KR20170086291A - 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents
3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170086291A KR20170086291A KR1020160005957A KR20160005957A KR20170086291A KR 20170086291 A KR20170086291 A KR 20170086291A KR 1020160005957 A KR1020160005957 A KR 1020160005957A KR 20160005957 A KR20160005957 A KR 20160005957A KR 20170086291 A KR20170086291 A KR 20170086291A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- tetrahydrofuran
- chemical formula
- Prior art date
Links
- HFENCIGUKIAHLV-QWRGUYRKSA-N 3-[(2s,5s)-5-(3-hydroxypropyl)-3-methylideneoxolan-2-yl]propanal Chemical class OCCC[C@H]1CC(=C)[C@H](CCC=O)O1 HFENCIGUKIAHLV-QWRGUYRKSA-N 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 arylsulfonyl azide Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KTQKOGBTMNDCFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 KTQKOGBTMNDCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVLJWBTAZZVKK-OZXSUGGESA-N 3-[(2s,5s)-5-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropyl]-3-methylideneoxolan-2-yl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCC[C@H]1CC(=C)[C@H](CCCO)O1 JXVLJWBTAZZVKK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- PIEDQXOMJLXCCU-OZXSUGGESA-N 3-[(2s,5s)-5-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropyl]-3-methylideneoxolan-2-yl]propanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCC[C@H]1CC(=C)[C@H](CCC=O)O1 PIEDQXOMJLXCCU-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006633 Ley oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006804 Parikh-Doering oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SBTVCCZEDARAEG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;trimethylsilylazanide Chemical compound [K+].[K+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SBTVCCZEDARAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/08—Preparation of tetrahydrofuran
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/46—Ruthenium, rhodium, osmium or iridium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단하게 고수율로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단한 공정을 통해 고수율로 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 항암 활성을 갖는 하기 화학식 2의 할리콘드린 B(Halichondrin B) 및 하기 화학식 3의 에리불린 메실레이트(Eribulin mesylate)의 제조에 있어서 C14-C23 부분을 위한 중간체로서 유용하게 사용되고 있다[미국 등록특허 제 5,436,238호 및 한국 등록특허 제10-1434673호 참조].
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
이러한 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조를 위해 지금까지 여러 가지 합성법이 보고되었으나, 대부분의 경우 합성 경로가 매우 길고 수율이 낮은 문제점이 있다.
예컨대, 한국 등록특허 제10-1434673호에 개시된 제조방법의 경우에는 오존 분해 반응(Ozonolysis), 수소화 반응(Hydrogenation), 그리고 반복되는 보호화 및 탈보호화 반응을 거쳐 비효율적이고 반응 단계가 길어 공업화가 어려운 문제점이 있다.
또한, WO 2014/183211 A1에는 하기 반응식 1과 같은 합성 단계들을 거쳐 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 제조할 수 있는 것으로 개시되어 있다.
[반응식 1]
그러나, 상기 반응식 1에서 생성되는 화학식 6a의 화합물은 퓨란 고리의 2번 위치에서 낮은 입체 선택성으로 에피머가 형성되어 분리가 어려운 문제점이 있다.
따라서, 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 보다 간단하고 고수율로 제조할 수 있는 방법의 개발이 필요하다.
본 발명자들은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 중간체로서 트리아졸 화합물을 이용하여 상기 목적 화합물을 보다 간단한 공정을 통해 고수율로 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단하게 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시켜 하기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 상기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴설포닐기는 아릴기가 치환된 설포닐기(-SO2-)를 의미하고, 상기 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5원 내지 15원의 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
제1단계 : 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 염기의 존재 하에 알릴브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 염기로는 소디움 비스(트리메틸실릴아미드), 포타슘 비스(트리메틸실릴아미드), 리튬 비스(트리메틸실릴아미드) 등이 사용 가능하며, 특히 소디움 비스(트리메틸실릴아미드)가 적합하다.
또한, 상기 반응은 촉매로서 n-테트라부틸암모늄요오다이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 온도는 0 내지 25℃가 적합하고, 반응 시간은 3 내지 6시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 디메틸포름아미드가 바람직하다.
한편, 출발물질로 사용된 화학식 4의 화합물은 공지된 방법[참고문헌: Org. Lett. 2005, 7, 19, 4083-4086; Tetrahedron 2003, 59, 5861-5868]에 따라 쉽게 합성하거나, 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다.
제2단계 : 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 트리아졸 화합물은 화학식 5의 화합물을 염기의 존재 하에 아릴설포닐 아지드(RN3)와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 염기로는 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬 등이 사용 가능하며, 특히 n-부틸리튬이 적합하다.
이때, 반응 온도는 -78 내지 -20℃가 적합하고, 반응 시간은 30분 내지 4시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
제3단계 : 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 로듐 촉매의 존재 하에 연속적으로 수행될 수 있으며, 이러한 반응에 의해 입체선택적으로(stereoselectively) 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 합성할 수 있다. 따라서 라세메이트를 분리하는 어려움 없이 고수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
상기 로듐 촉매로는 디로듐(II) 테트라아세테이트, 디로듐(II) 카복실레이트, 디로듐(II) 카복사미데이트 등이 사용 가능하며, 특히 디로듐(II) 테트라아세테이트가 적합하다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응은 환류 조건 하에서 0.5 내지 2시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응에 의해 생성된 이민 화합물을 알루미나(Al2O3)의 존재 하에 가수분해 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다.
상기 가수분해 반응은 상온에서 0.5 내지 1시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응과 가수분해 반응의 반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
제4단계 : 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 위티그 반응은 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(MePPh3Br) 및 포타슘 t-부톡사이드(KOtBu)을 사용하여 수행될 수 있다.
이때, 반응 온도는 0 내지 10℃가 적합하고, 반응 시간은 1 내지 2시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
제5단계 : 화학식 9의 화합물의 합성
화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 수소화붕소 첨가 반응은 디시아밀보레인, 9-보라비싸이클로[3.3.1]노난 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 특히 디시아밀보레인이 적합하다.
이때, 반응 온도는 -20 내지 -10℃가 적합하고, 반응 시간은 30분 내지 3시간이 바람직하다.
상기 산화 반응은 염기의 존재 하에 과산화수소, 소디움 퍼보레이트 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 특히 과산화수소가 적합하다.
상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용 가능하며, 특히 수산화나트륨이 적합하다.
이때, 반응 온도는 15 내지 25℃가 적합하고, 반응 시간은 4 내지 15시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
제6단계 : 화학식 1의 화합물의 합성
최종 목적 화합물인 화학식 1의 화합물은 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산화 반응은 데스-마틴 시약(Dess-Martin periodinane), 스원 산화 반응(Swern oxidation), 콜린스 시약(Collins reagent), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 피츠너-모펫 산화 반응(Pfitzner-Moffatt oxidation), 파릭-도어링 산화 반응(Parikh-Doering oxidation), 레이 산화 반응(Ley oxidation) 등을 이용하여 수행할 수 있으며, 특히 데스-마틴 시약을 이용하는 것이 적합하다.
이때, 반응 온도는 15 내지 30℃가 적합하고, 반응 시간은 1 내지 4시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 화학식 1의 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 6]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 6의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
상기 화학식 6의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 화학식 1의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제1단계 및 제2단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(iii) 상기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
상기 제조방법에 대한 상세한 설명은 화학식 1의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제3단계 내지 제6단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 화학식 6의 트리아졸 화합물을 중간체로서 사용하여 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단하게 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예
1: 화학식 5의 화합물의 합성
(4S)-7-(t-부틸디페닐실릴옥시)헵-1-타인-4-올(6.74g)을 N,N-디메틸포름아미드(167ml)에 용해하고 반응액을 0℃로 냉각하였다. 반응액에 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드(27.58ml), 알릴브로마이드(2.46ml), n-테트라부틸암모늄요오다이드(2.08g)를 차례대로 투입하고, 반응액을 서서히 상온으로 승온하여 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 수용액을 투입하여 반응을 종결하고 에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 10 wt% 리튬클로라이드로 세척하고, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 노란색 오일의 (4S)-4-(알릴옥시)-7-(t-부틸디페닐실릴옥시)헵-1-타인(6.56g, 87.7%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.68-7.65 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 6H), 5.88-5.84 (m, 1H), 5.29-5.22 (dd, J=17.1 Hz, 1H), 5.16-5.12(dd, J=10.4, 1H), 4.07-4.05 (dd, 1H), 3.98-3.96 (dd, 1H), 3.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.48(m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.97 (t, J=3.0 Hz, 1H), 1.70-1.63 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)
실시예
2: 화학식 6의 화합물의 합성
실시예 1에서 수득한 (4S)-4-(알릴옥시)-7-(t-부틸디페닐실릴옥시)헵-1-타인(21g)을 테트라히드로퓨란(65ml)에 용해하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬(27.6ml, 1.93M 헥산 용액)을 적가 투입하였다. 10분 교반 후, p-톨루엔설포닐 아지드(103.4ml, 11-15w/w% 톨루엔 용액)를 적가 투입하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 수용액을 투입하여 반응을 종결하였다. 반응액을 상온으로 승온한 후, 에틸아세테이트를 투입하여 추출하였다. 유기층을 정제수로 세척하고, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 노란색 오일의 (1S)-5-(1-알릴옥시)-5-((t-부틸디페닐실릴)옥시)부틸)-1-토실-1H-1,2,3-트리아졸(25.4g, 81.5%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=5.7 Hz, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 8H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.18-5.07 (m, 2H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 3H), 3.12 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H), 0.15 (s, 9H)
실시예
3: 화학식 7의 화합물의 합성
실시예 2에서 수득한 (1S)-5-(1-알릴옥시)-5-((t-부틸디페닐실릴)옥시)부틸)-1-토실-1H-1,2,3-트리아졸(1.4g)을 톨루엔(80ml)에 용해하고, 디로듐(II) 테트라아세테이트(0.053g)를 투입하였다. 반응액을 승온하여 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, 알루미나(23.7g, 수분함량 6wt%)를 투입하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 오일의 (2S,5S)-2-알릴-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)디히드로퓨란-3(2H)-온(0.77g, 78.6%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.67-7.64 (m, 4H), 7.42-7.35 (m, 6H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.57-2.15 (m, 4H), 1.80-1.56 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)
실시예
4: 화학식 8의 화합물의 합성
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.8g)을 테트라히드로퓨란(22.5ml)에 투입하고, 반응액을 0℃ 이하로 냉각하였다. 반응액에 포타슘 t-부톡사이드 (1.2g)을 투입하고 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 실시예 3에서 수득한 (2S,5S)-2-알릴-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)디히드로퓨란-3(2H)-온(1.5g)을 테트라히드로퓨란(7.5ml)에 희석하여 반응액에 적가 투입한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 정제수(15ml)를 적가 투입하여 반응을 종결한 후, 반응액을 상온으로 승온하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 투입하여 추출하였다. 유기층을 정제수로 세척하고, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물에 톨루엔과 헵탄을 투입하여 결정화하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 노란색 오일의 (3-((2S,5S)-5-알릴-4-메틸렌테트라히드로퓨란-2-일)프로폭시)t-부틸디페닐실란(1.55g)을 수득하였다. 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예
5: 화학식 9의 화합물의 합성
실시예 4에서 수득한 (3-((2S,5S)-5-알릴-4-메틸렌테트라히드로퓨란-2-일)프로폭시)t-부틸디페닐실란(0.3g)을 테트라히드로퓨란(6ml)에 투입하고, 반응액을 -20℃ 이하로 냉각하였다. 반응액을 -20℃ 이하로 유지하면서, 여기에 디시아밀보레인(17.1ml, 0.5M 테트라히드로퓨란 용액)을 30분 간격으로 6회 분할하여 적가 투입하였다. 반응액을 20℃ 이하로 유지하면서, 여기에 3M 수산화나트륨 수용액(3ml)과 35% 과산화수소(3ml)를 차례로 적가 투입하였다. 반응액을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 투입하여 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 노란색 오일의 3-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올(0.24g, 77.4%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.76 (t, 1H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 6H), 5.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.86 (q, J=2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J=8.4, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.72-1.56 (m, 8H), 1.04 (s, 9H)
실시예
6: 화학식 1의 화합물의 합성
실시예 5에서 수득한 3-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올(50mg)을 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 반응액에 소디움비카보네이트(20mg), 데스-마틴 퍼이오디난(0.11g)을 투입하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 25% 소디움티오설페이트 수용액과 포화 소디움비카보네이트 수용액을 투입하여 반응을 종결한 후, 추출하였다. 유기층을 포화 소디움비카보네이트 수용액으로 세척한 후, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 오일의 생성물 3-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판알(46 mg, 96.4%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.67-7.64 (m, 4H), 7.40-7.37 (m, 6H), 4.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.26 (dd, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H) 1.63-1.56 (m, 4H), 1.04 (s, 9H)
Claims (12)
- (i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시켜 하기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 상기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R이 p-톨루엔설포닐이고,
PG가 t-부틸디페닐실릴인 제조방법. - 제1항에 있어서, 단계 (i)의 반응이 소디움 비스(트리메틸실릴아미드) 및 n-테트라부틸암모늄요오다이드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (ii)의 반응이 n-부틸리튬의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 탈질소화 및 재배열 반응이 로듐 촉매의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 가수분해 반응이 알루미나(Al2O3)의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 하기 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다. - 제7항에 있어서,
R이 p-톨루엔설포닐이고,
PG가 t-부틸디페닐실릴인 화합물. - (i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6의 화합물의 제조방법:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다. - 제9항에 있어서,
R이 p-톨루엔설포닐이고,
PG가 t-부틸디페닐실릴인 제조방법. - (iii) 상기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다. - 제11항에 있어서,
R이 p-톨루엔설포닐이고,
PG가 t-부틸디페닐실릴인 제조방법.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160005957A KR101777634B1 (ko) | 2016-01-18 | 2016-01-18 | 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
| CN201780006143.5A CN108473454B (zh) | 2016-01-18 | 2017-01-13 | 式(1)制备方法及用于其的中间体 |
| PCT/KR2017/000449 WO2017126847A1 (ko) | 2016-01-18 | 2017-01-13 | 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
| JP2018556776A JP6584696B2 (ja) | 2016-01-18 | 2017-01-13 | ３−（（２ｓ，５ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体 |
| EP17741613.8A EP3406604B1 (en) | 2016-01-18 | 2017-01-13 | Method for preparing 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofurane-2-yl) propanol derivative, and intermediate therefor |
| US16/070,669 US10538539B2 (en) | 2016-01-18 | 2017-01-13 | Method for preparing 3-((2S, 5S)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofurane-2-yl) propanol derivative, and intermediate therefor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160005957A KR101777634B1 (ko) | 2016-01-18 | 2016-01-18 | 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170086291A true KR20170086291A (ko) | 2017-07-26 |
| KR101777634B1 KR101777634B1 (ko) | 2017-09-12 |
Family
ID=59361928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160005957A KR101777634B1 (ko) | 2016-01-18 | 2016-01-18 | 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10538539B2 (ko) |
| EP (1) | EP3406604B1 (ko) |
| JP (1) | JP6584696B2 (ko) |
| KR (1) | KR101777634B1 (ko) |
| CN (1) | CN108473454B (ko) |
| WO (1) | WO2017126847A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110981903A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-04-10 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111793047B (zh) * | 2019-06-13 | 2023-08-22 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| CN113372305B (zh) * | 2020-03-09 | 2022-10-18 | 南京圣鼎医药科技有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| CN116063257A (zh) * | 2021-11-02 | 2023-05-05 | 中国药科大学 | 一种抗癌药物中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1237793B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| US5436238A (en) | 1992-03-12 | 1995-07-25 | President And Fellows Of Harvard College | Halichondrins and related compounds |
| USRE46965E1 (en) * | 2004-06-03 | 2018-07-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of analogs of Halichondrin B |
| WO2013086634A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Alphora Research Inc. | Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl) propanol derivatives and intermediates useful thereof |
| CA2909209A1 (en) | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Alphora Research Inc. | 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof |
-
2016
- 2016-01-18 KR KR1020160005957A patent/KR101777634B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-01-13 JP JP2018556776A patent/JP6584696B2/ja active Active
- 2017-01-13 WO PCT/KR2017/000449 patent/WO2017126847A1/ko active Application Filing
- 2017-01-13 EP EP17741613.8A patent/EP3406604B1/en active Active
- 2017-01-13 US US16/070,669 patent/US10538539B2/en active Active
- 2017-01-13 CN CN201780006143.5A patent/CN108473454B/zh active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110981903A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-04-10 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3406604A1 (en) | 2018-11-28 |
| JP2019503400A (ja) | 2019-02-07 |
| US20190023727A1 (en) | 2019-01-24 |
| EP3406604A4 (en) | 2019-06-05 |
| CN108473454B (zh) | 2022-03-25 |
| KR101777634B1 (ko) | 2017-09-12 |
| US10538539B2 (en) | 2020-01-21 |
| EP3406604B1 (en) | 2021-03-17 |
| CN108473454A (zh) | 2018-08-31 |
| WO2017126847A1 (ko) | 2017-07-27 |
| JP6584696B2 (ja) | 2019-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guindon et al. | Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide | |
| US6700025B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| KR101777634B1 (ko) | 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
| CA2909209A1 (en) | 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof | |
| JPH01305076A (ja) | タキソールを調製する方法 | |
| US5874595A (en) | Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III | |
| EP4130020A1 (en) | Novel method for preparing inotodiol | |
| KR101109375B1 (ko) | (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법 | |
| CN112592306B (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| Yamashita et al. | Stereoselective synthesis of the left wing of Caribbean ciguatoxin | |
| CN108727323B (zh) | 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法 | |
| US4107181A (en) | Useful prostaglandin intermediates | |
| KR102436114B1 (ko) | 신규한 이노토디올의 제조방법 | |
| JP4162891B2 (ja) | テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法 | |
| US4052434A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| JP2005075734A (ja) | 光学活性ホモクエン酸の製法 | |
| US4058567A (en) | Cyclopentene sulfoxides | |
| KR101176892B1 (ko) | 메틸제람블론의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
| KR100841592B1 (ko) | 벤조디옥솔 유도체와 이의 제조방법 | |
| JP2001131196A (ja) | コルジセピン誘導体の製造方法 | |
| JP2007536329A (ja) | スピロラクタム類の位置選択的官能化および保護 | |
| JPH0362706B2 (ko) | ||
| JPH05148248A (ja) | 環状カルバミン酸エステル誘導体及びその製造、利用法 | |
| JP2001240575A (ja) | 光学活性エノンの製造方法および中間体 | |
| JP2002265412A (ja) | 新規シクロペンテノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |