isômero trans (III) pode ser alcançado, sem utilizar cromatografia em coluna de gradiente demorada e cara, conforme descrito na técnica anterior.

De acordo com esta modalidade o o o ah DA o o md ' 37/68 . específica da presente invenção, o primeiro e/ou o segundo solvente compreende um álcool e/ou um precursor de um álcool.

Portanto, a presente invenção também diz respeito ao processo como definido acima, em que o primeiro e/ou o segundo solvente compreende(m) um álcool e/ou um precursor de um álcool.

Ainda mais preferencialmente, verificou-se que uma modalidade particularmente preferida é a combinação de um primeiro solvente adequado, que é MIBK, e um segundo solvente adequado, que é THF. Além disso, verificou-se que ainda outra oe modalidade particularmente preferida é em que o n-butanol é usado como o primeiro e o segundo solvente adequado.

Em geral, não há restrições específicas, na medida em que as temperaturas estejam envolvidas, sob cujo tratamento na etapa (2) é realizada. Dependendo dos pontos de ebulição dos solventes utilizados, as temperatura preferidas estão na faixa de 20 a 100 ºC, preferencialmente de 40 a 80 ºC, mais preferencialmente de 55 a 65 ºC. A temperatura da mistura obtida da etapa (1) pode ser maior, menor ou essencialmente a mesma em comparação com a temperatura sob a qual a etapa (2) é realizada. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o a mistura do composto de fórmula (I) e o primeiro solvente adequado, conforme fornecido na etapa (1), é aquecida até a temperatura sob a qual a etapa (2) é realizada antes do segundo solvente adequado compreendendo HCl ser adicionado. O termo "o segundo solvente adequado compreendendo HCl" não exclui necessariamente tal modalidade onde pelo menos uma porção de HCl é adicionada à mistura, conforme obtida da etapa (1) antes da adição do segundo solvente adequado, ou modalidades onde pelo menos uma porção de HCl é adicionada à mistura conforme obtida da etapa (1), depois de adicionar o segundo solvente adequado. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o HCl necessário para o tratamento na etapa (2) está

' 38/68 essencialmente completamente contido no segundo solvente adequado e, deste modo, adicionado à mistura obtida da etapa (1), juntamente com o segundo solvente adequado.

Em geral, é possível utilizar HCl em quaisquer quantidades, contanto que, após a etapa (2), em particular após a cristalização após a etapa (2), a razão de isômero cis (II) para isômero trans (III) é aumentada em comparação com a razão respectiva do composto de fórmula (1) utilizada na etapa (1).

De acordo com modalidades preferenciais da presente invenção, o HCl compreendido no segundo solvente é utilizado na etapa (2) [O em relação ao composto de fórmula (I) em uma razão molar de HCl: (1) na faixa de 1,0:1 a 2,0:1, preferencialmente de 1,1:1 a 1,8:1, mais preferencialmente de 1,2:1 a 1,7:1, mais preferencialmente de 1,3:1 a 1,5:1.

Como discutido acima, HCl está compreendido no segundo solvente usado na etapa (2) do processo da invenção. Surpreendentemente, verificou-se que o HCl não pode ser substituído por outros ácidos como H;SO0sa, HBr, HNO3, H3PO4, ácido trifluoracético ou outros ácidos orgânicos. Portanto, de acordo com uma modalidade concebível da presente invenção, a etapa (2) é realizada em que o segundo solvente contém, como o componente ácido, apenas HCl.

Como mencionado acima, depois da etapa (2), o sal de HCl do composto de fórmula (II) é preferencialmente pelo menos parcialmente cristalizado. Neste contexto, as modalidades são incluídas em que a dita cristalização é pelo menos parcialmente conseguida durante a etapa (2). A semeadura pode ser realizada para inicialização adequada da cristalização. No entanto, no contexto da presente invenção, a semeadura não é necessária e a cristalização sem semeadura é preferida.

Em geral, as temperaturas nas quais a dita cristalização é realizada são ajustadas para os solventes utilizados. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção,

' 39/68 a temperatura está na faixa de 20 a 100 ºC, preferencialmente de 40 a 80 ºC, e mais preferencialmente de 55 a 65 ºC. Depois disso, é preferível resfriar a mistura resultante continuamente até uma temperatura preestabelecida, em que o resfriamento pode ser realizado continuamente, ou em etapas, em duas ou mais etapas. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a temperatura predefinida para a qual a mistura é finalmente resfriada está na faixa de O a 30 “ºC, preferencialmente de 20 a 30 ºC.

Após a cristalização, o sal de HCl pelo menos parcialmente | o cristalizado de fórmula (1) exibindo uma maior proporção de isômero cis (II) para isômero trans (III) é preferencialmente separado do líquido mãe, por exemplo, por filtração adequada, e preferencialmente lavado pelo menos uma vez com um agente de lavagem adequado. O agente de lavagem preferencial é, por exemplo, um dos primeiros solventes adequados conforme descrito acima, com MIBK sendo especialmente preferido. Portanto, a presente invenção também se refere a um processo como definido acima, cujo processo compreende ainda (2a) separar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1), preferencialmente por filtração, oe opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com MIBK.

Após tal separação preferencial, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) é preferencialmente seco sob condições de secagem adequadas. A secagem sob vácuo é preferencial, em que as temperaturas estão preferencialmente na faixa de 30 a 55 ºC, mais preferencialmente de 40 a 50 “ºC.

Como mencionado acima, o composto de fórmula (1) utilizado como material de partida na etapa (1) geralmente contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis (II) e de 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans (III).

: 40/68 Se tais compostos (1) são empregados, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (I) obtido a partir do tratamento de HCl na etapa (2) e cristalização, conforme definido acima, contém mais de 95%, preferencialmente pelo menos 96% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II), e menos de 5%, preferencialmente no máximo 4% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III). Ainda mais preferencialmente, no entanto, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) contém pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e mais preferencialmente pelo oe menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II), e no máximo 3%, preferencialmente no máximo 2% e mais preferencialmente no máximo 13 de sal de HCl do isômero trans de fórmula (III).

Desse modo, em comparação com a arte anterior, a presente invenção fornece um processo consideravelmente simplificado de purificação de um composto de fórmula (1) em relação ao isômero cis de fórmula (II). Em particular em relação ao uso preferencial de tal composto purificado da fórmula (1) para a preparação de um agente antifúngico, particularmente | posaconazol, esta melhoria de processo evitando a purificação | o complicada da arte anterior permite um aumento direto de escala.

Etapa (3) - aumentando adicional da pureza por extração sólida | 25 No caso, a pureza do sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) obtido da etapa (2) e a subsequente cristalização em relação ao isômero cis de fórmula (II) não deve atender aos requisitos de um uso | subsequente, como o uso para a preparação de um agente antifúngico, preferencialmente um composto de fórmula (VIII) (VIII),

' 41/68 Pl on EES 0-0-Oo-u

EA AN 6 to a presente invenção fornece uma etapa inventiva adicional de aumento da dita pureza do composto de fórmula (1). De acordo com esta modalidade da presente invenção, o sal de HCl pelo | 10 menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) é eo adicionalmente submetido a pelo menos um estágio de extração | sólida adequado, do qual o sal de HCl do composto de fórmula (1) com um teor adicionalmente aumentado em relação ao isômero | cis de fórmula (II) e um teor adicionalmente reduzido em relação ao isômero trans de fórmula (TII) é obtido. Portanto, a presente invenção também se refere ao processo como definido acima, compreendendo ainda (3) submeter o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (I) à extração sólida em um solvente adequado, preferencialmente compreendendo MIBK, para obter o | sal de HCl do composto de fórmula (I), aumentando deste modo | o o teor em relação ao sal de HCl do isômero cis de fórmula (11). Antes do estágio inventivo de submeter o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado à extração sólida ser discutido em detalhes, observa-se que, em geral, a etapa (3) Ú da presente invenção támbém pode ser realizada com base em um sal de HCl pelo menos parcialmente cristalino do composto de fórmula (1), cuja pureza em relação ao isômero cis não foi aumentada nas etapas (1) e (2). Também esta combinação de uma preparação inventiva de um sal de HCl do composto de fórmula (I) e a extração sólida da invenção permite a obtenção fácil de um sal de HCl do composto de fórmula (1) com uma pureza maior em relação ao isômero cis de fórmula (II).

' 42/68 Em particular, esta combinação inventiva das etapas reacionais permite o uso de um material de partida na etapa (1), que geralmente contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis (II) e de 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans (III). Se tais compostos (1) são empregados, e se nas etapas (1) e (2) nenhum aumento na purificação em relação ao sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado (1) é obtido, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) obtido do tratamento com HCl na etapa (2) e a cristalização como definido oe acima contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do sal de HCl do isômero cis (II) e de 20 a 5%, preferencialmente de a 5%3 do sal de HCl do isômero trans (III). Após a extração sólida na etapa (3), o sal de HCl pelo menos parcialmente 15 cristalizado do composto de fórmula (1) obtido de (3) contém pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e, mais | preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II), e no máximo 3%, preferencialmente no máximo 2% e, mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III).

Se, após a etapa (3), a pureza do sal de HCl pelo menos | e parcialmente cristalizado do composto de fórmula (I) obtido da etapa (3) eo subsequente isolamento em relação ao isômero cis | de fórmula (II) não atender aos requisitos de um uso subsequente, como O uso para a preparação de um agente antifúngico, preferencialmente um composto de fórmula (VIII), | é em geral possível realizar uma ou mais etapas de extração | sólida adicionais de acordo com a etapa (3).

Etapa (2), com nenhum ou essencialmente nenhum aumento na pureza em relação a (II) Se nas etapas (1) e (2), nenhum ou essencialmente nenhum aumento na pureza em relação ao isômero cis (II) deve ser alcançado, não existem restrições particulares, na medida em | | |

' 43/68 que os solventes usados na etapa (1) e na etapa (2) estejam envolvidos.

Em particular, verificou-se que, ao contrário da modalidade da invenção de acordo com à qual a razão cis:trans é aumentada, não é necessário para o primeiro e/ou o segundo solvente usado nas etapas (1) e (2) compreender um álcool ou um precursor de um álcool.

Conforme concebível e solventes preferenciais diferentes de álcoois ou precursores de álcoois | a serem usados nas etapas (1) e (2), referência é feita à respectiva discussão acima. | 10 De acordo com uma modalidade preferencial da presente | o invenção em que nenhum ou essencialmente nenhum aumento na pureza em relação ao isômero cis (II) deve ser alcançado na etapa (2), o composto de fórmula (1) é fornecido na etapa (1) em acetona como o primeiro solvente adequado.

Se o composto de | 15 fórmula (1) é preparado de acordo com um método do qual o composto é obtido em um solvente diferente de acetona, uma troca de solvente adequada é preferida.

Conforme descrito acima, o | composto de fórmula (1) é preferencialmente fornecido por um processo que compreende as etapas (i.l1) a (vi. 2), mais preferencialmente sem cristalização na etapa (vii), em que, de | acordo com uma modalidade ainda mais preferida, o composto de | oe fórmula (1) é obtido em metiltetraidrofurano como solvente.

Desse modo, é preferível trocar adequadamente | metiltetraidrofurano por acetona antes de submeter o composto | 25 de fórmula (1) à etapa (2) da presente invenção.

Em geral, não há restrições específicas em relação às temperaturas, sob as quais o tratamento | na etapa (2) é realizado se nenhum aumento na pureza em relação | ao isômero cis deva ser alcançado.

Dependendo dos pontos de ebulição dos solventes utilizados, as temperaturas preferenciais estão na faixa de O a 100 ºC.

A temperatura da mistura obtida da etapa (1) pode ser maior, menor ou essencialmente a mesma em comparação com a temperatura sob a

' 44/68 qual a etapa (2) é realizada. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, a mistura do composto de fórmula (1) e o primeiro solvente adequado, conforme fornecido na etapa (1), é aquecida até a temperatura sob a qual a etapa (2) é realizada antes do segundo solvente adequado compreendendo HCl ser adicionado. O termo "o segundo solvente adequado compreendendo HCl" não exclui necessariamente tal modalidade onde pelo menos uma porção de HCl é adicionada à mistura, conforme obtida da etapa (1) antes da adição do segundo solvente adequado, ou modalidades onde pelo menos uma porção oe de HCl é adicionada à mistura conforme obtida da etapa (1), depois de adicionar o segundo solvente adequado. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o HCl necessário para o tratamento na etapa (2) está essencialmente completamente contido no segundo solvente adequado e, deste modo, adicionado à mistura obtida da etapa (1), juntamente com o segundo solvente adequado.

Geralmente, é possível utilizar HCl em quaisquer quantidades. De acordo com modalidades preferenciais da presente invenção, o HCl compreendido no segundo solvente é utilizado na etapa (2) em relação ao composto de fórmula (1) oe em uma razão molar de HCl:(I1) na faixa de 1.0:1 a 3,0:1, preferencialmente de 1,5:1 a 2,5:1, mais preferencialmente de 2,0:1 a 2,2:1.

Como já discutido acima, HCl está compreendido no segundo solvente usado na etapa (2) do processo da invenção. Surpreendentemente, verificou-se que o HCl não pode ser substituído por outros ácidos como H;SO0s, HBr, HNO3, H3PO4, ácido trifluoracético ou outros ácidos orgânicos. Portanto, de acordo com uma modalidade concebível da presente invenção, a etapa (2) é realizada em que o segundo solvente contém, como componente ácido, apenas HCl.

Como mencionado acima, depois da etapa (2), o sal de HCl |

' 45/68 do composto de fórmula (1) é preferencialmente pelo menos parcialmente cristalizado.

Neste contexto, as modalidades são incluídas em que a dita cristalização é pelo menos parcialmente conseguida durante a etapa (2). A semeadura pode ser realizada para inicialização adequada da cristalização.

No entanto, no contexto da presente invenção, a semeadura não é necessária e a cristalização sem semeadura é preferida. | Em geral, as temperaturas nas quais a dita cristalização | é realizada são ajustadas para os solventes utilizados.

De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o a temperatura está na faixa de 20 a 100 ºC, preferencialmente de 40 a 80 ºC, e mais preferencialmente de 55 a 65 ºC.

Depois disso, é preferível resfriar a mistura resultante até uma temperatura predefinida anteriormente, em que o resfriamento pode ser realizado continuamente, ou em etapas, em duas ou mais etapas.

De acordo com uma modalidade da presente invenção, a temperatura predefinida para a qual a mistura é finalmente resfriada está na faixa de O a 30 ºC, preferencialmente de 20 a 30 ºC.

Após a cristalização, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado de fórmula (1) exibindo uma proporção igual ou o essencialmente a mesma do isômero cis (II) para isômero trans (III) como material de partida, ou seja, em que O sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II), ede 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III), é preferencialmente separado do líquido mãe, por exemplo por filtração adequada, e é preferencialmente lavado pelo menos uma vez com um agente de lavagem apropriado.

O agente de lavagem preferido é, por exemplo, um dos solventes como descrito acima, com éter metilterc-butílico (MTBE), acetona ou metilisobutilcetona (MIBK) sendo preferidos e MTBE sendo especialmente preferido.

' 46/68 Portanto, a presente invenção também se refere a um processo como definido acima, cujo processo compreende ainda (2b) separar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (I), preferencialmente por filtração, opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com éter metilterc-butílico (MTBE), acetona ou metilisobutilcetona (MIBK), mais preferencialmente com MTBE.

Após tal separação preferencial, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) é o preferencialmente seco sob condições de secagem adequadas.

A secagem sob vácuo é preferencial, em que as temperaturas estão | preferencialmente na faixa de 30 a 55 ºC, mais preferencialmente de 40 a 50 ºC.

Etapa (3) detalhada | Como mencionado acima, a etapa (3) de submeter o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula | (1) à extração sólida pode ser realizada pelo menos uma vez se, | no processo da invenção, a razão cis:trans é aumentada nas | 20 etapas (1) e (2), e em que esta maior pureza em relação ao isômero cis não deve atender a requisitos específicos para uso oe subsequente do composto de fórmula (II). Geralmente, se nas | etapas (1) e (2) a razão cis:trans é aumenta até um valor de pelo menos 97:3, preferencialmente de pelo menos 98:2, mais preferencialmente de pelo menos 98,5:1,5 e ainda mais preferencialmente de pelo menos 99:1, não será necessário, na maioria dos casos, realizar uma ou mais etapas adicionais (3). Se após as etapas (1) e (2), nenhum aumento na razão cis:trans for alcançado ou deve ser alcançado, ou se a razão cis:trans é aumentada até um valor menor que 97:3, é uma modalidade particularmente preferida da presente invenção realizar pelo menos uma etapa (3) após as etapas (1) e (2). Como definido acima, tal etapa (3) compreende

' 47/68 (3) submeter o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (II) à extração sólida em um solvente adequado, preferencialmente compreendendo MIBK, para obter o sal de HCl do composto de fórmula (I), aumentando deste modo oteoremrelaçãoao sal de HCl do isômero cis de fórmula (II). Geralmente, cada solvente ou mistura de solventes pode ser usado na etapa (3). De acordo com uma modalidade especialmente | preferida, o solvente ou mistura de solventes utilizado na etapa (3) compreende MIBK. Portanto, na etapa (3), MIBK pode ser usado como o único solvente, ou como solvente em uma mistura oe de solventes adequada. Embora não existam restrições | específicas quanto aos outros componentes da mistura de solventes, contanto que a extração sólida da invenção possa ser realizada, misturas de solventes preferenciais compreendem, além de MIBK, pelo menos um álcool, ou pelo menos um precursor de um álcool, ou pelo menos um álcool e pelo menos um precursor de um álcool. Em relação ao termo "precursor de um álcool", é feita referência à respectiva definição acima. Ainda mais preferencialmente, a mistura de solventes utilizada na etapa (3) consiste em MIBK e pelo menos um álcool, ou pelo menos um precursor de um álcool, ou pelo menos um álcool e pelo menos oe um precursor de um álcool. Mais preferencialmente, a mistura de solventes usada na etapa (3) consiste em MIBK e pelo menos um álcool, ainda mais preferencialmente de MIBK e um álcool. Embora não existam restrições específicas em relação a este pelo menos um álcool, butanol, em particular n-butanol, é especialmente preferido.

Em relação à razão molar de MIBK em relação ao álcool, preferencialmente butanol, ainda mais preferencialmente n-butanol, não há restrições específicas. De acordo com uma modalidade preferida, a razão molar de MIBK em relação ao álcool, tal como utilizado na mistura de solventes usada na etapa (3) está na faixa de 0,5:1 a 10:1, preferencialmente de

' 48/68 0,75:1 a 5:1 e, mais preferencialmente, de 0,95:1 a 1,05:1.

Em geral, a concentração do sal de HCl do composto de fórmula (1) no solvente ou mistura de solventes usado na etapa (3) pode ser adaptada às necessidades específicas da purificação a ser alcançada. De acordo com uma modalidade preferencial, a concentração de sal de HCl do composto de fórmula (1) está na faixa de 0,25 a 0,75, preferencialmente de 0,55 a 0,65 mol/litro de solvente ou mistura de solventes.

Em geral, as temperaturas em que a extração sólida é realizada são ajustadas para o solvente ou mistura de solventes oe usado. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, a extração sólida na etapa (3) é realizada em uma temperatura na faixa de 20 a 100 ºC, preferencialmente de 40 a 80 ºC e, mais preferencialmente, de 55 a 65 ºC.

Depois disso, é preferível resfriar a mistura resultante até uma temperatura predeterminada anteriormente, em que O resfriamento pode ser realizado continuamente, ou em etapas, em duas ou mais etapas. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a temperatura predefinida para a qual a mistura é finalmente resfriada está na faixa de O a 30 ºC, preferencialmente de 20 a 30 “ºC.

o O sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) exibindo uma maior proporção de isômero cis (II) para isômero trans (III) é preferencialmente isolado da mistura obtida da extração sólida, por exemplo, por filtração adequada, e preferencialmente lavado pelo menos uma vez com um agente de lavagem adequado. O agente de lavagem preferencial é, por exemplo, um dos solventes conforme descrito acima, com éter dietílico e/ou éter metilterc-butílico (MTBE) sendo especialmente preferido. Portanto, a presente invenção também se refere à um processo como definido acima, cujo processo compreende ainda (3a) isolar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado

NEN 49/68 do composto de fórmula (1) da mistura obtida de (3), preferencialmente por filtração, opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com éter dietílico ou éter metilterc-butílico (MTBE).

Após tal isolamento preferencial, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) é preferencialmente seco sob condições de secagem adequadas. A secagem sob vácuo é preferencial, em que as temperaturas estão preferencialmente na faixa de 30 a 55 ºC, mais preferencialmente de 40 a 50 “ºC.

e Antes ou após a dita etapa de secagem, o processo de acordo com a presente invenção pode compreender pelo menos uma etapa adicional de submeter o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado, conforme obtido na etapa (3) ou etapa (3a), a extração de sólidos. Em relação às condições gerais e preferidas de tal extração sólida ou extrações sólidas adicionais, é feita referência à discussão das etapas (3) e (3a) acima. Portanto, a presente invenção também diz respeito ao processo conforme definido acima, que compreende as etapas (3) e (3a), compreendendo ainda submeter o sal de HCl obtido de (3a) à extração sólida de acordo com o processo acima definido, de o preferência seguido pelo isolamento do sal de HCl assim obtido de acordo com o processo, conforme discutido juntamente com a etapa (3a).

Como mencionado acima, o sal de HCl do composto de fórmula (1) utilizado como material de partida na etapa (3) geralmente contém de 80 até menos de 97%, preferencialmente de 85 até menos de 97% do sal de HCl do isômero cis (II) e de 20 até mais de 3%, preferencialmente de 15 até mais de 3% do sal HCl do isômero trans (III). Se tais compostos de fórmula (I) são utilizados, o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) obtido da extração sólida na etapa (3) e o isolamento conforme definido acima contém pelo menos 97%,

: 50/68 preferencialmente pelo menos 98% e, mais preferencialmente, pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (11) e no máximo 3%, preferencialmente no máximo 2% e, mais preferencialmente, no máximo 183 do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III).

Deste modo, verificou-se que seja por uma combinação adequada das etapas (1) e (2) com subsequente cristalização levando a razão bastante aumentada de cis:trans, opcionalmente seguido por pelo menos uma extração sólida da invenção, ou, por uma combinação comparativamente geral das etapas (1) e (2), e especialmente preferencialmente seguido por pelo menos uma extração sólida da invenção, é possível fornecer um processo consideravelmente simplificado de purificação de um composto de fórmula (1) em relação ao isômero cis de fórmula (II), com base no composto principal que é, em ambos os casos, o sal de HCl do composto de fórmula (I). Em particular em relação ao uso preferencial de tal composto purificado da fórmula (1) para a preparação de um agente antifúngico, particularmente posaconazol, esta melhoria de processo evitando a purificação complicada da técnica anterior permite um aumento direto de escala.

o Consequentemente, a presente invenção refere-se também a um sal de cloreto de hidrogênio preferencialmente cristalino (HCl) de um composto de fórmula (1) Y, Y, —oH o (1)

N NA. em que Y, e Y; são independentemente F ou Cl, preferencialmente F, o dito composto de fórmula (I) contendo o isômero cis de

' 51/68 fórmula (II) e o isômero trans de fórmula (III) SO o k N

A SA DD, am. De acordo com uma modalidade preferencial da presente | invenção, o dito sal de HCl preferencialmente cristalino contém oe 5 pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e, mais preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II) e, no máximo, 3%, preferencialmente no máximo | 2% e, mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III). Assim, em particular, a presente invenção refere-se a um sal de HCl pelo menos parcialmente cristalino, preferencialmente cristalino de um composto de fórmula (1) com elevado grau de pureza em relação ao isômero cis de fórmula (II), em que Y;, e Y, são F, e em que o dito sal de HCl pelo menos parcialmente cristalino, preferencialmente cristalino contém pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (11) e, o no máximo, 1% do isômero trans de fórmula (III). O sal de HCl cristalino do composto de fórmula (1), conforme descrito neste documento, em que Y, e Y, são F, preferencialmente exibe o seguinte padrão de difração de raios-x, compreendendo pelo menos as seguintes reflexões: Ângulo de difração 2 teta/º [Cu K (alfa 1) ) |Intensidade SSIS US SS ata | j | À 52/68 o

EE EE dada aaa | em que 100% refere-se à intensidade do pico máximo no padrão : o de difração de raios-x. | Adicionalmente, a presente invenção refere-se a um sal de ; cloreto de hidrogênio (HCl) preferencialmente pelo menos parcialmente cristalino de um composto de fórmula (1) “ XY, soH . o VT (1) Ns em que Y, e Y, são independentemente F ou Cl, preferencialmente j F, obtenível ou obtido por um processo como definido acima. Í e: Como indicado acima, tal sal de HCl pelo menos | parcialmente cristalino do composto de fórmula (1) exibindo as ' 15 ditas razões cis:trans aumentadas pode ser preferencialmente 1 utilizado como materiais para a preparação de um agente | antifúngico, preferencialmente para a preparação de posaconazol, um composto de fórmula (VIII). Emparticular, tais sais de HCl pelo menos parcialmente cristalinos do composto de ' 20 fórmula (1) são especialmente adequados, que contêm pelo menos 99% do isômero cis de acordo com a fórmula (II). Portanto, a presente invenção também faz referência ao uso de um sal de HCl pelo menos parcialmente cristalino do composto de fórmula (1), como definido acima, contendo pelo menos 99% | |

: 54/68 | A presente invenção também se refere a um processo para | a preparação de um agente antifúngico, preferencialmente de um composto de fórmula (VIII) ã q OH F TN x | É STO N N a)

À EA AN C Y

N x 1 RN (VIII), oe em que um sal de HCl pelo menos parcialmente cristalino do composto de fórmula (I), como definido acima, contendo pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de acordo com a fórmula (II) so

N x À

LN Ne (II) é usado como material de partida, em que Y, e Y, são ambos oe preferencialmente F. Em particular, a presente invenção refere-se ao dito uso, ou ao dito método de uso, ou ao dito processo que compreende a conversão do sal de HCl do composto de fórmula (LI) no .respectivo tosilato de acordo com a fórmula (IV) Fx. Sã É S O—Tos

SO À

N (TV) 7 '

TN reagir o composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula

' 55/68 (V) (V)

VV para produzir um composto de fórmula (VI) F. F / X moà YA N NH, À V/ ço N (VI), x 1 o UN e reagir adequadamente o composto de fórmula (VI) com um | composto de fórmula (VII) oR io E

à NRO

H (VII) para produzir o composto de fórmula (VIII), em que R no composto de fórmula (VII) é H ou um grupo protetor hidroxila adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em -SiRaaRbppRec E resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila oe opcionalmente substituídos, onde Raar Rop €& Rcc São iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos, comR sendo preferencialmente H. e Em relação à conversão do sal de HCl do composto de fórmula (1) para o respectivo tosilato, de acordo com a fórmula (IV)

CRT = | SãO N (IV),

N | N 1 *-N |

' 56/68 não há restrições particulares.

De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o sal pelo menos parcialmente cristalino, preferencialmente cristalino do composto de fórmula (1) é fornecido suspenso em um líquido adequado, mais preferencialmente diclorometano (DCM). A esta suspensão, preferencialmente pelo menos uma base de nitrogênio orgânica adequada, como trietilamina (TEA) e/ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP) é/são adicionada(s). À mistura resultante, um composto contendo —“p-toluenossulfonila adequado como cloreto de p-toluenossulfonila (TsCl) é adicionado a uma temperatura oe preferencial de 10 a 40 ºC e, preferencialmente, reage durante 1 a6 horas.

A mistura reacional obtida contendo o composto de fórmula (IV) é preferencialmente adequadamente extraída, e da camada orgânica obtida, opcionalmente após a concentração adequada, o composto de fórmula (IV) é obtido como um sólido, que pode ser opcionalmente adequadamente seco e preferencialmente, subsequentemente sem qualquer tratamento intermediário adicional, utilizado como material de partida para a reação com o composto de fórmula (V), como descrito acima.

Em comparação com a técnica anterior, O processo o consideravelmente simplificado para a purificação de acordo com a presente invenção através da preparação do sal de HCl da invenção do composto de fórmula (1) com razão cis:trans aumentada permite o uso direto do tosilato de acordo com a fórmula (IV) para a preparação do composto de fórmula (VI) sem a purificação complicada do tosilato por cromatografia em coluna.

Desse modo, pelo preparo adequado do novo sal de HCl do composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, o processo global para a preparação de um agente antifúngico, em particular posaconazol, é simplificado, especialmente quando a preparação de quantidades maiores está envolvida.

Consequentemente, a presente invenção refere-se ao uso do

º 57/68 nm processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio (HCl) de um composto de fórmula (1) conforme definido acima para a purificação de uma mistura diastereomérica do isômero cis de fórmula (II) e do isômero trans de fórmula (III) OA” CO OH

SO ÇA x o o, E am eo em relação ao isômero cis, preferencialmente para a purificação da dita mistura diastereomérica contendo de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis de fórmula (II) ede 20 a 58, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans de fórmula (III) para obter uma mistura purificada contendo pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e mais preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II), e no máximo 3%, preferencialmente no máximo 2% e, mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (111). A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos oe seguintes exemplos. Exemplos Exemplo 1: Preparação do composto de fórmula (1) (a) Preparação do composto de fórmula (Ba) Em 20 mL de MTBE, 3,8 g de Mg foi suspenso. A temperatura da suspensão era de 55 ºC. A seguir, 0,5 g do reagente de Grignard (CH3) sSi -CHMgCl em MTBE de um lote anterior foi adicionado para secar o sistema (se nenhum de tal reagente de Grignard é disponível para o primeiro lote, (CH3);Si-CHMgCl em éter dietílico (Número de Registro CAS: 13170-43-9) comercialmente disponível como uma solução 1,0 M de Sigma-Aldrich, pode ser usado), seguido por 1,0 mL de clorometiltrimetilsilano

" 58/68 | (CM-TMS; Número de Registro do CAS: 2344-80-11; comercialmente disponível de Sigma-Aldrich). Uma solução de 14 mL de CM-TMS em 43 mL de MTBE foi adicionada lentamente durante um período de 2 horas a uma temperatura de 55 ºC. A mistura foi agitada durante 2 horas a 55 ºC e, a seguir, resfriada até uma temperatura de -10 ºC. Subsequentemente, 10,0 g do composto comercial de fórmula (Aa) (Número de Registro CAS: 51336-94-8; comercialmente disponível de Sigma-Aldrich) em 30 mL de MTBE foram adicionados e a temperatura foi mantida na faixa de O à -10ºC. A mistura reacional foi suprimida em uma solução eo aquosa a 20% (p/v) de cloreto de amônio. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa a 20% (p/v) de cloreto de amônio. A camada orgânica assim lavada foi a sequir lavada com água.

À camada orgânica, 11,0 mL de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados, e a temperatura foi mantida de 25 a 30 ºC. A seguir, a mistura reacional foi agitada a uma temperatura de 45 a 50 ºC durante 3 horas. Subsequentemente, a mistura reacional foi resfriada até 20 ºC e 25 mL de água foram adicionados, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi extraída com uma solução aquosa de 9% (p/v) o de bicarbonato de sódio, seguido por lavagem com água. OS solventes da camada orgânica lavada foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e o composto de fórmula (Ba) foi obtido como um óleo. O rendimento foi de 9,4 g, correspondendo a um valor teórico de 95%. (b) Preparação do composto de fórmula (C) com Y, = Y,=Fe R;, = R7 = CH;CH;z 10,0 gq do composto de fórmula (Ba) (como óleo, conforme obtido de acordo com (a)) foi dissolvido em 20 mL de DMSO sob agitação. Em seguida, 3,2 g de flocos de NaOH e 24,0 mL de malonato dietílico foram adicionados. A suspensão resultante

' 59/68 foi agitada durante 5 horas de 25 a 30 ºC.

Subsequentemente, 100 mL de água foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada durante 30 min.

A solução assim obtida foi extraída com 80 mL de ciclo-hexano em 25 a 30 ºC.

Após a separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com 40 ml de ciclo-hexano | em 25 a 30 ºC.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas | com uma solução aquosa a 5% (p/v) de NaOH, seguido por lavagem com água.

Após a lavagem, os solventes da camada orgânica foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e o composto título foi obtido como um óleo. oe O rendimento foi de 15,0 g, correspondendo à um valor teórico de 90,0 3%. (Cc) Preparação do composto de fórmula (D) com Y, = Yz = FE 10,0 g do composto de fórmula (C), como óleo, conforme obtido de acordo com (b), foi dissolvido em 120 mL de álcool isopropílico e 13,0 mL de água, sob agitação, em 25 a 30 “C.

A mistura resultante foi refrigerada até uma temperatura de O a -5 ºC.

A seguir, 2,3 g de cloreto de lítio e 2,1 g de boro-hidreto de sódio foram adicionados em O a -5 ºC.

A suspensão resultante foi agitada em 25 a 30 ºC durante 20 horas.

O pH da mistura agitada foi ajustado até um valor de 1 (medido oe por meio de um medidor de pH calibrado) por adição de HCl 4 N aquoso.

Depois disso, uma solução aquosa de 20% (p/v) de NaOH foi adicionada para ajustar o pH até um valor de 10 (medido pelo uso de um medidor de pH calibrado). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora.

A seguir, a camada aquosa inferior foi drenada.

A partir da camada orgânica separada, o álcool isopropílico foi removido por destilação e um óleo foi obtido.

Ao óleo, foram adicionados 100 mL de tolueno e 100 mL de água, eoproduto foi extraído na camada de tolueno.

Os solventes da camada de tolueno resultante foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e o composto de fórmula (D) com Y, = Yr=F foi obtido como um óleo.

' 60/68 O rendimento foi de 6,0 g, correspondendo a um valor teórico de 82,0 %. (d) Preparação do composto de fórmula (E) com Y; = Y, = F 10,0 g do composto de fórmula (D) como óleo, conforme obtido de acordo com (c) foi dissolvido em 80 ml de tolueno e resfriado até -15 ºC.

Em seguida, 7,4 g de bicarbonato de sódio, 0,5 g de enzima (Novo SP 435; Candida antarctica, Novozym 435 de Novo Nordisk), e 7,9 mL de anidrido isobutírico foram adicionados.

A mistura resultante foi agitada a -15 ºC durante 24 horas.

A seguir, os sólidos foram removidos por filtração oe e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa de 5% (p/v) de bicarbonato de sódio, seguido por lavagem com água.

Os solventes da camada orgânica resultante foram removidos por destilação sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um óleo.

Este óleo foi dissolvido em 40 mL de n-heptano a 50 a 60 ºC.

A solução límpida foi gradualmente resfriada até uma temperatura de 10 ºC.

O composto de fórmula (E) com Y, = Y2= F cristalizou como cristais incolores.

Os sólidos obtidos foram filtrados e a massa de filtro úmida foi lavada com 20 mL de n-heptano.

A massa do filtro foi a seguir seca a 40 ºC sob vácuo e o composto de fórmula (E) com Y, = Y> = F foi obtido oe como cristais incolores.

O rendimento foi de 9,2 g, correspondendo a um valor teórico de 70,0 %. (e) Preparação do composto de fórmula (F), com Yi = Y,=Fe Hal = 1 10,0 gq dos cristais obtidos em (d) foram dissolvidos em 80 ml de acetato de etila, sob agitação.

A solução resultante foi resfriada até -15º C, e 21,5 gde iodo e 7,0 g de bicarbonato de sódio foram adicionados.

A suspensão obtida foi agitada a -15 ºC durante 5 horas.

A mistura reacional foi suprimida em 200 mL de uma solução aquosa a 10% (p/v) de sulfito de sódio.

A camada orgânica foi lavada com 100 mL de uma solução aquosa

' 61/68 a 10% (p/v) de sulfito de sódio, seguido por lavagem com água.

Os solventes da camada orgânica lavada assim obtida foram removidos por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título como um óleo.

O rendimento foi de 13,5 g, correspondendo a um valor teórico de 95,0 %. (f) Preparação do composto de fórmula (1) com Y, = Yz;= F 10,0 g do composto de fórmula (F) como óleo, conforme obtido de acordo com (e) foi dissolvido em 80 ml de DMSO sob agitação.

A seguir, 10 g do sal de sódio de 1,2,4-triazol foram oe adicionados a 25 a 30 ºC, e a mistura reacional resultante foi agitada durante 24 horas a 85 a 90 ºC.

A mistura foi a seguir | resfriada até 25 a 30 ºC, e 25 mL da solução aquosa a 5% (p/v) de hidróxido de sódio foram adicionados.

A mistura foi a seguir | 15 agitada durante 3 horas a 25 a 30 ºC. 100 ml de água foram | adicionados e o produto foi extraído em 150 mL de metiltetraidrofurano.

A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa a 10% (p/v) de cloreto de sódio e, subsequentemente, os solventes da camada orgânica resultante separada foram removidos por destilação sob pressão reduzida para obter o composto de fórmula (1) com Y, = Y,=F oe como um óleo bruto.

O rendimento foi de 6,0 g, correspondendo a um valor teórico de 86,0 %. 10,0 g do óleo bruto foram dissolvidos em 100 mL de metiltetraidrofurano sob agitação a 50-60 ºC.

A seguida, 300 ml de n-heptano foram adicionados em 50 a 60 ºC durante um período de 30 min.

A solução turva foi resfriada até 25 a 30 ºC e agitada durante mais 30 minutos.

A suspensão resultante foi resfriada até O a -5 ºC e agitada durante 2 horas.

O produto foi filtrado e a massa úmida foi lavada com 20 mL de n-heptano.

O produto lavado foi seco a 40 ºC em vácuo para obter o composto cristalino de fórmula (1) como Y, = Y> = F como um sólido incolor.

' 62/68 O rendimento foi de 7,0 g, correspondendo a um valor teórico de 70,0 %. O composto de fórmula (I) com Y, = Y, = F foi obtido como uma mistura do isômero cis com o respectivo isômero trans com uma razão cis:trans de 9:1. Exemplo 2: Preparação de um sal de HCl do composto (1) com Y, e Y, = F sem extração sólida, utilizando HCl em THF como segundo solvente 5 g do composto cristalino de fórmula (1) com Y;, e Yz = F conforme obtido do Exemplo 1 (16,9 mmol, cis:trans = 9:1) foi o dissolvido em 75 mL de MIBK e aquecido até 60 ºC.

A seguir, 7,2 mL de HCl em THF (23,8 mmol de HCl; concentração = 3,3 mol/L) foi adicionado em uma porção.

A seguir, a mistura foi agitada durante 60 min a 60 ºC.

Após cerca de 5-10 min, a mistura ficou turvaea cristalização ocorreu.

A suspensão assim obtida foi resfriada até temperatura ambiente em 90 min.

A agitação continuou por mais 60 minutos em temperatura ambiente.

O sólido obtido foi isolado por filtração, lavado duas vezes com MIBK (2x 10 mL) e seco sob vácuo a 45 ºC.

O sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, e Y; = F foi obtido como um sólido incolor, com um rendimento de 78%, o correspondendo a 3,95 gq.

O sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, e Y> = F continha o sal de HCl do isômero cis da fórmula (II) com Y; e Y>; = Feo sal de HCl do isômero trans de fórmula (III) com Y, e Y; = F com uma razão cis:trans de 98,6:1,4, conforme determinado por HPLC.

Exemplo 3: Preparação de um sal de HCl do composto (1) com Yv, e Y27 = F sem extração sólida, utilizando HCl em THF como segundo solvente 20 g do composto cristalino de fórmula (1) com Y, e Y; = F, conforme obtido do Exemplo 1 (66,7 mmol, cis:trans = 9:1) foi dissolvido em 250 mL de MIBK e aquecido até 60 ºC.

A seguir, 34 mL de HCl em THF (95,2 mmol de HCl; concentração = 2,8 mol/L)

E a NO E a a a ND DS a) : 63/68 foi adicionado gota a gota.

A seguir, a mistura foi agitada durante 60 min a 60 ºC.

Após cerca de 10 min, a mistura ficou turva e a cristalização ocorreu.

À suspensão assim obtida foi resfriada até temperatura ambiente em 90 min.

A agitação continuou por mais 60 minutos em temperatura ambiente.

O sólido obtido foi isolado por filtração, lavado com MIBK (10 mL) e seco sob vácuo a 45 “ºC.

O sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, e Y; = F foi obtido como um sólido incolor com um rendimento de 60%, correspondendo à 12,15 g.

O sal de HCl do composto de fórmula o (1) com Y1) e Y2 = F continha o sal de HCl do isômero cis da fórmula (II) com Y) e Y; = F eo sal de HCl do isômero trans de fórmula (III) com Y, e Y; = F com uma razão cis:trans de 99,3:0,7, conforme determinado por HPLC. | 15 Exemplo 4: Preparação de um sal de HCl do composto (1) com Y1 e Y> = F sem extração sólida, utilizando HCl em n-butanol como segundo solvente | 0,5 g do composto cristalino de fórmula (1) com Y, e Y; | = F conforme obtido do Exemplo 1 (1,6 mmol, cis:trans = 9:1) foi dissolvido em 5 mL de n-butanol e aquecido até 60 ºC.

A | seguir, 386 ul de HCl em n-butanol (2,2 mmol de HCl; o concentração = 5,7 mol/L) foi adicionado gota a gota.

A seguir, a mistura foi agitada durante 60 min a 60 ºC.

A suspensão assim obtida foi resfriada até temperatura ambiente.

A agitação continuou por mais 60 minutos em temperatura ambiente.

O sólido branco obtido foi isolado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de éter dietílico e seco sob vácuo a 45 ºC.

O sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, e Y; = F foi obtido como um sólido incolor, com um rendimento de 47%, correspondendo a 241 mg.

O sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, e Y> = F continha o sal de HCl do isômero cis da fórmula (II) com Y) e Y>; = Feo sal de HCl do isômero trans de fórmula (III) com Y, e Y2 = F com uma razão cis:trans de 98,6:1,4,

' 64/68 conforme determinado por HPLC.

RMN 'H (300 MHz, CDCl;) delta ppm 2,12-2,51 (m,3H) 3,36-3,72 (m,2H) 3,93-4,20 (m,2H) 4,74 (d,J=14,05 Hz,1H) 5,05 (d, J=13,81 Hz,1H) 6,56-6,94 (m,2H) 6,98-7,24 (m,1H) 8,35-844 (m,1H) 8,44-8,60 (m,2H) 10,15 (s,1H) RMN ºC (75 MHz, CDCl;) delta ppm 38,1, 41,2, 58,0, 62,3, 70,6, 82,6, 104,6, 111,3, 125,2, 128,0, 141,9, 142,5, 161,2. Exemplo 5: Preparação de um sal de HCl do composto (1) com Y, e Y7; = F com acetona e HCl em MTBE 10,0 gq do composto de fórmula (1), como óleo bruto, o conforme obtido no Exemplo 1 (f) antes da cristalização foi | dissolvido em 200 mL de acetona sob agitação a 30 a 40 ºC.

A solução resultante foi resfriada a 25 a 30 ºC.

A seguir, HCl em MTBE (10% em peso) foi adicionado durante um período de 15 mina 25 a 30 ºC.

O sólido cristalizou quando a mistura foi agitada durante 15 min.

Em seguida, 200 mL de MTBE foi adicionado lentamente durante um período de 30 min.

A suspensão foi resfriada até 0 a -5 ºC e agitada durante 2 horas.

O produto foi filtrado e a massa únida foi lavada com 20 mL de MTBE.

Após secagem a 70 ºC sob vácuo, o sal de HCl do composto (1) com Y; = Y, = F foi obtido como um sólido incolor. | o O rendimento foi de 9,5 g, correspondendo a um valor teórico de 85,0 &. | O sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, = Y,= F | 25 foi obtido como uma mistura do isômero cis com o respectivo isômero trans com uma razão cis:trans de 9:1. Exemplo 6: Preparação de um sal de HCl do composto (1) com Yv, e Y> = F com extração sólida, utilizando MIBK e n-butanol como segundo solvente 20,0 g do sal de HCl cristalino do composto de fórmula (1) com Y;, e Yz = F contendo o sal de HCl do isômero cis da fórmula (II) com Y) e Yr = Feo sal de HCl do isômero trans de fórmula (III) com Y, e Y2z = F com uma razão cis:trans de 9:1 (60 mL)

' 65/68 obtida conforme descrito acima no Exemplo 5 foi suspenso em uma mistura de n-butanol (50 mL) e MIBK (50 mL). A mistura foi aquecida até 60 ºC, e esta temperatura foi mantida durante um período de 2 horas. Subsequentemente, a mistura foi resfriada atéa temperatura ambiente. O sólido obtido foi removido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de éter dietílico. Este sólido (14,55 g, 43,9 mmol) foi ressuspendido em uma mistura de n-butanol (36,4 ml) e MIBK (36,4 mL). A mistura foi aquecida até 60 ºC, e essa temperatura foi mantida durante um oe período de 2 horas. Subsequentemente, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O sólido obtido foi removido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de éter dietílico.

Após secagem sob vácuo a 45 ºC, o sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, e Y, = F foi obtido como um sólido cristalino incolor com um rendimento total de 66% em 2 etapas, correspondendo a 10,75 g. Os cristais exibiram dupla margem sob o microscópio. O sal de HCl do composto de fórmula (1) com Y, e Yz = F continha o sal de HCl do isômero cis da fórmula (II) com Y, e Y; =F eo sal de HCl do isômero trans de fórmula (III) oe com Y, e Y; = F com uma razão cis:trans de 99,2:0,8, conforme determinado por HPLC. Método de HPLC para determinação da pureza e razão cis/trans do composto de fórmula (1) com Y, = Y, = F: Di-hidrogenofos- |No. Cat. Merck. 60487305001730 De Ao EA Reagentes e Ácido AR grau e.q. (Merck, No. Cat. Equipamento ortofosfórico 61768205001046) (85%)

' 66/68

EEE medidor de pH por exemplo, Metrohm ou ss fee Dissolver 2,72 g de di-hidrogenofosfato de potássio em 1000 mL de água e ajustar o pH até 3,0 Preparação do + 0,05 pela adição de ácido ortofosfórico diluído tampão (85%) usando um medidor de pH. Filtrar usando

TETO º Coluna Ci , 250 mm X 4,6 mm i.d. 5 1, e.q. Coluna Ascentis de RP de amida ou equivalente pode ser usada após validação adequada. Temperatura daj40 ºC

EA Temperatura del25 ºC dA LEOA Comprimento de|/210 nm aa Do Tempo 3% de Fase móvel B o 20 Programa de 5 ” gradiente 40 80

' 67/68 28 90 39 290 41 20 45 20 O padrão de difração de pó de raios-x (XRD) deste composto de fórmula (1) com Y, = Y> = F é mostrado na Figura 1. Método para o registro dos difratogramas de raios-x: As amostras foram analisadas no suporte de fundo zero em modo de rotação sob condições ambientes.

Uma precisão típica dos valores 2-teta está na faixa de cerca de + 0,2 º 2-teta. oe Desse modo, um pico de difração que aparece em 8,6º 2-Teta pode aparecer entre 8,4 e 8,8 º 2-Teta na maioria dos difratômetros de raios-x sob condições padrão.

Parâmetros do instrumento: Condições de medição de XRD: Instrumento X'PERT PRO PANalytical Eixo de varredura Gonio Posição inicial [º2-teta] 3,0 Posição final [º2-teta] 40,0 Tamanho da etapa [*º] 0,0170 Tempo da Etapa de Varredura [s] 100 oe Tipo de Varredura Contínua Material do anodo Cu Configurações do gerador 45 kV, 40 mA Rotação Sim Óptica de feixe incidente Fendas Soller 0,02 radiano Tipo de fenda de divergência Fendas programáveis (Fixas em 0,5º) Fendas antiScatter Fendas fixas (1º) Máscara de feixe 10 mm (MPD/MRD) Óptica de feixe difratado Fenda antiscatter Fendas programáveis

' 68/68 (Fixas em 0,5 º) Fendas Soller 0,02 radiano Filtro Níquel Detector X'celerator Modo Varredura Comprimento de caminho ativo 2,122º Lista de documentos citados - U.S. 5.403.937 = EP 0 736 030 Al - WO 95/17407 Al o - — WO 94/25452 Al rr WO 97/22710 -= Tetrahedron Letters 32 (1991), pp. 7545-7548 o | |

Claims (31)

: 1/14 REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO (HCl) de um composto de fórmula (1) Y, Y, Ss oH

FS Oo

N X (1) em que Y, e Y,; são independentemente F ou Cl, e preferencialmente F, o dito composto de fórmula (I) contendo o isômero cis de fórmula (II) e o isômero trans de fórmula (111) T o o

N N

XE SE TD, (ID, o processo é caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (1) fornecer o composto de fórmula (I) compreendido em um e primeiro solvente adequado; (2) tratar o composto de fórmula (1) compreendido no primeiro solvente adequado com HCl compreendido em um segundo solvente adequado para obter o sal de HCl do composto de fórmula (1).

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (1) fornecido em (1) contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis de fórmula (II), e de 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans de fórmula (III).

3. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, em (1),

| 2/14 o composto de fórmula (1) é fornecido por um método que compreende as etapas de: (i.1) reagir um composto de fórmula (A) v, O Yi em que L é um grupo de saída, preferencialmente um r halogênio, mais preferencialmente Cl, em um solvente com um composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico o RaRpReSi-CH;, em que Ra, Rº, e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos, para obter uma mistura reacional contendo como intermediário um beta-hidroxissilano de fórmula Cl Y,

OH Y; a dita reação sendo preferencialmente realizada em uma temperatura na faixa de -50 a +20 ºC, mais preferencialmente oe de -30 a +10 ºC, mais preferencialmente de -15 a +5 ºC; (1.2) tratar a mistura reacional resultante, preferencialmente sem mudança de solvente, com um reagente que promove a reação de eliminação para obter uma mistura reacional contendo um composto de fórmula (B) Y,

X Yí (B) em que o tratamento é realizado a uma temperatura na faixa de -20 a +70 ºC, e em que o dito reagente é preferencialmente | um ácido, preferencialmente um ácido inorgânico, mais | o Í | 3/14 preferencialmente ácido sulfúrico, em que, se o ácido sulfúrico é usado, a temperatura na qual o dito tratamento é realizado está preferencialmente na faixa de 40 a 50 ºC; (ii) reagir o composto de fórmula (B) com um éster malônico R100C-CH;-COOR, para obter um composto de fórmula (C) Y O. OR, | ? |

RA | Yí 6 (C), em que R, e R, são independentemente um grupo alquila oe opcionalmente adequadamente substituído com de 1 a 5 átomos de carbono, preferencialmente etila, em que, depois de (ii) e antes de (iii), o composto de fórmula (C) é opcionalmente separado por extração em um solvente adequado, preferencialmente ciclo-hexano; (iii) reduzir o composto de fórmula (C) para obter um composto de fórmula (D) ” OH 2

OH " AE Y7 (D), o o agente redutor sendo preferencialmente LiBH,, que é usado em uma quantidade de no máximo 2 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (C), a dita redução sendo preferencialmente realizada em um solvente adequado, preferencialmente compreendendo água, Oo solvente sendo mais preferencialmente uma mistura de água e isopropanol, em que o solvente preferencialmente compreende de 1 a 20% em volume, mais preferencialmente de 5 a 15% em volume de água; (iv) acilar o composto de fórmula (D) com anidrido isobutírico para obter um composto de fórmula (E)

O 2º Y, :

à OH Y; (E), a dita acilação sendo preferencialmente realizada na presença de uma enzima adequada, preferencialmente a enzima Novo SP 435 em um solvente adequado, preferencialmente acetonitrila ou tolueno, mais preferencialmente tolueno, o em que após (iv) e antes de (v), o composto de fórmula (E) é preferencialmente pelo menos parcialmente cristalizado; (v) reagir o composto de fórmula (E) com um halogênio Hal, selecionado do grupo consistindo em Cl>z, Br; e To, preferencialmente I,», na presença de uma base em um solvente para obter um composto de fórmula (F) ; ; Y Y, Fo o o na ” em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de 85 a 95% das moléculas do composto (F) estão presentes como o isômero cis de fórmula (Fa) - O, OS. ço (Fa) Hal e preferencialmente de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas do composto (F) estão presentes como

| . 5/14 | isômero trans de fórmula (Fb) o Y Y, SO | 5 o Hal (Eb) ; em que o solvente é preferencialmente acetato de etila e em que a base é preferencialmente hidrogenocarbonato de sódio, e em que a temperatura na qual o composto de fórmula (E) é reagido é preferencialmente menor do que O ºC, mais oe preferencialmente não maior do que -5 “ºC e ainda mais | preferencialmente não superior a -10 ºC; | (vi.l) aquecer o composto de fórmula (F), preferencialmente em uma temperatura na faixa de +70 a +100 “ºC, mais preferencialmente de +80 a +95 ºC, mais preferencialmente de +85 a +90 º C, preferencialmente na ausência de DMPU (1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona), em um solvente, preferencialmente DMSO, com um sal de metal alcalino de 1, 2,4-triazol, preferencialmente o sal de sódio, e tratar a mistura reacional resultante com uma base adequada para promover a saponificação da porção éster, preferencialmente o bases de metais alcalinos, a dita base sendo preferencialmente adicionada em meio aquoso e/ou alcoólico, a dita base sendo ainda mais preferencialmente hidróxido de sódio, preferencialmente utilizada como solução aquosa, na presença de metanol, para obter um composto de fórmula (1) Y, Y, 2 oH > O

A AN (1)

. 6/14 em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de 85 a 95% das moléculas estão presentes como isômero cis de fórmula (II) 3 go N. (IT)

Í No e preferencialmente de 20 a 5%, mais preferencialmente de oe 15 a 5% das moléculas estão presentes como isômero trans de fórmula (III) : So N (II1); No (vi.2) separar o composto de fórmula (1) da mistura reacional obtida de (vi.l) por extração em um solvente adequado, o solvente preferencialmente sendo um solvente polar o imiscível em água, mais preferencialmente metiltetraidrofurano.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o método de acordo com o qual o composto de fórmula (I) é fornecido em (1) compreende ainda a etapa de: (vii) cristalizar pelo menos parcialmente o composto de fórmula (I) depois de (vi.2).

5. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente adequado, em que o composto de fórmula (1) está compreendido, é um solvente orgânico, preferencialmente um

| . 7/14 álcool e/ou um precursor de um álcool, um éter, uma cetona, um éster ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.

6. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 à 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente adequado, em que o composto de fórmula (1) está compreendido, é selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano, dioxano, metanol, n-propanol, l-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-butanol, 3-metil-l-butanol, acetona, 2-butanona e metilisobutilcetona (MIBK), e em que O ) segundo solvente é selecionado do grupo consistindo em dioxano, tetraidrofurano (THF), éter dietílico, éter diisopropílico, éter metilterc-butílico (MTBE), acetato de etila, metanol, n-propanol, l1-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-butanol, 3-metil-l1-butanol e tolueno.

7. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o primeiro e/ou o segundo solvente compreende(m) um álcool e/ou um precursor de um álcool.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente é MIBKeE O oe segundo solvente é THF, ou em que tanto o primeiro quanto o segundo solvente é n-butanol.

9. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o tratamento em (2) é realizado a uma temperatura na faixa de 20 a 100 ºC, preferencialmente de 40 a 80 “ºC, mais preferencialmente de 55 a 65 “ºC.

10. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que em (2), o HCl compreendido no segundo solvente é utilizado em relação ao composto de fórmula (1) em uma razão molar HCl:(1I) na faixa de 1,0:1 a 2,0:1, preferencialmente de 1,1:1 a 1,8:1, mais

| 8/14 | preferencialmente de 1,2:1 a 1,7:1, mais preferencialmente de 1,3:1 a 1,5:1.

11. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de compreender ainda, depois de (2), pelo menos cristalizar parcialmente o sal de HCl do composto de fórmula (II).

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (I) contém pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e mais oe preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II), e no máximo de 3%, preferencialmente no máximo 2% emais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III).

13. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de (2a) separar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (I), preferencialmente por filtração, opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com MIBK.

o 14. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o tratamento em (II) é realizado a uma temperatura na faixa de 0 al100ººCeem que, em (2), o HCl compreendido no segundo solvente é utilizado em relação ao composto de fórmula (1) em uma razão molar HCl:(I) na faixa de 1,0:1 a 3,0:1, preferencialmente de 1,5:1 a 2,5:1, mais preferencialmente de 2,0:1 a 2,2:1.

15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de compreender ainda, depois de (2), cristalizar pelo menos parcialmente o sal de HCl do composto de fórmula (1).

. 9/14

16. PROCESSO, de acordo com a reivindícação 15, caracterizado pelo fato de que o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado contém de 80 a 958, preferencialmente de 85 a 95% do sal de HCl do isômero cis da fórmula (II), ede20a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do sal de HCl do isômero trans da fórmula (III). |

17. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das | reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de: | 10 (2b) separar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado | o do composto de fórmula (1), preferencialmente por filtração, | opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, | preferencialmente com éter metilterc-butílico (MTBE), acetona ou metilisobutilcetona (MIBK), mais preferencialmente com | 15 MTBE. |

18. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das | reivindicações 17 ou a reivindicação 13, caracterizado pelo | fato de compreender ainda a etapa de: | (3) submeter o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) à extração sólida em um solvente adequado, preferencialmente compreendendo MIBK, para obter o | oe sal de HCl do composto de fórmula (II), aumentando deste modo | o teor em relação ao sal de HCl do isômero cis de fórmula (11).

19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o solvente adequado é MIBK ou uma mistura de MIBK e um álcool, preferencialmente n-butanol, a razão molar de MIBK em relação ao álcool estando, preferencialmente, na faixa de 0,5:1 a 10:1, mais preferencialmente de 0,75:1 a 5:1, mais preferencialmente de 0,95:1 a 1,05:1.

20. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a extração sólida é realizada à uma temperatura na faixa de 20

. 10/14 a 100 “ºC, preferencialmente de 40 a 80 “ºC, mais preferencialmente de 55 a 65 ºC.

21. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que em (3), a concentração de sal de HCl do composto de fórmula (I) está na faixa de 0,25 a 0,75, preferencialmente de 0,55 a 0,65 mol/litro de solvente.

22. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo fato de compreender ainda, depois de (3), isolar o sal de HCl pelo menos oe parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1).

23. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) obtido em (3) contém pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e, mais preferencialmente, pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (11), e no máximo 3%, preferencialmente no máximo 2% e, mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III).

24, PROCESSO, de acordo com uma qualquer das o reivindicações 18 a 23, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de (3a) isolar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (1) da mistura obtida em (3), preferencialmente por filtração, opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com éter dietílico ou éter metilterc-butílico (MTBE).

25. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de compreender ainda submeter o sal de HCl obtido de (3a) à extração sólida de acordo com o processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 23, preferivelmente seguido por separação do sal de HCl obtido dessa forma de acordo com o processo da reivindicação 24.

26. SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO (HCl) preferencialmente cristalino de um composto de fórmula (1) Y, Y, 2—OoH | 5 À | | o | 7 iá

N

UN caracterizado pelo fato de que Y, e Yo são o independentemente F ou Cl, preferencialmente F, o dito composto de fórmula (I) contendo o isômero cis de fórmula (II) eo isômero trans de fórmula (III) “ XY) OH “ XY, OH ç bo ç SO o

N N ul NJ Rr OD, r a.

27. SAL DE HCL CRISTALINO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de conter pelo menos 97%, o preferencialmente pelo menos 98% e mais preferencialmente pelo menos 99% do sal HCl do isômero cis de fórmula (II) e no máximo 3%, de preferência no máximo 23 e mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III).

28. SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO (HCl) pelo menos parcialmente cristalino de um composto de fórmula (1) Y, Y, OH Oo

N (1) 3

TAN

. caracterizado pelo fato de que Y e Y2 são independentemente F ou Cl, preferencialmente F, obtenível ou obtido por um processo de acordo com qualquer uma das | reivindicações 1 a 25.

29. USO DE UM SAL de HCl pelo menos parcialmente cristalino, preferencialmente cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizado pelo fato de conter pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de acordo com a fórmula (II) Yr e 2 OH

SO N. (II) x

RN para a preparação de um agente antifúngico, preferencialmente em que Y, e Y; são F, de um composto de fórmula (VIII) o

OH F. F Oo N Ny Va US — no

N / | NS (VIII). | 25

30. USO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de compreender converter o sal de HCl no respectivo tosilato de acordo com a fórmula (IV) “ ” ST O—Tos

SO À (IV) N , / x

UN

. reagir o composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V) ( : AN A) (V) HO N N NH,

DA para produzir um composto de fórmula (VI) NS O-O-O= » ç o o hi

X e reagir adequadamente o composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII) : OR (VIT) z H Ss para produzir o composto de fórmula (VIII), em que R no composto de fórmula (VII) é H ou um grupo protetor hidroxila o adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em -SiRaaRopRce E resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Rasa, Rwv E Rcc São iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos, com R sendo preferencialmente H.

31. USO DO PROCESSO de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25, em particular de uma qualquer das reivindicações 7 a 13 ou 18 a 25, caracterizado pelo fato de ser para a purificação de uma mistura diastereomérica do isômero cis de fórmula (II) e do isômero trans de fórmula (111)

. T o o

N N

NA NT OD, () em relação ao isômero cis, preferencialmente para a purificação da dita mistura diastereomérica contendo de 80 a 295%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis de fórmula (II) e de 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans o de fórmula (III) para obter uma mistura purificada contendo pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e mais preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (II), e no máximo 3%, preferencialmente no máximo 2% e, mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (III). o