KR100841592B1 - 벤조디옥솔 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 벤조디옥솔 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 나르시크라신(narciclasine), 리코리시딘(lycoricidine), 판크라티스타틴(pancratistatin)과 같은 이소카보스티릴(isocarbostryl) 계열의 천연물을 합성하는 중간체로서 유용한 용도를 갖는 신규 구조의 벤조디옥솔 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
벤조디옥솔 유도체, 이소카보스티릴(isocarbostryl) 나르시크라신(narciclasine), 리코리시딘(lycoricidine), 판크라티스타틴(pancratistatin)

Description

벤조디옥솔 유도체와 이의 제조방법{Bezodiazole derivatives and process for preparing them}
본 발명은 이소카보스티릴(isocarbostryl) 계열의 천연물을 합성하는 중간체로서 유용한 용도를 갖는 신규 구조의 벤조디옥솔 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
이소카보스티릴(isocarbostryl) 계열의 천연물로서 나르시크라신(narciclasine), 리코리시딘(lycoricidine), 판크라티스타틴(pancratistatin) 등이 잘 알려져 있다. 이소카보스티릴 계열 물질은 수선화과(Amaryllidaceae) 식물 종으로부터 처음 추출되었고, 항암, 항바이러스 활성을 갖음이 확인됨으로써 합성에 대한 관심이 고조되고 있다.
Figure 112007028933040-pat00001
본 발명자들 역시 의약활성을 갖는 이소카보스티릴 계열의 천연물을 합성하는 방법에 대해 다년간 연구 노력하였다.
그 결과, 이소카보스티릴 계열 화합물 합성에 유용한 신규 중간체 화합물을 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 이소카보스티릴 계열 화합물 합성에서 중간체로서 유용한 신규 구조의 벤조디옥솔 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규의 벤조디옥솔 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥솔 유도체를 그 특징으로 한다.
Figure 112007028933040-pat00002
상기 화학식 1에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 ⅰ), ⅱ) 및 ⅲ)의 제조과정을 포함하여 이루어지는 상기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥솔 유도체의 제조방법을 그 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 3,5-디브로모-2-피론과 하기 화학식 3으로 표시되는 스티렌 유도체를 디엘스-알더(Diels-Alder) 고리화 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디브로모엔도 화합물을 제조하는 과정 ;
ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 디브로모엔도 화합물을 탈브로민화(debromination) 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 엔도 화합물을 제조하는 과정 ; 및
ⅲ) 하기 화학식 5로 표시되는 엔도 화합물을 가메탄올분해(methanolysis) 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥솔 유도체를 제조하는 과정.
Figure 112007028933040-pat00003
상기 반응식 1에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다,
상기 ⅰ)디엘스-알더(Diels-Alder) 고리화 반응은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매를 사용하여 30℃ 내지 120℃의 가열조건에서 수행한다. 상기 고리화 반응 결과, 엔도(endo):엑소(exo)의 비율이 98:2 정도로 거의 정량적인 수율로 상 기 화학식 4로 표시되는 디브로모엔도 화합물을 얻을 수 있다.
상기 ⅱ)탈브로민화(debromination) 반응은 트리부틸틴 하이드라이드(Bu3SnH)와 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)의 존재 하에서 수행한다. 반응용매로는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소를 사용할 수 있으며, 반응온도는 대략 30℃ 내지 120℃를 유지하도록 하며, 보다 바람직하기로는 사용된 반응용매의 환류온도를 유지하도록 한다.
그리고, 상기 ⅲ)가메탄올분해(methanolysis) 반응은 메탄올과 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 촉매를 사용하는 조건에서 수행한다. 이때 반응온도는 -20℃ 내지 10℃를 유지하도록 한다.
일반적으로 락톤(lactone)의 고리열림 반응으로서 가수분해(hydrolysis) 반응을 고려해 볼 수도 있다. 실제로 본 발명자들이 상기 화학식 5로 표시되는 엔도 화합물을 리튬하이드록사이드(LiOH)를 사용하여 가수분해 반응을 수행하였더니, 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 생성되지 않고 이의 이성체에 해당하는 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 화합물이 생성되었다.
Figure 112007028933040-pat00004
따라서, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 5로 표시되는 엔도 화합물을 가메탄올분해(methanolysis) 반응시켜 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥 솔 유도체를 효과적으로 합성하는 방법을 제안한 점에도 그 특징이 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
실시예 1. 4,7-디브로모-5-(4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥트-7-엔-3-온의 합성
Figure 112007028933040-pat00005
밀폐된 플라스크에 3,5-디브로모-2-피론 1.20 g (4.73 mmol), 4-메톡시-6-비닐벤조[d][1,3]디옥솔 1.65 g (9.45 mmol), 무수 톨루엔 16 mL을 넣고 교반하여 용해한 후에, 80 ℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피(hexane/EtOAc 5 : 1)를 수행하여 엔도 (endo) 및 엑소 (exo) 이성질체 혼합물 2.02 g (흰색 고체, 수율 99%)을 얻었다. 상기 얻어진 이성질체 혼합물을 따뜻한 에틸 아세테이트로 재결정하여, 목적하는 디브로모엔도 화합물 2.00 g(흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.29-5.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 13.9, 9.2, 4.0 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 13.9, 4.4, 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.2, 149.1, 143.2, 135.3, 134.5, 133.3, 120.3, 109.9, 102.6, 101.9, 80.7, 64.3, 56.9, 46.3, 37.3; FT-IR (CH2Cl2) υmax = 3053.8, 2978.7, 2305.9, 1776.6, 1629.8, 1510.3, 1418.1, 1264.4, 1144.9, 1094.0, 1049.3, 892.2 cm-1; HRMS Calcd for C15H12Br2NaO5 (M + Na+) : 452.8949, found 452.8940.
실시예 2. 5-(4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥트-7-엔-3-온의 합성
Figure 112007028933040-pat00006
밀폐된 플라스크에 상기 실시예 1에서 합성된 디브로모엔도 화합물 49 mg (0.11 mmol)과 벤젠 380 μL을 넣고 교반하여 용해시켰다. 상기 반응용액에 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 9 mg (0.06 mmol)과 트리부틸틴 하이드라이드 (Bu3SnH) 600 μL (0.29 mmol)를 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후에 디에틸에테르를 가한 다음, 25% 암모니아 수용액과 물로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후에 감압 증류하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (hexane/EtOAc 10 : 1)를 수행하여 목적하는 엔도 화합물 30 mg (흰색 고체, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (ddd, J = 7.3, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 6.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (ddd, J = 6.2, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 9.5, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.9, 9.5, 4.0 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 13.9, 4.4, 1.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.7, 149.2, 143.5, 136.4, 134.4, 132.9, 130.2, 108.0, 101.6, 101.5, 74.8, 56.9, 48.5, 36.6, 34.2; FT-IR (CH2Cl2) υmax = 3054.9, 2938.8, 1747.7, 1628.3, 1512.1, 1454.0, 1263.6, 1131.2 cm-1; HRMS Calcd for C15H14NaO5 (M + Na+) :2297.0739, found 297.0735.
실시예 3. (1S,4S)-메틸-4-하이드록시-6-(4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)사이클로헥스-2-엔카르복실레이트의 합성
Figure 112007028933040-pat00007
플라스크에 상기 실시예 2에서 합성된 엔도 화합물 2.30 g (8.39 mmol)을 넣은 다음, 0 ℃에서 메탄올 28 mL와 파라-톨루엔설폰산 (p-TsOH) 4.8 g (25.23 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 황산 마그네슘으로 건조한 후에 감압 증류하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (hexane/EtOAc 1 : 1)를 수행하여 목적하는 벤조디옥솔 2.10 g (무색 오일, 수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 (ddd, J = 9.9, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.84 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.93 (bs, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.8, 148.9, 143.4, 138.5, 133.9, 130.2, 128.0, 107.2, 101.4, 101.2, 63.5, 56.6, 52.1, 49.9, 38.0, 37.4; FT-IR (CH2Cl2) υmax = 3055.1, 2953.5, 1740.4, 1631.7, 1509.0, 1431.9, 1267.1 cm-1; HRMS Calcd for C16H18NaO6 (M + Na+) : 329.1001, found 329.1003.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 디에노파일(dienophile)로서 상기 화학식 3으로 표시되는 스티렌 유도체와 상기 화학식 2로 표시되는 3,5-디브로모-2-피론을 출발물질로 사용하는 디엘스-알더(Diels-Alder) 고리화 반응, 탈브로민화(debromination) 반응 및 가메탄올분해(methanolysis) 반응을 순차적으로 수행하는 제조과정을 통해서 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥솔 유도체를 효율적으로 합성할 수 있다.
또한, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥솔 유도체는 신규 화합물으로 벤조디옥솔을 모핵으로 하는 이소카보스티릴(isocarbostryl) 계열 약물 합성하는 중간체로서 매우 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥솔 유도체 :
    [화학식 1]
    Figure 112007028933040-pat00008
    상기 화학식 1에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
  2. ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 3,5-디브로모-2-피론과 하기 화학식 3으로 표시되는 스티렌 유도체를 디엘스-알더(Diels-Alder) 고리화 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디브로모엔도 화합물을 제조하는 과정 ;
    Figure 112007028933040-pat00009
    상기 반응식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다,
    ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 디브로모엔도 화합물을 탈브로민화(debromination) 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 엔도 화합물을 제조하는 과정 ; 및
    Figure 112007028933040-pat00010
    상기 반응식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다,
    ⅲ) 하기 화학식 5로 표시되는 엔도 화합물을 가메탄올분해(methanolysis) 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 벤조디옥솔 유도체를 제조하는 과정 ;
    Figure 112007028933040-pat00011
    상기 반응식에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다,
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 ⅰ)디엘스-알더(Diels-Alder) 고리화 반응은 30℃ 내지 120℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 ⅱ)탈브로민화(debromination)는 트리부틸틴 하이드라이드(Bu3SnH)와 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)의 존재 하에서 수행하는 것을 특 징으로 하는 제조방법.
  5. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 ⅱ)탈브로민화(debromination)는 30℃ 내지 120℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 ⅲ)가메탄올분해(methanolysis) 반응은 메탄올과 p-톨루엔설폰산(p-TsOH)의 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 ⅲ)가메탄올분해(methanolysis) 반응은 -20℃ 내지 10℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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