JPH0366304B2

JPH0366304B2 -

Info

Publication number: JPH0366304B2
Application number: JP13116182A
Authority: JP
Inventors: Tamejiro Hyama; Kazuhiro Kobayashi; Kyoji Nishide; Mariko Kai
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1982-07-29
Filing date: 1982-07-29
Publication date: 1991-10-16
Also published as: JPS5921676A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルキレ
ン基又はアリール基であり、R¹は低級アルキル
基である。）で表わされる２，３−アルキリデン
ジオキシブタンニトリル及びその製造方法に関す
る。本発明の前記一般式（）で表わされる２，３
−アルキリデンジオキシブタンニトリルのうち
（2S，3S）−２，３−アルキリデンジオキシブタ
ンニトリルは制ガン剤として有用なドーノマイシ
ン（daunomycin）の糖部分であるドーノサミン
（daunosamine）あるいは３−エピ・ドーノサミ
ンに誘導することが出来る（下記参考例参照）。
また（2R，3S）−２，３−アルキリデンジオキシ
ブタンニトリルは同様にアコサミン（acosmine）
あるいはリストサミン（ristosamine）に誘導出
来る（下記参考例及びTopics in Antibiotic
Chemistry.Vol2参照）。従来これらアミノ糖を合
成する方法としては糖類を出発原料として用い
る方法〔Topics in Antibiotic Chemistry Ellis
Horwood，Ltd.，Chichester，Vol2，p137及び
Chem.Comm.，973（1976）〕石油化学製品を出
発原料に用い、立体選択的変換を施した後ラセミ
体として目的物を得る方法〔Angew.Chem.90，
728（1978）及びBull.Chem.Soc.Jpn.，52，2731
（1979）〕、糖以外の光学活性天然物を出発原料
として用いる方法〔Tetrahedron Lett.，1979，
3883；21，2999（1980）；22，4017，5073（1981）
及びJ.Chem.Soc.Chem.Comm，442（1980）〕があ
る。の方法はキラル中心をすでに持つ糖類から
出発するため、光学活性体を得る目的には有利で
あるが、一般に長い工程を経なければ目的物が得
られない点、経済的に不利である。の方法では
立体選択的変換法が鍵であるが、この決め手とい
つたものはなく、更に最終化合物を光学分割しな
ければならないほど問題点は多い。現在のところ
の方法が最も実用的であるが、これまで出発原
料として用いられているものは（＋）酒石酸やＤ
−トレオニンである。酒石酸から出発する限り
の方法と同じ欠点が伴う。又、Ｄ−トレオニン自
身の合成は多段階を要し、容易でない。本発明者等はこれらの背景を充分考慮したうえ
で、発酵法で安価に入手出来る（−）乳酸メチル
あるいは（＋）乳酸メチルから得られるシアノヒ
ドリンとケトンジアルキルアセタールとを反応さ
せることによりドーノサミン、アコサミン、リス
トサミンあるいはそれらの鏡像体に容易に導きう
る中間体を見出し本発明を完成した。本発明の製造方法は下記の反応式にて表わすこ
とができる。（式中、EEはエトキシエチル基、Ｒは水素原
子、アルキル基、アルキレン基又はアリール基で
あり、R¹及びR²は低級アルキル基である。）本発明の製造方法は酸触媒の存在下、前記一般
式（）で表わされるシアノヒドリンと前記一般
式（）で表わされるケトンジアルキルアセター
ルとを反応させ、前記一般式（）で表わされる
２，３−アルキリデンジオキシブタンニトリルを
製造するものである。原料である前記一般式（）で表わされるシア
ノヒドリンは下記の方法にて製造できる化合物で
ある。又、前記一般式（）で表わされるケトン
ジアルキルアセタールは工業的に入手容易な化合
物であり、例えばアセトンジメチルアセタール、
シクロヘキサノンジメチルアセタール、シクロヘ
キサノンジエチルアセタール、ベンゾフエノンジ
メチルアセタール、シクロドデカノンジメチルア
セタール、ジエチルケトンジエチルアセタール等
を使用することができる。本法は酸触媒の存在下に行うことを必須とする
ものである。酸触媒としては塩酸、硫酸、リン酸
等の鉱酸、パラトルエンスルホン酸、カンフアー
スルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホナ
ート、硫酸ビストリメチルシリルエステル等の有
機酸を用いることができる。酸触媒の使用量は所
謂触媒量を用いれば充分である。本法の実施の際は溶媒を用いるのが好ましく、
エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、テ
トラヒドロフラン等活性水素をもたないものなら
ばいずれも使用できる。反応は０℃から溶媒の沸
点までの温度の範囲で行うことができる。なお、本法の実施時にはアルコールが副生する
が、アルコールを除去しながら反応を行うことに
より、効率良く目的物が得られる。副生するアル
コールの除去方法はデイーン−スターク（Dien
Stark）の装置を利用するか、モレキユラーシー
ブ等に吸着させる等の方法が使える。以上の如く
して得られた前記一般式（）で表わされる２，
３−アルキリデンジオキシブタンニトリルは、カ
ラムクロマトグラフイイーにて（2S，3S）−及び
（2R，3S）−アルキリデンジオキシブタンニトリ
ルとに容易に分離精製することができる。以下、本発明の製造方法に用いる原料の前記一
般式（）で表わされるシアノヒドリンの製造工
程について説明する。その製造工程は下記反応式
にて表わすことができる。（式中、EEはエトキシエチル基であり、R¹及
びR³は低級アルキル基である。）〔第一工程〕本工程は酸触媒の存在下、前記一般式（）で
表わされる乳酸誘導体とエチルビニルエーテルと
を反応させ、乳酸の水酸基をエトキシエチル基で
保護した前記一般式（）で表わされる化合物を
得るための工程である。本工程は酸触媒の存在下
に行うことが必要であり、塩酸、硫酸、リン酸等
の鉱酸、パラトルエンスルホン酸、カンフアース
ルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホナー
ト、硫酸ビストリメチルシリルエステル等の有機
酸を使用することができる。酸触媒の使用は所謂
触媒量用いれば充分である。本工程において使用できる溶媒はジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、ヘキサン、エーテル等を使用する
ことができる。反応は−30℃から溶媒の沸点まで
の範囲で行える。〔第二工程〕本工程は前記一般式（）で表わされる化合物
を金属水素化物を用いて還元し、前記一般式
（）で表わされるアルコールを製造する工程で
ある。本工程の還元剤となり得る金属水素化物として
は、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチル
アルミニウム、水素化ホウ素リチウム等を使用す
ることができる。本工程を行うにあたつてはジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル系触媒の他、ジ
クロロメタンなどを使用できる。又、反応は０℃
〜溶媒の沸点の範囲で円滑に進行する。〔第三工程〕本工程は前記一般式（）で表わされるアルコ
ールを酸化し、前記一般式（）で表わされるア
ルデヒドを製造する工程である。本工程は酸化剤の存在下に反応を行うことが好
ましく、例えば無水クロム酸や酸素、ジメチルス
ルホキシドなどを使用することができるが、中で
もジメチルスルホキシドが好ましい。この酸化剤
の使用にあたつては活性化剤として例えばシユウ
酸塩化物、ピリジン三酸化イオウ錯体を共存させ
ることが好ましい。活性化剤はジメチルスルホキ
シドと等量用いる。溶媒はジクロロメタンが最も好ましいが、ジク
ロロエタン、クロロホルムの使用も可能である。
反応は−100℃から100℃の範囲で行えるが、効率
及び操作性の点で−78℃−室温が好ましい。〔第四工程〕本工程は前記一般式（）で表わされるアルデ
ヒドとシアン化物とを反応させ、前記一般式
（）で表わされるシアノヒドリンを製造する工
程である。本工程の原料であるシアン化物としては青酸、
シアン化トリメチルシリル、アセトンシアノヒド
リン、シアン化ジエチルアルミニウム、シアン化
ナトリウム−硫酸等を使用できるが、安全性の観
点からアセトンシアノヒドリンの使用が好まし
い。溶媒は使用しなくても良いが、使用する場合は
アセトン、ジクロロメタン、ヘキサン、ベンゼン
等活性水素等を持たないものならば良い。反応は
−78℃〜100℃の範囲で行うことができるが、室
温が充分である。以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳
細に説明する。参考例１Ｓ（−）乳酸エチル（11.8ｇ、0.1mol）、エチル
ビニルエーテル（10.8ｇ、14.3ml、0.15mol）を
ジクロロメタン（100ml）に溶かし、この溶液へ
０℃にてピリジニウムパラトルエンスルホナート
（1.53ｇ、6mmol）のジクロロメタン（26ml）溶
液をゆつくり加えた。０℃で50分、室温で１時間
撹拌した後、飽和食塩水で洗い、水層をエーテル
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリリウムで乾燥
したのち濃縮蒸留して（2S）−２−（１−エトキ
シ）エトキシプロパン酸エチル（18.4ｇ、収率97
％）を得た。 bp 77〜78℃／26 Torr。¹ H NMR（CDCl₃）：δ1.1〜1.5（ｍ，12H），3.3〜
3.9（ｍ，2H），4.20（ｑ，2H，Ｊ＝7.5Hz），
4.30（ｑ，1H，Ｊ＝6.0Hz），4.76（ｑ，1H，
Ｊ＝6.0Hz）。〔α〕²⁸ _D −71.7゜（MeOH，c4.18）。参考例２水素化アルミニウムリチウム（4.05ｇ、
0.106mol）をエーテル（150ml）に懸濁溶解さて
おき、激しく撹拌しながら０℃にて参考例１で得
た出発物（14.9ｇ、0.078mol）のエーテル（100
ml）溶液を25分間かけて加えた。続いて７時間加
熱還流させたのち冷却し、飽和硫酸ナトリウム水
溶液で過剰の水素化物を分解させ、析出した無機
物をセライト層を通じて別した。液を濃縮蒸
留して目的とするアルコール（10.9ｇ、収率94
％）を得た。 bp 77〜79℃／17 Torr。¹ H NMR（CDCl₃）：δ1.1〜1.4（ｍ，9H），3.1〜
4.0（ｍ，5H），4.70及び4.78（2q，おのおの
Ｊ＝5.3Hz，1H）。元素分析値：C₇H₁₆O₃として計算値：Ｃ 56.73；Ｈ 10.88％。実測値：Ｃ 56.91；Ｈ 11.03％。〔α〕²⁹ _D ＋42.2゜（CHCl₃，c5.87）。参考例３塩化オキザリル（6.4ｇ、4.4ml、0.050mol）を
ジクロロメタン（100ml）に溶かし、この溶液へ
−70℃にてジメチルスルホキシド（7.9ｇ、7.2
ml、0.1mol）のジクロロメタン（40ml）溶液を
15分かけて加えた。同温度で10分撹拌のたのち、
参考例２で得たアルコール（5.0ｇ、0.034mol）
のジクロロメタン（50ml）溶液を15分かけて滴下
した。反応液の温度は−65℃〜−70℃に保つた。
−70℃で30分撹拌した後、トリエチルアミン
（17.1ｇ、23.5ml、0.16mol）を15分かけて加え、
同温度で25分撹拌した後、冷浴を除き、10℃まで
徐々に昇温した。後処理の後蒸留して目的とする
アルデヒド（3.82ｇ、収率78％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ1.1〜1.4（ｍ，9H），3.20
（ｑ，Ｊ＝7.5Hz，2H），3.7〜4.3（ｍ，
1H），4.71及び4.81（ｑ，Ｊ＝5.3Hz，1H），
9.59及び9.64（ｄ，各々Ｊ＝3.0Hz及び1.5
Hz，1H）。〔α〕²³ _D −56.9゜（CHCl₃，c6.31）。参考例４参考例３で得られたアルデヒド（2.2ｇ、
15mmol）、アセトンシアノヒドリン（1.53ｇ、
1.64ml、18mmol）とトリエチルアミン（0.021
ml）とを０℃にて１時間撹拌した。減圧下に低沸
点物を留去させ、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：
１〜１：１）して目的とするシアノヒドリン
（2.6ｇ、収率100％）を得た。 Rf 0.28（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）¹ H NMR（CDCl₃）：δ1.1〜1.4（ｍ，9H），3.4〜
4.1（ｍ，3H），4.25及び4.28（2d，各々Ｊ＝
1.5Hz及び4.5Hz，あわせて1H），4.6〜5.0
（ｍ，1H）。実施例１参考例４で得たシアノヒドリン（2.55ｇ、
14.7mmol）、シクロヘキサノンジメチルアセター
ル（2.39ｇ、16.5mmol）のジクロロメタン（40
ml）溶液にモレキユラーシーブ4A（約５ｇ）共存
下、０℃にて硫酸ビストリメチルシリルのジクロ
ロメタン溶液（1mol／dm³、0.45ml）を加え、０
℃にて10分、次いで室温で30分撹拌した。ピリジ
ン（0.1ml）を加えたのち、不溶物を別し、
液を濃縮したのち、残渣をカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン−酢酸エチル10：１〜６：１）で
精製した。最初に溶出してきたものは（2S，3S）
−２，３−シクロヘキシリデンジオキシブタンニ
トリル（0.69ｇ、収率28％）であつた。 Rf 0.68（SiO₂ TLC，ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１） bp 130〜155℃（バス温）／16Torr。¹ H NMR（CCl₄）：δ1.38（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，3H），
1.5〜1.8（ｍ，10H），4.02（ｄ，Ｊ＝7.5Hz，
1H），4.36（quintet，Ｊ＝6.0Hz，1H）。 MS：ｍ／ｅ（相対強度）181（M⁺，9.3），152
（11），138（100），55（29），41（15）。元素分析値：C₁₀H₁₅NO₂として計算値：Ｃ 66.27；Ｈ 8.34；Ｎ 7.73％。実測値：Ｃ 66.38；Ｈ 8.39；Ｎ 7.57％。〔α〕²⁴ _D ＋15.5゜（CHCl₃，c8.84）。次に溶出したものが（2R，3S）−２，３−シク
ロヘキシリデンジオキシブタンニトリル（1.05
ｇ，収率40％）であつた。 Rf 0.55（SiO₂，ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）。 bp 130〜155℃（バス温）／16Torr。¹ H NMR（CDCl₄）：δ1.45（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，3H），
1.5〜1.8（ｍ，10H），4.21（quintet，Ｊ＝
6.0Hz），4.58（ｄ，Ｊ＝5.3Hz，1H）。 MS：ｍ／ｅ（相対強度）181（M⁺，9.3），152
（12），138（100），84（10），55（31），42
（10），41（15）。元素分析値 C₁₀H₁₅NO₂として計算値：Ｃ 66.27；Ｈ 8.34；Ｎ 7.73％。実測値：Ｃ 66.40；Ｈ 8.44；Ｎ 8.09％。〔α〕²³ _D ＋26.4゜（CHCl₃，c5.57）。（2S，3S）−及び（2R，3S）−２，３−シクロ
ヘキシリデンジオキシブタンニトリルいずれもシ
フト剤〔Eu（TFC）₃〕を用いて光学純度を測定し
たところ95％以上の純度をもつことがわかつた。実施例２〜５（±）−乳酸メチルを出発原料に用い、参考例
１〜４と同様の方法で（±）で表わされるシア
ノヒドリンを得た。この（±）のシアノヒドリ
ンと各種ケトンジアルキルアセタールとを実施
例１と同様の方法で反応させ、（2S^*，3S^*）−
及び（2R^*，3S^*）−で表わされる目的化合物を
得た。その結果及び生成物のスペクトルデータを
表に示す。

【表】参考例５上記スキームによりドーノサミンメチルエーテ
ル及び３−エピ・ドーノサミンメチルエーテ
ルとを合成した。臭化エチルマグネシウム（14mmol）のエーテ
ル溶液（21ml）に氷冷下、ジイソプロピルアミン
（2.84ｇ、28mmol）を加え、1.5時間撹拌した後
−78℃に冷却し酢酸エチル（617mg、7mmol）、
次いで（2S，3S）−〔Ｒ，Ｒ＝−（CH₂−）₅，R¹
＝Me〕（317mg，1.75mmol）を加えた。反応温度
を約２時間かけて徐々に０℃に上げた。塩化アル
ミニウム水溶液を加えて反応をとめ、エーテル抽
出した。乾燥、濃縮後、蒸留によりＸを単離した
（370mg、79％）。 bp 116℃／0.09 Torr。¹ H NMR（CDCl₃）：δ1.26，1.35及び1.64（それぞ
れｔ，ｄ及びbrs，合わせて16H），3.8−
4.3及び4.14（それぞれｍ及びｑ合わせて
4H），4.54（ｓ，1H），5.8−7.4（br，2H）。 β−アミノアクリル酸誘導体（300mg，
1.12mmol）、無水酢酸（３ml）、酢酸ナトリウム
（98mg、1.2mmol）の混合物を80℃で一晩加熱撹
拌した。過剰の無水酢酸と副生する酢酸を減圧下
除去し、残渣を水にあけてエーテルで抽出した。
濃縮後、分取TLCによりXIを単離した（219mg、
63％）。 Rf 0.43（ヘキサン−酢酸エチル５：１）。¹ H NMR（CCl₄）：δ1.30，1.34及び1.62（それぞれ
ｔ，ｄ及びbrs，合わせて16H），2.10（ｓ，
3H），3.86及び4.11（それぞれquintet及び
ｑ，合わせて3H），5.45（ｄ，1H），5.53
（ｓ，1H），11.06（broad，1H）。 β−アセトアミドアクリル酸誘導体XI（200mg，
0.589mmol）及び酸化白金（８mg、0.035mmol）
を酢酸エチル（２ml）中、水素雰囲気下
（1atm）、50℃で13時間加熱撹拌した。濾過濃縮
後、分取TLCによりXIIを単離した（163mg、81
％）。 Rf 0.14（ヘキサン−酢酸エチル３：１）。¹ H NMR（ジアステレオマー混合物）（CDCl₃）：
δ1.25，1.26及び1.56（それぞれｄ，ｓ及び
brs，合わせて16H），1.96（ｓ，3H），2.4
−2.7（ｍ，2H），3.4−4.6（ｍ，5H），5.9−
6.2及び6.4−6.6（2br ｄ，1H）。水素化アルミニウムリチウム（16.7mg、
0.44mmol）をエーテル（３ml）に懸濁溶解させ、
０℃に冷却した。これにエーテル（２ml）に溶か
した（150mg，0.44mmol）を滴下し、同温度
で4.5時間撹拌した。エーテルを20ml加え、飽和
硫酸ナトリウム少量で過剰の水素化アルミニウム
リチウムをつぶし、無水硫酸マグネシウムで過剰
の水をとり、セライトでロ過した。濃縮後、プレ
パラテイブTLCでXIIを単離した。 Rf 0.33（酢酸エチル）。¹ H NMR（ジアステレオマー混合物）（CDCl₃）：
δ1.36（ｄ，3H），1.63（brs，12H），2.09
（ｓ，3H），3.2−4.4（ｍ，6H），5.5−6.5
（br，1H）。オキザリルクロリド（52.4mg、0.413mmol）を塩
化メチレン（２ml）にとかし、−78℃に冷却した。
ジメチルスルホキシド（70.3mg、0.9mmol）を加
え15分撹拌した。ジクロロメタン（２ml）にとか
したアルコール（101mg、0.373mmol）を加
え、15分後更にトリエチルアミン（190mg、1.88
ml）を加え、室温に戻した。ジクロロメタン20ml
で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥濃縮後分
取TLCによりを単離した（82mg、82％）。 Rf 0.45（酢酸エチル）。¹ H NMR（ジアステレオマー混合物）（CDCl₃）：
δ1.30（ｄ，3H），1.58（brs，10H），2.01
（ｓ，3H），2.5−2.8（ｍ，2H），3.3−4.5
（ｍ，3H），5.5−6.2（2brd，1H），9.86
（brs，1H）。アルデヒド（70mg，0.26mmol）をメタノ
ール（３ml）に溶かし、塩酸を加え約0.01Nにし
た。室温で６時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム少量加えて中和し、析出物をロ過した。濃縮
し、分取TLCで及びを混合物として単
離した（37mg、70％）。¹H NMRにより：
＝18：82であつた。これらは標品より誘導した
とTLCにおいて一致した。 Rf 0.56（アセトン）¹ H NMR（CDCl₃）：δ1.22及び1.31（2d，Ｊ＝７
Hz，3H），1.96，2.15及び1.8−2.4（それぞ
れｓ，ｓ及びｍ，合わせて5H），3.33及び
3.36（2s，合わせて3H），3.6−4.4（ｍ，
3H），4.75及び5.06（dd，いずれもＪ＝４
Hz，２Hz，合わせて1H），5.7−6.4（br−
1H）。参考例６参考例５と同様の操作及び処理を行い（2R，
3S）−からを得た。中間体〜の収
率及び物理定数を以下に示す。：収率 75％ bp 124℃／0.07 Torr。¹ H NMR（CCl₄）：δ1.23（ｄ，3H），1.42（ｓ，
9H），1.59及び1.67（2brs，合わせて10H），
4.2−4.4（ｍ，3H），6.1−6.8（br，2H）。：収率 64％ Rf 0.62（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）。¹ H NMR（CCl₄）：δ1.03（ｄ，3H），1.44及び1.3
−1.7（それぞれｓ及びbr，合わせて19H），
2.08（ｓ，3H），4.59（quintet，1H），5.36
（ｓ，1H），5.59（ｄ，1H），10.32（br，
1H）。：収率 93％ Rf 0.18（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）。¹ H NMR（CDCl₃）：δ1.30（ｄ，3H），1.45（ｓ，
9H），1.5−1.8（ｍ，10H），1.96（ｓ，3H），
2.50（ｄ，2H），4.1−4.5（ｍ，3H），5.7−
6.1（brd，1H）。（73mg、0.214mmol）をイソプロピルアル
コール20mlに溶かし、これに濃塩酸水を加え約
0.01Nにした。45分間加熱還流させた後、減圧下
溶媒を除き、分取TLCでを単離した（20mg、
50％）。 Rf 0.22（酢酸エチル）。¹ H NMR（アセトン−d₆）：δ1.32（ｄ，3H），2.08
（ｓ，3H），2.50（dd，Ｊ＝17，1.5Hz，
1H），2.98（dd，Ｊ＝17，７Hz，1H），3.5
−3.9（ｍ，2H），4.15（dd，Ｊ＝7.5，4.0
Hz，1H），4.5−4.8（ｍ，1H），7.8（br，
1H）。この¹H NMRデータ（J₃,₄＝7.5Hz）から
はアコサミンと同じ立体配置をもつことがわかつ
た。しかもリストサミンに相当する異性体が
¹HNMRで認められなかつたので、の純度は
95％以上といえる。を文献〔J.C.S.Chem.Conm.，442（1980）〕
の方法で、水素化ジイソブチルアルミニウムで還
元し、酸性条件下メタノール或は水で処理すれば
アコサミンメチルエーテル或はアコサミンに誘導
することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされる２，３−アルキリデンジオキシブタ
ンニトリル（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、
アルキレン基又はアリール基であり、R¹は低級
アルキル基である。）。２酸触媒の存在下、一般式で表わされるシアノヒドリンと一般式 R₂C（OR²）₂ で表わされるケトンジアルキルアセタールとを反
応させることを特徴とする、一般式で表わされる２，３−アルキリデンジオキシブタ
ンニトリルの製造方法（式中、EEはエトキシエ
チル基、Ｒは水素原子、アルキル基、アルキレン
基又はアリール基であり、R¹及びR²は低級アル
キル基である。）。