KR101109375B1 - (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법 - Google Patents

(+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 짚시 나방의 성 페로몬인 (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 (+)-디스파루어의 제조 방법은 도데칸알데히드와 니트로소벤젠을 D-프롤린 촉매 존재하에서 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계; 하기 화학식 1a 의 화합물을 그럽스 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응시켜 하기 화학식 2 의 화합물을 제조하는 복분해 단계; 하기 화학식 2 의 화합물에 팔라듐/탄소 촉매존재 하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 3 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및 하기 화학식 3 의 화합물을 연속적으로 트리에틸아세테이트, 트리메틸실릴 클로라이드 및 수산화 칼륨과 반응시키는 전환 단계를 포함한다.
[화학식 1a] [화학식 1b] [화학식 1c]
Figure 112011041188424-pat00001
Figure 112011041188424-pat00002
Figure 112011041188424-pat00003
디스파루어, 짚시나방, 거울상 이성질체, 트랜스-이성질체

Description

(+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법 {Synthesis method of (+)-disparlure, its enantiomer and trans-isomer}
본 발명은 (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 짚시 나방의 성 페로몬인 (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체를 금속 촉매를 사용하지 않고 비대칭 유기촉매를 사용하여 높은 수율로 효율적으로 합성하는 (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
최근에는 해충에 의한 산림의 손실을 막고 해충들의 양을 조절하기 위해 성 페로몬 및 이의 이성질체가 사용되고 있다. 성 페로몬을 이용한 해충 방제는 특정 해충만을 대상으로 작용하고 미량으로도 충분하며, 환경오염의 부작용이 없다는 장점이 있다. 따라서, 상기와 같이 해충의 방제 등에 사용될 수 있는 페로몬 이들의 합성에 대한 연구가 계속 진행되고 있다.
(+)-디스파루어는 암컷 짚시 나방이 발산하는 성 페로몬이다. 짚시 나방은 유럽, 아시아 및 북아메리카에서 출현하는 심각한 산림 손실을 일으키는 곤충중의 하나이다. (+)-디스파루어의 (-)-거울상 이성질체는 (+)-디스파루어의 영향을 상쇄시키고 그 자체로 방충의 효과가 있다.
상기 (+)-디스파루어 및 이의 이성질체를 선택적으로 합성하는 방법은 크게 3 가지로 분류할 수 있는데 첫 번째 방법은 자연에 존재하는 광학적으로 순수한 출발 물질로부터 만드는 방법이고, 두 번째 방법은 효소를 이용하여 광학활성 중간체를 만드는 방법이며, 세 번째는 sharpless 비대칭 디히드록실화나 에폭시화 방법을 이용하여 광학 활성 중간체를 만드는 방법등이 주를 이루고 있다. 그러나, 상기의 방법들은 금속 촉매를 사용하거나 효소를 사용하는데, 금속 촉매를 사용하는 경우 분리가 어렵고 비용이 소모가 크며 환경 오염의 문제가 있으며, 효소를 사용하는 경우 반응 조건이 마일드 해야 하며 비용 소모가 크다는 단점이 있다.
상기의 문제점을 해결하고자 본 발명의 목적은 짚시 나방의 성 페로몬인 (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체를 금속 촉매를 사용하지 않고 비대칭 유기촉매를 사용하여 높은 수율로 효율적으로 합성하는 (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하고자 본 발명은,
도데칸알데히드와 니트로소벤젠을 D-프롤린 촉매 존재하에서 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
하기 화학식 1a 의 화합물을 그럽스 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응시켜 하기 화학식 1b 의 화합물을 제조하는 복분해 단계;
하기 화학식 1b 의 화합물에 팔라듐/탄소 촉매존재 하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 1c 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
하기 화학식 1c 의 화합물을 연속적으로 트리에틸아세테이트, 트리메틸실릴 클로라이드 및 수산화 칼륨과 반응시키는 전환 단계를 포함하는 (+)-디스파루어의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure 112009036718985-pat00004
[화학식 1b]
Figure 112009036718985-pat00005
[화학식 1c]
Figure 112009036718985-pat00006
상기 알릴기 도입 단계에서 D-프롤린은 니트로소벤젠에 대하여 0.05 내지 0.15 몰비로 사용될 수 있다.
상기 알릴기 도입 단계에서 도데칸알데히드와 니트로소벤젠의 반응은 클로로포름 용매중에서 수행될 수 있다.
상기 알릴 할라이드는 알릴 브로마이드일 수 있다.
상기 복분해 단계에서 상기 4-메틸-1-펜텐은 상기 화학식 1a 의 화합물에 대하여 5 내지 10 의 몰비로 첨가될 수 있다.
상기 복분해 단계에서 그럽스 촉매는 상기 화학식 1a 의 화합물에 대하여 0.5 내지 1.0 의 몰비로 첨가될 수 있다.
상기 수소화 단계에서 상기 팔라듐/탄소 촉매는 상기 화학식 1b 의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.5 질량비로 첨가될 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
도데칸알데히드와 니트로소벤젠을 L-프롤린 촉매 존재하에서 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 2a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
하기 화학식 2a 의 화합물을 그럽스 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응시켜 하기 화학식 2b 의 화합물을 제조하는 복분해 단계;
하기 화학식 2b 의 화합물에 팔라듐/탄소 촉매존재 하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 2c 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
하기 화학식 2c 의 화합물을 연속적으로 트리에틸아세테이트, 트리메틸실릴 클로라이드 및 수산화 칼륨과 반응시키는 전환 단계를 포함하는 (-)-디스파루어의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 2a]
Figure 112009036718985-pat00007
[화학식 2b]
Figure 112009036718985-pat00008
[화학식 2c]
Figure 112009036718985-pat00009
본 발명의 또 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
도데칸알데히드과 니트로소벤젠을 L-프롤린 촉매 존재하에 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응하여 상기 화학식 2a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
상기 화학식 2a 의 화합물의 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실릴로 치환하여 하기 화학식 3a 의 화합물을 제조하는 치환 단계;
하기 화학식 3a 의 화합물을 아연 촉매하에서 N-페닐아미노 그룹을 제거한 후, 토실화 반응시켜 하기 화학식 3b 의 화합물을 제조하는 토실화 단계;
하기 화학식 3b 의 화합물을 그럽 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응을 진행하여 하기 화학식 3c 의 화합물을 제조하는 복분해 단계; 및
하기 화학식 3c 의 화합물을 팔라듐/탄소 존재하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 3d 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
하기 화학식 3d 의 화합물을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하는 전환 단계를 포함하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 3a]
Figure 112009036718985-pat00010
[화학식 3b]
Figure 112009036718985-pat00011
[화학식 3c]
Figure 112009036718985-pat00012
[화학식 3d]
Figure 112009036718985-pat00013
상기 알릴기 도입 단계에서 프롤린은 니트로소벤젠에 대하여 0.05 내지 0.15 몰비로 첨가될 수 있다.
상기 알릴기 도입 단계에서 도데칸알데히드와 니트로소벤젠의 반응은 클로로포름용매중에서 수행될 수 있다.
상기 알릴 할라이드는 알릴 브로마이드일 수 있다.
상기 토실화 단계에서 상기 아연 촉매는 상기 화학식 4 의 화합물에 대하여 5 내지 15 몰비로 사용될 수 있다.
상기 복분해 단계에서 상기 그럽스 촉매는 상기 화학식 5 의 화합물에 대하여 0.5 내지 1.0 몰비로 사용될 수 있다.
상기 수소화 단계에서 상기 팔라듐/탄소 촉매는 상기 화학식 6 의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.5 질량비로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
도데칸알데히드과 니트로소벤젠을 D-프롤린 촉매 존재하에 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응하여 상기 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
상기 화학식 1a 의 화합물의 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실릴로 치환하여 하기 화학식 4a 의 화합물을 제조하는 치환 단계;
하기 화학식 4a 의 화합물을 아연 촉매하에서 N-페닐아미노 그룹을 제거한 후, 토실화 반응시켜 하기 화학식 4b 의 화합물을 제조하는 토실화 단계;
하기 화학식 4b 의 화합물을 그럽 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응을 진행하여 하기 화학식 4c 의 화합물을 제조하는 복분해 단계; 및
하기 화학식 4c 의 화합물을 팔라듐/탄소 존재하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 4d 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
하기 화학식 4d 의 화합물을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하는 전환 단계를 포함하는 (-)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 4a]
Figure 112009036718985-pat00014
[화학식 4b]
Figure 112009036718985-pat00015
[화학식 4c]
Figure 112009036718985-pat00016
[화학식 4d]
Figure 112009036718985-pat00017
본 발명의 제조 방법에 의하면, 간단하고 용이하게 짚시 나방의 성 페로몬인 (+)-디스파루어 및 이의 이성질체를 용이하고 간단하게 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 95% 이상의 높은 수율을 가지며, 거울상 선택적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 금속 촉매를 사용하지 않으므로 생성물의 분리가 용이하고 친환경적이며 비용 소모가 적다.
이하, 당업자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 A 로 표현되는 짚시 나방(gypsy moth, Porthetria dispar)의 성 페로몬(pheromone)인 (+)-디스파루어((+)-disparlure)((7R,8S)-7,8-epoxy-2-methyloctadecane) 의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 A]
Figure 112009036718985-pat00018
도 1 은 본 발명의 일 실시예에 의한 상기 (+)-디스파루어의 합성 경로를 나타낸 것이다. 도 1 을 참조하면, 본 발명의 (+)-디스파루어의 제조 방법은 알릴기 도입 단계; 복분해 단계; 수소화 단계; 및 전환 단계를 포함한다. 본 발명의 제조 방법은 금속 촉매를 사용하지 않아 촉매의 분리에 드는 수고 및 비용을 줄일 수 있으며, 친환경적일 뿐만 아니라 높은 수율로 (+)-디스파루어를 제조할 수 있다.
상기 알릴기 도입 단계는 도데칸알데히드(dodecanal)와 니트로소벤젠(nitrosobebzene)을 D-프롤린(proline) 촉매의 존재하에 반응시킨 후, 알릴 할라이드(allyl halide)와 반응시켜 하기 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 단계이다:
[화학식 1a]
Figure 112009036718985-pat00019
상기 도데칸알데히드와 니트로소벤젠을 D-프롤린 촉매하에 반응시켜 페닐아미노옥시 알데히드를 생성하고, 생성된 페닐아미노옥시 알데히드를 알릴 할라이드로 알릴화하여 알릴기를 도입할 수 있다.
상기 D-프롤린은 니트로소벤젠에 대하여 0.05 내지 0.15 몰비로 사용될 수 있다. 상기 범위내에서 생성물이 가장 효율적으로 생성될 수 있으며, 상기보다 프롤린의 함량이 작으면, 반응 속도가 느려질 수 있으며, 상기보다 프롤린의 함량이 많으면 반응 속도의 증가에는 별 영향이 없으면서 비용만 증가하게 된다.
상기 도데칸알데히드는 니트로소벤젠에 대하여 1 내지 2 몰비로 반응시킬 수 있다. 상기 비율 범위내에서 반응시킬 때 상기 화학식 1a 의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
상기 도데칸알데히드와 니트로소벤젠을 반응시켜 페닐아미노옥시 알데히드를 생성하는 반응에서 사용 가능한 유기용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름알데히드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 벤젠, 디옥산등이 있으며, 바람직하게는 클로로포름을 사용될 수 있다. 클로로포름을 사용하는 경우 부산물의 생성이 작고 상기 화학식 1a 의 화합물의 수율이 높다.
일차적으로 생성된 상기 페닐아미노옥시 알데히드를 알릴 할라이드로 알릴화하는 반응에서는 인듐(In), 소듐 아이오디드(NaI)와 같은 염기를 알릴기 첨가용 시약으로 사용할 수 있다. 상기 알릴 할라이드로는 바람직하게는 알릴 브로마이드(allyl bromide)가 사용될 수 있다.
상기 페닐아미노옥시 알데히드를 알릴 할라이드로 알릴화하는 반응에서 사용가능한 유기용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름알데히드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 벤젠, 디옥산등이 있으며, 바람직하게는 디메틸설폭사이드가 사용될 수 있다.
상기 복분해 단계는 상기 화학식 1a 의 화합물을 그럽스 촉매(Grubbs catalyst)를 사용하여 4-메틸-1-펜텐(4-methyl-1-pentene)과 교차 복분해(cross-metathesis)반응시켜 하기 화학식 1b 의 화합물을 제조하는 단계이다:
[화학식 1b]
Figure 112009036718985-pat00020
상기 그럽스 촉매는 공지촉매로 제1세대 촉매와 제2세대 촉매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 제2세대 그럽스 촉매를 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용하는 그럽스 촉매는 다음과 같다.
[제1세대 그럽스 촉매]
Figure 112009036718985-pat00021
[제2세대 그럽스 촉매]
Figure 112009036718985-pat00022
상기 4-메틸-1-펜텐은 상기 화학식 1a 의 화합물에 대하여 5 내지 10 몰비로 첨가하여 상기 화학식 1a 의 화합물과 반응시킬 수 있으며, 상기 그럽스 촉매는 상기 화학식 1a 의 화합물에 대하여 0.5 내지 1.0 의 몰비로 첨가할 수 있다. 상기 몰비 범위내에서 반응시킬 때 부산물 없이 상기 화학식 2 의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
상기 복분해 반응에서 사용가능한 유기용매는 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄등이 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
상기 수소화 단계는 상기 화학식 1b 의 화합물에 팔라듐/탄소(Pd/C) 촉매 존재 하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 1c 의 화합물을 제조하는 단계이다. 즉, 상기 화학식 1b 의 화합물을 팔라듐/탄소 촉매를 사용하여 약 1 기압의 수소대기하에서 반응시켜 하기 화학식 1c 의 단일결합 화합물을 제조하는 단계이다.
[화학식 1c]
Figure 112009036718985-pat00023
상기 팔라듐/탄소 촉매는 상기 화학식 1b 의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.5 질량비로 첨가할 수 있다. 상기 질량비로 첨가될 때 반응속도를 증가시키고 높은 수율로 상기 화학식 1c 의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 수소화 단계에서 용매는 저급 알코올, 헥산, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 전환 단계는 상기 화학식 1c 의 화합물을 연속적으로 트리에틸아세테이트(MeC(OEt)3), 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl) 및 수산화칼륨(KOH) 과 반응시켜 (+)-디스파루어로 전환시키는 단계이다.
상기 전환 단계에서는 3 단계의 반응이 일어나며, 이는 하나의 반응조안에서 일련적으로 수행될 수 있다. 우선 1 단계의 반응은 화학식 1c 의 화합물을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(pyridinium p-toluenesulfonate, PPTS) 촉매 존재하에 트리에틸아세테이트와 반응시켜 상기 화학식 1c 의 화합물의 히드록시기를 tetrahydropyranylation 시키는 단계이다. 이 반응에서 용매는 바람직하게는 톨루엔이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 때, 상기 트리에틸아세테이트는 상기 화학식 1c 의 화합물에 대하여 1 내지 10 의 몰비로 첨가할 수 있으며, 바람직하게는 5 몰비로 첨가할 수 있다. 이어서, 2 단계는 상기 1 단계의 반응후 생성된 생성물을 트리메틸실릴 클로라이드(trimethylsilyl chloride, TMSCl)와 반응시키는 단계이다. 상기 TMSCl 은 상기 화학식 1c 의 물질에 대하여 5 내지 15 몰비로 첨가될 수 있다. 상기 2 단계에서 유기용매로는 바람직하게는 디클로로메탄이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 3 단계에서는 상기 2 단계 후 생성된 생성물을 수산화 칼륨과 반응시켜 상기 화학식 1c 의 화합물을 제조한다. 상기 3 단계에서 유기용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF)이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 (+)-디스파루어의 거울상 이성질체인 하기 화학식 B 로 표현되는 (-)-디스파루어의 제조방법을 제공한다.
[화학식 B]
Figure 112009036718985-pat00024
상기 (-)-디스파루어의 제조 방법은 알릴기 도입 단계에서 D-프롤린 대신 L-프롤린을 사용하여 각 단계에서 상기 화학식 1a 내지 1c 대신 하기 화학식 2a 내지 2b 가 생성되는 것을 제외하고는 상기에서 기재한 (+)-디스파루어의 제조방법과 동일하므로 여기서는 자세한 설명을 생략한다:
[화학식 2a]
Figure 112009036718985-pat00025
[화학식 2b]
Figure 112009036718985-pat00026
[화학식 2c]
Figure 112009036718985-pat00027
본 발명은 또한, 하기 화학식 C 로 표현되는 상기 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 C]
Figure 112009036718985-pat00028
도 2 는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 합성 경로를 나타낸 것이다. 도 2 를 참조하면, 상기 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법은 알릴기 도입 단계; 치환 단계; 토실화 단계; 복분해 단계; 수소화 단계; 및 전환 단계를 포함한다.
상기 알릴기 도입 단계는 도데칸알데히드과 니트로소벤젠을 L-프롤린 촉매 존재하에 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응하여 상기 화학식 2a 의 화합물을 제조하는 단계로 이는 상기 (-)-디스파루어 제조 방법중 알릴기 도입 단계와 동일하므로 여기서는 자세한 설명을 생략한다.
상기 치환 단계는 상기 화학식 2a 의 화합물의 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실릴(t-butyldimethylsilyl, TBDMS)로 치환하여 하기 화학식 3a 의 화합물을 제조하는 단계이다:
[화학식 3a]
Figure 112009036718985-pat00029
상기 t-부틸디메틸실릴은 알코올의 보호기로, 상기 화학식 1a 의 화합물과 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트(tert-butyldimethylsilyl triflate, TBDMSTf)를 반응시키면 히드록시기의 수소가 t-부틸디메틸실릴로 치환되어 보호된다. 이러한 반응은 염기 조건에서 수행될 수 있으며, 상기 염기로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트는 상기 화학식 1a 의 물질에 대하여 1 내지 2 의 몰비로 첨가될 수 있다. 상기 몰비로 첨가될 때, 부산물없이 높은 수율로 상기 화학식 3a 의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 치환 단계에서의 유기용매는 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름등이 사용될 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 토실화 단계는 상기 화학식 3a 의 화합물을 아연 촉매하에서 N-페닐아미노 그룹을 제거한 후, 토실화시켜 하기 화학식 3b 의 화합물을 제조하는 단계이다:
[화학식 3b]
Figure 112009036718985-pat00030
상기 화학식 3a 의 화합물을 유기 용매에 용해하고 아연 촉매를 첨가하여 반응시키면 상기 화학식 3a 의 화합물의 N-O 결합의 분해 반응이 일어난다. 상기 아연 촉매는 상기 화학식 3a 의 화합물에 대하여 5 내지 15 몰비로 사용될 수 있다. 이 때 유기용매는 바람직하게는 아세트산과 에탄올의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 N-O 결합의 분해 반응 후, 생성물을 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP) 촉매 존재하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride) 와 반응시켜 토실화시킨다. 이 때, 유기용매는 바람직하게는 디클로로메탄이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 복분해 단계는 상기 화학식 3b 의 화합물을 그럽스 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응을 진행하여 하기 화학식 3c 의 화합물을 제조하는 단계이다:
[화학식 3c]
Figure 112009036718985-pat00031
상기 복분해 단계는 상기 화학식 3b 의 화합물을 4-메틸-1-펜텐과 반응시키는 점을 제외하고는 상기의 (+)-디스파루어 의 제조 방법중 복분해 단계와 동일하므로 여기서는 자세한 설명을 생략한다. 상기 4-메틸-1-펜텐은 상기 화학식 3b 의 화합물에 대하여 5 내지 10 몰비로 첨가할 수 있으며, 상기 그럽스 촉매는 상기 화학식 3b 의 화합물에 대하여 0.5 내지 1.0 의 몰비로 첨가할 수 있다. 상기 몰비 범위내에서 반응시킬 때 부산물 없이 상기 화학식 3c 의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
상기 수소화 단계는 상기 화학식 3c 의 화합물에 팔라듐/탄소 존재하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 3d 의 화합물을 제조하는 단계이다:
[화학식 3d]
Figure 112009036718985-pat00032
상기 수소화 단계에서는 약 1 기압의 수소 대기에서 팔라듐/탄소 촉매존재하에 상기 화학식 3c 의 화합물을 상기 화학식 3d 의 단일 결합 화합물로 전환시킨 다.
상기 팔라듐/탄소 촉매는 상기 화학식 3c 의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.5 질량비로 첨가할 수 있다. 상기 질량비로 첨가될 때 반응속도를 증가시키고 높은 수율로 상기 화학식 3d 의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 수소화 단계에서는 바람직하게는 유기 용매로 헥산등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 전환 단계는 상기 화학식 3d 의 화합물을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(tetra-n-butylammonium fluoride, TBAF)로 처리하여 상기 화학식 3d 의 화합물을 원하는 생성물인 본 발명의 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체로 전환시키는 단계이다. 상기 화학식 3d 의 화합물을 TBAF 로 처리하면, t-부틸디메틸실릴이 떨어져 나감과 동시에 생성된 히드록시기가 인접한 탄소를 공격하여 톨루엔설포닐히드록시기가 빠져나가게되면서 에폭시 고리가 형성된다.
상기 TBAF 는 상기 화학식 3d 의 화합물에 대하여 4 내지 10 몰비로 첨가할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 유기용매로는 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며 바람직하게는, 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠등을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 D 로 표현되는 상기 (+)-디스파루어 트랜스-이성질체의 거울상 이성질체이면서 (-)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 D]
Figure 112009036718985-pat00033
상기 (-)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법은 상기 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법중 알릴기 도입 단계에서 L-프롤린 대신 D-프롤린을 사용하여 상기 화학식 3a 내지 3d 대신 4a 내지 4d 의 화합물이 생성되는 것을 제외하고는 상기 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법과 동일하므로 여기서는 설명을 생략한다:
[화학식 4a]
Figure 112009036718985-pat00034
[화학식 4b]
Figure 112009036718985-pat00035
[화학식 4c]
Figure 112009036718985-pat00036
[화학식 4d]
Figure 112009036718985-pat00037
이하, 실시예와 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이는 본 발명의 설명을 위한 것일 뿐, 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.
모든 반응은 대기압에서 질소 분위기하에 오븐에서 건조된 유리 제품을 사용하여 수행하였다. 상업적으로 시판되는 시약은 사용전에 Perrin 과 Armarego 의 가이드라인에 따라 정제하였다. 유기 용액은 Buchi rotary evaporator 를 사용하여 감압하에 농축하였다. 모든 유기 용매는 사용 전에 증류하였다. 생성물의 크로마토그래피 정제는 ICN 60 32-64 mesh silica gel 63 상에서 forced-flow chromatography를 행하였다.
< 실시예 1> (4 R ,5 S )-5-(N- Phenylaminooxy ) pentadec -1- en -4- ol (화학식 1a)의 합성
클로로포름(CHCl3, 3.5 ㎖)에 도데칸알데히드(dodecanal)(1.5 ㎖, 6.0 mmol) 및 니트로소벤젠(nitrosobenzene)(540 mg, 5.0 mmol)을 용해한 용액에 D-proline(60 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 이를 0 ℃ 에서 4 시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 DMSO 10 ㎖ 로 희석하였고, 이어서 알릴 브로마이드(0.65 ㎖, 7.5 mmol), 요오드화 나트륨(1.12 g, 7.5 mmol) 및 인듐(860 mg, 7.5 mmol)을 상온에서 첨가하고, 1시간 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl 수용액으로 qenching 하였고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 혼합된 유기층은 식염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조한 후, 진공상태에서 농축하였다. 조 잔류물(crude residue)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/hexanes)로 정제하여 화학식 1a 의 화합물 및 (870 mg, 52 %) 및 더 빠르게 용출되는 (4S, 5S) 이성질체(218 mg, 13 %)를 얻었다. 부분입체이성질 비(diastereomeric ratio)는 조 생성물의 1H-NMR 에 의해 얻어졌다. 안티(anti-)형과 신(syn-)형의 부분입체이성질체의 ee(enantiomeric excess)는 컬럼 크로마토그래피를 이용한 이성질체의 분리후에 HPLC 에 의해 측정되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 Mercury 300(300 MHz and 75 MHz) 및 Bruker 400(400 MHz and 100 MHz) 상에 기록되었다.
Anti -(4 R, 5 S )-5-(N- Phenylaminooxy ) pentadec -1- en -4- ol :
[α]D 26 -33.7 (c 1.0, CHCl3).
IR(KBr): 3414, 3276, 2923, 2853, 1602, 1494, 1466 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.62 (dd, J = 7.2, 8.7 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 5.82-5.96 (m, 1H), 5.11-5.20 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 2.4, 6.0Hz, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 1.2, 7.2, 8.4 Hz, 2H), 1.23-1.72 (m, 19H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): 148.6, 135.3, 129.2, 122.6, 118.0, 115.2, 86.1, 72.5, 37.1, 32.1, 30.0, 29.9, 29.8, 29.6, 28.5, 26.6, 22.9, 14.3.
HRMS: calcd for C21H35NO2 + 333.2668, found 333.2680.
HPLC: (Chiralcel AD-H, 2.0 % isopropanol/hexanes, 1 ㎖/min); tmajor = 11.7 min, tminor = 15.5 min, 98 % ee.
Syn -(4 S, 5 S )-5-(N- Phenylaminooxy ) pentadec -1- en -4- ol :
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.24-7.29 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 5.84-5.95 (m, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 2.22-2.47 (m, 2H), 1.18-1.72 (m, 19H), 0.88 (t, J = 6.3Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): 148.5, 134.9, 129.2, 122.7, 118.0, 115.3, 85.7, 72.9, 38.4, 32.1, 30.0, 29.83, 29.78, 29.69, 29.57, 25.8, 22.9, 14.3.
HPLC: (Chiralcel AD-H, 2.0% isopropanol/hexanes, 1 mL/min); tmajor = 10.6 min, tminor = 12.9 min, 98% ee.
< 실시예 2> (7 R, 8 S )-2- Methyloctadec -4- ene -7,8- diol (화학식 1b)의 합성
디클로로메탄(14 ㎖) 에 상기 실시예 1 에서 제조한 화학식 1a 의 화합물 (450 mg, 1.34 mmol)를 용해한 용액에 4-메틸-1-페텐(0.86 ㎖, 6.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 제2세대 그럽스 촉매(56 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 8시간동안 교반하였다. 용매와 잔류 4-메틸-1-펜텐을 진공상태에서 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(15 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 흰 색의 고체로 화학식 1b 의 목적 화합물을 얻었다(200 mg, 50 %).
IR(film): 3290, 3213, 2958, 2916, 2850, 1470 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.35-5.65 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 2H), 2.10 (brs, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.23-1.68 (m, 18H), 0.86-0.92 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 133.8, 132.7(minor), 126.9, 125.7(minor), 74.03(minor), 73.97(minor), 73.8, 73.4, 42.0, 36.5(minor), 34.6, 31.9, 31.6, 29.7, 29.6, 29.3, 29.2(minor), 28.6(minor), 28.3, 26.0, 22.7, 22.4(minor), 22.29, 22.26, 14.1.
< 실시예 3> (7 R, 8 S )-2- Methyloctadecane -7,8- diol (화학식 1c)의 합성
메탄올(7 ㎖)에 상기 실시예 2 에서 제조한 화학식 1b 의 화합물을(162 mg, 0.54 mmol) 용해한 용액에 10% Pd/C(0.1 w/w, 16 mg)을 첨가하였다. H2 대기하에서 3 시간동안 교반한 후에 Pd/C 를 여과시키고 반응 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(15 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 흰색 고체 형태로 목적화합물인 화학식 1c 의 화합물을 얻었다(150 mg, 93 %). 화학식 1c 의 화합물의 녹는점은 Tomas Hoover capillary 녹는점 측정 장치를 이용하여 측정하였다.
Mp: 86-87 oC; lit5g mp: 85-88 oC.
[a]D 22 +1.88 (c 0.5, CHCl3).
IR (film) 3303, 2956, 2915, 2820, 1469 cm-1.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.58-3.61 (m, 2H), 2.31 (brs, 1H), 2.19 (brs, 1H), 1.15-1.60 (m, 27H), 0.82-0.91 (m, 9H).
13C NMR (100MHz, CDCl3): 74.7, 38.9, 31.9, 31.18, 31.15, 29.7, 29.6, 29.3, 27.9, 27.4, 26.3, 26.1, 22.69, 22.64, 22.61, 14.1.
< 실시예 4>(+)- 디스파루어 ((7 R ,8 S )- cis -7,8- Epoxy -2- methyl - octadecane )의 합성
톨루엔(1.5 ㎖)에 상기 실시예 3 에서 제조된 화학식 1c 의 화합물(75 mg, 0.25 mmol)을 용해한 용액에 트리에틸올소아세테이트(0.24 ㎖, 1.25 mmol)를 첨가하고 이어서 PPTS 2 mg 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 로 가열하고, 1시간 30분동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(1.5 ㎖) 에 용해하고, TMSCl(0.24 ㎖, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 15시간동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 무색의 오일형태로 아세톡시 클로라이드 이성질체를 얻었다. 상기 아세톡시 클로라이드 이성질체를 THF(1.5 ㎖)에 용해하고, 이어서 1N KOH 를 포함하는 메탄올(0.72 ㎖)을 첨가하였다. 상온에서 2 시간동안 교반한 후에 반응혼합물을 물로 quenching 하고 수성층을 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조한 후, 진공상태에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 무색의 오일 형태인 목적화합물인 (+)-디스파루어를 얻었다(67 mg, 95 %).
[α]D 22 +0.8 (c 0.5, CCl4); lit5c [a]D +0.9 (c 1.1, CCl4).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 2.88-2.92 (m, 2H), 1.16-1.60 (m, 27H), 0.84-0.90 (m, 9H).
13C NMR(100 MHz, CDCl3): 57.2, 38.9, 31.9, 29.7, 29.6, 29.3, 27.9, 27.8, 27.3, 26.9, 26.6, 22,68, 22.61, 22.60, 14.1.
< 실시예 5> (-)- 디스파루어의 합성
상기 실시예 1 에서 D-프롤린 대신에 L-프롤린을 사용한 점을 제외하고는 상기 실시예 1 내지 4 와 동일한 방법으로 (-)-디스파루어를 합성하였다. (-)-디스파 루어 합성시에는 상기 실시예 1 내지 3 에서 얻어진 화학식 1a 내지 1c 의 화합물 대신 화학식 2a 내지 2c 의 화합물이 얻어졌다. (-)-디스파루어의 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 상기 (+)-디스파루어와 동일하고, [α]D 22 -0.8 이었다.
< 실시예 6> (4 S, 5 R )-4-( tert - Butyldimethylsilanyloxy )-5-( N - phenylaminooxy ) pentadec -1- ene (화학식 3a)의 합성
디클로로메탄(CH2Cl2) 7㎖ 에 상기 실시예 5 의 (-)-디스파루어 합성시 L-프롤린을 사용하여 합성한 (4S,5R)-5-(N-Phenylaminooxy)pentadec-1-en-4-ol(화학식 2a)(500 mg, 1.5 mmol)을 용해한 용액에 0 ℃ 에서 트리에틸아민(triethylamine)(0.42 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였고, 이어서 TBDMSOTf(0.41 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(NH4Cl)용액으로 quenching 하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층은 식염수로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조한 후, 진공상태에서 농축하였다. 조 잔류물(crude residue)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1% EtOAc/hexanes)로 정제하여 연한 노란색 오일의 목적화합물인 화학식 4 의 화합물을 얻었다(675 mg, 97 %).
[α]D 26 12.7 (c 1.0, CHCl3).
IR(KBr): 2926, 2855, 1602, 1496, 1463, 1254 cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.21-7.27 (m, 3H), 6.90-6.97 (m, 3H), 5.79-5.93 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 2H), 1.27-1.69 (m, 18H), 0.93 (s, 9H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.09 (s, 6H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): 149.1, 136.0, 129.1, 121.8, 117.1, 114.6, 86.9, 74.3, 37.9, 32.2, 30.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 26.8, 26.2, 22.9, 18.4, 14.4, -4.0, -4.1.
HRMS calcd for C27H49NO2Si+ 447.3533, found 447.3531.
< 실시예 7> (4 S, 5 R )-4-( tert - Butyldimethylsilanyloxy ) pentadec -1- en -5- ol 의 합성
에탄올과 아세트산의 3:1 혼합물 14 ㎖ 에 상기 실시예 6 에서 합성한 화학식 3a 의 화합물(640 mg, 1.4 mmol)을 용해한 용액에 아연 분말(910 mg, 14 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 18시간동안 교반한 후에, 생성된 서스펜전을 Celite 로 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 무색의 오일형태로 목적화합물을 얻었다(494 mg, 99 %).
[α]D 26 0.50 (c 1.6, CHCl3).
IR (KBr): 3051, 2929, 2856, 1474, 1264 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.75-5.89 (m, 1H), 5.01-5.09 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 2.14-2.34 (m, 2H), 2.11 (brs, 1H), 1.13-1.52 (m, 18H), 0.90 (s, 9H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.64 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): 135.8, 117.0, 75.3, 74.8, 36.2, 32.13, 32.11, 30.0, 29.83, 29.79, 29.6, 26.3, 26.1, 22.9, 18.3, 14.3, -4.1, -4.3.
HRMS: calcd for C21H44O2Si+ 356.3111, found 356.3091.
< 실시예 8>
(4 S, 5 R )-4-( tert - Butyldimethylsilanyloxy )-5-( p - toluene - sulfonyloxy ) pentadec -1-ene(화학식 3b)의 합성
디클로로메탄(7.0 ㎖)에 상기 실시예 7 에서 합성한 화합물(303 mg, 0.85 mmol)을 용해한 용액에 DMAP(830 mg, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(812 mg, 4.3 mmol)를 첨가하고, 18시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 quenching 하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조한 후, 진공상태에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 무색의 오일형태로 목적화합물인 화학식 3b 의 화합물을 얻었다(430 mg, 99 %)
[α]D 26 16.3 (c 1.0, CHCl3).
IR(KBr): 2958, 2928, 2856, 1599, 1466, 1359, 1263 cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.79 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.65-5.79 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 2H), 4.45 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.05-1.34 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) 144.6, 134.7, 134.3, 129.8, 128.1, 117.9, 86.1, 73.8, 39.4. 32.1, 29.8, 29.7, 29.64, 29.55, 29.48, 26.1, 25.3, 22.9, 21.8, 18.3, 14.3, -4.3, -4.4.
HRMS: calcd for C28H50O4SSi+ 510.3199, found 510.3196
< 실시예 9>(7 S, 8 R )-7-( tert - Butyldimethylsilanyloxy )-8-( p - toluene - sulfonyloxy )-2-methyloctadec-4-ene(화학식 3c)의 합성
디클로로메탄(7.0 ㎖)에 상기 실시예 8 에서 합성한 화학식 3b 의 화합물 (355 mg, 0.69 mmol)를 용해한 용액에 4-메틸-1-펜텐(0.44 ㎖, 3.5 mmol)를 첨가하였고, 이어서 제2세대 그럽스 촉매(29 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 40℃ 가 되도록 열을 가하고 5시간동안 교반하였다. 용매와 잔류 4-메틸-1-펜텐 을 진공에서 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2% EtOAc/hexanes)로 정제하여 무색의 오일 형태인 목적화합물인 화학식 3c 의 화합물을 얻었다(327 mg, 84 %).
IR(KBr): 2955, 2927, 2856, 1463, 1360, 1264, 1176 cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.78 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.23-5.46 (m, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-2.21 (m, 2H), 1.73-1.92 (m, 2H), 1.39-1.72 (m, 3H), 1.04-1.33 (m, 16H), 0.84-0.96 (m, 18H), 0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): 144.6, 141.0(minor), 134.8, 132.7, 131.5(minor), 129.9(minor), 129.8, 128.2, 128.1(minor), 126.5, 125.3(minor), 122.5(minor), 86.4(minor), 86.2, 74.3(minor), 74.1, 42.3, 38.4, 36.8(minor), 33.0(minor), 32.1, 29.8, 29.73, 29.68, 29.57, 29.51, 28.8(minor), 28.6, 28.0(minor), 27.8, 26.1, 26.0(minor), 25.4(minor), 25.3, 22.9, 22.60, 22.55, 21.8, 18.3, 14.3, -4.3, -4.5.
< 실시예 10>
7( S, 8 R )-7-( tert - Butyldimethylsilanyloxy )-8-( p - toluene - sulfonyloxy )-2-methyloctadecane(화학식 3d)의 합성
헥산 5 ㎖ 에 상기 실시예 9 에서 합성한 화학식 3c 의 화합물(280 mg, 0.49 mmol)을 용해한 용액에 10% Pd/C (0.1w/w, 28 mg)를 첨가하였다. H2 대기하에서 2 시간동안 교반한 후에 Pd/C 를 여과시키고 반응용매를 진공에서 휘발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 무색의 오일인 목적화합물인 화학식 3d 의 화합물을 얻었다(278 mg, 99 %).
[α]D 26 14.3 (c 1.1, CHCl3).
IR(KBr): 2954, 2957, 1463, 13634, 1188, 1176, 1097 cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.79 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.45 (dt, J = 2.4, 9.0Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.05-1.71 (m, 27H), 0.87-0.95 (m, 18H), 0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) 144.6, 134.9, 129.8, 128.2, 86.9, 74.5, 39.1, 34.6, 32.2, 29.8, 29.72, 29.65, 29.5, 28.3, 28.1, 27.6, 26.1, 25.4, 22.91, 22.87, 22.8, 21.8, 18.4, 14.3, -4.1, -4.5.
HRMS: calcd for C32H60O4SSi+ 568.3982, found 568.3987.
< 실시예 11> (7 S, 8 S )- trans -7,8- Epoxy -2- methyloctadecane 의 합성
테트라히드로푸란(THF, 4 ㎖)에 상기 실시예 10 에서 합성한 화학식 3d 의 화합물(225 mg, 0.40 mmol)을 용해한 용액에 0℃ 에서 TBAF(THF 1.0M 용액, 1.6 ㎖, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 18 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 quenching 하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기층은 식염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조한 후, 진공상태에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2 % EtOAc/hexanes)로 정제하여 무색의 오일형태로 목적화합물인 (+)-디스파루어 의 트랜스-이성질체를 얻었다(110 mg, 97 %).
[α]D 26 -25.8 (c 1.9, CCl4); lit.11 [a]D -26.6 (c 0.5, CCl4).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.62-2.67 (m, 2H), 1.17-1.58 (m, 27H), 0.85-0.91 (m, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): 59.1, 39.1, 32.39, 32.36, 32.1, 29.81, 29.77, 29.67, 29.5, 28.1, 27.4, 26.5, 26.3, 22.9, 22.7, 14.3.
< 실시예 12> (-)- 디스파루어의 트랜스-이성질체의 합성
상기 실시예 1 에서 D-프롤린을 사용하여 합성한 상기 화학식 1a 를 사용한 점을 제외하고는 상기 실시예 6 내지 11 과 동일한 방법으로 (-)-디스파루어의 트랜스-이성질체를 합성하였다. 이 과정에서는 하기 화학식 4a 내지 4d 의 화합물이 생성된다. 상기 (-)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체와 동일하며, [α]D 26 는 +25.8 이었다.
도 1 은 본 발명의 일 실시예에 의한 (+)-디스파루어의 합성경로를 나타낸 것이다.
도 2 는 본 발명의 일 실시예에 의한 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 합성 경로를 나타낸 것이다.

Claims (17)

  1. 도데칸알데히드와 니트로소벤젠을 D-프롤린 촉매 존재하에서 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
    하기 화학식 1a 의 화합물을 그럽스 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응시켜 하기 화학식 1b 의 화합물을 제조하는 복분해 단계;
    하기 화학식 1b 의 화합물에 팔라듐/탄소 촉매존재 하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 1c 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
    하기 화학식 1c 의 화합물을 연속적으로 트리에틸아세테이트, 트리메틸실릴 클로라이드 및 수산화 칼륨과 반응시키는 전환 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112011041188424-pat00038
    [화학식 1b]
    Figure 112011041188424-pat00039
    [화학식 1c]
    Figure 112011041188424-pat00040
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알릴기 도입 단계에서 상기 D-프롤린이 니트로소벤젠에 대하여 0.05 내지 0.15 몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 알릴기 도입 단계에서 상기 도데칸알데히드와 니트로소벤젠의 반응이 클로로포름 용매중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 알릴기 도입 단계에서 상기 알릴 할라이드가 알릴 브로마이드인 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 복분해 단계에서 상기 4-메틸-1-펜텐은 상기 화학식 1a 의 화합물에 대하여 5 내지 10 의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방 법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 복분해 단계에서 그럽스 촉매는 상기 화학식 1a 의 화합물에 대하여 0.5 내지 1.0 의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 수소화 단계에서 상기 팔라듐/탄소 촉매는 상기 화학식 1b 의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.5 질량비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방법.
  8. 도데칸알데히드와 니트로소벤젠을 L-프롤린 촉매 존재하에서 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 2a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
    하기 화학식 2a 의 화합물을 그럽스 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응시켜 하기 화학식 2b 의 화합물을 제조하는 복분해 단계;
    하기 화학식 2b 의 화합물에 팔라듐/탄소 촉매존재 하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 2c 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
    하기 화학식 2c 의 화합물을 연속적으로 트리에틸아세테이트, 트리메틸실릴 클로라이드 및 수산화 칼륨과 반응시키는 전환 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 (-)-디스파루어의 제조 방법:
    [화학식 2a]
    Figure 112011041188424-pat00041
    [화학식 2b]
    Figure 112011041188424-pat00042
    [화학식 2c]
    Figure 112011041188424-pat00043
  9. 도데칸알데히드과 니트로소벤젠을 L-프롤린 촉매 존재하에 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응하여 상기 화학식 2a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
    상기 화학식 2a 의 화합물의 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실릴로 치환하여 하기 화학식 3a 의 화합물을 제조하는 치환 단계;
    하기 화학식 3a 의 화합물을 아연 촉매하에서 N-페닐아미노 그룹을 제거한 후, 토실화 반응시켜 하기 화학식 3b 의 화합물을 제조하는 토실화 단계;
    하기 화학식 3b 의 화합물을 그럽 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응을 진행하여 하기 화학식 3c 의 화합물을 제조하는 복분해 단계; 및
    하기 화학식 3c 의 화합물을 팔라듐/탄소 존재하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 3d 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
    하기 화학식 3d 의 화합물을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하는 전환 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법:
    [화학식 3a]
    Figure 112011041188424-pat00044
    [화학식 3b]
    Figure 112011041188424-pat00045
    [화학식 3c]
    Figure 112011041188424-pat00046
    [화학식 3d]
    Figure 112011041188424-pat00047
  10. 제9항에 있어서,
    상기 알릴기 도입 단계에서 상기 L-프롤린은 니트로소벤젠에 대하여 0.05 내지 0.15 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 알릴기 도입 단계에서 상기 도데칸알데히드와 니트로소벤젠의 반응이 클로로포름용매중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 알릴기 도입 단계에서 상기 알릴 할라이드는 알릴 브로마이드인 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 토실화 단계에서 상기 아연 촉매는 상기 화학식 3a 의 화합물에 대하여 5 내지 15 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 복분해 단계에서 상기 4-메틸-1-펜텐은 상기 화학식 3b 의 화합물에 대하여 5 내지 10 의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 제조 방법.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 복분해 단계에서 상기 그럽스 촉매는 상기 화학식 3b 의 화합물에 대하여 0.5 내지 1.0 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 수소화 단계에서 상기 팔라듐/탄소 촉매는 상기 화학식 3c 의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.5 질량비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (+)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법.
  17. 도데칸알데히드과 니트로소벤젠을 D-프롤린 촉매 존재하에 반응시킨 후, 알릴 할라이드와 반응하여 상기 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 알릴기 도입 단계;
    상기 화학식 1a 의 화합물의 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실릴로 치환하여 하기 화학식 4a 의 화합물을 제조하는 치환 단계;
    하기 화학식 4a 의 화합물을 아연 촉매하에서 N-페닐아미노 그룹을 제거한 후, 토실화 반응시켜 하기 화학식 4b 의 화합물을 제조하는 토실화 단계;
    하기 화학식 4b 의 화합물을 그럽 촉매를 사용하여 4-메틸-1-펜텐과 교차 복분해반응을 진행하여 하기 화학식 4c 의 화합물을 제조하는 복분해 단계; 및
    하기 화학식 4c 의 화합물을 팔라듐/탄소 존재하에 수소를 첨가시켜 하기 화학식 4d 의 화합물을 제조하는 수소화 단계; 및
    하기 화학식 4d 의 화합물을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하는 전환 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 (-)-디스파루어의 트랜스-이성질체의 제조 방법:
    [화학식 4a]
    Figure 112011041188424-pat00048
    [화학식 4b]
    Figure 112011041188424-pat00049
    [화학식 4c]
    Figure 112011041188424-pat00050
    [화학식 4d]
    Figure 112011041188424-pat00051
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