JP5955837B2 - ポサコナゾール及びポサコナゾール中間体の精製 - Google Patents
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Description
の化合物である。式(II)の化合物に対する考えられる合成アプローチでは、ヨード環化により第4級立体中心が生じて、所要のテトラヒドロフランがジアステレオマー混合物として得られる。この混合物中のシス異性体対トランス異性体(シス:トランス)のモル比は85:15〜95:5の範囲、典型的には約9:1である。しかしながら、シス異性体のみをポサコナゾールに変換させることが望ましい。従って、所望のシス異性体またはその適当な塩を濃縮させる必要がある。
(1)第1の適当な溶媒中に含まれている式(I)の化合物を用意し;
(2)第1の適当な溶媒中に含まれている式(I)の化合物を第2の適当な溶媒中に含まれているHClで処理して、式(I)の化合物のHCl塩を得る;
ことを含む。
の化合物の好ましくは結晶性の塩酸(HCl)塩に関するものであって、式(I)の前記化合物は式(II)のシス異性体及び式(III)のトランス異性体
(1)第1の適当な溶媒中に含まれている式(I)の化合物を用意し;
(2)第1の適当な溶媒中に含まれている式(I)の化合物を第2の適当な溶媒中に含まれているHClで処理して、式(I)の化合物のHCl塩を得る;
ことを含む。
ステップ(1)において用意する式(I)の化合物に関して、その製造方法に関する限り特別の限定はない。基本的に、溶媒中に溶解されている式(I)の化合物を用意することができ、その溶媒が本発明方法のステップ(1)に従う第1の適当な溶媒でない場合には溶媒をステップ(1)の前に適当に交換し得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式(I)の化合物を下記するステップ(i.1)〜(vi.2)を含む方法により得る。本発明の更なる実施形態によれば、式(I)の化合物をステップ(i.1)〜(vi.2)に加えて、式(I)の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる追加ステップ(vii)を含む方法により少なくとも部分的に結晶性の化合物として得る。次いで、こうして得た少なくとも部分的に結晶性の化合物を第1の適当な溶媒と混合する。
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、(1)において式(I)の化合物を
(i.1)式(A)
の化合物を溶媒中、求核性残基RaRbRcSi−CH2(ここで、Ra、Rb及びRcは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール残基からなる群から選択される)を含む求核性化合物と反応させて、中間体として式
(i.2)好ましくは溶媒を交換することなく、生じた反応混合物を脱離反応を促進する試薬で処理して、式(B)
(ii)式(B)の化合物をマロン酸エステルR1OOC−CH2−COOR2と反応させて、式(C)
の化合物を得、
(ii)の後であって(iii)の前に、式(C)の化合物を場合により適当な溶媒、好ましくはシクロヘキサンを用いる抽出により分離し;
(iii)式(C)の化合物を還元して、式(D)
(iv)式(D)の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式(E)
(iv)の後であって(v)の前に、式(E)の化合物を少なくとも部分的に結晶化させることが好ましく;
(v)式(E)の化合物を溶媒中、塩基の存在下でCl2、Br2及びI2からなる群から選択されるハロゲンHal2、好ましくはI2と反応させて、式(F)
(vi.1)式(F)の化合物を溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)及びDMSO、より好ましくはDMSO中、好ましくはDMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)の非存在下で、1,2,4−トリアゾールアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩と一緒に+70〜+100℃、より好ましくは+80〜+95℃、より好ましくは+85〜+90℃の範囲の温度で加熱し、生じた反応混合物をエステル部分のケン化を促進させるのに適した塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸水素塩及びアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくはアルカリ金属塩基で処理して、式(I)
(vi.2)(vi.1)から得た反応混合物から適当な溶媒を用いる抽出により式(I)の化合物を分離し、前記溶媒は好ましくは極性の水不混和性溶媒、より好ましくはエステル(例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル)、エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン)、ケトン(例えば、メチルイソブチルケトン)、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン)、トルエン、またはこれらの溶媒の2つ以上の混合物、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、一層より好ましくはメチルテトラヒドロフランである;
ことを含む方法により得る上記した方法に関する。
ステップ(i.1)及び(i.2)
本発明方法のステップ(i.1)において、式(A)の化合物は残基Y1及びY2を含む。本発明によれば、Y1及びY2は独立してFまたはClである。よって、Y1はFまたはClであり得、Y1の化学的性質と独立してY2はFまたはClであり得る。好ましくは、Y1及びY2の両方がFまたはClである。より好ましくは、Y1及びY2の両方がFである。
(i.1)式(Aa)
(i.1)式(Aa)
上で検討した(i.2)で得た反応混合物中に含まれている化合物から、式(I)の化合物をステップ(ii)〜(vi.2)において製造することが好ましい。よって、本発明の方法は、更に、
(ii)式(B)の化合物をマロン酸エステルR1OOC−CH2−COOR2と反応させて、式(C)
(vi.1)式(F)の化合物を溶媒、好ましくはDMSO(ジメチルスルホキシド)中、好ましくはDMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)の非存在下で、1,2,4−トリアゾールアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩と一緒に加熱し、生じた反応混合物を塩基で処理して、式(I)
本発明のステップ(ii)によれば、式(B)の化合物をマロン酸エステルR1OOC−CH2−COOR2(ここで、R1及びR2は独立して場合により適当に置換されている1〜5個の炭素原子を有するアルキル基である)と反応させることが好ましい。炭素原子の数は未置換アルキル残基の炭素原子を指す。好ましいアルキル基R1及びR2は1〜4個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルである。一層より好ましくは、アルキル基R1及びR2は1〜2個の炭素原子を有し、例えばメチルまたはエチルであり、エチルが特に好ましい。一層より好ましくは、アルキル基R1及びR2は未置換アルキル基である。
本発明の更に好ましい実施形態によれば、ステップ(ii)から得た式(C)の化合物を適当に還元して、式(D)
本発明のステップ(iv)によれば、式(D)の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式(E)
本発明のステップ(v)によれば、式(E)の化合物を溶媒中、塩基の存在下でCl2、Br2及びI2からなる群から選択されるハロゲンHal2、好ましくはI2と反応させて、
式(Fa)
(v)式(E)の化合物を溶媒中、塩基の存在下でCl2、Br2及びI2からなる群から選択されるハロゲンHal2、好ましくはI2と反応させて、式(F)
ことを含む上に規定した方法にも関し、化合物(F)の分子の好ましくは80〜95%、より好ましくは85〜95%が式(Fa)のシス異性体として存在し、化合物(F)の分子の好ましくは20〜5%、より好ましくは15〜5%が式(Fb)のトランス異性体として存在している。
本発明のステップ(vi.1)によれば、式(F)の化合物、すなわち特に式(Fa)の化合物及び式(Fb)の化合物を適当な溶媒中、適当な1,2,4−トリアゾール塩と一緒に適当に加熱することが好ましい。好ましい1,2,4−トリアゾール塩はアルカリ金属塩であり、ナトリウム塩が特に好ましい。好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒、例えばDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)及びDMSOであり、DMSOが好ましい。
本発明のステップ(vi.2)によれば、ステップ(vi.1)から得た混合物中に含まれている式(I)
上述したように、本発明の方法は、更に式(I)の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる追加ステップ(vii)を含み得る。次いで、こうして得た少なくとも部分的に結晶性の化合物を第1の適当な溶媒と混合する。
(vii)(vi.2)の後に、式(I)の化合物、特に式(II)の化合物及び式(III)の化合物を少なくとも部分的に結晶化させることを含む上記した方法にも関し、式(I)の化合物を場合により適当な貧溶媒を添加することにより溶媒から結晶化させることが好ましく、溶媒は好ましくは(vi.2)で使用した溶媒または溶媒混合物であり、貧溶媒は好ましくは飽和または不飽和炭化水素(例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタン)、またはその2つ以上の混合物である。
驚くことに、第1の適当な溶媒と第2の適当な溶媒の特定の組合せにより、ステップ(1)及び(2)において、特にステップ(2)の後に結晶化を実施したならば、シス異性体(II)対トランス異性体(III)の比を上昇させることができることが知見された。特に、ステップ(1)において用意する式(I)の化合物が80〜95%、好ましくは85〜95%のシス異性体(II)、及び20〜5%、好ましくは15〜5%のトランス異性体(III)を含有している場合には、従来技術に記載されている時間及びコストがかかる勾配カラムクロマトグラフィーを使用せずに、この特定の溶媒の組合せが簡単な結晶化手段によりシス異性体(II)対トランス異性体(III)の比の上昇を達成させることができる。本発明のこの特定実施形態によれば、第1及び/または第2の溶媒はアルコール及び/またはアルコールの前駆体を含む。
(2a)式(I)の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩を好ましくは濾過により分離した後、場合により適当な溶媒、好ましくはMTBEを用いて洗浄することを含む上に規定した方法にも関する。
ステップ(2)から得た式(I)の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩の純度及び式(II)のシス異性体に関するその後の結晶化がその後の使用、例えば抗真菌剤、好ましくは式(VIII)
(3)式(I)の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩を好ましくはMIBKを含む適当な溶媒を用いる固体抽出にかけて式(I)の化合物のHCl塩を得、これにより式(II)のシス異性体のHCl塩の含量を増加させることを含む上に規定した方法にも関する。
ステップ(1)及び(2)においてシス異性体(II)の純度の上昇が全くまたは実質的に全く達成されないならば、ステップ(1)及びステップ(2)で使用する溶媒に関する限り特別の限定はない。特に、シス:トランス比を上昇させる本発明の実施形態に反して、ステップ(1)及び(2)で使用する第1及び/または第2の溶媒がアルコールまたはアルコールの前駆体を含んでいる必要がない。ステップ(1)及び(2)で使用しようとするアルコールまたはアルコールの前駆体以外の考えられる好ましい溶媒について、それぞれ上の検討を参照されたい。
(2b)式(I)の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩を好ましくは濾過により分離した後、場合により適当な溶媒、好ましくはメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、アセトンまたはメチルイソブチルケトン(MIBK)、より好ましくはMTBEを用いて洗浄することを含む上に規定した方法にも関する。
上述したように、本発明方法においてステップ(1)及び(2)においてシス:トランス比が上昇し、シス異性体のこの上昇した純度が式(I)の化合物のその後の使用の特別の要件を満たしてないならば、式(I)の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩を固体抽出にかけるステップ(3)を少なくとも1回実施し得る。通常、ステップ(1)及び(2)においてシス:トランス比が少なくとも97:3、好ましくは少なくとも98:2、より好ましくは少なくとも98.5:1.5、一層より好ましくは少なくとも99:1の値に上昇したならば、多くの場合1回以上の追加ステップ(3)を実施する必要がない。ステップ(1)及び(2)の後にシス:トランス比の上昇が達成されないか達成されそうにないならば、またシス:トランス比が97:3未満の比にしか上昇しないならば、ステップ(1)及び(2)の後にステップ(3)を少なくとも1回実施することが特に本発明の好ましい実施形態である。
(3)式(I)の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩を好ましくはMIBKを含む適当な溶媒を用いる固体抽出にかけて式(I)の化合物のHCl塩を得、これにより式(II)のシス異性体のHCl塩の含量を高めることを含む。
(3a)式(I)の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩を(3)から得た混合物から好ましくは濾過により単離した後、場合により適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を用いて洗浄することを含む上に規定した方法に関する、
(a)式(Ba)の化合物の製造
Mg(3.8g)をMTBE(20ml)中に懸濁した。懸濁液の温度は55℃であった。次いで、システムを乾燥させるために前のバッチからのMTBE中のグリニャール試薬(CH3)3Si−CH2MgCl(0.5g)を添加した(第1のバッチに対してグリニャール試薬を利用しないならば、Sigma−Aldrichから1.0M溶液として市販されているジエチルエーテル中の(CH3)3Si−CH2MgCl(CAS登録番号:13170−43−9)を使用し得る)後、クロロメチルトリメチルシラン(CM−TMS;CAS登録番号:2344−80−1;Sigma−Aldrichから市販されている)(1.0ml)を添加した。MTBE(43ml)中にCM−TMS(14ml)を含む溶液を55℃の温度で2時間かけてゆっくり添加した。混合物を55℃で2時間撹拌した後、−10℃の温度まで冷却した。その後、MTBE(30ml)中の市販の式(Aa)の化合物(CAS登録番号:51336−94−8;Sigma−Aldrichから市販されている)(10.0g)を添加し、温度を0〜−10℃の範囲に保持した。反応混合物を塩化アンモニウムの20%(w/v)水溶液でクエンチした。得られた有機層を塩化アンモニウムの20%(w/v)水溶液で洗浄した。次いで、こうして洗浄した有機層を水で洗浄した。
式(Ba)の化合物(油状物として,(a)に従って得た)(10.0g)をDMSO(20ml)中に撹拌しながら溶解した。次いで、NaOHフレーク(3.2g)及びマロン酸ジエチル(24.0ml)を添加した。生じた懸濁液を25〜30℃で5時間撹拌した。その後、水(100ml)を添加し、生じた混合物を30分間撹拌した。こうして得た溶液を25〜30℃でシクロヘキサン(80ml)で抽出した。層を分離した後、水性層を25〜30℃でシクロヘキサン(40ml)で抽出した。合わせた有機層をNaOHの5%(w/v)水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。洗浄後、有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、標記化合物を油状物として得た。
(b)に従って得た油状物としての式(C)の化合物(10.0g)を25〜30℃で撹拌しながらイソプロピルアルコール(120ml)及び水(13.0ml)中に溶解した。生じた混合物を0〜−5℃の温度まで冷却した。次いで、塩化リチウム(2.3g)及び水素化ホウ素ナトリウム(2.1g)を0〜−5℃で添加した。生じた懸濁液を25〜30℃で20時間撹拌した。4N 水性HClを添加することにより撹拌混合物のpHを(校正pHメーターを用いて測定して)1の値に調節した。その後、pHを(校正pHメーターを用いて測定して)10の値に調節するために、NaOHの20%(w/v)水溶液を添加した。生じた混合物を1時間撹拌した。次いで、下の水性層を排出した。分離した有機層からイソプロピルアルコールを留去し、油状物を得た。この油状物にトルエン(100ml)及び水(100ml)を添加し、生成物をトルエン層に抽出した。生じたトルエン層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、式(D)(Y1=Y2=F)の化合物を油状物として得た。
(c)に従って得た油状物としての式(D)の化合物(10.0g)をトルエン(80ml)中に溶解し、−15℃まで冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム(7.4g)、酵素(Novo SP 435;カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica),Novo Nordisk製Novozym 435)(0.5g)及び無水イソ酪酸(7.9ml)を添加した。生じた混合物を−15℃で24時間撹拌した。次いで、固体を濾別し、濾液を炭酸水素ナトリウムの5%(w/v)水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。生じた有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、所望生成物を油状物として得た。この油状物をn−ヘプタン(40ml)中に50〜60℃で溶解した。透明な溶液を10℃の温度まで徐々に冷却した。式(E)(Y1=Y2=F)の化合物を無色の結晶として結晶化させた。得られた固体を濾過し、湿った濾過ケーキをn−ヘプタン(20ml)で洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空中40℃で乾燥し、式(E)(Y1=Y2=F)の化合物を無色の結晶として得た。
(d)で得た結晶(10.0g)を撹拌しながら酢酸エチル(80ml)中に溶解した。生じた溶液を−15℃まで冷却し、ヨウ素(21.5g)及び炭酸水素ナトリウム(7.0g)を添加した。得られた懸濁液を−15℃で5時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムの10%(w/v)水溶液(200ml)でクエンチした。有機層を亜硫酸水素ナトリウムの10%(w/v)水溶液(100ml)で洗浄した後、水で洗浄した。こうして得た洗浄した有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、標記化合物を油状物として得た。
(e)に従って得た油状物としての式(F)の化合物(10.0g)を撹拌しながらDMSO(80ml)中に溶解した。次いで、1,2,4−トリアゾールのナトリウム塩(10g)を25〜30℃で添加し、生じた反応混合物を85〜90℃で24時間撹拌した。次いで、混合物を25〜30℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの5%(w/v)水溶液(25ml)を添加した。次いで、混合物を25〜30℃で3時間撹拌した。水(100ml)を添加し、生成物をメチルテトラヒドロフラン(150ml)中に抽出した。こうして得た有機層を塩化ナトリウムの10%(w/v)水溶液で洗浄した後、生じた分離した有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、式(I)(Y1=Y2=F)の化合物を粗な油状物として得た。
実施例1から得た式(I)(Y1及びY2=F)の結晶性化合物(5g,16.9mmol,シス:トランス=9:1)をMIBK(75ml)中に溶解し、60℃に加熱した。次いで、THF中のHCl(7.2ml,23.8mmol HCl;濃度=3.3mol/l)を一度に添加した。次いで、混合物を60℃で60分間撹拌した。約5〜10分後、混合物は曇り始め、結晶化が生じた。こうして得た懸濁液を90分間以内で周囲温度まで冷却した。攪拌を室温で更に60分間続けた。得られた固体を濾過により単離し、MIBK(2×10ml)で2回洗浄し、真空下45℃で乾燥した。
実施例1から得た式(I)(Y1及びY2=F)の結晶性化合物(20g,66.7mmol,シス:トランス=9:1)をMIBK(250ml)中に溶解し、60℃に加熱した。次いで、THF中のHCl(34ml,95.2mmol HCl;濃度=2.8mol/l)を一滴ずつ添加した。次いで、混合物を60℃で60分間撹拌した。約10分後、混合物は曇り始め、結晶化が生じた。こうして得た懸濁液を90分間以内で周囲温度まで冷却した。攪拌を室温で更に60分間続けた。得られた固体を濾過により単離し、MIBK(10ml)で洗浄し、真空下45℃で乾燥した。
実施例1から得た式(I)(Y1及びY2=F)の結晶性化合物(0.5g,1.6mmol,シス:トランス=9:1)をn−ブタノール(5ml)中に溶解し、60℃に加熱した。次いで、n−ブタノール中のHCl(386μl,2.2mmol HCl;濃度=5.7mol/l)を一滴ずつ添加した。次いで、混合物を60℃で60分間撹拌した。こうして得た懸濁液を周囲温度まで冷却した。攪拌を室温で更に60分間続けた。得られた白色固体を濾過により単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。
結晶化前の実施例1(f)で得た粗な油状物としての式(I)の化合物(10.0g)をアセトン(200ml)中に30〜40℃で撹拌しながら溶解した。生じた溶液を25〜30℃まで冷却した。次いで、MTBE中のHCl(10重量%)を25〜30℃で15分間かけて添加した。混合物を15分間撹拌すると固体が結晶化した。次いで、MTBE(200ml)を30分間かけてゆっくり添加した。懸濁液を0〜−5℃まで冷却し、2時間撹拌した。生成物を濾過し、湿ったケーキをMTBE(20ml)で洗浄した。真空中70℃で乾燥した後、化合物(I)(Y1=Y2=F)のHCl塩を無色固体として得た。
実施例5に記載されているようにして得た式(II)(Y1及びY2=F)のシス異性体のHCl塩及び式(III)(Y1及びY2=F)のトランス異性体のHCl塩を9:1のシス:トランス比で含有している式(I)(Y1及びY2=F)の化合物の結晶性HCl塩(20.0g,60mmol)をn−ブタノール(50ml)とMIBK(50ml)の混合物中に懸濁した。混合物を60℃に加熱し、この温度を2時間維持した。その後、混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。
サンプルをゼロバックグラウンドホルダーを用いてスピニングモードで周囲条件下で分析した。2θ値の典型的な精度は約±0.2°2θの範囲である。よって、8.6°2θに見られる回折ピークは多くのX線回折計を用いて標準条件下で8.4と8.8°2θの間に見られ得る。
XRD測定条件:
計器 X’PERT PRO PANalytical
スキャン軸 ゴニオ
開始位置[°2θ] 3.0
終了位置[°2θ] 40.0
ステップサイズ[°] 0.0170
スキャンステップ時間[s] 100
スキャンタイプ 連続
アノード材料 Cu
発電機設定 45kV,40mA
スピニング あり
ソーラースリット 0.02ラジアン
発散スリットタイプ プログラム可能なスリット(固定0.5°)
X線除去用スリット 固定スリット(1°)
ビームマスク 10mm(MPD/MRD)
X線除去用スリットタイプ プログラム可能なスリット(固定0.5°)
ソーラースリット 0.02ラジアン
フィルター ニッケル
検出器 エクセレレーター
モード スキャニング
活性経路長 2.122°
Claims (29)
- 式(I)
の化合物の塩酸(HCl)塩の製造方法であって、式(I)の前記化合物が式(II)のシス異性体及び式(III)のトランス異性体
(1)酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、n−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、アセトン、2−ブタノン及びメチルイソブチルケトン(MIBK)からなる群から選択される溶媒中に含まれる式(I)の化合物を用意し;
(2)前記(1)の溶媒中に含まれる式(I)の化合物を、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチル、メタノール、n−プロパノール,1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール及びトルエンからなる群から選択される溶媒中に含まれるHClで処理して、式(I)の化合物のHCl塩を得る
ことを含む前記方法。 - (1)において用意される式(I)の化合物が、80〜95%の式(II)のシス異性体、及び20〜5%の式(III)のトランス異性体を含有する請求項1に記載の方法。
- (1)において、式(I)の化合物を、
(i.1)式(A)
の化合物を、溶媒中、求核性残基RaRbRcSi−CH2(ここで、Ra、Rb及びRcは同一または異なり、場合により置換されているアルキル及びアリール残基からなる群から選択される)を含む求核性化合物と反応させて、中間体として、式
(i.2)生じた反応混合物を、脱離反応を促進する試薬で処理して、式(B)
(ii)式(B)の化合物を、マロン酸エステルR1OOC−CH2−COOR2と反応させて、式(C)
の化合物を得、
(ii)の後であって(iii)の前に、式(C)の化合物を、溶媒を用いる抽出によって、場合により分離し;
(iii)式(C)の化合物を、還元剤で還元して、式(D)
(iv)式(D)の化合物を、無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式(E)
(v)式(E)の化合物を、溶媒中、塩基の存在下でCl2、Br2及びI2からなる群から選択されるハロゲンHal2と反応させて、式(F)
(vi.1)式(F)の化合物を、溶媒中、1,2,4−トリアゾールアルカリ金属塩と一緒に加熱し、生じた反応混合物をエステル部分のケン化を促進させるのに適した塩基で処理して、式(I)
(vi.2)(vi.1)から得た反応混合物から溶媒を用いる抽出により式(I)の化合物を分離すること;
を含む方法により用意する、請求項1または2に記載の方法。 - (1)において式(I)の化合物を用意する方法が、更に
(vii)(vi.2)の後に、式(I)の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる
ことを含む請求項3に記載の方法。 - 前記(1)の溶媒及び/または前記HClを含む溶媒が、アルコール、及び/または、ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記(1)の溶媒が、MIBKであり、前記HClを含む溶媒がTHFであるか、または前記(1)の溶媒及び前記HClを含む溶媒の両方がn−ブタノールである請求項5に記載の方法。
- (2)における処理を20〜100℃の範囲の温度で実施する請求項5または6に記載の方法。
- (2)において、溶媒中に含まれるHClを、式(I)の化合物に対して、HCl:(I)のモル比が1.0:1〜2.0:1の範囲で使用する請求項5〜7のいずれかに記載の方法。
- 更に、(2)の後に、式(I)の化合物のHCl塩を少なくとも部分的に結晶化させることを含む請求項5〜8のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも部分的に結晶化させた、式(I)の化合物のHCl塩が、少なくとも97%の式(II)のシス異性体のHCl塩、及び多くとも3%の式(III)のトランス異性体のHCl塩を含有している請求項9に記載の方法。
- 更に、
(2a)少なくとも部分的に結晶化させた、式(I)の化合物のHCl塩を分離することを含む請求項5〜10のいずれかに記載の方法。 - (2)における処理を0〜100℃の範囲の温度で実施し、(2)において溶媒中に含まれるHClを式(I)の化合物に対して、HCl:(I)のモル比が1.0:1〜3.0:1の範囲で使用する請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 更に、(2)の後に、式(I)の化合物のHCl塩を少なくとも部分的に結晶化させることを含む請求項12に記載の方法。
- 少なくとも部分的に結晶化させたHCl塩が、80〜95%の式(II)のシス異性体のHCl塩、及び20〜5%の式(III)のトランス異性体のHCl塩を含有している請求項13に記載の方法。
- 更に、
(2b)少なくとも部分的に結晶化させた、式(I)の化合物のHCl塩を分離することを含む請求項13または14に記載の方法。 - 更に、
(3)少なくとも部分的に結晶化させた、式(I)の化合物のHCl塩を、溶媒を用いる固体抽出にかけて式(I)の化合物のHCl塩を得、これにより式(II)のシス異性体のHCl塩の含量を増加させることを含む請求項11または請求項15に記載の方法。 - 請求項16に記載の溶媒が、MIBK、またはMIBKとアルコールとの混合物であり、MIBK対アルコールのモル比が0.5:1〜10:1の範囲である請求項16に記載の方法。
- 固体抽出を20〜100℃の範囲の温度で実施する請求項16または17に記載の方法。
- (3)において、式(I)の化合物のHCl塩の濃度が、0.25〜0.75mol/Lの溶媒の範囲である請求項16〜18のいずれかに記載の方法。
- 更に、(3)の後に、少なくとも部分的に結晶化させた、式(I)の化合物のHCl塩を単離することを含む請求項16〜19のいずれかに記載の方法。
- (3)から得た、少なくとも部分的に結晶化させた、式(I)の化合物のHCl塩が、少なくとも97%の式(II)のシス異性体のHCl塩、及び多くとも3%の式(III)のトランス異性体のHCl塩を含有する請求項16〜20のいずれかに記載の方法。
- 更に、
(3a)(3)から得た混合物から、少なくとも部分的に結晶化させた、式(I)の化合物のHCl塩を単離することを含む請求項16〜21のいずれかに記載の方法。 - 更に、(3a)から得たHCl塩を、請求項16〜21のいずれかに記載の方法に従って固体抽出にかけることを含む請求項22に記載の方法。
- 少なくとも97%の式(II)のシス異性体のHCl塩、及び多くとも3%の式(III)のトランス異性体のHCl塩を含有する請求項24に記載の結晶性のHCl塩。
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