JP6584696B2 - 3−((2s,5s)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体 - Google Patents
3−((2s,5s)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体 Download PDFInfo
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Description
(i)下記の化学式4で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式5で表される化合物を収得する段階;
(ii)前記化学式5で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させて、下記の化学式6で表されるトリアゾール化合物を収得する段階;
(iii)前記化学式6で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階;
(iv)前記化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ(Wittig)反応させて、下記の化学式8で表される化合物を収得する段階;
(v)前記化学式8で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式9で表される化合物を収得する段階;及び
(vi)前記化学式9で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む。
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、p−トルエンスルホニルを示し、PGは、保護基(protecting group)、特に、t−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはt−ブチルジメチルシリルを示す。
化学式5で表される化合物は、化学式4で表される化合物を塩基の存在下で臭化アリルと反応させて収得することができる。
化学式6で表されるトリアゾール化合物は、化学式5で表される化合物を塩基の存在下でアリールスルホニルアジド(RN3)と反応させて収得することができる。
化学式7で表される化合物は、化学式6で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて収得することができる。
化学式8で表される化合物は、化学式7で表される化合物をウィッティヒ(Wittig)反応させて収得することができる。
化学式9で表される化合物は、化学式8で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて収得することができる。
最終目的化合物である化学式1で表される化合物は、化学式9で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて製造することができる。
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、p−トルエンスルホニルを示し、PGは、保護基(protecting group)、特に、t−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはt−ブチルジメチルシリルを示す。
(i)下記の化学式4で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式5で表される化合物を収得する段階;及び
(ii)前記化学式5で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させる段階を含む。
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、p−トルエンスルホニルを示し、PGは、保護基(protecting group)、特に、t−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはt−ブチルジメチルシリルを示す。
(iii)下記の化学式6で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階;
(iv)前記化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ(Wittig)反応させて、下記の化学式8で表される化合物を収得する段階;
(v)前記化学式8で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式9で表される化合物を収得する段階;及び
(vi)前記化学式9で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む。
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基、特に、p−トルエンスルホニルを示し、PGは、保護基(protecting group)、特に、t−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはt−ブチルジメチルシリルを示す。
(4S)−7−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)1−ヘプチン−4−オール(6.74g)をN,N−ジメチルホルムアミド(167ml)に溶解し反応液を0℃に冷却した。反応液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(27.58ml)、臭化アリル(2.46ml)、n−テトラブチルアンモニウムヨージド(2.08g)をこの順に投入し、反応液を徐々に常温に昇温して6時間撹拌した。反応液に飽和アンモニウムクロライド水溶液を投入して反応を終結し、エチルエーテルで抽出した。有機層を10wt%リチウムクロライドで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、黄色オイルの(4S)−4−(アリルオキシ)−7−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)1−ヘプチン(6.56g、87.7%)を収得した。
実施例1で収得した(4S)−4−(アリルオキシ)−7−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)1−ヘプチン(21g)をテトラヒドロフラン(65ml)に溶解した。反応液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(27.6ml、1.93Mヘキサン溶液)を滴加投入した。10分間撹拌後、p−トルエンスルホニルアジド(103.4ml、11〜15w/w%トルエン溶液)を滴加投入し、−78℃で3時間撹拌した。反応液に飽和アンモニウムクロライド水溶液を投入して反応を終結した。反応液を常温に昇温した後、エチルアセテートを投入して抽出した。有機層を精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、黄色オイルの(1S)−5−(1−アリルオキシ)−5−((t−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)−1−トシル−1H−1,2,3−トリアゾール(25.4g、81.5%)を収得した。
実施例2で収得した(1S)−5−(1−アリルオキシ)−5−((t−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)−1−トシル−1H−1,2,3−トリアゾール(1.4g)をトルエン(80ml)に溶解し、ジロジウム(II)テトラアセテート(0.053g)を投入した。反応液を昇温して1時間還流撹拌した。反応液を常温に冷却し、アルミナ(23.7g、水分含量6wt%)を投入して常温で1時間撹拌した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、無色オイルの(2S,5S)−2−アリル−5−(3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)ジヒドロフラン−3(2H)−オン(0.77g、78.6%)を収得した。
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(3.8g)をテトラヒドロフラン(22.5ml)に投入し、反応液を0℃以下に冷却した。反応液にカリウムt−ブトキシド(1.2g)を投入し、0℃で1.5時間撹拌した。実施例3で収得した(2S,5S)−2−アリル−5−(3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)ジヒドロフラン−3(2H)−オン(1.5g)をテトラヒドロフラン(7.5ml)で希釈して反応液に滴加投入した後、0℃で1時間撹拌した。反応液に精製水(15ml)を滴加投入して反応を終結した後、反応液を常温に昇温した。反応液にエチルアセテートを投入して抽出した。有機層を精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物にトルエンとヘプタンを投入して結晶化し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して黄色オイルの(3−((2S,5S)−5−アリル−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)プロポキシ)t−ブチルジフェニルシラン(1.55g)を収得した。収得した生成物をさらに精製せずに次の反応で用いた。
実施例4で収得した(3−((2S,5S)−5−アリル−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)プロポキシ)t−ブチルジフェニルシラン(0.3g)をテトラヒドロフラン(6ml)に投入し、反応液を−20℃以下に冷却した。反応液を−20℃以下に保持しながら、これにジシアミルボラン(17.1ml、0.5Mテトラヒドロフラン溶液)を30分置きに6回分割して滴加投入した。反応液を20℃以下に保持しながら、これに3M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)と35%過酸化水素(3ml)をこの順に滴加投入した。反応液を常温で15時間撹拌した。反応液にエチルアセテートを投入して抽出し、有機層を塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにて精製して、黄色オイルの3−((2S,5S)−3−メチレン−5−(3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール(0.24g、77.4%)を収得した。
実施例5で収得した3−((2S,5S)−3−メチレン−5−(3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール(50mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。反応液に重炭酸ナトリウム(20mg)、デス・マーチンペルヨージナン(0.11g)を投入し、常温で1時間撹拌した。反応液に25%チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液を投入して反応を終結した後、抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色オイルの生成物の3−((2S,5S)−3−メチレン−5−(3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパナール(46mg、96.4%)を収得した。
Claims (12)
- (i)下記の化学式4で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式5で表される化合物を収得する段階;
(ii)前記化学式5で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させて、下記の化学式6で表されるトリアゾール化合物を収得する段階;
(iii)前記化学式6で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階;
(iv)前記化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ(Wittig)反応させて、下記の化学式8で表される化合物を収得する段階;
(v)前記化学式8で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式9で表される化合物を収得する段階;及び
(vi)前記化学式9で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む、下記の化学式1で表される3−((2S,5S)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール誘導体の製造方法。
前記式中、
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
PGは、保護基(protecting group)を示す。 - Rがp−トルエンスルホニルであり、
PGがt−ブチルジフェニルシリルである、請求項1に記載の製造方法。 - 段階(i)の反応がナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド及びn−テトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 段階(ii)の反応がn−ブチルリチウムの存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 段階(iii)における脱窒素化及び再配列反応がロジウム触媒の存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 段階(iii)における加水分解反応がアルミナ(Al2O3)の存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 下記の化学式6で表される化合物。
前記式中、
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
PGは、t−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、またはt−ブチルジメチルシリルを示す。 - Rがp−トルエンスルホニルであり、PGがt−ブチルジフェニルシリルである、請求項7に記載の化合物。
- (i)下記の化学式4で表される化合物を臭化アリルと反応させて、下記の化学式5で表される化合物を収得する段階;及び
(ii)前記化学式5で表される化合物をアリールスルホニルアジドと反応させる段階を含む、下記の化学式6で表される化合物の製造方法。
前記式中、
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
PGは、保護基(protecting group)を示す。 - Rがp−トルエンスルホニルであり、
PGがt−ブチルジフェニルシリルである、請求項9に記載の製造方法。 - (iii)下記の化学式6で表されるトリアゾール化合物を脱窒素化及び再配列反応させた後、加水分解反応させて、下記の化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物を収得する段階;
(iv)前記化学式7で表されるテトラヒドロフラン化合物をウィッティヒ(Wittig)反応させて、下記の化学式8で表される化合物を収得する段階;
(v)前記化学式8で表される化合物を水素化ホウ素添加反応させた後、酸化反応させて、下記の化学式9で表される化合物を収得する段階;及び
(vi)前記化学式9で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む、下記の化学式1で表される化合物の製造方法。
前記式中、
Rは、C1−C6のアルキル基で置換または非置換のアリールスルホニル基を示し、
PGは保護基(protecting group)を示す。 - Rがp−トルエンスルホニルであり、PGがt−ブチルジフェニルシリルである、請求項11に記載の製造方法。
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