JP4560878B2 - 光学活性化合物、およびそれを用いたテルペン類の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テルペノイド等の天然物および医薬品の有用中間体となり得る、光学活性化合物、およびテルペン類の新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、光学活性な天然物および医薬品等の合成において、複数の水酸基を有するキラルアルコール類は、両対称体共に極めて広く有用な用途があり注目を集めている。その中でも、一方の水酸基が保護された光学活性ｃｉｓ−１，４−ジヒドロキシ−２−シクロペンテンは、その潜在的メソ対称性により、両鏡像体共にテルペノイドや多くの生理活性物質の合成に、重要なビルディングブロックとして用いられている。
本発明者らは、天然に両鏡像体が存在するセスキテルペン、α−キュパレノン（α−Ｃｕｐａｒｅｎｏｎｅ）をジシクロペンタジエン誘導体から立体選択的に合成した（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，２７１．）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしこの方法は、出発原料が潜在的メソ対称性を持たない構造のため、天然に存在する両鏡像体の一方（（＋）体）しか合成することができず、より簡便、かつ効率的な合成法が求められていた。
【０００４】
本発明者は、ラセミ体のｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、加水分解酵素存在下、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で処理し、エステル交換もしくはエステル化させる事で、（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、効率的かつ大量合成することに成功した（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９，１７５４．）。
さらに、本化合物を出発原料として、立体制御された３つの水酸基を有する光学活性ケトン（式６で示される化合物）へ至る簡便な方法を見出している（特願平１１−３６４１７９号）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記の問題を解決するため鋭意検討を行った結果、式（６）で示される光学活性ケトンを出発物質として、セスキテルペンであるα−キュパレノンの両鏡像体を、簡便かつ効率的に製造する方法を発明した。
また、本発明に記載の製造方法で得られる新規な中間体は目的物と同様に、キラルビルディングブロックとして有用な化合物である事も見出し本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は下記の１．〜７．で構成される。
１． 式（１）
【化１３】

（式中Ｒ¹〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。ただしＲ¹はＲ²、Ｒ³と同一ではない。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい）で示される光学活性化合物。
【０００７】
２． 式（２）
【化１４】

（式中Ｒ²〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい）で示される光学活性化合物。
【０００８】
３． 式（３）
【化１５】

（式中Ｒ²〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい）で示される光学活性化合物。
【０００９】
４． 式（４）
【化１６】

（式中Ｒ²〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい。Ａｒは炭素数６〜２０の芳香族基を示す）で示される光学活性化合物。
【００１０】
５． 式（５）
【化１７】

（Ａｒは炭素数６〜２０の芳香族基を示す）で示される光学活性化合物。
【００１１】
６． 式（６）
【化１８】

（式中Ｒ¹〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。ただしＲ¹はＲ²、Ｒ³と同一ではない。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい）で示される光学活性ケトンを出発物質とする、式（７）
【化１９】

で示される光学活性α−キュパレノンの製造方法。
【００１２】
７． 式（１）
【化２０】

（式中Ｒ¹〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。ただしＲ¹はＲ²、Ｒ³と同一ではない。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい）で示される光学活性化合物、式（２）
【化２１】

（式中Ｒ²〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい）で示される光学活性化合物、式（３）
【化２２】

（式中Ｒ²〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい）で示される光学活性化合物、式（４）
【化２３】

（式中Ｒ²〜Ｒ³は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１０の１価有機基を示す。また、Ｒ²とＲ³は連結して環状構造を形成してもよい。Ａｒは炭素数６〜２０の芳香族基を示す）で示される光学活性化合物、式（５）
【化２４】

（Ａｒは炭素数６〜２０の芳香族基を示す）で示される光学活性化合物を中間体として経由する請求項６に記載の光学活性α−キュパレノンの製造方法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性化合物の製造方法は、ジシクロペンタジエンから前述の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９，１７５４．および、特願平１１−３６４１７９号）で得られた、式（６）で示される光学活性ケトンを出発物質とする。このカルボニル基へメチル基を付加し、ジアステレオ選択的に３級アルコールとする。この化合物の３つの保護水酸基のうちＲ¹で示される基のみを脱保護し、２級水酸基をケトンへと酸化する。次いで、酢酸処理で脱水を行ってエノン体とし、二重結合にグリニヤール試薬を立体選択的に付加する。これを還元してモノアルコール体とした後、酸処理で脱水して再度エノン体を得る。この化合物からは公知の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，２７１．）を用い、３工程で光学活性なα−キュパレノンを製造することができる。
この際、出発物質の立体を選択することで、両鏡像体を自由に合成することが可能である。
【００１４】
本発明の光学活性化合物、およびそれを用いたテルペン類の製造において、一般式のＲ¹〜Ｒ³で示される部位は、それぞれ水素原子、もしくは炭素数が１〜１０の１価有機基であり、Ｒ¹がＲ²、Ｒ³と同一でなければ特に限定されない。
１価有機基として具体的には、水酸基の保護基として広く用いられている、メトキシメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、シロキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−トリメチルシリルエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、クミル基等のエーテル型保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジメチルエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル型保護基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のエステル型保護基を挙げることができる。この中で好ましくは、エーテル型、シリルエーテル型保護基であり、さらに好ましくはクミル基とｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００１５】
また、本発明の光学活性化合物、およびそれを用いたテルペン類の製造において、一般式のＲ²−Ｒ³で示される部位は連結して環状構造を形成してもよい。その場合、−Ｒ²−Ｒ³−で示される部位は２価有機基であれば特に限定されない。
具体的には１，２−ジオール類の保護基として広く用いられているメチレン基、エチリデン基、ｔ−ブチルメチリデン基、２，２，２−トリクロロエチリデン基、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、ベンジリデン基、メシチレン基、ｏ−キシリル基等の環状アセタールまたはケタールが挙げられる。
この中で好ましくは、メチレン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基であり、さらに好ましくはイソプロピリデン基である。
【００１６】
本発明の光学活性化合物の製造方法において、アルコールを酸化してケトンを製造する工程で用いられる酸化剤は、保護基が損なわれない物であれば特に限定されないが、具体的には、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酸化クロム−ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酢酸鉛、炭酸銀等の重金属系酸化剤、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルスルホキシド／オキサリルクロリド、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬等の有機化合物系酸化剤が挙げられる。この中で好ましくは、酸化クロム−ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムであり、さらに好ましくはクロロクロム酸ピリジニウムである。
【００１７】
本発明の光学活性化合物において、一般式中のＡｒで示される部分は炭素数６〜２０の芳香族基であれば特に限定されない。具体的にはフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−アルコキシカルボニルフェニル基、３−アルコキシカルボニルフェニル基、４−アルコキシカルボニルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基等の（置換）フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、ピレニル基等の縮合多環芳香族基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、クマリル基等の複素環芳香族基を示す。
この中で好ましくはフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基である。
【００１８】
続いて、光学活性な（−）−ケトン（６）から、式（７）で示される（−）−α−キュパレノンへ導く製造方法について説明するが、その反応式を下記に示す。
【化２５】

（ここで、ＴＢＡＦは前述、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウム、Ａｃはアセチル基、Ｔｏｌは４−メチルフェニル基、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）
【００１９】
即ち、特願平１１−３６４１７９号の方法で得られた、（−）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソル−４−オンの水酸基をＴＢＤＭＳ基で保護した化合物（６）を、塩化セリウム存在下メチルリチウムで処理し、カルボニル基への付加反応により化合物（１）が得られる。続いて、ＴＢＡＦ処理で水酸基のＴＢＤＭＳ基を脱保護する。この化合物の２級アルコール部分をＰＣＣ酸化して化合物（２）とする。このケトンを酢酸処理による脱水反応にて二重結合を形成し、エノン体（３）とする。この化合物を、臭化銅−シメチルスルフィド錯体およびＴＢＤＭＳクロリド存在下、４−メチルフェニルマグネシウムブロミドを二重結合への付加させ、さらにＴＢＡＦ処理で最終的に化合物（４）を得る。この化合物のケタール部位をアルミニウムアマルガム還元してモノアルコール体（５）へした後、塩酸中４０℃で反応させ脱水反応によりエノン体（８）が得られる。この化合物（８）からは公知の手法を用い、３工程で目的物である（−）−α−キュパレノン（７）を得ることができる。
なお、鏡像体である（＋）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソル−４−オン誘導体を出発物質に用い、同様の工程を経ることにより（＋）−α−キュパレノンを得ることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００２１】
実施例１ 光学活性化合物（１：Ｒ¹＝ＴＢＤＭＳ基、−Ｒ²Ｒ³−＝イソプロピリデン基）の製造：
（−）−６−ＴＢＤＭＳオキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソル−４−オン２８．６ｇ（０．１００ｍｏｌ）と、塩化セリウム２４．６ｇをＴＨＦ１２０ｍｌに溶かし、窒素気流下−７８℃で攪拌した。ここに、メチルリチウム（１Ｍジエチルエーテル溶液）１００ｍｌを滴下した。滴下後室温に戻して３時間攪拌した。終了後反応液を水に加えた。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラム（溶出液：アセトン／ヘキサン＝１／８）で精製し、無色油状の化合物（１）を２６．６ｇ（０．０８８ｍｏｌ）得た。収率は８８％であった。
本化合物の物性値は以下の値であった。
［α］_D ²⁹ ＋０．６５゜（ｃ１．３０，クロロホルム）
【００２２】
実施例２ 光学活性化合物（１：Ｒ¹＝水素原子、−Ｒ²Ｒ³−＝イソプロピリデン基）の製造：
実施例１で合成した化合物（１）を２６．５ｇ（０．０８８ｍｏｌ）とり、ＴＨＦ１２０ｍｌに溶かして０℃で攪拌した。ＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）を１００ｍｌ滴下し、室温に戻して１時間攪拌させた。終了後反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残査をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／４）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、融点８８〜８９℃の化合物を１５．７ｇ（０．０８４ｍｏｌ）得た。収率９５％。本化合物の物性値は以下の値であった。
［α］_D ²⁸ −１１．１６゜（ｃ１．０１，クロロホルム）
【００２３】
実施例３ 光学活性化合物（２：−Ｒ²Ｒ³−＝イソプロピリデン基）の製造：
実施例２で合成した化合物１５．６ｇ（０．０８４ｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに溶かし、室温で攪拌した。ここへ、ＰＣＣ２７．０ｇを少しずつ加えて３０分間攪拌した。反応終了後５％水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残査をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／２）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、融点７２℃の化合物（２）を１４．１ｇ（０．０７６ｍｏｌ）得た。収率９０％。本化合物の物性値は以下の値であった。
［α］_D ²⁸ ＋１８９．６１゜（ｃ１．１９，クロロホルム）
【００２４】
実施例４ 光学活性化合物（３：−Ｒ²Ｒ³−＝イソプロピリデン基）の製造：
実施例３で得られた化合物（２）１４．０ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を酢酸１４０ｍｌに溶かし、４０℃で２４時間攪拌した。反応終了後５％水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残査をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／４）で精製し、無色油状の化合物（３）を１１．９ｇ（０．０７１ｍｏｌ）得た。収率９３％。
本化合物の物性値は以下の値であった。
［α］_D ²⁵ ＋２０．７１゜（ｃ１．０３，クロロホルム）
【００２５】
実施例５ 光学活性化合物（４：−Ｒ²Ｒ³−＝イソプロピリデン基、Ａｒ＝４−メチルフェニル基）の製造：
実施例４で得られた化合物（３）１１．８ｇ（０．０７１ｍｏｌ）、臭化銅−ジメチルスルフィド錯体１４．６ｇ、ヘキサメチルリン酸トリアミド１０ｍｌ、ＴＢＤＭＳクロリド１０．７ｇをＴＨＦ２１０ｍｌに溶かし、窒素気流下−７８℃で攪拌した。ここへ、常法で調製した４−メチルフェニルマグネシウムブロミド１３．８ｇ（０．０７１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。室温に戻して６時間攪拌後、０℃に冷却してＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）８０ｍｌを滴下した。
室温に戻して１時間攪拌後、反応液を過剰の水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残査をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、無色油状の化合物（４）を１６．１ｇ（０．０６２ｍｏｌ）得た。収率８７％。
本化合物の物性値は以下の値であった。
［α］_D ²⁸ ＋１７８．１４゜（ｃ１．０８，クロロホルム）
【００２６】
実施例６ 光学活性化合物（５：Ａｒ＝４−メチルフェニル基）の製造：
実施例５で合成した化合物（４）を１６．０ｇ（０．０６２ｍｏｌ）とり、エタノール２００ｍｌに溶かして０℃で攪拌した。アルミニウムアマルガム１４．０ｇを加え、室温に戻して１時間攪拌させた。終了後触媒をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残査をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／２）で精製し、無色油状の化合物（５）を１１．５ｇ（０．０５６ｍｏｌ）得た。収率９１％。
本化合物の物性値は以下の値であった。
［α］_D ²⁸ ＋４０．４８゜（ｃ１．３５，クロロホルム）
【００２７】
実施例７ 光学活性化合物（８：Ａｒ＝４−メチルフェニル基）の製造：
実施例６で得た化合物（５）１１．４ｇ（０．０５６ｍｏｌ）を、１０％塩酸／ジオキサン＝１／１の混合溶媒１００ｍｌに溶かし、４０℃で１２時間反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残査をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／５）で精製し、無色油状の化合物（８）を８．４４ｇ（０．０４５ｍｏｌ）得た。収率８１％。
本化合物の物性値は以下の値であった。
［α］_D ²⁹ ＋１４１．７０゜（ｃ１．３５，クロロホルム）
【００２８】
【発明の効果】
本発明の光学活性化合物は天然物や生理活性物質にとどまらず、一般の有機化合物の効率的な合成原料にも利用可能である。さらに、容易に大量製造が可能であるため、工業的にキラルビルディングブロックとして用いる事ができる、極めて有用な化合物群である。

Claims (3)

1. 式（１）
   

   

   （式中Ｒ^１は水素原子を示し、Ｒ^２とＲ^３は連結してイソプロピリデン基を示す）で示される光学活性化合物。
2. 式（４）
   

   

   （式中Ｒ^２とＲ^３は連結してイソプロピリデン基を示す。Ａｒはフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、または４−メチルフェニル基を示す）で示される光学活性化合物。
3. 式（５）
   

   

   （Ａｒはフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、または４−メチルフェニル基を示す）で示される光学活性化合物。