JP4580758B2

JP4580758B2 - プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその出発物質

Info

Publication number: JP4580758B2
Application number: JP2004538037A
Authority: JP
Inventors: ヒョンキム、ヨン; ソクリー、ウィ
Original assignee: ヨンスンファインケミカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2010-11-17
Anticipated expiration: 2023-09-18
Also published as: CN100406451C; AU2003263622A8; JP2005539079A; KR20040025044A; JP2010100629A; WO2004026224A2; AU2003263622A1; US7345181B2; KR100903311B1; WO2004026224A3; US20050272943A1; CN1681800A

Description

本発明は下記式（Ｉ）のベンゾプロスタ−サイクリン（benzoprostacycline）誘導体、即ち、５，６，７−トリノル−４，８−インター−ｍ−フェニレンＰＧＩ_２（５，６，７−ｔｒｉｎｏｒ−４，８−ｉｎｔｅｒ−ｍ−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅＰＧＩ_２）誘導体の製造方法に関する。

（式中、Ｒ^ｌはカチオン、ＨまたはＣ_1-12アルキルを示し、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれＨまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ^４はＨまたはＣ_1-3アルキルを示し、及び
Ｒ^５はＨまたはＣ_1-6アルキルを示す。）
また、本発明は上記方法の出発物質としての下記式のビニルスズ化合物に関する：

（式中、Ｒ^３ａはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ^４及びＲ^５それぞれ前記と同義である（Ｂｕ：ブチル））。

式（Ｉ）のベンゾプロスターサイクリン誘導体は米国特許第５，２０２，４４７号及びTetrahedron Lett.３１，４４９３（１９９０）などにおいて知られており、その一般的な合成法は下記反応式に表される：

（Ｅｔ：エチル、Ｔｓ：トシル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＬＡＨ：リチウムアルミニウム水素化物、ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル、ＤＭＦ−ジメチル−ホルムアミド、ｐｙｒ．：ピリジン、Ａｃ：アセチル、Ｍｅ：メチル）

具体的には、前記方法は、ｉ）ベンゾフラン環からＰｒｉｎｓ反応を介してジオール化合物を形成し、ｉｉ）グリニヤール反応を介してベンゼン環に置換基を導入し、ｉｉｉ）ジオールを選択的に保護した後、Ｗｉｔｔｉｇ反応を介してω−鎖を導入し、ｉｖ）得られた化合物にＬｕｃｈｅ条件下で、還元、脱アセチル化およびエステル加水分解を行う、工程を含む。しかし、かかる方法はω−鎖の導入後、Ｃ_１５ケトンの還元から形成されるジアステレオマー混合物が非常に低い立体選択性（即ち、異性体の比率が４５：５５）を有し、所望の異性体の収率（即ち、４０％）が非常に低いという問題点がある。

本発明者らは前記したような当分野の公知の方法の問題点を解決することによって、経済的かつ効率的な式（Ｉ）の化合物を製造する方法を開発しようと広範囲に研究を行った。その結果、本発明者らはω−鎖を含有する新規の化合物を発明し、α，β−不飽和ケトンにω−鎖含有化合物の１，４−付加反応を遂行する第１段階を用いることによって式（Ｉ）の化合物を製造するという、前記目的を達成できることを知見し、そして本発明を完成した。

本発明の１つの態様は、下記式（Ｉ）の化合物：

（式中、Ｒ^ｌはカチオン、ＨまたはＣ_1-12アルキルを示し、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれＨまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ^４はＨまたはＣ_1-3アルキルを示し、及び
Ｒ^５はＨまたはＣ_1-6アルキルを示す）を製造する方法であって、
（１）下記式の化合物（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３ａはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ前記と同義である（Ｂｕ：ブチル））をそのカプレートに転換させた後、下記式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^ｌは前記と同義であり、
Ｒ^２ａは前記Ｒ^３ａと同義であり、及び
Ｒ′はヒドロキシ保護基、好ましくはメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはベンジルオキシメチル、ｐ−ベンジルオキメチルなどの置換されたメチルエーテルを示す）のα，β−不飽和ケトンに立体特異的なカプレートの１，４−付加反応を行って、
下記式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^ｌ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）を形成する工程、
（２）式（ＩＶ）の化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式（Ｖ）のα−アルコール化合物：

（式中、Ｒ^ｌ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）を形成する工程、
（３）式（Ｖ）の化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式（ＶＩ）のβ−ハロゲン化合物：

（式中、Ｒ^ｌ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ′はそれぞれ前記と同義であり、Ｘはハロ、好ましくはクロロを示す）を形成する工程、
（４）式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

本発明の別の態様は、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ前記と同義である）を提供する。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法で出発物質として使われる式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、その製造方法の実施例としては、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を、下記式の化合物（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ前記と同義である）と反応させて、次いで、
得られたヒドロキシ基を保護する工程（方法Ａ）と、式（ＶＩＩＩ）の化合物を下記式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ前記と同義である）と反応させる工程（方法Ｂ）を含むものが１つ挙げられる。

ａ）方法Ａ
式（ＶＩＩＩ）の化合物をＴＨＦに溶解した後、得られた溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えて、混合物を前記温度で１時間攪拌する。次に、ＴＨＦに希釈した式（ＸＩ）の化合物を加え、混合物を５分間攪拌する。次にヒドロキシ保護剤（例：ＴＢＳＣｌ）を加えて式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

ｂ）方法Ｂ
式（ＶＩＩＩ）の化合物をＴＨＦに溶解した後、得られた溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えて、混合物を前記温度で１時間攪拌する。次に、ＴＨＦに希釈した式（Ｘ）の化合物を加え、混合物を５分間攪拌し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応を終結する。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を濃縮する。そこにメタノールおよびセリウム塩化物を順に加えた。水素化ホウ素ナトリウムでケトンを還元し、塩水を加えた。混合物をヘキサンで抽出して抽出物を濃縮する。濃縮物をＤＭＦに溶解し、ヒドロキシ保護剤（例：ＴＢＳＣｌ）を加えて式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

本発明に係る製造方法を下記反応式で示す。

本発明に係る製造方法の各工程を以下に説明する：
（１）第１工程：式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＶ）の化合物の製造
式（ＩＩ）の化合物におけるα，β−不飽和ケトンに式（ＩＩＩ）のビニルスズから形成されたカプレートを１，４−付加反応を行うことにより式（ＩＶ）の化合物を製造する。この反応で、カプレートはアルコキシ基の立体障害のためシクロペンタノン環において置換されているアルコキシ基（−ＯＲ^２ａ）の反対側に付加され、アルコキシ基とのトランス−立体配置を有するようになる。このように付加されたω−鎖はシクロペンタノンのα−鎖に別の立体障害を引き起こして、ω−鎖とα−鎖と間にトランス−立体配置の立体化学を有する式（ＩＶ）の化合物が得られる。

（２）第２工程：式（ＩＶ）の化合物の還元による式（Ｖ）の化合物の製造
式（ＩＶ）の化合物中に存在するケトンの還元は様々な金属水素化物を利用して行うことができる。使用可能な金属水素化物の例としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、Ｌ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ _３）Ｃ _２Ｈ _５］ _３Ｈ））、Ｎ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム（ＮａＢ［ＣＨ（ＣＨ _３）Ｃ _２Ｈ _５］ _３Ｈ））、またはＫ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム（ＫＢ［ＣＨ（ＣＨ _３）Ｃ _２Ｈ _５］ _３Ｈ））が挙げられ、好ましくはＬ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ _３）Ｃ _２Ｈ _５］ _３Ｈ））である。これは金属水素化物がかさ高いほど式（ＩＶ）の化合物において置換されているアルコキシ基（Ｒ^２ａＯ−またはＲ^３ａＯ−）からより立体障害を受け、シクロペンタノン環をアルコキシ基の反対側で水素化物が攻撃して、所望するα−アルコールが選択的に得られやすいからである。この反応のために、−７８℃で溶媒に溶解した１当量の式（ＩＶ）の化合物に１〜３当量のＬ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ _３）Ｃ _２Ｈ _５］ _３Ｈ））を加え、混合物を１〜２時間攪拌し、３０％Ｈ_２Ｏ_２で反応を終結する。反応液を０℃で３０分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して式（Ｖ）の化合物を立体選択的に得る。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に使用する。使用可能な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びジクロロメタンが挙げられる。

（３）第３工程：式（Ｖ）の化合物のハロゲン置換による式（ＶＩ）の化合物の製造
式（Ｖ）のα−アルコールを様々な手段を用いてハロゲン化物で置換する。
この方法において、アルコールを離脱基に変換した後、離脱基を、ハロゲン化物を求核体とするＳＮ_２反応を介してβ−ハロゲン化物に変換する。離脱基の例としてはｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などが挙げられ、ハロゲン化物求核体の例としては、リチウムハロゲン化物、テトラブチルアンモニウムハロゲン化物などが挙げられる。また、アルコールをトリアルキルホスフィンとテトラハロゲン化炭素を用いて直接的にハロゲン変換させる方法を使用することができる。好ましいトリアルキルホスフィンの例は、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。

（４）第４工程：式（ＶＩ）の化合物の脱保護による式（ＶＩＩ）の化合物の製造
式（ＶＩ）の化合物中に存在するベンゼン環及び状況に応じてシクロペンタノン環及び／またはω−鎖のヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護することができる。使用可能な酸の例としては、希釈された塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、使用可能な溶媒の例としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。

（５）第５工程：式（ＶＩＩ）の化合物の分子内環化反応による式（Ｉ）の化合物の製造
様々な塩基の存在下において、式（ＶＩＩ）の化合物からフェノールヒドロキシ基とβ−ハロゲン化物のＳＮ_２反応を介して式（Ｉ）の化合物を合成することができる。この反応において、塩基の例としては通常の塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、及びＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３などの無機塩基が挙げられ、特にＫ_２ＣＯ_３が好ましい。溶媒は反応に影響を与えない限り極性溶媒であっても非極性溶媒であってもよいが、好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、特に好ましくはＣＨ_３ＣＮである。適切な反応温度は約０〜１００℃である。

本発明を下記実施例によって具体的に説明する。しかしながら、下記実施例は本発明の範囲を何ら制限するものとして解釈されるべきではない。
製造例：ｔ−ブチルジメチル（２−メチル−１−（２−トリブチルスタニル−ビニル）−４−へキシニルオキシ）シランの合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）にトランスービストリブチルスズエチレン（１１０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。そこへＢｕＬｉ（７２ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、１８１ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を前記温度で１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した２−メチルへキシン−４−オイック酸メトキシメチルアミド（２５．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を前記温度で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応温度を室温に上げた後、反応混合物をヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｌのメタノールに溶解した後、ＣｅＣ１_３（５０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した。塩水５００ｍＬを加え、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。
そこへＤＭＦ（５００ｍＬ）、イミダゾール（２７ｇ、４００ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を１２時間攪拌した。反応完結後、反応溶液をヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて無色透明のｔ−ブチルジメチル（２−メチル−１−（２−トリブチルスタニル−ビニル）−４−へキシニルオキシ）シラン（６０ｇ、収率７４％）を得た。
¹HNMR : 0.89(m, 28H), 1.30-1.58(m, 14H), 1.79(t, 3H), 1.92-2.21(m, 2H), 3.89(dd, 1/2H), 4.06(dd, 1/2H), 5.82-6.08(m, 2H).

実施例１
（４−（３−{３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステルの合成

ＴＨＦ（１５ｍＬ）にＣｕＣＮ（１．２１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を０℃に冷却した。そこへＭｅＬｉ（２０．６ｍＬ、１．４４ＭＥｔ_２Ｏ溶液、２９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。ｔ−ブチルジメチル（２−メチル−１−（２−トリブチルスタニル−ビニル）−４−へキシニルオキシ）シラン（８．２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。
反応液を−６５℃に冷却し、１５ｍＬのＴＨＦに溶解した４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−シクロペント−１−エニル］−２−メトキシメトキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステル（４．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を−３５℃に上げた。混合物を５分間攪拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ−ＮＨ_３（９：１）溶液に加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にかけて４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（５．６ｇ、収率８３％）を得た。

実施例２
４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステルの合成

４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル２．６ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した後、Ｌ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ _３）Ｃ _２Ｈ _５］ _３Ｈ））（１ＭＴＨＦ溶液、７．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を前記温度で２時間攪拌し、過酸化水素（３０％水溶液、１６ｍｍｏｌ）を用いて反応を終結した。反応液を０℃で３０分間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。合わせられた有機層を水および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にかけて４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（２．３ｇ、収率９０％）を得た。

実施例３
４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−クロロ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステルの合成

４−（３−｛３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル５０６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）、ピリジン（１１２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ₄（２４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−クロロ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（４２６ｍｇ、収率８０％）を得た。

実施例４
４−｛３−［５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステルの合成

４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−クロロ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル９３９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（５：２）混合溶液１４ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（８９５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終結後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて４−｛３−［５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステル（３０４ｍｇ、収率：５２％）を得た。

実施例５
４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステルの合成

４−｛３−［５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステル１．１２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解した。次に、炭酸カリウム６９１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応終結後、反応液を減圧下で濃縮し、水１０ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出した。合わせられた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にかけて４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（９８０ｍｇ、収率：９５％）を得た。

本発明の方法はω−鎖の還元における異性体の形成によって、また、最終工程における異性体の分離によって、引き起こされる収率の減少を防止することができる。本発明の方法によると、所望の生成物、式（Ｉ）の化合物を容易に精製し、また立体特異的に得ることができるため、化合物が経済的かつ効果的に製造できる。

Claims

下記式（Ｉ）で表される相対配置を有する化合物：

（式中、Ｒ^ｌはＨまたはＣ_１−１２アルキルを示し、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれＨまたはヒドロキシ保護基を示し、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１−３アルキルを示し、及び
Ｒ^５はＨまたはＣ_１−６アルキルを示す）の製造方法であって；
（１）：下記式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^３ａはヒドロキシ保護基を示し、及び
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ前記と同義である）
をそのカプレートに転換させた後、下記式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^ｌは前記と同義であり、
Ｒ^２ａはヒドロキシ保護基を示し、及び
Ｒ′はヒドロキシ保護基を示す）
のα，β−不飽和ケトンに立体選択的にカプレートの１，４−付加反応を行って、
下記式（ＩＶ）で表される相対配置を有する化合物：

（式中、Ｒ^ｌ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、
（２）：式（ＩＶ）で表される相対配置を有する化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式（Ｖ）で表される相対配置を有するα−アルコール化合物：

（式中、Ｒ^ｌ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、
（３）：式（Ｖ）で表される相対配置を有する化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式（ＶＩ）で表される相対配置を有するβ−ハロゲン化合物

（式中、Ｒ^ｌ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ′はそれぞれ前記と同義であり、Ｘはハロを示す）
を形成する工程、
（４）式（ＶＩ）で表される相対配置を有する化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式（ＶＩＩ）で表される相対配置を有する化合物：

（式中、Ｒ^ｌ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸはそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、および
（５）式（ＶＩＩ）で表される相対配置を有する化合物を分子内環化反応して式（Ｉ）で表される相対配置を有する化合物を形成する工程を含む方法。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａがそれぞれトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ′がメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルまたはｐ−ベンジルオキシメチルを示す、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、還元が金属水素化物を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５］_３Ｈ）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム（ＮａＢ［ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５］_３Ｈ）及び水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム（ＫＢ［ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５］_３Ｈ）からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
工程（３）において、
ｉ）α−アルコールを離脱基に変換した後、その離脱基を、ハロゲン化物を求核体とするＳＮ_２反応を介してβ−ハロゲン化物に変換するか、または
ｉｉ）α−アルコールをトリアルキルホスフィンとテトラハロゲン化炭素とを用いて直接β−ハロゲン化物に変換する、請求項１に記載の方法。
工程（４）において、ヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護する、請求項１に記載の方法。
工程（５）において、塩基の存在下で環化反応を行う、請求項１に記載の方法。
下記式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ請求項１と同義である）。