JP2013532131A - ポサコナゾール中間体の製造 - Google Patents

ポサコナゾール中間体の製造 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（ＩＸ）
【化１】
Figure 2013532131

（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
のキラル化合物またはその塩の製造方法、式（ＩＸ）の結晶性化合物そのもの、及びその抗真菌剤を製造するための使用に関する。

Description

本発明は、キラル化合物の製造、特に抗真菌剤、好ましくはポサコナゾールを製造するための中間体として使用され得るキラル化合物の製造に関する。
ポサコナゾール（ＣＡＳ登録番号１７１２２８−４９−２；ＣＡＳ名：２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［４−［１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペンチトール）は、構造：
Figure 2013532131
 で表されるトリアゾール抗真菌剤である。
ポサコナゾールは、例えば免疫不全患者及び／または他の抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、フルコナゾールまたはイトラコナゾール）に対して難治性である疾患を有している患者、及び／またはこれらの抗真菌剤に対して耐性でない患者においてカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ）またはコクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）に起因する侵襲性真菌感染を予防及び／または治療するために使用されている。
ポサコナゾールを製造するための重要な中間体の１つは、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 （式中、基Ｙ１及びＹ２の両方がＦである）
の化合物である。従って、通常この中間体を製造するための有利な方法が常に要望されている。
公知の従来技術方法によれば、式（ＩＸ）に従うキラル化合物を製造するための共通の出発物質は、式（ＩＩ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｌは適当な離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ及びスルホネートである）
に従う置換オレフィン化合物である。
しかしながら、従来技術方法は、以下Ａｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−Ｌと略される式（ＩＩ）の化合物、特にＹ１及びＹ２の両方がＦである化合物を製造するための比較的複雑な方法しか提供していない。
ＷＯ ９４／２５４５２は、Ａｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＬをそのアリルアルコールＡｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＯＨを臭化剤またはスルホニル化剤と反応させることにより得る方法を開示している。文献には、アリルアルコールを得るための幾つかの手順が教示されている。
ＷＯ ９４／２５４５２に記載されている１つの手順はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｌから出発し、これから３ステップ方法でアリルアルコールを得ている。第１ステップでは、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣｌをＫＯＡｃ（酢酸カリウム）と反応させてＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＡｃを得た後、これをＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の存在下でＣＨ３Ｐｈ３ＰＢｒ（臭化メチルトリフェニルホスホニウム）及びＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）と反応させて、Ａｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＯＡｃを得る。第３ステップでは、Ａｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＯＡｃを更にＫＯＨ（水酸化カリウム）と反応させて、最終的にＡｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＯＨを得る。この手順は各ステップを別々の反応容器で実施しなければならない３つの連続ステップを使用するという事実とは別に、特に第２ステップに関する限り反応生成物を副生成物のトリフェニルホスフィンオキシドから分離することが容易でないことに注目されたい。
Ｐ．Ｂｌｕｎｄｅｌｌら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４，ｐ．２６３−２６５に記載されている別の手順はＡｒ−Ｂｒから出発し、第１ステップでグリニャール試薬に変換し、この試薬を（Ｃｌ−ＣＨ２）２Ｃ＝Ｏ（１，２−ジクロロアセトン）と反応させてＡｒ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２Ｃｌ）２を得、第２ステップで炭酸カリウムで処理してエポキシドを得る。次いで、第３ステップでこのエポキシドをＡｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＯＨに変換する。アリルアルコールを製造するためのこの手順は各ステップを別々の反応容器で実施しなければならない３つのステップを含むという事実とは別に、Ａｒ−Ｂｒから誘導されるグリニャール試薬、すなわち２，４−ジフルオロブロモベンゼンが潜在的に危険な化合物であることは知られている。
ＷＯ ９５／１６６５８ Ａ１は、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から出発するＡｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−Ｌを製造するための別の手順を示唆している。連続的脱離を伴うグリニャール反応でオレフィン化合物Ａｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３を得、次いでラジカルハロゲン化にかけて、Ａｒ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−Ｌ（ここで、Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を得る。上で検討した２つの手順と比較して、この手順は、３ステップを含むが、グリニャール反応及びその後の脱離を単一容器で実施するという事実のためにたった２つの反応容器で実施され得る方法を提供する。しかしながら、この手順の大きな欠点は、ラジカルハロゲン化によりハロゲン化アリル及びハロゲン化ビニルの望ましくない混合物が生ずるという事実に見られる。
国際公開第９４／２５４５２号 国際公開第９５／１６６５８号
Ｐ．Ｂｌｕｎｄｅｌｌら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４，ｐ．２６３−２６５
従って、本発明の目的は、出発物質の式（ＩＩ）の化合物を公知の従来技術方法に比して有利な新規方法により製造する、式（ＩＸ）のキラル化合物を製造するための改良方法を提供することであった。
出発物質がたった１つの反応容器において良好な収率で実施され得、２つの反応ステップのみから構成される方法により製造され得ることが知見された。驚くことに、ピーターソンオレフィン化として公知のオレフィン化概念は上記したアリルクロリドを製造するために適用され得る。“Ｄ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｉｌｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９６８）３３（２），ｐ．７８０−７８４”に最初記載されたこのオレフィン化によれば、α−シリルカルバニオンをケトンまたはアルデヒドと反応させてβ−ヒドロキシシランを形成し、これを脱離させるとアルケンが形成され得る。ピーターソンオレフィン化を用いる公知例の大部分は、安全面のために工業規模での方法で使用され得ないジエチルエーテル中で実施されている。ごく稀に、テトラヒドロフランが代替溶媒として記載されている。
上で検討したように、式（ＩＸ）の化合物及びその塩は抗真菌剤を製造するための重要な中間体である。幾つかの理由のために、この中間体が結晶性化合物として存在することが有利である。しかしながら、文献の公知方法からは、式（ＩＸ）の化合物及びその塩、特にＹ１及びＹ２の両方がＦである式（ＩＸ）の化合物は少なくとも部分的に結晶性の化合物として得られない。
従って、本発明の別の目的は、式（ＩＸ）に従う化合物及びその塩、特にＹ１及びＹ２の両方がＦである式（ＩＸ）の化合物を少なくとも部分的に結晶性の化合物として得る方法を提供することであった。
本発明の更に別の目的は、式（ＩＸ）に従う化合物及びその塩、特にＹ１及びＹ２の両方がＦである式（ＩＸ）の化合物を少なくとも部分的に結晶性の化合物として提供することであった。
従って、本発明は、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
のキラル化合物またはその塩の製造方法であって、その方法は、
（１．１）式（Ｉ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｌは離脱基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＣｌである）
の化合物を溶媒中、求核性基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール基からなる群から選択される）を含む求核性化合物と反応させて、中間体として式
Figure 2013532131
 のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得；
（１．２）好ましくは溶媒を交換することなく、生じた反応混合物を脱離反応を促進させる試薬で処理して、式（ＩＩ）
Figure 2013532131
 の化合物を含有する反応混合物を得る；
ことを含む。
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 の化合物またはその塩を式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 のシス異性体またはその塩を式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体またはその塩との混合物として得る上に規定した方法に関し、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の分子の好ましくは８０から９５％、より好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）のシス異性体またはその塩として存在し、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の分子の好ましくは２０から５％、より好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）のトランス異性体またはその塩として存在している。
更に、本発明は、化合物（ＩＸ）、よって化合物（ＶＩＩ）を溶媒から、場合により適当な貧溶媒を添加することにより結晶化させる方法に関し、前記溶媒は好ましくは極性の水不混和性溶媒、好ましくはエステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、一層より好ましくはメチルテトラヒドロフランであり、前記貧溶媒は好ましくは飽和または不飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタン）またはその２つ以上の混合物である。
更に、本発明は、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
の結晶性キラル化合物またはその塩に関し、前記結晶性化合物またはその塩の分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 のシス異性体またはその塩として存在し、前記結晶性化合物またはその塩の分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体またはその塩として存在している。
もっと更に、本発明は、抗真菌剤、好ましくはポサコナゾール
Figure 2013532131
 を製造するための式（ＩＸ）の化合物またはその塩、特に式（ＩＸ）の好ましくは少なくとも部分的に結晶性の、好ましくは少なくとも結晶性の化合物またはその塩に関する。
実施例１に従って得た式（ＩＸａ）の化合物のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を示す。シス：トランス比、すなわち式（ＶＩＩａ）の化合物：式（ＶＩＩＩａ）の化合物の比は９：１である。 実施例２（ａ）に従って得た式（ＩＸａ）の化合物のＨＣｌ塩のＸＲＤを示す。シス：トランス比、すなわち式（ＶＩＩａ）の化合物のＨＣｌ塩：式（ＶＩＩＩａ）の化合物のＨＣｌ塩の比は９：１である。 実施例２（ｂ）に従って得た式（ＩＸａ）の化合物のフマル酸塩のＸＲＤを示す。シス：トランス比を実施例２（ｂ）に示した表に示す。 実施例２（ｂ）に従って得た式（ＩＸａ）の化合物のシュウ酸塩のＸＲＤを示す。シス：トランス比を実施例２（ｂ）に示した表に示す。 実施例２（ｂ）に従って得た式（ＩＸａ）の化合物の酒石酸塩のＸＲＤを示す。シス：トランス比を実施例２（ｂ）に示した表に示す。 図１から５において、カウント／秒（線形目盛）として測定した強度をｙ軸に示し、２θ値（°）として表示した位置をｘ軸に示す。
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物、特に式（ＩＩ）の化合物を含有している反応混合物は、
（１．１）式（Ｉ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｌは離脱基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＣｌである）
の化合物を溶媒中、求核性基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール基からなる群から選択される）を含む求核性化合物と反応させて、中間体として式
Figure 2013532131
 のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得；
（１．２）好ましくは溶媒を交換することなく、生じた反応混合物を脱離反応を促進させる試薬で処理して、式（ＩＩ）
Figure 2013532131
 の化合物を含有する反応混合物を得る；
ことを含む方法により得られる。
ステップ（１．１）及び（１．２）
本発明方法のステップ（１．１）において、式（Ｉ）の化合物は基Ｙ１及びＹ２を含む。本発明によれば、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌである。よって、Ｙ１はＦまたはＣｌであり得、Ｙ１の化学的性質とは独立してＹ２はＦまたはＣｌであり得る。好ましくは、Ｙ１及びＹ２は両方ＦまたはＣｌである。より好ましくは、Ｙ１及びＹ２は両方Ｆである。
本発明のステップ（１．１）に関連して使用されている用語「離脱基Ｌ」は、適当な反応条件下でヘテロリティック結合開裂で１対の電子と一緒に化合物（Ｉ）から離脱する化学部分Ｌを指す。この目的のために、本発明で使用される化合物（Ｉ）は適当な離脱基Ｌを含み得る。好ましくは、離脱した後の離脱基Ｌは中性またはアニオン性部分であり、より好ましくはアニオン性部分である。一層より好ましくは、Ｌはハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。本発明の一層より好ましい実施形態によれば、ＬはＣｌである。
ステップ（１．１）において化合物（Ｉ）と反応させる求核性化合物は求核性基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２を含む。この基の化学的性質に関して、式
Figure 2013532131
 のβ−ヒドロキシシラン中間体が得られるならば特別の限定はない。これに関連して使用されている用語「中間体」は、通常ステップ（１．１）で得た反応混合物中に含まれており、ステップ（１．１）の反応物質から形成され、（１．２）において更に反応させるβ−ヒドロキシシランを指す。これに関連して使用されている用語「中間体」は、（１．１）で得た反応混合物から単離され得るβ−ヒドロキシシランを除外しない。
（１．１）で使用される求核性化合物は、化合物（Ｉ）と反応させたとき直接または間接的に上で検討したβ−ヒドロキシシラン中間体を形成する求核性基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２を含む適当な化合物であり得る。求核性化合物中に含まれるＲａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール基からなる群から選択される。本発明に関連して使用されている用語「場合により適当に置換されているアリール基」は、例えば最高６個または最高１２個の炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基が置換アリール基ならば、炭素原子の数は対応する未置換アリール基の炭素原子の数を指す。本発明に関連して使用されている用語「場合により適当に置換されているアルキル基」は、例えば１から２０個、好ましくは１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基が置換アルキル基ならば、炭素原子の数は対応する未置換アルキル基の炭素原子の数を指す。
本発明の好ましい実施形態によれば、求核性化合物中に含まれるＲａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、アルキル基、より好ましくは１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する非置換アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する非置換アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）からなる群から選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは特にメチルである。
好ましくは、（１．１）で使用される求核性化合物はグリニャール試薬である。これに関連して使用されている用語「グリニャール試薬」は、求核性基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２を含む適当な求核性有機金属試薬を指す。好ましくは、求核性化合物はグリニャール化合物ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２ＭｇＸ（ここで、Ｘは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される適当なアニオン種である）である。より好ましくは、グリニャール化合物は化合物ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌである。
（１．１）で使用される溶媒として、溶媒または溶媒混合物が考えられ、グリニャール反応を実施し得る溶媒または溶媒混合物が好ましい。考えられる溶媒は、例えば一般的に知られているジエチルエーテル及び／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル化合物である。しかしながら、驚くことに、本発明ではピーターソンオレフィン化に関連して発明の背景で検討した溶媒、すなわちジエチルエーテル及びＴＨＦをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で置換し得ることが知見された。この溶媒は、化合物（例えば、ジエチルエーテル及びＴＨＦ）に比して過酸化物が形成されないという大きな作用効果を与える。よって、ＭＴＢＥの使用は、安全面が最も重要である工業規模での方法のために特に適している。従って、特に好ましい実施形態によれば、ステップ（１．１）で使用される溶媒はＭＴＢＥである。
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、（１．１）において式（Ｉ）の化合物が化合物（Ｉａ）
Figure 2013532131
 であり、この化合物を溶媒としてのＭＴＢＥ中、求核性化合物（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌと反応させて、中間体として式
Figure 2013532131
 のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得る上に規定した方法に関する。
（１．１）における反応を実施する温度に関して、（１．２）において反応させる反応混合物が得られるならば特別の限定はない。（１．１）における反応は、好ましくは−５０から＋２０℃、より好ましくは−４０から＋１５℃、より好ましくは−３０から＋１０℃、より好ましくは−２０から＋１０℃、より好ましくは−１５から＋５℃の範囲の温度（例えば、−１５から−１０℃、−１０から−５℃、−５から０℃、または０から＋５℃の範囲の温度で）実施する。
ピーターソンオレフィン化の一般概念に関する限り、文献は、グリニャール反応を実施した後溶媒を交換する２ステップ方法を教示している。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２（１９９１），ｐ．７５４５−７５４８を参照されたい。驚くことに、本発明のステップ（１．１）後に溶媒交換が不要であること及び（１．１）から得た中間体をかなり単純化した方法で脱離反応を促進する適当な試薬で処理し得ることを知見した。
従って、本発明によれば、（１．１）から生じた反応混合物を（１．２）において好ましくは溶媒を交換することなく、脱離反応を促進する試薬で処理して、式（ＩＩ）
Figure 2013532131
 の化合物を含有する反応混合物を得る。文献によればピーターソンオレフィン化の第２ステップはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（三弗化ホウ素エーテラート）の使用を含むので、本発明の更なる主要な作用効果はこの反応段階でＢＦ３エーテラートのような潜在的に危険な化学物質の使用が完全に避けられるという事実である。上で検討したように、ＭＴＢＥを（１．１）における溶媒として使用するならば、（１．１）後に溶媒交換することなく本発明方法を実施することが特に好ましい。
（１．２）における反応を実施する温度に関して、式（ＩＩ）の化合物を含有する反応混合物が得られるならば特別の限定はない。好ましくは、（１．２）における処理は−２０から＋７０℃の範囲の温度で実施する。好ましい温度範囲は、例えば−２０から−１０℃、−１０から０℃、０から＋１０℃、＋１０から＋２０℃、＋２０から＋３０℃、＋３０から＋４０℃、＋４０から＋５０℃、＋５０から＋６０℃、または＋６０から＋７０℃である。
（１．２）で使用される脱離反応を促進する試薬に関して、好ましくは（１．１）後に溶媒交換することなく式（ＩＩ）の化合物が得られるならば特別の限定はない。好ましくは、試薬は酸または２つ以上の酸の混合物である。より好ましくは、試薬は無機酸または２つ以上の無機酸の混合物である。硫酸を使用することが特に好ましい。硫酸を試薬として使用するならば、（１．２）を実施する温度が＋４０から＋５０℃の範囲であることが好ましい。
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、（１．１）から生じた反応混合物を（１．２）において溶媒を交換することなく、脱離反応を促進する硫酸で処理して、式（ＩＩ）の化合物として、化合物（ＩＩａ）
Figure 2013532131
 を含有している反応混合物を得る上に規定した方法に関する。
よって、更により好ましい実施形態によれば、本発明は、
（１．１）式（Ｉａ）
Figure 2013532131
 の化合物を溶媒としてのＭＴＢＥ中、（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌと反応させて、中間体として式
Figure 2013532131
 のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得；
（１．２）生じた反応混合物を溶媒ＭＴＢＥを交換することなく、脱離反応を促進する硫酸で処理して、式（ＩＩａ）
Figure 2013532131
 の化合物を含有する反応混合物を得る；
ことを含む上に規定した方法に関する。
更により好ましい実施形態によれば、本発明は、
（１．１）式（Ｉａ）
Figure 2013532131
 の化合物を溶媒としてのＭＴＢＥ中、−１５から＋５℃の範囲の温度で（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌと反応させて、中間体として式
Figure 2013532131
 のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得；
（１．２）生じた反応混合物を溶媒ＭＴＢＥを交換することなく、＋４０から＋５０℃の範囲の温度で脱離反応を促進する硫酸で処理して、式（ＩＩａ）
Figure 2013532131
 の化合物を含有する反応混合物を得る；
ことを含む上に規定した方法に関する。
上で検討した（１．２）で得た反応混合物中に含有されている化合物から、式（ＩＸ）の化合物を製造する。式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を得る個々の反応ステップの特定のシーケンスに関する限り、特別の限定はない。反応ステップの好ましいシーケンスによれば、上に規定した本発明の方法は、更に、
（２）式（ＩＩ）の化合物をマロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２と反応させて、式（ＩＩＩ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｒ１及びＲ２は独立して場合により適当に置換されている１から５個の炭素原子を有するアルキル基である）
の化合物を得；
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）
Figure 2013532131
 の化合物を得；
（４）式（ＩＶ）の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｖ）
Figure 2013532131
 の化合物を得；
（５）式（Ｖ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、式（Ｘ）
Figure 2013532131
 の化合物を得；
（６．１）式（Ｘ）の化合物を溶媒、好ましくはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中、好ましくはＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）の非存在下で、１，２，４−トリアゾールアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩と一緒に加熱し、生じた反応混合物を塩基で処理して、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 の化合物を得；
（６．２）（６．１）から得た反応混合物から適当な溶媒中で抽出することにより式（ＩＸ）の化合物を分離する；
ことを含む。
ステップ（２）
本発明のステップ（２）によれば、式（ＩＩ）の化合物をマロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２（ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して場合により適当に置換されている１から５個の炭素原子を有するアルキル基である）と反応させることが好ましい。炭素原子の数は未置換アルキル基の炭素原子の数を指す。好ましいアルキル基Ｒ１及びＲ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのように１から４個の炭素原子を有する。アルキル基Ｒ１及びＲ２がメチルまたはエチルのように１または２個の炭素原子を有することが一層より好ましく、エチルが特に好ましい。一層より好ましくは、アルキル基Ｒ１及びＲ２は未置換アルキル基である。
ステップ（２）において、マロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２を適当な強塩基、好ましくは強アルカリ金属塩基の存在下で化合物（ＩＩ）と反応させて、マロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２から誘導されるそのアニオン−ＣＨ（ＣＯＯＲ１）（ＣＯＯＲ２）と反応させることができることが更に好ましい。アルカリ金属として、ナトリウムが好ましい。適当な塩基は例えばＮａＨまたはＮａＯＨであり、ＮａＯＨが好ましい。ＮａＯＨは適当な形態で使用され得る。好ましい実施形態によれば、ＮａＯＨを固体として、例えばＮａＯＨフレークの形態で使用する。ステップ（２）を実施する溶媒は、上で検討した強塩基の具体的化学的性質に応じて選択され得る。考えられる溶媒は例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ等である。本発明によれば、ＤＭＳＯが好ましい。ステップ（２）における反応を実施する温度は溶媒及び塩基に応じて選択され得る。好ましい温度は０から３５℃、より好ましくは２５から３０℃の範囲である。
（２）における反応の生成物、すなわち式（ＩＩＩ）
Figure 2013532131
 の化合物を（２）で得た反応混合物から適当に分離することが好ましい。好ましい実施形態によれば、この分離は適当な溶媒を用いて抽出することにより化合物（ＩＩＩ）を分離するステップを含む。本発明によれば、適当な溶媒の中でシクロヘキサンが好ましい。
抽出から得た有機層を１つ以上のステップで洗浄してもよい。洗浄剤として、水及び水性塩基性溶液、例えばアルカリ金属塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液が挙げられる。
ステップ（３）
本発明の更に好ましい実施形態によれば、ステップ（２）から得た式（ＩＩＩ）の化合物を適当に還元して、式（ＩＶ）
Figure 2013532131
 の化合物を得る。
ステップ（３）における還元は、適当な還元剤を伴う適当な方法に従って実施され得る。本発明によれば、水素化物還元剤の使用が好ましい。水素化物還元剤は、例えばホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）、ホウ水素化リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）またはトリエチルホウ水素化リチウム（ＬｉＥｔ３ＢＨ）である。本発明の好ましい実施形態によれば、ＬｉＢＨ４をステップ（３）における還元剤として使用する。
従来技術によれば、式（ＩＩＩ）の化合物に対して少なくとも３モル当量のＬｉＢＨ４を使用しなければならない。ＷＯ ９４／２５４５２，ｐ．３１のセクション“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ５”を参照されたい。しかしながら、驚くことに、従来技術の教示に反して、還元剤ＬｉＢＨ４をマロン酸エステル化合物（ＩＩＩ）に対してかなり少ない過剰量で使用し得る。本発明の改良方法は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して多くとも２モル当量のＬｉＢＨ４しか使用しない。このことは、従来技術と比較して、還元剤を少なくとも３３％節約することができることを意味する。よって、特に工業規模での方法の場合、本発明は経済的及び環境的な作用効果を与える。よって、本発明は、還元剤としてＬｉＢＨ４を使用し、これを好ましくは化合物（ＩＩＩ）に対して多くとも２モル当量の量で使用する上に規定した方法に関する。
ステップ（３）の反応を実施する溶媒に関して、式（ＩＶ）の化合物が得られるならば特別の限定はない。好ましい溶媒は、水、アルコール、及び水と少なくとも１つのアルコールの混合物からなる群から選択される。好ましいアルコールはメタノール、エタノール及びイソプロパノールである。従って、溶媒は、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、イソプロパノール、及び水とイソプロパノールの混合物からなる群から選択される。
驚くことに、特にステップ（３）で使用される最も好ましい還元剤ＬｉＢＨ４の場合、水とイソプロパノールの混合物が最も有利な溶媒であることが知見された。水が水素化物還元剤を分解することが公知であるという事実に反して、本発明の方法のステップ（３）では水の存在が有利であることが知見された。理論に束縛されるつもりはないが、これはある量の水が試薬ＬｉＢＨ４及び／またはその前駆体ＮａＢＨ４及びＬｉＣｌの溶解度を向上させ、よって反応速度を早め、これにより還元剤の分解を過剰補償するという事実のためであり得る。従って、もっと更なる実施形態によれば、ステップ（３）で使用される溶媒は水を含み、この溶媒は好ましくは１から２０容量％、より好ましくは５から１５容量％の水を含んでいる。
ステップ（３）において反応を実施する温度は溶媒及び還元剤に応じて選択され得る。好ましい温度は０から４０℃、より好ましくは２０から３５℃、より好ましくは２５から３０℃の範囲である。
（３）における還元の生成物、すなわち式（ＩＶ）の化合物を（３）で得た反応混合物から適当に分離することが好ましい。好ましい実施形態によれば、この分離は、化合物（ＩＶ）を適当な溶媒を用いて抽出することにより分離するステップを含む。本発明によれば、適当な溶媒の中でトルエンが好ましい。
ステップ（４）
本発明のステップ（４）によれば、式（ＩＶ）の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｖ）
Figure 2013532131
 の化合物を得ることが好ましい。より好ましくは、（４）におけるアシル化を例えばＷＯ ９７／２２７１０に記載されている方法と同様にして適当な溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはトルエン、より好ましくはトルエン中、適当な酵素、好ましくはＮｏｖｏ ＳＰ ４３５酵素の存在下で実施する。溶媒としてトルエンを選択することも、追加の溶媒を必要としないので抽出後処理において有益である。溶媒としてのアセトニトリルの場合、抽出後処理のために追加の非混和性溶媒を使用しなければならない。
ステップ（４）においてアシル化を実施する温度は溶媒、アシル化剤及び酵素に応じて選択され得る。好ましい温度は−２０から−５℃、より好ましくは−１５から−１０℃、より好ましくは２５から３０℃の範囲である。
得られた反応混合物を更に適当な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）で処理することが好ましい。
本発明の特に好ましい実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を反応混合物から適当に結晶化させる。従って、本発明は、（４）の後であって（５）の前に、式（Ｖ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させることを含む上に規定した方法にも関する。結晶化は考えられる方法に従って実施され得る。好ましい実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物をｎ−ヘプタンから結晶化させる。
ステップ（５）
本発明のステップ（５）によれば、式（Ｖ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、式（ＶＩ）
Figure 2013532131
 の化合物を得ることが好ましい。
通常、ステップ（５）における反応を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）またはＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン，ＤＣＭ））中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で−２０から＋３０℃の範囲の温度で実施することができる。ＷＯ ９４／２５４５２ Ａ１，ｐ．１６及び３５を参照されたい。しかしながら、本発明では、反応を溶媒としての酢酸エチル中、塩基としてホウ水素化ナトリウムを用いて適当に実施されることを知見した。よって、本発明は有害な塩基ピリジンを置換できる方法を提供する。更に、反応を実施する温度は好ましくは０℃未満、より好ましくは−５℃以下、一層より好ましくは−１０℃以下であることが知見された。
反応後、場合により適当にクエンチした後、有機層を場合により少なくとも１回洗浄してもよい。クエンチは、例えば亜硫酸ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液を用いてなし得る。
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、式（ＶＩ）の化合物、すなわちシス異性体をステップ（５）において式（ＸＩ）
Figure 2013532131
 の化合物、すなわちそのトランス異性体と一緒に得る上に規定した方法に関する。
式（ＶＩ）及び（ＸＩ）の化合物のこの混合物は、以下において式（Ｘ）
Figure 2013532131
 の化合物と称する。
本発明によれば、化合物（Ｘ）中、分子の好ましくは８０から９５％、より好ましくは８５から９５％が式（ＶＩ）のシス異性体として存在し、化合物（Ｘ）の分子の好ましくは２０から５％、より好ましくは１５から５％が式（ＸＩ）のトランス異性体として存在している。
従って、本発明は、更に、
（５）式（Ｖ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、式（Ｘ）
Figure 2013532131
 の化合物を得る
ことを含む上に規定した方法にも関し、化合物（Ｘ）の分子の好ましくは８０から９５％、より好ましくは８５から９５％が式（ＶＩ）のシス異性体として存在し、化合物（Ｘ）の分子の好ましくは２０から５％、より好ましくは１５から５％が式（ＸＩ）のトランス異性体として存在している。
式（Ｘ）の化合物は本明細書中に記載されている式（ＩＸ）の化合物を製造するために適している。
ステップ（６．１）
本発明のステップ（６．１）によれば、式（Ｘ）の化合物、すなわち特に式（ＶＩ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物を適当な溶媒中、適当な１，２，４−トリアゾール塩と一緒に適当に加熱することが好ましい。好ましい１，２，４−トリアゾール塩はアルカリ金属塩であり、ナトリウム塩が特に好ましい。好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及びＤＭＳＯであり、ＤＭＳＯが好ましい。
ステップ（６．１）において反応混合物を加熱する温度は好ましくは＋７０から＋１００℃、好ましくは＋８０から＋９５℃、より好ましくは＋８５から＋９０℃の範囲である。
トリアゾール塩との上記反応について、ＷＯ ９４／２５４５２は、加熱を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で実施しなげればならないことを教示している。ＷＯ ９４／２５４５２，ｐ．１７のステップ（１）及びｐ．３９のステップ（ｂ）を参照されたい。驚くことに、ＷＯ ９４／２５４５２の教示に反して、ステップ（６．１）における式（Ｘ）の化合物の加熱をＤＰＭＵの非存在下で実施することができることを知見した。よって、本発明のかなり改良された方法によれば、好ましい実施形態によればＤＭＳＯのみから構成される、すなわちＷＯ ９４／２５４５２に教示されている必須の２化合物系に反してたった１つの溶媒化合物から構成される単純化した溶媒系を提供する。
次いで、エステル部分のケン化を促進するために加熱から得た混合物を適当な塩基で処理することが好ましい。前記塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸水素塩及びアルカリ土類金属炭酸塩である。アルカリ金属塩基が好ましい。好ましくは、塩基を水性及び／またはアルコール媒体に添加する。適当なアルコーは１から６個、好ましくは１から４個、より好ましくは１から３個、最も好ましくは１から２個の炭素原子を含有するアルコールである。本発明によれば、好ましい塩基はメタノールの存在下で、好ましくは水溶液として使用される水酸化ナトリウムであることが知見された。
本発明によれば、ステップ（６．１）において式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 の化合物が得られ、分子の好ましくは８０から９５％、より好ましくは８５から９５％が式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 のシス異性体として存在し、分子の好ましくは２０から５％、より好ましくは１５から５％が式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体として存在している。
従来技術によれば、本発明のステップ（６．１）に相当する反応ステップ後、式（ＩＸ）、よって式（ＶＩＩ）の化合物をクロマトグラフィーにより分離することが必要である。ＷＯ ９４／２５４５２，ｐ．３９のステップ（ｂ）を参照されたい。よって、従来技術は、公知方法を工業規模の適用に関してかなり不利とするコスト及び時間がかかる精製を実施しなければならないことを明白に教示している。
従来技術の教示に反して、本発明ではステップ（６．１）及び（６．２）における抽出の後に、好ましくは以下に記載するステップ（７）における結晶化及び／またはステップ（８）における塩形成の特定のシーケンスを実施するならば、クロマトグラフィーによる分離を実施しなくてすむことが知見された。よって、この改変は従来技術方法に比してかなりの改良に相当する。
ステップ（６．２）
本発明のステップ（６．２）によれば、ステップ（６．１）から得た混合物中に含まれている式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 の化合物、特に式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 の化合物及び式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 の化合物を好ましくは適当な溶媒を用いる抽出により適当に分離する。
本発明に従う好ましい溶媒は極性の水不混和性溶媒である。より好ましくは、溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、一層より好ましくはメチルテトラヒドロフランである。
抽出により分離した後、少なくとも１つの洗浄段階を実施してもよい。特に、水性塩化ナトリウム溶液を用いる洗浄が挙げられ得る。
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、
（１．１）式（Ｉａ）
Figure 2013532131
 の化合物を溶媒としてのＭＴＢＥ中、（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌと反応させて、中間体として式
Figure 2013532131
 のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得；
（１．２）溶媒ＭＴＢＥを交換することなく、生じた反応混合物を脱離反応を促進する硫酸で処理して、式（ＩＩａ）
Figure 2013532131
 の化合物を含有する反応混合物を得；
（２）式（ＩＩａ）の化合物をマロン酸エステルＨ３ＣＨ２ＣＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３と反応させて、式（ＩＩＩａ）
Figure 2013532131
 の化合物を得；
（３）式（ＩＩＩａ）の化合物を溶媒としての水とイソプロパノールの混合物中、還元剤としてのＬｉＢＨ４を化合物（ＩＩＩａ）に対して多くとも２モル当量の量で使用して還元して、式（ＩＶａ）
Figure 2013532131
 の化合物を得；
（４）式（ＩＶａ）の化合物を溶媒としてのトルエン中、Ｎｏｖｏ ＳＰ ４３５酵素の存在下で無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｖａ）
Figure 2013532131
 の化合物を得；
（５）式（Ｖａ）の化合物を溶媒としての酢酸エチル中、塩基としての炭酸水素ナトリウムの存在下でＩ２と反応させて、式（Ｘａ）
Figure 2013532131
 の化合物を得、化合物（Ｘａ）の分子の好ましくは８０から９５％、より好ましくは８５から９５％は式（ＶＩａ）
Figure 2013532131
 のシス異性体として存在し、化合物（Ｘａ）の分子の好ましくは２０から５％、より好ましくは１５から５％は式（ＸＩａ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体として存在しており；
（６．１）式（Ｘａ）の化合物を溶媒としてのＤＭＳＯ中、好ましくはＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）の非存在下で、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩と一緒に加熱し、生じた反応混合物を水酸化ナトリウムで処理して、式（ＩＸａ）
Figure 2013532131
 の化合物を得、式（ＩＸａ）の化合物中分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩａ）
Figure 2013532131
 のシス異性体として存在し、分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩａ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体として存在しており；
（６．２）（６．１）から得た反応混合物からメチルテトラヒドロフランを用いる抽出により式（ＩＸａ）
Figure 2013532131
 の化合物を分離する；
ことを含む上に規定した方法に関する。
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、ステップ（６．２）から得た式（ＩＸ）の化合物、よって式（ＶＩＩ）の化合物をステップ（７）において適当に、少なくとも部分的に結晶化させる。従って、本発明は、更に、
（７）（６．２）の後に、式（ＩＸ）の化合物、特に式（ＶＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる
ことを含む先に記載した方法にも関する。
ステップ（７）
この結晶化に関する限り特別の限定はない。本発明の好ましい実施形態によれば、式（ＩＸ）の化合物、特に式（ＶＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化させる溶媒は、抽出目的で上で検討したステップ（６．２）で使用した溶媒である。従って、ステップ（７）の好ましい溶媒は極性の水不混和性溶媒である。より好ましくは、溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、一層より好ましくはメチルテトラヒドロフランである。
一層より好ましくは、ステップ（６．２）後に溶媒交換を実施しない。よって、この好ましい実施形態によれば、ステップ（６．２）で使用した溶媒とは異なる追加の適当な溶媒を添加することなく、ステップ（６．２）で得た混合物から式（ＩＸ）の化合物、特に式（ＶＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化させる。
通常、結晶化は適当な方法に従って実施する。特に、（６．２）から得た混合物の冷却、（６．２）から得た混合物への貧溶媒の添加、適当な化学反応、（６．２）から得た混合物のｐＨの変化、溶媒蒸留、またはこれらの方法の２つ以上の組合せが挙げ得る。
もっと更に好ましい実施形態によれば、ステップ（７）におけるこの結晶化を適当な貧溶媒を添加することにより実施する。通常、（６．２）で使用した溶媒に応じて、貧溶媒により式（ＩＸ）の溶解している化合物、特に式（ＶＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶解度を式（ＩＸ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる程度まで低下できるならば、すべての考えられる貧溶媒を使用することができる。好ましくは、貧溶媒は飽和または不飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタン）またはその２つ以上の混合物である。一層より好ましくは、ステップ（７）で使用される貧溶媒はシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン及びその２つ以上の混合物からなる群から選択され、特にヘプタンである。
通常、ステップ（７）において結晶化を実施する温度は溶媒、好ましくは使用される貧溶媒に合わせる。本発明の好ましい実施形態によれば、貧溶媒の添加は４０から７０℃、好ましくは４５から６５℃、より好ましくは５０から６０℃の範囲の温度で実施する。その後、生じた混合物を予設定した温度まで連続的に冷却することが好ましく、冷却は連続的にまたは２つ以上のステップで段階的に実施し得る。本発明の実施形態によれば、混合物を最終的に冷却する予設定温度は−１５から０℃、好ましくは−１０から０℃、より好ましくは−５から０℃の範囲である。上記したように混合物のこの温度までの冷却は、混合物を第１ステップにおいて冷却し、この温度で保持した後、更に上で検討した最終温度まで冷却する少なくとも１つの温度範囲を含む。例えば、混合物を第１ステップにおいて冷却し得る温度範囲は２０から３５℃、好ましくは２５から３０℃である。
結晶化後、（ＩＸ）の結晶化させた化合物、特に式（ＶＩＩ）の結晶化させた化合物及び式（ＶＩＩＩ）の結晶化させた化合物を母液から例えば適当な濾過により分離することが好ましく、適当な洗浄剤を用いて少なくとも１回洗浄することが好ましい。好ましい洗浄剤は結晶化のために使用した溶媒混合物及び上で検討した貧溶媒である。前記した好ましい分離の後に、式（ＩＸ）の結晶化させた化合物、特に式（ＶＩＩ）の結晶化させた化合物及び式（ＶＩＩＩ）の結晶化させた化合物を適当な乾燥条件下で乾燥することが好ましい。真空中での乾燥が好ましく、温度は好ましくは２０から５０℃、より好ましくは３０から４５℃の範囲である。
上記されているように、本発明の方法によれば、式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 の結晶性キラル化合物、すなわちシス異性体は、そのジアステレオマー体の式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 の結晶性化合物、すなわちトランス異性体との混合物として得られる。
トランス異性体に対するシス異性体のモル比は通常全方法条件に依存する。本発明の方法の好ましい方法条件によれば、ステップ（７）後に得られる式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 の結晶化させた化合物は８０から９５％、好ましくは８５から９５％のシス異性体（ＶＩＩ）及び２０から５％、好ましくは１５から５％のトランス異性体（ＶＩＩＩ）を含有している。従って、本発明は、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 の少なくとも部分的に結晶性のキラル化合物を得る上に規定した方法にも関し、前記結晶性化合物の分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 のシス異性体として存在し、前記結晶性化合物の分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体として存在している。
従来技術には、式（ＩＸ）の結晶性化合物、すなわち好ましくは８０から９５％、より好ましくは８５から９５％のシス異性体（ＶＩＩ）及び好ましくは２０から５％、より好ましくは１５から５％のトランス異性体（ＶＩＩＩ）を含有している結晶性混合物の製造は教示されていない。コストが高く、時間がかかるカラムクロマトグラフィーによる精製を実施しなければならず、少なくとも部分的にでも結晶性の化合物（ＩＸ）をもたらさないことを開示しているＷＯ ９４／２５４５２，ｐ．３９のステップ（ｂ）を参照されたい。しかしながら、本発明に従って得られる化合物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の混合物は更なる反応のための重要な化合物として、特にポサコナゾールのような抗真菌剤を製造するための重要な化合物として同様に使用され得ると考えられる。
よって、本発明は、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
の結晶性キラル化合物またはその塩にも関し、前記結晶性化合物またはその塩の分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 のシス異性体またはその塩として存在し、前記結晶性化合物またはその塩の分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体またはその塩として存在している。
本明細書中に記載されている式（ＩＸ）（式中、Ｙ１及びＹ２はＦである）の結晶性キラル化合物が少なくとも次の反射を含むＸ線回折パターン
Figure 2013532131
 （ここで、１００％はＸ線回折パターン中の最大ピークの強度を示す）
を示すことが好ましい。
好ましくは８０から９５％、好ましくは８５から９５％のシス異性体（ＶＩＩ）及び２０から５％、好ましくは１５から５％のトランス異性体（ＶＩＩＩ）を含有している式（ＩＸ）の結晶性化合物に基づいて、結晶性遊離塩基（ＩＸ）の適当な塩が製造され得る。すべての塩が考えられる。特に、これらの塩は、式（ＩＸ）の化合物、よって式（ＶＩＩ）の化合物を場合により少なくとも１つの適当な溶媒中、少なくとも１つの適当な無機酸及び／または少なくとも１つの適当な有機酸、好ましくは少なくとも１つの適当な無機ブレンステッド酸及び／または少なくとも１つの適当な有機ブレンステッド酸で処理することにより製造され得る。適当な有機酸にはフマル酸、シュウ酸及び酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。適当な無機酸には塩酸が含まれるが、これに限定されない。
従って、本発明は、更に、
（８）式（ＩＸ）の化合物、特に式（ＶＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒中、無機または有機ブレンステッド酸で処理することにより前記化合物をその塩に変換し、好ましくはその塩を少なくとも部分的に結晶化させる
ことを含む上に規定した方法にも関する。
特に、化合物（ＩＸ）のフマル酸塩、シュウ酸、酒石酸塩または塩酸塩が好ましい。塩酸塩が一層より好ましい。
本発明に従う適当な溶媒は極性溶媒である。より好ましくは、溶媒はエステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルイソブチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物である。より好ましく、ケトンを溶媒として使用する。最も好ましくは、溶媒はアセトンである。
通常、結晶化は適当な方法に従って実施され得る。特に、冷却、貧溶媒の添加、溶媒蒸留、またはこれらの方法の２つ以上の組合せを挙げ得る。
好ましい実施形態によれば、この結晶化は、酸と一緒にまたは酸を添加した後に適当な貧溶媒を添加することにより実施される。通常、この貧溶媒により式（ＩＸ）、よって式（ＶＩＩ）の化合物の溶解している酸付加塩の溶解度を化合物（ＩＸ）、よって化合物（ＶＩＩ）の酸付加塩が少なくとも部分的に結晶化する程度に低下させることができるならば、あらゆる考えられる貧溶媒を使用することができる。好ましくは、貧溶媒はエーテル（例えば、ＭＴＢＥ）、または飽和または不飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタン）である。より好ましくは、貧溶媒はＭＴＢＥである。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、ステップ（６．２）から得た式（ＩＸ）、よって式（ＶＩＩ）の化合物を本明細書に記載されているように、すなわち塩形成及び好ましくはステップ（７）の結晶化を適用することなくステップ（８）に記載されている少なくとも部分的な結晶化を適用することにより適当な塩に直接変換する。場合により、溶媒交換を（６．２）の後であって塩形成の前に実施する。
ステップ（７）を実施しない本発明のこの実施形態でも、化合物（ＩＸ）のフマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩または塩酸塩が好ましい。塩酸塩が一層より好ましい。本発明に従う適当な溶媒は極性溶媒である。より好ましくは、溶媒はエステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルイソブチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物である。より好ましくは、ケトンを溶媒として使用する。最も好ましくは、溶媒はアセトンである。通常、結晶化は適当な方法に従って実施され得る。特に、冷却、貧溶媒の添加、溶媒蒸留、またはこれらの方法の２つ以上の組合せを挙げ得る。好ましい実施形態によれば、この結晶化は、酸と一緒にまたは酸を添加した後に適当な貧溶媒を添加することにより実施される。通常、この貧溶媒により式（ＩＸ）の化合物の溶解している酸付加塩の溶解度を化合物（ＩＸ）の酸付加塩が少なくとも部分的に結晶化する程度に低下させることができるならば、あらゆる考えられる貧溶媒を使用することができる。好ましくは、貧溶媒はエーテル（例えば、ＭＴＢＥ）、または飽和または不飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタン）である。より好ましくは、貧溶媒はＭＴＢＥである。
よって、本発明は、式（ＩＸ）
Figure 2013532131
 （式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
のキラル化合物の結晶性塩酸塩にも関し、前記結晶性化合物またはその塩酸塩の分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）
Figure 2013532131
 のシス異性体として存在し、前記結晶性化合物またはその塩酸塩の分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）
Figure 2013532131
 のトランス異性体として存在している。
本明細書中に記載されている式（ＩＸ）（式中、Ｙ１及びＹ２はＦである）のキラル化合物の結晶性塩酸塩が少なくとも次の反射を含むＸ線回折パターン
Figure 2013532131
 （ここで、１００％はＸ線回折パターン中の最大ピークの強度を示す）
を示すことが好ましい。
更に、本発明は、先に規定した方法により得ることができるかまたは得られる好ましくは少なくとも部分的に結晶性のキラル化合物またはその塩に関し、前記方法は好ましくはステップ（１）から（８）、一層より好ましくはステップ（１）から（６．２）の後に（８）を含む。
既に上述したように、式（ＩＸ）の化合物またはその塩を抗真菌剤を製造するための重要な化合物として使用することが好ましい。その製造のために式（ＩＸ）の化合物またはその塩、よって化合物（ＶＩＩ）またはその塩を使用し得る好ましい抗真菌剤はポサコナゾール、すなわち以下の式
Figure 2013532131
 に従う化合物である。
よって、本発明は、式（ＩＸ）の好ましくは少なくとも部分的に結晶性の、好ましくは結晶性の化合物またはその塩、よって化合物（ＶＩＩ）またはその塩を出発物質として使用する抗真菌剤、好ましくはポサコナゾールを製造するための方法にも関する。
本発明の任意の実施形態によれば、式（ＩＸ）の化合物またはその塩は、抗真菌剤、好ましくはポサコナゾールを製造するために使用する前にシス異性体（ＶＩＩ）またはトランス異性体（ＶＩＩＩ）、好ましくはシス異性体（ＶＩＩ）に関して適当に精製され得る。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例１：式（ＩＸ）の化合物の製造
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物の製造
Ｍｇ（３．８ｇ）をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液の温度は５５℃であった。次いで、システムを乾燥させるために前のバッチからのＭＴＢＥ中のグリニャール試薬（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌ（０．５ｇ）を添加し（前記グリニャール試薬が第１バッチから入手できないならば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから１．０Ｍ溶液として市販されているジエチルエーテル中の（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌ（ＣＡＳ登録番号：１３１７０−４３−９）を使用し得る）、その後クロロメチルトリメチルシラン（ＣＭ−ＴＭＳ；ＣＡＳ登録番号：２３４４−８０−１；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１．０ｍｌ）を添加した。ＣＭ−ＴＭＳ（１４ｍｌ）をＭＴＢＥ（４３ｍｌ）中に含む溶液を５５℃の温度で２時間かけてゆっくり添加した。混合物を５５℃で２時間攪拌した後、−１０℃の温度まで冷却した。その後、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）中の式（Ｉａ）の市販の化合物（ＣＡＳ登録番号：５１３３６−９４−８；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１０．０ｇ）を添加し、温度を０から−１０℃の範囲に保持した。反応混合物を塩化アンモニウムの２０％（ｗ／ｖ）水溶液でクエンチした。得られた有機層を塩化アンモニウムの２０％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した。次いで、こうして洗浄した有機層を水で洗浄した。
有機層に濃硫酸（１１．０ｍｌ）を添加し、温度を２５から３０℃に保持した。次いで、反応混合物を４５から５０℃の温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物を２０℃まで冷却し、水（２５ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの９％（ｗ／ｖ）水溶液で抽出した後、水で洗浄した。洗浄した有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、式（ＩＩａ）の化合物を油状物として得た。収量は９．４ｇであり、理論値の９５％に相当した。
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物の製造
式（ＩＩａ）の化合物（油状物として，（ａ）に従って得た）（１０．０ｇ）を攪拌しながらＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に溶解した。次いで、ＮａＯＨフレーク（３．２ｇ）及びマロン酸ジエチル（２４．０ｍｌ）を添加した。生じた懸濁液を２５から３０℃で５時間攪拌した。その後、水（１００ｍｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間攪拌した。こうして得た溶液を２５から３０℃でシクロヘキサン（８０ｍｌ）で抽出した。層を分離した後、水性層を２５から３０℃でシクロヘキサン（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨの５％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。洗浄後、有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、式（ＩＩＩａ）の化合物を油状物として得た。収量は１５．０ｇであり、理論値の９０．０％に相当した。
（ｃ）式（ＩＶａ）の化合物の製造
式（ＩＩＩａ）の化合物（油状物として，（ｂ）に従って得た）（１０．０ｇ）を２５から３０℃で攪拌しながらイソプロピルアルコール（１２０ｍｌ）及び水（１３．０ｍｌ）中に溶解した。生じた混合物を０から−５℃の温度まで冷却した。次いで、塩化リチウム（２．３ｇ）及びホウ水素化ナトリウム（２．１ｇ）を０から−５℃で添加した。生じた懸濁液を２５から３０℃で２０時間攪拌した。４Ｎ 水性ＨＣｌを添加することにより攪拌混合物のｐＨを１の値（校正ｐＨメーターを用いて測定）に調節した。その後、ＮａＯＨの２０％（ｗ／ｖ）水溶液を添加して、ｐＨを１０の値（校正ｐＨメーターを用いて測定）に調節した。生じた混合物を１時間攪拌した。次いで、下の水性層を排出した。分離した有機層からイソプロピルアルコールを留去し、油状物を得た。この油状物にトルエン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、生成物をトルエン層に抽出した。生じたトルエン層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、式（ＩＶａ）の化合物を油状物として得た。収量は６．０ｇであり、理論値の８２．０％に相当した。
（ｄ）式（Ｖａ）の化合物の製造
式（ＩＶａ）の化合物（油状物として，（ｃ）に従って得た）（１０．０ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）中に溶解し、−１５℃まで冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム（７．４ｇ）、酵素（Ｎｏｖｏ ＳＰ ４３５；カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ），Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ製Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５）（０．５ｇ）及び無水イソ酪酸（７．９ｍｌ）を添加した。生じた混合物を−１５℃で２４時間攪拌した。次いで、固体を濾別し、濾液を炭酸水素ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。生じた有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、所望の生成物を油状物として得た。この油状物を５０から６０℃でｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）中に溶解した。透明な溶液を１０℃の温度まで徐々に冷却した。式（Ｖａ）の化合物が無色結晶として結晶化した。得られた固体を濾過し、湿った濾過ケーキをｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空中４０℃で乾燥し、式（Ｖａ）の化合物を無色結晶として得た。収量は９．２ｇであり、理論値の７０．０％に相当した。
（ｅ）式（Ｘａ）の化合物の製造
（ｄ）で得た結晶（１０．０ｇ）を酢酸エチル（８０ｍｌ）中に攪拌しながら溶解した。生じた溶液を−１５℃まで冷却し、ヨウ素（２１．５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（７．０ｇ）を添加した。得られた懸濁液を−１５℃で５時間攪拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液（２００ｍｌ）でクエンチした。有機層を亜硫酸ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した後、水で洗浄した。こうして得た洗浄した有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、式（Ｘａ）の化合物を油状物として得た。収量は１３．５ｇであり、理論値の９５．０％に相当した。
（ｆ）式（ＩＸａ）の化合物の製造
式（Ｘａ）の化合物（油状物として、（ｅ）に従って得た）（１０．０ｇ）を攪拌しながらＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中に溶解した。次いで、１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩（１０ｇ）を２５から３０℃で添加し、生じた反応混合物を８５から９０℃で２４時間攪拌した。次いで、混合物を２５から３０℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）水溶液（２５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を２５から３０℃で３時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、生成物をメチルテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を用いて抽出した。こうして得た有機層を塩化ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄し、その後生じた有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、式（ＩＸａ）の化合物を粗な油状物として得た。収量は６．０ｇであり、理論値の８６．０％に相当した。
粗な油状物（１０．０ｇ）を５０から６０℃で攪拌しながらメチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解した。次いで、ｎ−ヘプタン（３００ｍｌ）を５０から６０℃で３０分間かけて添加した。濁った溶液を２５から３０℃まで冷却し、更に３０分間攪拌した。生じた懸濁液を０から−５℃まで冷却し、２時間攪拌した。生成物を濾過し、湿ったケーキをｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した生成物を真空中４０℃で乾燥して、式（ＩＸａ）の結晶性化合物を無色固体として得た。収量は７．０ｇであり、理論値の７０．０％に相当した。
式（ＩＸａ）の化合物は、シス：トランスの比が９：１のシス異性体とそのトランス異性体の混合物として得られた。
実施例２：式（ＩＸ）の化合物の塩の製造
（ａ）塩酸塩の製造
結晶化前に実施例１（ｆ）で得た粗な油状物としての式（ＩＸａ）の化合物（１０．０ｇ）を３０から４０℃で攪拌しながらアセトン（２００ｍｌ）中に溶解した。生じた溶液を２５から３０℃まで冷却した。次いで、ＭＴＢＥ中のＨＣｌ（１０重量％）を２５から３０℃で１５分間かけて添加した。混合物を１５分間攪拌すると固体が結晶化した。次いで、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を３０分間かけてゆっくり添加した。懸濁液を０から−５℃まで冷却し、２時間攪拌した。生成物を濾過し、湿ったケーキをＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で洗浄した。真空中７０℃で乾燥した後、化合物（ＩＸａ）のＨＣｌ塩を無色固体として得た。収量は９．５ｇであり、理論値の８５．０％に相当した。
式（ＩＸａ）の化合物のＨＣｌ塩は、シス：トランスの比が９：１のシス異性体とそのトランス異性体の混合物として得られた。
（ｂ）有機酸塩の製造
上記実施例１（ｆ）で得た式（ＩＸａ）の結晶性化合物（シス：トランス比＝９：１）（１０．０ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）中に溶解した。生じた溶液に１．１モル当量の有機酸（シュウ酸、ＤＬ−酒石酸、フマル酸）を２５から３０℃の周囲温度で添加した。生じた混合物を２５から３０℃で１時間攪拌した。次いで、ＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）を滴下漏斗を用いて１５分間かけて添加した。固体が結晶化した。攪拌を２５から３０℃で２時間続けた。固体を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で洗浄し、真空中４５℃で乾燥した。塩を無色固体として得た。
次のシス：トランス比を得た。
Figure 2013532131
 式（ＩＸａ）の化合物の純度及びシス／トランス比を測定するためのＨＰＬＣ方法：
Figure 2013532131
Figure 2013532131
Ｘ線回折図を記録するための方法
サンプルをゼロバックグラウンドホルダーを用いてスピニングモードで周囲条件下で分析した。２θ値の典型的な精度は約±０．２°２θの範囲である。よって、８．６°２θに見られる回折ピークは多くのＸ線回折計を用いて標準条件下で８．４と８．８°２θの間に見られ得る。
計器パラメーター：
ＸＲＤ測定条件：
計器 Ｘ’ＰＥＲＴ ＰＲＯ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ
スキャン軸 ゴニオ
開始位置［°２θ］ ３．０
終了位置［°２θ］ ４０．０
ステップサイズ［°］ ０．０１７０
スキャンステップ時間［ｓ］ １００
スキャンタイプ 連続
アノード材料 Ｃｕ
発電機設定 ４５ｋＶ，４０ｍＡ
スピニング あり
入射ビーム光学
ソーラースリット ０．０２ラジアン
発散スリットタイプ プログラム可能なスリット（固定０．５°）
Ｘ線除去用スリット 固定スリット（１°）
ビームマスク １０ｍｍ（ＭＰＤ／ＭＲＤ）
回折ビーム光学
Ｘ線除去用スリットタイプ プログラム可能なスリット（固定０．５°）
ソーラースリット ０．０２ラジアン
フィルター ニッケル
検出器 エクセレレーター
モード スキャニング
活性経路長 ２．１２２°
引用した文献リスト
− ＷＯ ９４／２５４５２ Ａ１
− ＷＯ ９５／１６６５８ Ａ１
− Ｄ． Ｊ． Ｐｅｔｅｒｓｏｎ， Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｉｌｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ； Ｊ． Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. （１９６８） ３３ （２） ｐｐ. ７８０−７８４
− Ｐ． Ｂｌｕｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４， ｐｐ． ２６３−２６５
− Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３２ （１９９１）， ｐｐ． ７５４５−７５４８
− ＷＯ ９７／２２７１０ Ａ１

Claims (25)

  1. 式（ＩＸ）
    Figure 2013532131
     （式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
    のキラル化合物またはその塩の製造方法であって、
    （１．１）式（Ｉ）
    Figure 2013532131
     （式中、Ｌは離脱基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＣｌである）
    の化合物を溶媒中、求核性基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール基からなる群から選択される）を含む求核性化合物と反応させて、中間体として式
    Figure 2013532131
     のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得；
    （１．２）生じた反応混合物を好ましくは溶媒を交換することなく、脱離反応を促進させる試薬で処理して、式（ＩＩ）
    Figure 2013532131
     の化合物を含有する反応混合物を得る；
    ことを含む前記方法。
  2. 求核性基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２を含む求核性化合物はグリニャール試薬、好ましくはグリニャール化合物ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２ＭｇＸ（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）、より好ましくはグリニャール化合物ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌである請求項１の方法。
  3. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは特にメチルである請求項１または２の方法。
  4. （１．１）で使用される溶媒はエーテル、好ましくはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である請求項１から３のいずれかの方法。
  5. （１．１）における反応を−５０から＋２０℃、好ましくは−３０から＋１０℃、より好ましくは−１５から＋５℃の範囲の温度で実施する請求項１から４のいずれかの方法。
  6. （１．２）における処理を−２０から＋７０℃の範囲の温度で実施する請求項１から５のいずれかの方法。
  7. （１．２）で使用される試薬は酸、好ましくは無機酸、より好ましくは硫酸であり、硫酸を使用するならば（１．２）において処理を実施する温度は好ましくは４０から５０℃の範囲である請求項１から６のいずれかの方法。
  8. 更に、
    （２）式（ＩＩ）の化合物をマロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２と反応させて、式（ＩＩＩ）
    Figure 2013532131
     （式中、Ｒ１及びＲ２は独立して場合により適当に置換されている１から５個の炭素原子を有するアルキル基である）
    の化合物を得；
    （３）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）
    Figure 2013532131
     の化合物を得；
    （４）式（ＩＶ）の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｖ）
    Figure 2013532131
     の化合物を得；
    （５）式（Ｖ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、式（Ｘ）
    Figure 2013532131
     の化合物であって、
    化合物（Ｘ）の分子の好ましくは８０から９５％、より好ましくは８５から９５％は式（ＶＩ）
    Figure 2013532131
     のシス異性体として存在し、
    並びに化合物（Ｘ）の分子の好ましくは２０から５％、より好ましくは１５から５％は式（ＸＩ）
    Figure 2013532131
     のトランス異性体として存在している化合物を得；
    （６．１）式（Ｘ）の化合物を溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、好ましくはＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）の非存在下で、１，２，４−トリアゾールアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩と一緒に加熱し、及び生じた反応混合物を塩基で処理して、式（ＩＸ）
    Figure 2013532131
     の化合物を得；
    （６．２）（６．１）から得た反応混合物から適当な溶媒を用いて抽出することにより式（ＩＸ）の化合物を分離する；
    ことを含む請求項１から７のいずれかの方法。
  9. 式（ＩＸ）の化合物中、分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）
    Figure 2013532131
     のシス異性体として存在し、
    並びに分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2013532131
     のトランス異性体として存在している請求項８の方法。
  10. （２）において、Ｒ１及びＲ２は両方ともエチルである請求項８または９の方法。
  11. （２）の後であって（３）の前に、式（ＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒、好ましくはシクロヘキサンを用いて抽出することにより分離する請求項８から１０のいずれかの方法。
  12. （３）において、ＬｉＢＨ４を還元剤として使用し、好ましくは化合物（ＩＩＩ）に対して多くとも２モル当量の量で使用する請求項８から１１のいずれかの方法。
  13. （３）における還元は好ましくは水を含んでいる適当な溶媒中で実施し、前記溶媒は好ましくは水、アルコール及び水と少なくとも１つのアルコールの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、イソプロパノール、及び水とイソプロパノールの混合物からなる群から選択され、最も好ましく溶媒は水とイソプロパノールの混合物であり、前記溶媒は好ましくは１から２０容量％、より好ましくは５から１５容量％の水を含んでいる請求項８から１２のいずれかの方法。
  14. （４）において、アシル化を適当な溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはトルエン、より好ましくはトルエン中、適当な酵素、好ましくはＮｏｖｏ ＳＰ ４３５酵素の存在下で実施する請求項８から１３のいずれかの方法。
  15. （４）の後であって（５）の前に、式（Ｖ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる請求項８から１４のいずれかの方法。
  16. （６．２）において、溶媒は極性の水不混和性溶媒、好ましくはエステル酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなどのエステル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランなどのエーテル、メチルイソブチルケトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、及び一層より好ましくはメチルテトラヒドロフランである請求項８から１５のいずれかの方法。
  17. 更に、
    （７）（６．２）の後に、式（ＩＸ）の化合物、特に式（ＶＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる
    ことを含む請求項８から１６のいずれかの方法。
  18. 化合物（ＩＸ）、特に式（ＶＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）の化合物を溶媒から、場合により適当な貧溶媒を添加することにより結晶化させ、前記溶媒は好ましくは（６．２）で使用した溶媒または溶媒混合物であり、並びに前記貧溶媒は好ましくはシクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタンなどの飽和または不飽和炭化水素、またはその２つ以上の混合物である請求項１７の方法。
  19. 式（ＩＸ）
    Figure 2013532131
     の少なくとも部分的に結晶性のキラルの化合物を得、前記結晶性化合物の分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）
    Figure 2013532131
     のシス異性体として存在し、
    並びに前記結晶性化合物の分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2013532131
     のトランス異性体として存在している請求項１７または１８の方法。
  20. 更に、
    （８）式（ＩＸ）の化合物を適当な溶媒中、無機または有機ブレンステッド酸で処理することによりその塩に変換し、並びに好ましくはその塩を少なくとも部分的に結晶化させる
    ことを含む請求項８から１６のいずれかまたは請求項１７から１９のいずれかの方法。
  21. 式（ＩＸ）
    Figure 2013532131
     （式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
    の結晶性キラル化合物またはその塩であって、前記結晶性化合物またはその塩の分子の８０から９５％、好ましくは８５から９５％は式（ＶＩＩ）
    Figure 2013532131
     のシス異性体またはその塩として存在しており、
    並びに前記結晶性化合物またはその塩の分子の２０から５％、好ましくは１５から５％は式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2013532131
     のトランス異性体またはその塩として存在している前記結晶性キラル化合物またはその塩。
  22. Ｙ１及びＹ２はＦであり、少なくとも以下の反射を含むＸ線回折パターン
    Figure 2013532131
     （ここで、１００％はＸ線回折パターン中の最大ピークの強度を示す）
    を有する請求項２１の結晶性キラル化合物。
  23. Ｙ１及びＹ２はＦであり、少なくとも以下の反射を含むＸ線回折パターン
    Figure 2013532131
     （ここで、１００％はＸ線回折パターン中の最大ピークの強度を示す）
    を有する請求項２１に記載の結晶性キラル化合物のＨＣｌ塩であって、前記塩の分子の８５から９５％は式（ＶＩＩ）のシス異性体の塩として存在し、前記塩の分子の５から１５％は式（ＶＩＩＩ）のトランス異性体の塩として存在している前記塩。
  24. 請求項８から２０のいずれか、好ましくは請求項２０が請求項８から１６に従属している限り請求項２０に記載の方法により得ることができるかまたは得られる好ましくは少なくとも部分的に結晶性のキラル化合物またはその塩。
  25. 請求項２１または２２に記載の式（ＩＸ）の化合物またはその塩、請求項２３に記載の塩、或いは請求項２４に記載の化合物またはその塩の抗真菌剤、好ましくは
    Figure 2013532131
     を製造するための使用。
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