JP2010100629A - プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその出発物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は下記式(I)のベンゾプロスタ−サイクリン(benzoprostacycline)誘導体、即ち、5,6,7−トリノル−4,8−インター−m−フェニレン PGI2(5,6,7−trinor−4,8−inter−m−phenylenePGI2)誘導体の製造方法に関する。
(式中、Rlはカチオン、HまたはC1-12アルキルを示し、
R2及びR3はそれぞれHまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
R4はHまたはC1-3アルキルを示し、及び
R5はHまたはC1-6アルキルを示す。)
また、本発明は上記方法の出発物質としての下記式のビニルスズ化合物に関する:
R2及びR3はそれぞれHまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
R4はHまたはC1-3アルキルを示し、及び
R5はHまたはC1-6アルキルを示す。)
また、本発明は上記方法の出発物質としての下記式のビニルスズ化合物に関する:
(式中、R3aはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、及び
R4及びR5それぞれ前記と同義である(Bu:ブチル))。
R4及びR5それぞれ前記と同義である(Bu:ブチル))。
式(I)のベンゾプロスターサイクリン誘導体は米国特許第5,202,447号及びTetrahedron Lett.31,4493(1990)などにおいて知られており、その一般的
な合成法は下記反応式に表される:
な合成法は下記反応式に表される:
(Et:エチル、Ts:トシル、THF:テトラヒドロフラン、LAH:リチウムアルミニウム水素化物、TBS:t−ブチルジメチルシリル、DMF−ジメチル−ホルムアミド、pyr.:ピリジン、Ac:アセチル、Me:メチル)
具体的には、前記方法は、i)ベンゾフラン環からPrins反応を介してジオール化合物を形成し、ii)グリニヤール反応を介してベンゼン環に置換基を導入し、iii)ジオールを選択的に保護した後、Wittig反応を介してω−鎖を導入し、iv)得られた化合物にLuche条件下で、還元、脱アセチル化およびエステル加水分解を行う、工程を含む。しかし、かかる方法はω−鎖の導入後、C15ケトンの還元から形成されるジアステレオマー混合物が非常に低い立体選択性(即ち、異性体の比率が45:55)を有し、所望の異性体の収率(即ち、40%)が非常に低いという問題点がある。
具体的には、前記方法は、i)ベンゾフラン環からPrins反応を介してジオール化合物を形成し、ii)グリニヤール反応を介してベンゼン環に置換基を導入し、iii)ジオールを選択的に保護した後、Wittig反応を介してω−鎖を導入し、iv)得られた化合物にLuche条件下で、還元、脱アセチル化およびエステル加水分解を行う、工程を含む。しかし、かかる方法はω−鎖の導入後、C15ケトンの還元から形成されるジアステレオマー混合物が非常に低い立体選択性(即ち、異性体の比率が45:55)を有し、所望の異性体の収率(即ち、40%)が非常に低いという問題点がある。
本発明者らは前記したような当分野の公知の方法の問題点を解決することによって、経済的かつ効率的な式(I)の化合物を製造する方法を開発しようと広範囲に研究を行った。その結果、本発明者らはω−鎖を含有する新規の化合物を発明し、α,β−不飽和ケトンにω−鎖含有化合物の1,4−付加反応を遂行する第1段階を用いることによって式(I)の化合物を製造するという、前記目的を達成できることを知見し、そして本発明を完成した。
本発明の1つの態様は、下記式(I)の化合物:
(式中、Rlはカチオン、HまたはC1-12アルキルを示し、
R2及びR3はそれぞれHまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
R4はHまたはC1-3アルキルを示し、及び
R5はHまたはC1-6アルキルを示す)を製造する方法であって、
(1)下記式の化合物(III):
R2及びR3はそれぞれHまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
R4はHまたはC1-3アルキルを示し、及び
R5はHまたはC1-6アルキルを示す)を製造する方法であって、
(1)下記式の化合物(III):
(式中、R3aはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、及び
R4及びR5はそれぞれ前記と同義である(Bu:ブチル))をそのカプレートに転換させた後、下記式(II):
R4及びR5はそれぞれ前記と同義である(Bu:ブチル))をそのカプレートに転換させた後、下記式(II):
(式中、Rlは前記と同義であり、
R2aは前記R3aと同義であり、及び
R′はヒドロキシ保護基、好ましくはメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはベンジルオキシメチル、p−ベンジルオキメチルなどの置換されたメチルエーテルを示す)のα,β−不飽和ケトンに立体特異的なカプレートの1,4−付加反応を行って、
下記式(IV)の化合物:
R2aは前記R3aと同義であり、及び
R′はヒドロキシ保護基、好ましくはメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはベンジルオキシメチル、p−ベンジルオキメチルなどの置換されたメチルエーテルを示す)のα,β−不飽和ケトンに立体特異的なカプレートの1,4−付加反応を行って、
下記式(IV)の化合物:
(式中、Rl、R2a、R3a、R4、R5及びR′はそれぞれ前記と同義である)を形成する工程、
(2)式(IV)の化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式(V)のα−アルコール化合物:
(2)式(IV)の化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式(V)のα−アルコール化合物:
(式中、Rl、R2a、R3a、R4、R5及びR′はそれぞれ前記と同義である)を形成する工程、
(3)式(V)の化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式(VI)のβ−ハロゲン化合物:
(3)式(V)の化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式(VI)のβ−ハロゲン化合物:
(式中、Rl、R2a、R3a、R4、R5及びR′はそれぞれ前記と同義であり、Xはハロ、好ましくはクロロを示す)を形成する工程、
(4)式(VI)の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式(VII)の化合物:
(4)式(VI)の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式(VII)の化合物:
(式中、Rl、R2、R3、R4、R5及びXはそれぞれ前記と同義である)を形成する工程、および
(5)式(VII)の化合物を分子内環化反応して、式(I)の化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
(5)式(VII)の化合物を分子内環化反応して、式(I)の化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、下記式(III)の化合物:
(式中、R3a、R4及びR5はそれぞれ前記と同義である)を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法で出発物質として使われる式(III)の化合物は新規であり、その製造方法の実施例としては、下記式(VIII)の化合物:
を、下記式の化合物(IX):
(式中、R4及びR5はそれぞれ前記と同義である)と反応させて、次いで、
得られたヒドロキシ基を保護する工程(方法A)と、式(VIII)の化合物を下記式(X)の化合物:
得られたヒドロキシ基を保護する工程(方法A)と、式(VIII)の化合物を下記式(X)の化合物:
(式中、R4及びR5はそれぞれ前記と同義である)と反応させる工程(方法B)を含むものが1つ挙げられる。
a)方法A
式(VIII)の化合物をTHFに溶解した後、得られた溶液を−78℃に冷却する。n−BuLiをゆっくり加えて、混合物を前記温度で1時間攪拌する。次に、THFに希釈した式(XI)の化合物を加え、混合物を5分間攪拌する。次にヒドロキシ保護剤(例:TBSCl)を加えて式(III)の化合物を得る。
b)方法B
式(VIII)の化合物をTHFに溶解した後、得られた溶液を−78℃に冷却する。n−BuLiをゆっくり加えて、混合物を前記温度で1時間攪拌する。次に、THFに希釈した式(X)の化合物を加え、混合物を5分間攪拌し、NH4Cl水溶液で反応を終結
する。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を濃縮する。そこにメタノールおよびセリウム塩化物を順に加えた。水素化ホウ素ナトリウムでケトンを還元し、塩水を加えた。混合物をヘキサンで抽出して抽出物を濃縮する。濃縮物をDMFに溶解し、ヒドロキシ保護剤(例:TBSCl)を加えて式(III)の化合物を得る。
式(VIII)の化合物をTHFに溶解した後、得られた溶液を−78℃に冷却する。n−BuLiをゆっくり加えて、混合物を前記温度で1時間攪拌する。次に、THFに希釈した式(XI)の化合物を加え、混合物を5分間攪拌する。次にヒドロキシ保護剤(例:TBSCl)を加えて式(III)の化合物を得る。
b)方法B
式(VIII)の化合物をTHFに溶解した後、得られた溶液を−78℃に冷却する。n−BuLiをゆっくり加えて、混合物を前記温度で1時間攪拌する。次に、THFに希釈した式(X)の化合物を加え、混合物を5分間攪拌し、NH4Cl水溶液で反応を終結
する。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を濃縮する。そこにメタノールおよびセリウム塩化物を順に加えた。水素化ホウ素ナトリウムでケトンを還元し、塩水を加えた。混合物をヘキサンで抽出して抽出物を濃縮する。濃縮物をDMFに溶解し、ヒドロキシ保護剤(例:TBSCl)を加えて式(III)の化合物を得る。
本発明に係る製造方法を下記反応式で示す。
本発明に係る製造方法の各工程を以下に説明する:
(1)第1工程:式(II)の化合物および式(III)の化合物からの式(IV)の化合物の製造
式(II)の化合物におけるα,β−不飽和ケトンに式(III)のビニルスズから形成されたカプレートを1,4−付加反応を行うことにより式(IV)の化合物を製造する。この反応で、カプレートはアルコキシ基の立体障害のためシクロペンタノン環において置換されているアルコキシ基(−OR2a)の反対側に付加され、アルコキシ基とのトランス−立体配置を有するようになる。このように付加されたω−鎖はシクロペンタノンのα−鎖に別の立体障害を引き起こして、ω−鎖とα−鎖と間にトランス−立体配置の立体化学を有する式(IV)の化合物が得られる。
(1)第1工程:式(II)の化合物および式(III)の化合物からの式(IV)の化合物の製造
式(II)の化合物におけるα,β−不飽和ケトンに式(III)のビニルスズから形成されたカプレートを1,4−付加反応を行うことにより式(IV)の化合物を製造する。この反応で、カプレートはアルコキシ基の立体障害のためシクロペンタノン環において置換されているアルコキシ基(−OR2a)の反対側に付加され、アルコキシ基とのトランス−立体配置を有するようになる。このように付加されたω−鎖はシクロペンタノンのα−鎖に別の立体障害を引き起こして、ω−鎖とα−鎖と間にトランス−立体配置の立体化学を有する式(IV)の化合物が得られる。
(2)第2工程:式(IV)の化合物の還元による式(V)の化合物の製造
式(IV)の化合物中に存在するケトンの還元は様々な金属水素化物を利用して行うことができる。使用可能な金属水素化物の例としては、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、L−セレクトライド、N−セレクトライド、またはK−セレクトライドが挙げられ、好ましくはL−セレクトライドである。これは金属水素化物がかさ高いほど式(IV)の化合物において置換されているアルコキシ基(R2aO−またはR3aO−)からより立体障害を受け、シクロペンタノン環をアルコキシ基の反対側で水素化物が攻撃して、所望するα−アルコールが選択的に得られやすいからである。この反応のために、−78℃で溶媒に溶解した1当量の式(IV)の化合物に1〜3当量のL−セレクトライドを加え、混合物を1〜2時間攪拌し、30%H2O2で反応を終結する。反応液を0℃で30分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して式(V)の化合物を立体選択的に得る。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に使用する。使用可能な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びジクロロメタンが挙げられる。
式(IV)の化合物中に存在するケトンの還元は様々な金属水素化物を利用して行うことができる。使用可能な金属水素化物の例としては、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、L−セレクトライド、N−セレクトライド、またはK−セレクトライドが挙げられ、好ましくはL−セレクトライドである。これは金属水素化物がかさ高いほど式(IV)の化合物において置換されているアルコキシ基(R2aO−またはR3aO−)からより立体障害を受け、シクロペンタノン環をアルコキシ基の反対側で水素化物が攻撃して、所望するα−アルコールが選択的に得られやすいからである。この反応のために、−78℃で溶媒に溶解した1当量の式(IV)の化合物に1〜3当量のL−セレクトライドを加え、混合物を1〜2時間攪拌し、30%H2O2で反応を終結する。反応液を0℃で30分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して式(V)の化合物を立体選択的に得る。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に使用する。使用可能な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びジクロロメタンが挙げられる。
(3)第3工程:式(V)の化合物のハロゲン置換による式(VI)の化合物の製造
式(V)のα−アルコールを様々な手段を用いてハロゲン化物で置換する。
式(V)のα−アルコールを様々な手段を用いてハロゲン化物で置換する。
この方法において、アルコールを離脱基に変換した後、離脱基を、ハロゲン化物を求核体とするSN2反応を介してβ−ハロゲン化物に変換する。離脱基の例としてはp−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などが挙げられ、ハロゲン化物求核体の例としては、リチウムハロゲン化物、テトラブチルアンモニウムハロゲン化物などが挙げられる。また、アルコールをトリアルキルホスフィンとテトラハロゲン化炭素を用いて直接的にハロゲン変換させる方法を使用することができる。好ましいトリアルキルホスフィンの例は、トリ−n−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
(4)第4工程:式(VI)の化合物の脱保護による式(VII)の化合物の製造
式(VI)の化合物中に存在するベンゼン環及び状況に応じてシクロペンタノン環及び/またはω−鎖のヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護することができる。使用可能な酸の例としては、希釈された塩酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸などが挙げられ、使用可能な溶媒の例としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
式(VI)の化合物中に存在するベンゼン環及び状況に応じてシクロペンタノン環及び/またはω−鎖のヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護することができる。使用可能な酸の例としては、希釈された塩酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸などが挙げられ、使用可能な溶媒の例としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
(5)第5工程:式(VII)の化合物の分子内環化反応による式(I)の化合物の製造
様々な塩基の存在下において、式(VII)の化合物からフェノールヒドロキシ基とβ−ハロゲン化物のSN2反応を介して式(I)の化合物を合成することができる。この反応において、塩基の例としては通常の塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、及びNaH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3またはNaHCO3などの無機塩基が挙げられ、特にK2CO3が好ましい。溶媒は反応に影響を与えない限り極性溶媒であっても非極性溶媒であってもよいが、好ましくは、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)またはアセトニトリル(CH3CN)、特に好ましくはCH3CNである。適切な反応温度は約0〜100℃である。
様々な塩基の存在下において、式(VII)の化合物からフェノールヒドロキシ基とβ−ハロゲン化物のSN2反応を介して式(I)の化合物を合成することができる。この反応において、塩基の例としては通常の塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、及びNaH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3またはNaHCO3などの無機塩基が挙げられ、特にK2CO3が好ましい。溶媒は反応に影響を与えない限り極性溶媒であっても非極性溶媒であってもよいが、好ましくは、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)またはアセトニトリル(CH3CN)、特に好ましくはCH3CNである。適切な反応温度は約0〜100℃である。
本発明を下記実施例によって具体的に説明する。しかしながら、下記実施例は本発明の範囲を何ら制限するものとして解釈されるべきではない。
製造例:t−ブチルジメチル(2−メチル−1−(2−トリブチルスタニル−ビニル)−4−へキシニルオキシ)シランの合成
THF(500mL)にトランスービストリブチルスズエチレン(110g、181mmol)を加え、混合物を−78℃に冷却した。そこへBuLi(72mL、2.5Mヘキサン溶液、181mmol)を滴下して、混合物を前記温度で1時間攪拌した。次に、THF(30mL)に溶解した2−メチルへキシン−4−オイック酸メトキシメチルアミド(25.5g、151mmol)を加えた。得られた混合物を前記温度で15分間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えた。反応温度を室温に上げた後、反
応混合物をヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を1Lのメタノールに溶解した後、CeC13(50g、136mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(5.2g、136mmol)を加え、得られた混合物を10分間攪拌した。塩水500mLを加え、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。
THF(500mL)にトランスービストリブチルスズエチレン(110g、181mmol)を加え、混合物を−78℃に冷却した。そこへBuLi(72mL、2.5Mヘキサン溶液、181mmol)を滴下して、混合物を前記温度で1時間攪拌した。次に、THF(30mL)に溶解した2−メチルへキシン−4−オイック酸メトキシメチルアミド(25.5g、151mmol)を加えた。得られた混合物を前記温度で15分間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えた。反応温度を室温に上げた後、反
応混合物をヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を1Lのメタノールに溶解した後、CeC13(50g、136mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(5.2g、136mmol)を加え、得られた混合物を10分間攪拌した。塩水500mLを加え、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。
そこへDMF(500mL)、イミダゾール(27g、400mmol)、及びTBSCl(30g、200mmol)を順に加え、混合物を12時間攪拌した。反応完結後、反応溶液をヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて無色透明のt−ブチルジメチル(2−メチル−1−(2−トリブチルスタニル−ビニル)−4−へキシニルオキシ)シラン(60g、収率74%)を得た。
1HNMR : 0.89(m, 28H), 1.30-1.58(m, 14H), 1.79(t, 3H), 1.92-2.21(m, 2H), 3.89(dd,
1/2H), 4.06(dd, 1/2H), 5.82-6.08(m, 2H).
1HNMR : 0.89(m, 28H), 1.30-1.58(m, 14H), 1.79(t, 3H), 1.92-2.21(m, 2H), 3.89(dd,
1/2H), 4.06(dd, 1/2H), 5.82-6.08(m, 2H).
実施例1
(4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(
tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−オキソ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステルの合成
(4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(
tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−オキソ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステルの合成
THF(15mL)にCuCN(1.21g、13.5mmol)を加え、
混合物を0℃に冷却した。そこへMeLi(20.6mL、1.44M Et2O溶液、29.7mmol)を滴下した。t−ブチルジメチル(2−メチル−1−(2−トリブチルスタニル−ビニル)−4−へキシニルオキシ)シラン(8.2g,15.2mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。
混合物を0℃に冷却した。そこへMeLi(20.6mL、1.44M Et2O溶液、29.7mmol)を滴下した。t−ブチルジメチル(2−メチル−1−(2−トリブチルスタニル−ビニル)−4−へキシニルオキシ)シラン(8.2g,15.2mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。
反応液を−65℃に冷却し、15mLのTHFに溶解した4−{3−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−オキソ−シクロペント−1−エニル]−2−メトキシメトキシ−フェニル}−酪酸メチルエステル(4.3g、9.6mmol)を加えた。反応温度を−35℃に上げた。混合物を5分間攪拌した後、NH4Cl−NH3
(9:1)溶液に加えた。得られた混合物を15分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にかけて4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−オキソ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル(5.6g、収率83%)を得た。
(9:1)溶液に加えた。得られた混合物を15分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にかけて4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−オキソ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル(5.6g、収率83%)を得た。
実施例2
4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−ヒドロキシ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステルの合成
4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−ヒドロキシ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステルの合成
4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−オキソ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル 2.6g(3.67mmol)をTHF(40mL)に溶解した。溶液を−78℃に冷却した後、L−セレクトライド(1M THF溶液、7.35mmol)をゆっくり滴下した。混合物を前記温度で2時間攪拌し、過酸化水素(30%水溶液、16mmol)を用いて反応を終結した。反応液を0℃で30分間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。合わせられた有機層を水および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にかけて4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−ヒドロキシ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル(2.3g、収率90%)を得た。
実施例3
4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−クロロ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステルの合成
4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−クロロ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステルの合成
4−(3−{3(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−ヒドロキシ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル506mg(0.72mmol)、トリフェニルホスフィン(350mg、1.34mmol)、CH3CN(6mL)、ピリジン(112mg、1.42mmol)及びCCl4(240mg、1.55mmol)の混合物を12時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−クロロ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル(426mg、収率80%)を得た。
実施例4
4−{3−[5−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル)−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酪酸メチルエステルの合成
4−{3−[5−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル)−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酪酸メチルエステルの合成
4−(3−{3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル]−5−クロロ−シクロペンチル}−2−メトキシメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル 939mg(1.3mmol)をメタノール/ジクロロメタン(5:2)混合溶液14mLに溶解し、p−トルエンスルホン酸(895mg、5.2mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。反応終結後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて4−{3−[5−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル)−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酪酸メチルエステル(304mg、収率:52%)を得た。
実施例5
4−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステルの合成
4−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステルの合成
4−{3−[5−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル)−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酪酸メチルエステル1.12g(2.5mmol)をアセトニトリル10mLに溶解した。次に、炭酸カリウム691mg(5.0mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応終結後、反応液を減圧下で濃縮し、水10mLを加えた。得られた混合物を酢酸エチル10mLで3回抽出した。合わせられた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にかけて4−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(980mg、収率:95%)を得た。
本発明の方法はω−鎖の還元における異性体の形成によって、また、最終工程における異性体の分離によって、引き起こされる収率の減少を防止することができる。本発明の方法によると、所望の生成物、式(I)の化合物を容易に精製し、また立体特異的に得ることができるため、化合物が経済的かつ効果的に製造できる。
Claims (8)
- 下記式(I)の化合物:
(式中、Rlはカチオン、HまたはC1-12アルキルを示し、
R2及びR3はそれぞれHまたはヒドロキシ保護基を示し、
R4はHまたはC1-3アルキルを示し、及び
R5はHまたはC1-6アルキルを示す)の製造方法であって;
(1):下記式(III)の化合物:
(式中、R3aはヒドロキシ保護基を示し、及び
R4及びR5はそれぞれ前記と同義である)
をそのカプレートに転換させた後、下記式(II):
(式中、Rlは前記と同義であり、
R2aはヒドロキシ保護基を示し、及び
R′はヒドロキシ保護基を示す)
のα,β−不飽和ケトンに立体選択的にカプレートの1,4−付加反応を行って、
下記式(IV)の化合物:
を形成する工程、
(2):式(IV)の化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式(V)のα−アルコール化合物:
(式中、Rl、R2a、R3a、R4、R5及びR′はそれぞれ前記と同義である)
を形成する工程、
(3):式(V)の化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式(VI)のβ−ハロゲン化合物
(式中、Rl、R2a、R3a、R4、R5及びR′はそれぞれ前記と同義であり、
Xはハロを示す)
を形成する工程、
(4)式(VI)の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式(VII)の化合物:
(式中、Rl、R2、R3、R4、R5及びXはそれぞれ前記と同義である)
を形成する工程、および
(5)式(VII)の化合物を分子内環化反応して式(I)の化合物を形成する工程を含む方法。 - R2、R3、R2a及びR3aがそれぞれトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
R′がメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルまたはp−ベンジルオキシメチルを示す、請求項1に記載の方法。 - 工程(2)において、還元が金属水素化物を用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、L−セレクトライド、N−セ
レクトライド及びK−セレクトライドからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。 - 工程(3)において、
i)α−アルコールを離脱基に変換した後、その離脱基を、ハロゲン化物を求核体とするSN2反応を介してβ−ハロゲン化物に変換するか、または
ii)α−アルコールをトリアルキルホスフィンとテトラハロゲン化炭素とを用いて直接β−ハロゲン化物に変換する、請求項1に記載の方法。 - 工程(4)において、ヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護する、請求項1に記載の方法。
- 工程(5)において、塩基の存在下で環化反応を行う、請求項1に記載の方法。
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