JPH07145093A - ビタミンｄ誘導体の合成中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ビタミンＤ誘導体の製造における重要中間体
であるエンイン化合物の効率的な合成法及び中間体の提
供。 【構成】 式（１） 【化１】 で表される化合物をアセチレンの金属塩と反応させた
後、水酸基を保護して一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ² は水酸基の保護基を表す。）で表される化
合物を製造する方法および式（１）で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ₃ 誘導体の
製造における重要中間体であるエンイン化合物を製造す
る方法に関する。本発明の目的化合物である活性型ビタ
ミンＤ₃ 誘導体は優れた薬理作用、すなわち有用なビタ
ミンＤ様の生理作用を有し、カルシウムの吸収、輸送あ
るいは代謝異常に起因する種々の疾患、例えばくる病、
骨軟化症、骨粗しょう症などの骨の疾患に対する治療も
しくは予防薬として有用であるばかりでなく、腫瘍細
胞、たとえば骨髄性白血病細胞に対してその増殖を抑制
し、かつ正常細胞への分化誘導能を有し、抗腫瘍剤とし
て有用である（特開昭６３−４５２４９号公報）。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＤ₃ 誘導体の合成法は数多くあ
るが、例えば下式のようなステロイド誘導体を光開環反
応で導く方法などがある。

【化７】

【０００３】それらの中で、最近下式に書いたようなエ
ンイン化合物と臭化ビニル化合物をパラジウム触媒を用
いて反応させることでビタミンＤ誘導体を合成する方法
が開発された。（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１
１４巻，９８３６頁（１９９２年））

【化８】

【０００４】また、その文献の中で、エンイン化合物
は、下式のようにプロパルギルアルコールを原料として
用い合成している。

【化９】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法で
はジメトキシ化の工程に於いて特殊な装置が必要であ
り、また酸化工程に於いて毒物であるクロム酸を用いる
必要があり、また合成経路の途中でジアステレオマー分
離に効率の悪い高速液体クロマトグラフィーを用いなけ
ればなず、さらにラセミ分割工程では反応に１９日間を
要する。従って、比較的大量に取り扱う場合、効率的な
製造法という観点からは上記方法は満足すべきものでは
ない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、光学活性なエンイン誘導体の製造方法
について種々検討を重ねた。その結果、糖の一種である
Ｄ−アラビノースを用いることにより、エンイン誘導体
を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成し
た。

【０００７】即ち、本発明は式（１）

【化１０】 で表される化合物をアセチレンの金属塩と反応させた
後、水酸基を保護して一般式（２）

【化１１】 （式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表す。）で表される化
合物を製造する方法および一般式（３）

【化１２】 （式中、Ｒ² は水酸基の保護基を表す。）で表される化
合物を、メチレンイリドと反応させ、１位の保護された
水酸基を脱離基に変換した後１，２位をエポキシ化し、
アセチレンの金属塩と反応させ、水酸基を保護して一般
式（２）

【化１３】 （式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表す。）で表される化
合物を製造する方法に関し、さらには式（１）

【化１４】 で表される化合物および一般式（４）

【化１５】 （式中、Ｙは脱離基を表す。）で表される化合物に関す
る。

【０００８】以下、本発明の製造法および中間体につい
て詳細に説明する。

【０００９】本発明の化合物においてＲ¹ およびＲ² で
示される水酸基の保護基としては、本方法の反応条件に
使用しうるものであれば公知の方法で導入できるいかな
るものでも使用できる（例えば、Protective Groups in
Organic Synthesis, John-Wiley Sons, New York, p
p10-86 (1981）に記載。）が、酸またはアルカリ加水分
解により除去される保護基、なかでも置換シリル基、置
換メチル基、２−テトラヒドロピラニル基、アシル基等
を挙げることができる。

【００１０】置換シリル基としては、低級アルキル基や
アリール基で置換されたシリル基が挙げられ、低級アル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル等の炭素原子数６個以下のアルキル基
が、アリール基としてはフェニル等の炭素原子数１０個
以下のアリール基が挙げられる。置換シリル基の具体的
な例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピル
シリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基などを挙げることができる。

【００１１】置換メチル基における置換基としてはアル
コキシ基、アルキルチオ基、アラルキルオキシ基、アル
コキシアルコキシ基等が挙げられ、これら置換基のアル
キル部分としてはメチル、エチル等の炭素原子数４個以
下のアルキル基が、アリール部分としてはフェニル等の
炭素数１０個以下のアリール基が挙げられる。置換メチ
ル基の具体的な例としては、メトキシメチル基、メチル
チオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエト
キシメチル基などを挙げることができる。

【００１２】アシル基としては低級アルカノイル基やア
ロイル基が挙げられ、低級アルカノイル基としてはモノ
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等の１〜３個のハロゲン原子
に置換されたアルカノイル基や、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等の炭素原子
数が６個以下のアルカノイル基が、アロイル基としては
ベンゾイル等の炭素原子数が１０個以下のアロイル基が
挙げられる。

【００１３】好適な保護基として低級アルキル基やアリ
ール基で置換されたシリル基を選ぶことができる。より
好ましいものとしては、例えばトリイソプロピルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基あるいはジフェニルメ
チルシリル基などの置換シリル基を挙げることができ
る。

【００１４】脱離基としては、アルキルスルホニル基、
アリールスルホニル基およびアラルキルスルホニル基が
挙げられ、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニ
ル基のアルキル部分としてはメチル、エチル等の炭素数
が４個以下のアルキル基が、アラルキルスルホニル基、
アリールスルホニル基のアリール部分としてはフェニル
等の炭素原子数が１０個以下のアリールが挙げられる。
アリールスルホニル基のアリール部分にはメチル等の炭
素数４個以下のアルキル基が置換していてもよい。この
ような脱離基の例としてはメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、ベンジルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル等が挙げられる。

【００１５】アセチレンの金属塩としては、求核性のあ
るアセチレンの金属塩試薬であればよく、金属の種類と
しては、ナトリウムやリチウムを挙げることができる。
また、アセチレンの金属塩は錯体を形成していてもよ
く、リチウム塩のエチレンジアミン錯体も好ましい。

【００１６】ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ
素が挙げられる。

【００１７】次に、本発明の製造方法を以下詳細に説明
する。 （１）Ｄ−アラビノース一級水酸基の保護 Ｄ−アラビノースは、通常水酸基の保護に於いて行われ
る一般的方法（例えば、Protective Groups in Organic
Synthesis, John-Wiley & Sons, New York,p14-137 (1
991)に記載）に従って一級水酸基を保護することができ
る。

【化１６】 （式中、Ｒ² は、水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン
原子を表す。）

【００１８】Ｒ² としてより好ましくは嵩高い保護基例
えば、トリフェニルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等を挙げることが
できる。Ｄ−アラビノースをジメチルスルホキシド、Ｄ
ＭＦなどの非プロトン性溶媒に懸濁させ、イミダゾー
ル、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下Ｒ² Ｘ
と、反応温度は−１０℃〜沸点、好ましくは室温で反応
させることにより合成できる。例えば、Ｒ² Ｘとしてｔ
−ブチルジフェニルシリルクロリドを用いることによ
り、化合物（５）においてＲ² がｔ−ブチルジフェニル
シリル基である化合物を合成できる。

【００１９】（２）アノメリック位と２位の水酸基の保
護 化合物（５）は水酸基の保護に於いて通常行われる一般
的方法（例えば、Protective Groups in Organic Synth
esis,John-Wiley & Sons, New York,p14-137(1991)に記
載）に従ってアノメリック位と２位の水酸基を保護する
ことができる。

【化１７】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は水酸基の保護基を表
す。）

【００２０】Ｒ³ およびＲ⁴ としては一緒になって２つ
の水酸基を一度に保護するイソプロピリデン基、エチリ
デン基、ベンジリデン基等が好ましい。例えば、一般式
（６）に於いてＲ³ とＲ⁴ が一緒になってイソプロピリ
デン基を表す化合物を合成するには、化合物（５）をア
セトンに溶解し、そこへヨウ素を加えて、反応温度は０
℃〜沸点好ましくは室温で反応させればよい。

【００２１】また、一般式（６）に於いてＲ³ とＲ⁴ が
一緒になってエチリデン基を表す化合物を合成するに
は、化合物（５）をジエトキシアセトアルデヒドに溶解
し、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えて、反
応温度は０℃〜５０℃好ましくは室温で反応させればよ
い。

【００２２】一般式（６）に於いてＲ³ とＲ⁴ が一緒に
なってベンジリデン基を表す化合物を合成するには、化
合物（５）をベンズアルデヒドに溶解し、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の酸を加えて、反応温度は０℃〜沸
点好ましくは２５℃〜沸点で反応させればよい。

【００２３】（３）３位の水酸基の除去 化合物（６）の３位水酸基を除去する方法としては、例
えばラジカルで脱離する置換基に変換し、ラジカルを用
いて還元する方法が挙げられる。

【００２４】ラジカルで脱離する置換基としては、例え
ばアルキルチオカルボナート基、アリールオキシチオカ
ルボニルエステル基が挙げられる。ここで、アルキルチ
オカルボナートのアルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル等の炭素数４個以下のアルキル基が挙げられ、
アリールオキシチオカルボニルエステルのアリール基と
してはフェニル等の炭素数１０個以下のアリール基が挙
げられる。これらの具体例としてはＣＨ₃ ＳＣ（Ｓ）Ｏ
−、ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｏ−が挙げられる。

【化１８】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は水酸基の保護基を表
し、Ｚはラジカルで脱離する置換基を表す。）

【００２５】アルキルチオカルボナート化する方法とし
ては、例えば文献に記載されている方法（ジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．），５２巻，４６４７頁（１９８６年））を用い
て製造することができる。即ち、化合物（６）をジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒に溶解し、反応温度０℃〜沸点好ましくは室
温において水酸基をアルコキシドにするのに充分な水素
化ナトリウムを加え、二硫化炭素、ハロゲン化アルキル
を順次加え反応させ一般式（７）においてＺがアルキル
チオカルボナート基である化合物を合成できる。例え
ば、ハロゲン化アルキルとしてヨウ化メチルを用いるこ
とにより一般式（７）においてＺがメチルチオカルボナ
ート基である化合物を合成できる。

【００２６】アリールオキシチオカルボニルエステル化
する方法としては、文献に記載されている方法（ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１０３巻，９３２頁（１
９８１年））を用いて製造することができる。即ち、化
合物（６）を、アセトニトリル、ジクロロメタン等の非
プロトン性の溶媒中、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、ピリジン等の塩基とＡｒＯＣ（Ｓ）Ｘ（式
中、Ａｒはアリール基を、Ｘはハロゲン原子を表す）を
加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは室温で反応させて
一般式（７）においてＺが式ＡｒＯＣ（Ｓ）Ｏ−である
化合物を合成できる。例えば、ＡｒＯＣ（Ｓ）Ｘとして
ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌを用いることにより一般式（７）に
おいてＺが式ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｏ−である化合物を合成で
きる。

【００２７】一般式（７）の化合物をラジカルを用いて
還元することにより一般式（８）の化合物を製造するこ
とができる。

【化１９】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は水酸基の保護基を表
し、Ｚはラジカルで脱離する置換基を表す。）

【００２８】例えば、文献に記載されている方法（テト
ラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒ），３３巻，５７１３頁（１９９２年））を用い
て製造することができる。すなわち、化合物（７）をジ
オキサン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶
媒中、ラジカル源、例えば次亜リン酸と適当な三級アミ
ン例えばトリエチルアミンとの塩を用いて反応温度とし
ては５０℃以上好ましくは加熱還流下アザイソブチロニ
トリル等のラジカル開始剤を用いてラジカルを発生させ
ることにより一般式（８）の化合物を合成できる。

【００２９】また、トリブチルチンハイドライドを用い
る方法（例えば文献ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５２巻，４
６４７頁（１９８６年）に記載されている方法）を用い
て製造することができる。

【００３０】すなわち、トリブチルチンハイドライドの
ベンゼンやトルエン等の芳香族系の溶媒中、反応温度６
０℃〜沸点好ましくは沸点で化合物（７）を加えて反応
させてることにより一般式（８）の化合物を製造するこ
とができる。

【００３１】（４）化合物（８）のアノメリック位と２
位の水酸基の脱保護 化合物（８）のアノメリック位と２位の水酸基を脱保護
するには、水酸基の脱保護に於いて通常行われる一般的
方法（例えば、Protective Groups in OrganicSynthesi
s,John-Wiley & Sons, New York,p14-137(1991)）に従
って化合物（３）を合成することができる。

【化２０】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は水酸基の保護基を表
す。）

【００３２】例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒またはＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒
中、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等の
酸存在下で反応させることにより、一般式（３）の化合
物を得ることができる。

【００３３】より具体的には、化合物（６）をジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒またはＴＨＦ、ジエチルエー
テル等のエーテル系溶媒に溶解し、反応温度−１００℃
〜０℃好ましくは−７０℃付近で三塩化ホウ素のヘキサ
ン溶液を加え反応させて一般式（３）の化合物を合成で
きる。

【００３４】（５）化合物（３）のＷｉｔｔｇ反応 化合物（３）をメチレンイリドと反応させることにより
一般式（４）で表される化合物を得ることができる。

【化２１】 （式中、Ｒ² は、水酸基の保護基を表す。）

【００３５】好ましくは、文献記載の方法（ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ），１１０巻，４６７２頁（１９
８８年））を用いることにより化合物（４）を製造する
ことができる。即ち、化合物（３）をジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒に溶解し、反応温度−１
００℃〜０℃好ましくは−２０℃付近で水素化ナトリウ
ム等の塩基を加え攪拌したのち、メチレンイリドを加え
反応させることにより合成できる。

【００３６】メチレンイリドの調製法としては、例えば
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニ
ウム塩をジエチルエーテルやＴＨＦ等のエーテル類の溶
媒に懸濁させ、反応温度−１００℃〜０℃好ましくは−
２０℃付近でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液、カリ
ウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液等の塩基を
加え調整する。

【００３７】（６）１位の保護された水酸基の脱離基へ
の変換 化合物（４）の１位の保護された水酸基は、通常の方法
で脱離基に変換できる。例えば、化合物（４）の１位の
保護された水酸基を脱保護し、脱離基に変換する方法が
挙げられる。

【００３８】化合物（４）の１位水酸基を脱保護するに
は、水酸基の脱保護に於いて通常行われる一般的方法
（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,J
ohn-Wiley & Sons, New York,p14-137(1991)に記載）に
従って行うことができる。

【化２２】 （式中、Ｒ² は、水酸基の保護基を表す。）

【００３９】例えば、Ｒ² が置換シリル基、置換メチル
基またはテトラヒドロピラニル基である場合には、一般
式（４）で表される化合物をメタノールやエタノール等
のアルコール系溶媒に溶解し、反応温度０℃〜１００℃
好ましくは室温で塩酸や硫酸等の酸を加え反応させるこ
とにより式（９）の化合物を合成することができる。

【００４０】また、Ｒ² がアシル基である場合には、メ
タノールやエタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、
反応温度０℃〜１００℃好ましくは室温で水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ存在下で反応させる
ことにより式（９）の化合物を合成することができる。

【００４１】化合物（９）の１位水酸基の脱離基への変
換は、水酸基の脱離基への変換において通常行われる一
般的方法（例えば、Protective Groups in Organic Syn
thesis,John-Wiley & Sons, New York,p14-137(1991)）
に従って行うことができる。

【化２３】 （式中、Ｙは脱離基を表す。）

【００４２】例えば、化合物（９）をジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン系溶媒に溶解し、反応温度−
１０℃〜溶媒の沸点好ましくは０℃付近でピリジン、ト
リエチルアミン等の塩基とＲＳＯ₂ Ｘを加え、反応させ
ることにより合成できる。ここで、Ｒはアルキル基、ア
リール基またはアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。アルキル基、アラルキル基のアルキル部分とし
てはメチル、エチル等の炭素数が４個以下のアルキル基
が、アリール基、アラルキル基のアリール部分としては
フェニル等の炭素原子数が１０個以下のアリール基が挙
げられる。アリールス基のアリール部分にはメチル等の
炭素数４個以下のアルキル基が置換していてもよい。

【００４３】例えば、ＲＳＯ₂ Ｘとしてｐ−トルエンス
ルホニルクロリドを用いることにより化合物（４）にお
いてＹがｐ−トルエンスルホネート基である化合物を合
成でき、またＲＳＯ₂ Ｘとしてメタンスルホン酸クロラ
イドを用いることにより化合物（４）においてＹがメタ
ンスルホネート基である化合物を合成できる。

【００４４】（７）化合物（４）のエポキシ化 化合物（４）は、一般的なアルカリ条件でエポキシ化し
化合物（１）を合成することができる。

【化２４】 （式中、Ｙは脱離基を表す。）

【００４５】例えば、一般式（４）の化合物をメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を
溶媒として用い、そこへ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等のアルカリを加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは室
温で反応させることにより式（１）の化合物を合成でき
る。

【００４６】（８）化合物（１）のアセチレン付加 化合物（１）とアセチレンの金属塩を一般的に知られて
いる方法（例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティ・パーキン・トランス・Ｉ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐａｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ Ｉ）２１８９頁（１９
８７年）に記載）で反応させることにより式（１０）の
化合物を合成することができる。

【化２５】

【００４７】例えば、化合物（１）をジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性溶媒に溶解し、アセチレンの金属
塩を加え、反応温度０℃〜５０℃好ましくは室温で反応
させることにより化合物（１０）を合成できる。

【００４８】（９）化合物（１０）の水酸基の保護 化合物（１０）の水酸基の保護は、水酸基の保護に於い
て通常行われる一般的方法（例えば、Protective Group
s in Organic Synthesis,John-Wiley & Sons,New York,
p14-137(1991)）に従って行うことができる。

【化２６】 （式中、Ｒ¹ は、水酸基の保護基を表す。）

【００４９】例えば、置換シリル基で保護する方法とし
て、化合物（１０）をＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等
の非プロトン性溶媒に溶解し、イミダゾール、トリエチ
ルアミン等の塩基、Ｒ^1aＸ（式中、Ｒ^1aは置換シリル
基、Ｘはハロゲン原子を表す。）を加え、反応温度０℃
〜沸点好ましくは室温で反応させる方法が挙げられる。

【００５０】また、置換メチル基で保護する方法とし
て、化合物（１０）をジクロロメタン、ＤＭＦ等の非プ
ロトン性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基、Ｒ^1bＸ（式中、Ｒ^1bは
置換メチル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）を加え、反
応温度０℃〜沸点で反応させる方法が挙げられる。

【００５１】また、アシル基で保護する方法として、化
合物（１０）をＤＭＦ、ジクロロメタン等の非プロトン
性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基、Ｒ^1c
Ｘ（式中、Ｒ^1cはアシル基、Ｘはハロゲン原子を表
す。）を加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは室温で反
応させる方法が挙げられる。

【００５２】本発明の方法の各工程で得られた化合物
は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー等で
精製することができる。

【００５３】本発明の方法により得られた化合物（２）
は、文献（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１１４
巻，９８３６頁（１９９２年））記載の方法と同様にし
てビタミンＤ誘導体に誘導できる。

【００５４】

【発明の効果】本発明の製法によりエンイン化合物を効
率よく大量に合成することができるようになり、比較的
大きなスケールでは困難と言われている活性型ビタミン
Ｄ誘導体の合成がさらに容易なものになる。

【００５５】

【実施例】次に、実施例、参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによっ
て何ら限定されるものではない。

【００５６】なお、以下において使用される略号の意味
は次のとおりである。 ＴＢＳ ： ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【００５７】参考例１ ５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］−Ｄ−アラビノースの合成

【化２７】 Ｄ−アラビノース（１．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸
濁液に、イミダゾ−ル（６８０ｍｇ）、ＴＢＤＰＳＣｌ
（２．１ｍｌ）を順次加え、終夜撹拌した。反応液に水
を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、１Ｎ−塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧乾燥し残渣を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン（１：１）で溶出される分画を集め、標記化合
物１．７０ｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３９４（ｂｒ），３０７
２，２９３１，２８５９¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０５〜１．０８（９
Ｈ，ｍ），３．７０〜４．４０（５Ｈ，ｍ）、５．３
０，５．４３（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｓ），７．３７〜７．
７１（１０Ｈ，ｍ）

【００５８】参考例２ ５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−ア
ラビノースの合成

【化２８】 ５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］−Ｄ−アラビノース４．１１ｇのアセトン（７９ｍ
ｌ）溶液に、ヨウ素（４７４ｍｇ）を加え、室温で３０
分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液で過剰のヨウ
素を還元し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標記
化合物４．３８ｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３４８２（ｂｒ），３０７
２，２９３１，２８５９¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０７（９Ｈ，ｓ），
１．２９，１．３３（３Ｈ×２，ｓ），３．８３（２
Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．９
Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．０Ｈｚ），７．３４〜７．６９（１０Ｈ，ｍ）

【００５９】参考例３ ５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３−Ｏ
−（メチルチオカルボナート）−Ｄ−アラビノースの合
成

【化２９】 ５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−ア
ラビノース１．５３ｇのＴＨＦ溶液に、二硫化炭素（２
９８ｍｇ）と水素化ナトリウム（含量６０％，１２５ｍ
ｇ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。次にヨウ化メチ
ル（５５６ｍｇ）を加え、同じく室温で１時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
（１：１）で溶出される分画を集め、標記化合物１．７
６ｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３０７２，２９３１，２８５
８，１２０７¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０５（９Ｈ，ｓ），
１．２７，１．３１（３Ｈ×２，ｓ），２．６０（３
Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ）５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）６．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３３〜７．６９
（１０Ｈ，ｍ）

【００６０】参考例４ ３−デオキシ−５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリ
デン）−Ｄ−アラビノースの合成

【化３０】 ５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３−Ｏ
−（メチルチオカルボナート）−Ｄ−アラビノース４０
０ｍｇの１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液に、トリエ
チルアミン（１．５６ｇ）と、次亜リン酸水溶液（含量
３０〜３２％，１．６９ｇ）を順次加え、昇温し、加熱
還流下、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１５
ｍｇ）を２０分毎に加えた。薄層クロマトグラフィ−で
反応終了を確認後、放冷し、反応液に水を加えた。酢酸
エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付
し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出される
分画を集め、標記化合物２１７ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３０７２，２９３３，２８５
８¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０５（９Ｈ，ｓ），
１．２７，１．３３（３Ｈ×２、ｓ），２．０８〜２．
２９（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），４．２７
（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３３〜７．７４（１０
Ｈ，ｍ）

【００６１】参考例５ ３−デオキシ−５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］−Ｄ−アラビノースの合成

【化３１】 ３−デオキシ−５−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリ
デン）−Ｄ−アラビノース１１７ｍｇのジクロロメタン
（１．２ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、これに三塩
化ホウ素の１．０Ｍヘキサン溶液（０．３７ｍｌ）を滴
下した。同じ温度で１０分間攪拌した後、飽和重曹水に
あけ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を
得た。これをカラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出される分画を集
め、標記化合物６７ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３４０９（ｂｒ．），３０７
２，２９３２，２８５９¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０７〜１．１１（９
Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），２．２７〜２．６０
（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１
Ｈ，ｍ），４．１２〜４．４２（２Ｈ，ｍ），５．１
８，５．４２（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｓ），７．３８〜７．
７５（１０Ｈ，ｍ）

【００６２】実施例１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ｝−５−ヘキセン−２，４−
ジオールの合成

【化３２】 まず、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４７
３ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）懸濁液を−２０℃まで
冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液
（０．８４ｍｌ）を滴下した。同じ温度で２０分攪拌し
イリド溶液とする。これと別に、３−デオキシ−５−Ｏ
−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］−
Ｄ−アラビノース１２５ｍｇのＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶
液を−２０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（含量６０
％，１３ｍｇ）を加え、同じ温度で２０分間攪拌した。
そこへ、前に調整したイリド溶液の上澄みを滴下し、や
はり同じ温度で２０分間攪拌後、室温にあげてさらに２
時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）で
溶出される分画を集め、標記化合物６４ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３６１（ｂｒ．），３０７
１，２９３１，２８５８¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０７（９Ｈ，ｓ），
１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），２．７
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝
９．９，７．３Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．１，４．１，Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．
４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ），５．９０（１Ｈ，ｍ），７．３６〜７．７４（１
０Ｈ，ｍ）

【００６３】実施例２ （２Ｓ，４Ｓ）−５−ヘキセン−１，２，４−トリオー
ルの合成

【化３３】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ｝−５−ヘキセン−２，４−
ジオール４２５ｍｇのメタノール（１２ｍｌ）溶液に、
室温で濃塩酸（４ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液
をそのまま減圧濃縮し残渣を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：クロロホ
ルム（１：７）で溶出される分画を集め、標記化合物１
４６ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３４６（ｂｒ．），２９２
６，２８６２¹ H ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），３．３１〜３．４８（２Ｈ，ｍ），
３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｍ）

【００６４】実施例３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｐ−トルエンスルホニル）オ
キシ］−５−ヘキセン−２，４−ジオールの合成

【化３４】 （２Ｓ，４Ｓ）−５−ヘキセン−１，２，４−トリオー
ル１１７ｍｇのジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、
氷冷下ピリジン（３５０ｍｇ）とｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド（１６９ｍｇ）を順次加え、室温に上げてか
ら２時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで２回
抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標記化合物２５０ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３９５（ｂｒ．），３０７
０，２９２５，２８６２¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５５（１Ｈ，ｍ），
１．７０（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９
８（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．４１（１
Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），
５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８５
（１Ｈ，ｍ），７．３２〜７．９２（４Ｈ，ｍ）

【００６５】実施例４ （２Ｓ，４Ｓ）−１，２−エポキシ−５−ヘキセン−４
−オールの合成

【化３５】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｐ−トルエンスルホニル）オ
キシ］−５−ヘキセン−２，４−ジオール２５０ｍｇの
メタノール（１．５ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム
（２００ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を
加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）で溶出され
る分画を集め、標記化合物６５ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３６２（ｂｒ．），２９２
５，２８６１¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６７（１Ｈ，ｍ），
１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８
２（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），４．３６（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．
５，１．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．
２，１．３Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｍ）

【００６６】実施例５ （３Ｓ，５Ｒ）−１−オクテン−７−イン−３，５−ジ
オールの合成

【化３６】 （２Ｓ，４Ｓ）−１，２−エポキシ−５−ヘキセン−４
−オール５１ｍｇのジメチルスルホキシド（１．５ｍ
ｌ）溶液に、室温でリチウムアセチリドのエチレンジア
ミン錯体（１１２ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１
Ｎ塩酸、飽和重曹水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得た。これを、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（２：３）で溶出される分画を集め、標記化合物
１９ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２７４（ｂｒ．），２９１
６¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７０〜１．９１（２
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），
２．４２（３Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），４．１
０（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），５．１６（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ），５．３１（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ），５．９５（１
Ｈ，ｍ）

【００６７】実施例６ （３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル］オキシ｝−１−オクテン−７
−インの合成

【化３７】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−オクテン−７−イン−３，５−ジ
オール５０ｍｇのＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、室温で
イミダゾール（７３ｍｇ）と、ＴＢＳＣｌ（１３４ｍ
ｇ）を順次加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
（１：２０）で溶出される分画を集め、標記化合物１１
５ｍｇを得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：２９３０，２８９０¹ H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０４〜０．０９（１
２Ｈ，ｍ），０．８９（１８Ｈ，ｍ），１．６５（１
Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｍ），３．９
３（１Ｈ，ｍ）４．２１（１Ｈ，ｍ），５．０１〜５．
１７（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｍ）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表される化合物をアセチレンの金属塩と反応させた
   後、水酸基を保護して一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表す。）で表される化
   合物を製造する方法。
2. 【請求項２】 一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ² は水酸基の保護基を表す。）で表される化
   合物を、メチレンイリドと反応させ、１位の保護された
   水酸基を脱離基に変換した後１，２位をエポキシ化し、
   アセチレンの金属塩と反応させ、水酸基を保護して一般
   式（２） 【化４】 （式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表す。）で表される化
   合物を製造する方法。
3. 【請求項３】 式（１） 【化５】 で表される化合物。
4. 【請求項４】 一般式（４） 【化６】 （式中、Ｙは脱離基を表す。）で表される化合物。