JP4060718B2 - エノールエーテルの新規製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品合成や有機材料合成における中間体として有用な多置換エノールエーテル（アルコキシアルケン）の立体選択的合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エステルのオレフィン化によるエノールエーテルの合成はTebbe試薬が有名であるが、これは２置換エノールエーテルの合成に限られる。またチタノセンカルベン錯体を用いた４置換エノールエーテルの合成方法も知られているが、選択性は低い（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３参照）。
また、亜鉛カルベノイドを用いたエステルのオレフィン化により３置換エノールエーテルをＺ選択的に与える方法も報告されている。しかし、この方法は、実験の再現性に難があり、実用性に乏しい（例えば、非特許文献４、非特許文献５参照）。
更に、チタノセンを用いたエステルのオレフィン化も報告されており、４置換体も得られているが選択性は良くない（４：６〜１：９）（例えば、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８参照）。また、チタノセンを用いた３置換体の合成法としては、他に非特許文献９、非特許文献１０もある。
更にまた、金属カルベノイドによるエステルのメチレン化についての報告もあるが、２置換体に限定される（例えば、非特許文献１１参照）。
以上のように従来法は殆どが精々三置換体であって、四置換体の例は極少数であり、しかもこれらは何れも立体選択性に難があり、また官能基変換も困難である。
【０００３】
【非特許文献１】
J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3611
【非特許文献２】
J.Org.Chem.,1985,50,1212
【非特許文献３】
J.Am.Chem.Soc.,1980,102,3270
【非特許文献４】
J.Org.Chem.,1994,59,2668
【非特許文献５】
J.Org.Chem.,1987,52,4410
【非特許文献６】
J.Org.Chem.,1998,63,7286
【非特許文献７】
Chem.Commun.,2002,1974
【非特許文献８】
Tetrahedron Lett.,1998,39,3753
【非特許文献９】
Tetrahedron Lett.,1995,36,3619
【非特許文献１０】
J.Am.Chem.Soc.,1990,112,6392
【非特許文献１１】
Chem.Lett.,1999,825
【非特許文献１２】
Tetrahedron Lett.,2001,42,8357
【非特許文献１３】
Angew.Chem.Int.Ed.Engle.,1975,14,765
【非特許文献１４】
J.Org.Chem.,1978,43,376
【非特許文献１５】
J.Am.Chem.Soc.,1980,107,321
【非特許文献１６】
J.Org.Chem.,1992,57,7194
【非特許文献１７】
Tetrahedron,1997,53,7843
【非特許文献１８】
J.Am.Chem.Soc.,1987,109,228
【非特許文献１９】
Synlett,1993,233
【非特許文献２０】
J.Am.Chem.Soc.,1996,118,7634
【非特許文献２１】
Tetrahedron,1998,54,2411
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、エステルのオレフィン化によるエノールエーテルの合成法であって、官能基変換が容易な置換基を有する多置換エノールエーテルを、簡便且つ立体選択的に合成する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イノラートアニオンとエステル類とを反応させることを特徴とするエノールエーテル類の製造方法に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法において用いられるイノラートアニオンとしては、例えば下記一般式［１］
【化８】
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基、又は置換基を有していても良いシリル基を表す。）
で示される化合物が挙げられる。
【０００７】
本発明の製造方法において用いられるエステル類としては、例えば下記一般式［２］
【化９】
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基、又は置換基を有していても良いシリル基を表し、Ｒ３は、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基、又は置換基を有していても良いシリル基を表す。）
で示される化合物が挙げられる。
【０００８】
本発明の製造方法において用いられるエステル類の他の例としては、例えば下記一般式［２ａ］
【化１０】
（式中、Ｘは炭素原子、又はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉなどのヘテロ原子を表し、Ｘがへテロ原子の場合、該ヘテロ原子はラクトン環のどの位置にあっても良く、ｎは１以上の整数を表す。）
で示されるラクトン又は置換基を有する該ラクトンが挙げられる。
【０００９】
本発明に係るエノールエーテル類は、イノラートアニオンとエステル類とを反応させて得られる生成物を、例えば酸で処理するか、又はアルキル化剤で処理することにより得られるが、例えば、反応生成物を酸で処理した場合に得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［３］
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同じ。）
で示される化合物が挙げられる。
【００１０】
そして、上記の場合において、エステル類として上記一般式［２ａ］で示される化合物を用いた場合には、得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［３ａ］
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎは前記と同じ。）
で示される化合物が挙げられる。
【００１１】
また、例えば、反応生成物をアルキル化剤で処理した場合に得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［４］
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同じ。また、Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す。）
で示される化合物が挙げられる。
【００１２】
そして、上記の場合において、エステル類として上記一般式［２ａ］で示される化合物を用いた場合には、得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［４ａ］
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｎは前記と同じ。）
で示される化合物が挙げられる。
【００１３】
上記一般式［１］、［２］、［３］、［３ａ］、［４］、［４ａ］のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で表される、置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、置換基を有していてもよいアルケニル基のアルケニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等が挙げられる。
更に、置換基を有していてもよいアルキニル基のアルキニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の三重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
更にまた、置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
また、置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００１４】
これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基が有していても良い置換基としては、本発明に係る反応に支障を来さない置換基であればどのような置換基でも良いが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ナフチルオキシ基、メチルナフチルオキシ基のアリールオキシ基、例えば、塩素、臭素、フッ素、沃素等のハロゲン原子、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基等のアリール基、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基等のアシル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等の置換アミノ基、シリル基、例えば、トリメチルシリル基、トリフェニルシリル基等の置換シリル基等が挙げられる。
更にまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で表される、置換基を有していてもよいシリル基の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３個がアルキル基、アリール基等に置き換わったものが挙げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
【００１５】
上記一般式［４］及び［４ａ］において、Ｒ４で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等が挙げられる。また、アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられ、アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基等が挙げられる。
【００１６】
上記一般式［２ａ］、［３ａ］及び［４ａ］におけるラクトン環のＸは炭素原子、又はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉなどのヘテロ原子を表すが、Ｘがへテロ原子である場合、該ヘテロ原子はラクトン環のどの位置にあっても良い。また、ｎは１以上の整数を表すが、好ましくはｎは２以上の整数であり、より好ましくはｎは２〜１６の整数である。
該ラクトン環は置換基を有していても良いが、置換基としては本発明に係る反応に支障を来さない置換基であればどのような置換基でも良く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等のアルキル基の他、上記したアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が有していても良い置換基と同様のものが挙げられる。
【００１７】
本発明の製造方法において、イノラートアニオンとエステル類とを反応させて得られる生成物を酸で処理する場合の酸としては、通常、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸が用いられるが、これらに限定されるものではなく、反応により生じる（或いは一部反応後の後処理により生じる）カルボン酸のアルカリ金属塩を中和し得る酸であればどのような酸でも良い。
【００１８】
また、反応後、アルキル化剤で処理する場合のアルキル化剤としては、例えば、沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベンジル、臭化アリル等のハロゲン化アルキル類や、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸等が挙げられる。
なお、アルキル化剤で処理する場合、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルフォスフォリックトリアミド）やＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）等のアミド類を併用するのが好ましい。
【００１９】
本発明の製造方法において用いられるイノラートアニオンは、例えば 、本発明者らが開発した、α，α−ジブロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフェニル類の存在下に反応させる方法（例えば非特許文献１２参照。）により容易に合成することが出来る。
しかしながら、本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンは、上記方法により製造されたものに限定されるものではなく、例えば非特許文献１３に記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化したのち解裂させる方法、非特許文献１４に記載のシリルケテンをリチオ化する方法、非特許文献１５や非特許文献１６に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、非特許文献１７に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、非特許文献１８に記載のイノールトシラートをメチルリチウムで処理する方法、非特許文献１９に記載のリチウムアセチリドをリチオｔ−ブチルパーオキシドで酸化する方法、非特許文献２０に記載のトリメチルシリルジアゾメタンをリチオ化した後に一酸化炭素を反応させる方法、或いはまた、同じく本発明者らが開発したα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチルリチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイノラートアニオンを簡便に合成する方法（例えば非特許文献２１参照。）等、何れの方法で製造されたものであっても良い。
【００２０】
本発明の製造方法において用いられるエステル類は、脂肪族、芳香族何れのエステル類でも良く、二重結合や三重結合を有するものでも良い。また、ラクトン類や置換基を有するラクトン類でも良い。
これらエステル類は、市販品があるものは市販品を用いれば良いし、市販品がない場合は、常法により適宜合成して用いればよい。
【００２１】
本発明の製造方法において、エステル類に対するイノラートアニオンの当量比は１以上であればよいが、通常は１〜２当量であり、１．５当量前後が特に好ましい。
本発明に係る反応は、通常、溶媒中で行われるが、用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が、通常、好ましく用いられる。
イノラートアニオンとエステル類との反応温度は、通常０℃以上であるが、室温で反応させるのがより好ましい。
反応時間は、反応温度その他の反応条件により自ずから異なるが、例えば、室温で反応を行った場合、通常３０分〜２４時間で、１時間が標準である。
本反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気で行うのが望ましい。
【００２２】
反応後は、常法に従って後処理を行えばよい。即ち、要すれば、反応液に水酸化ナトリウム水溶液等を加えてｐＨを調整した後、ヘキサン等の無極性溶媒を加えて水で１乃至数回抽出する。次いで、水層を集め、塩酸水溶液等でｐＨを酸性にした後、塩化メチレン等で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥する。乾燥後、濾過して乾燥剤を除き、濾液を濃縮して溶媒を溜去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー等により精製すればカルボキシル基を有する所望のエノールエーテルが容易に得られる。
【００２３】
反応後、塩酸水溶液等でｐＨを酸性にする代りにアルキル化剤で処理すれば、エノールエーテルをカルボン酸のアルキルエステルとして得ることが出来る。
即ち、反応後、反応液に例えばヨウ化メチル（若しくはジメチル硫酸）とＨＭＰＡ若しくはＤＭＦを加えることによりメチルエステル（Ｒ４：Ｍｅ）として得ることもできるし、ヨウ化メチルの代りにヨウ化エチルを用いればエチルエステル（Ｒ４：Ｅｔ）が得られる。また、他のアルキル化剤を用いれば他のエステルも合成できる。アルキル化剤の例示は先に挙げたとおりである。
アルキル化剤によるエステル化の反応温度は、通常、室温で充分であり、反応時間は、反応温度その他の反応条件により自ずから異なるが、通常、数時間〜数十時間である。所定時間撹拌、反応を行った後、飽和塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を停止させ、適当な抽出溶媒（例えば酢酸エチル等）で生成物を抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥する。乾燥後、濾過して乾燥剤を除き、濾液を濃縮して溶媒を溜去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー等により精製すればエステル基を有するエノールエーテルが容易に得られる。
【００２４】
本発明の製造方法によれば、生成物のエノールエーテルは何れもＥ体が選択的に生成する。
また、本発明の製造方法によれば、４置換のエノールエーテルが高収率で得られる。
更に、本発明の製造方法により得られるエノールエーテルはアクリル酸誘導体なので、官能基変換が容易である等の特徴がある。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２６】
実施例１ （Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニル）プロペン酸の合成
アルゴン気流下、２，２−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（３９０ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却して、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１.４８Ｍ，４.０５ｍｌ，６.０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した後、同温度で３時間攪拌した。反応液を０℃に昇温して、３０分間攪拌し、次いで室温に昇温した。そこへ、パラニトロ安息香酸エチルエステル（１９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ヘキサン（４０ｍｌ）を加えて水で抽出した（１０ｍｌ×４）。水層を集め、０．５Ｍの塩酸で酸性にした後、塩化メチレンで抽出した（２０ｍｌ×４）。有機層を集め硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。粗抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、所望のエノールエーテル（カルボン酸）２３８ｍｇ（収率：９５％）を得た。
黄色結晶、Mp 191-192℃; １H NMR (CDCl３) δ8.21 (d, J=8.7Hz, 4H, Ph-H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 4H, Ph-H), 3.52 (q, J=7.1Hz, 2H,OCH２CH３), 1.96 (s, 3H,CH３), 1.19 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.4, 162.7, 147.8, 141.4, 129.7, 123, 110.2, 65.6, 15.3, 12.4; IR (film) 2994, 2576, 1663, 1616, 1587, 1028, 1347, 1278, 1147, 867, 764, 704 cm−１;元素分析（Calcd for C１２H１３NO５）: C, 57.37; H, 5.22; N, 5.58. Found: C, 57.32; H, 5.24; N, 5.54.
【００２７】
実施例２〜９ 各種エノールエーテル（カルボン酸）の合成
【化１５】
エステルとして表１に記載の各化合物を使用し、実施例１と同様にして、反応及び後処理を行ない、それぞれ対応するエノールエーテル（カルボン酸）を得た。 結果を実施例１の結果と併せて表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
また、得られたエノールエーテル（カルボン酸）の物性、恒数、各種スペクトルデータ等を以下にまとめて示す。
【００３０】
（２）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−フェニルプロペン酸
Mp 97-98℃; １H NMR (CDCl３) δ7.35-7.20 (m, 5H, Ph-H), 3.54 (q, J=7.1Hz,2H, OCH２CH３), 1.95 (s, 3H, CH３), 1.16 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR(CDCl３) δ173.7, 165.2, 134.6, 128.8, 128.7, 127.9, 108.2, 65.0, 15.3, 12.5; IR (film) 2980, 2574, 1652, 1589, 1442, 1293, 1129, 766, 697 cm−１; 元素分析（Calcd for C１２H１４O３）: C, 69.88; H, 6.84. Found: C, 69.85; H, 6.92.
【００３１】
（３）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−（ｐ−メチルフェニル）プロペン酸
Mp 149-150℃; １H NMR (CDCl３) δ7.16-7.10 (m, 4H, Ph-H), 3.55 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３), 2.36 (s, 3H, Ph-CH３), 1.95 (s, 3H, CH３), 1.16 (t, J=7.1Hz,3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.9, 165.4, 138.7, 131.6, 128.7, 128.6, 108.1, 64.9, 21.5, 15.3, 12.6; IR (film) 3651, 2710, 2348, 1653, 1595, 1434, 1297, 1133, 856, 821 cm−１; 元素分析（Calcd for C１３H１６O３）: C, 70.89; H,7.32. Found: C, 71.07; H, 7.35.
【００３２】
（４）（Ｅ）−３−エトキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルプロペン酸
Mp 169-170℃; １H NMR (CDCl３) δ7.17 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 3.83 (s, 3H, Ph-OCH３), 3.57 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３),1.96 (s, 3H, CH３), 1.17 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.5, 165.1, 159.9, 130.2, 126.7, 113.4, 108.1, 64.9, 55.2, 15.4, 12.8; IR (film) 2961, 2673, 2578, 1679, 1648, 1596, 1510, 1444, 1295, 1246, 1111,1035, 857 cm−１; 元素分析（Calcd for C１３H１６O４）：C, 66.09; H, 6.83. Found: C, 65.97; H, 6.88.
【００３３】
（５）（Ｅ）−３−エトキシ−３−（ｐ−クロロフェニル）−１−メチルプロペン酸
Mp 136-138℃; １H NMR (CDCl３) δ7.33 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 7.17 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 3.54 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３), 1.95 (s, 3H, CH３), 1.17 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.5, 164.0, 134.8, 133.0, 130.0, 128.3, 108.9, 65.2, 15.3, 12.5; IR (film) 2979, 2690, 2574, 1656, 1611, 1589, 1489, 1434, 1305, 1139, 858, 826 cm−１; 元素分析（Calcd for C１２H１３ClO３）：C, 59.88; H, 5.44. Found: C, 59.91; H, 5.44.
【００３４】
（６）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−５−フェニル−２−ペンテン酸
Mp 108-110℃; １H NMR (CDCl３) δ7.30-7.18 (m, 5H, Ph-H), 4.01 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３), 3.11 (t, J=7.9Hz 2H, Ph-CH２CH２), 2.84 (t, J=7.9 Hz, 2H,Ph-CH２CH２), 1.88 (s, 3H, CH３), 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ174.7, 169.5, 141.2, 128.4, 128.3, 126.1, 106.4, 63.2, 34.6, 30.8, 15.5, 11.9; IR (film) 2985, 2560, 1670, 1596, 1451, 1302, 1241, 1147, 1116, 1066, 752 cm−１; 元素分析（Calcd for C１４H１８O３）：C, 71.77; H, 7.74. Found: C, 71.77; H, 7.78.
【００３５】
（７）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−５−フェニル−２，４−ペンタジエン酸
Mp 114-115℃; １H NMR (CDCl３) δ7.82 (d, J=15.4Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 7.53-7.25 (m, 5H, Ph-H), 7.05 (d, J=15.4Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 3.93 (q, J=7.1Hz,2H, OCH２CH３), 2.05 (s, 3H, CH３), 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H, COOCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ174.5, 164.2, 136.4, 134.7, 128.6, 128.6, 127.4, 121.9, 115.4, 68.3, 15.6, 13.4; IR (film) 2974, 2610, 1670, 1617, 1578, 1567, 1449, 1289, 1140, 1067, 1030, 973, 696 cm−１; 元素分析（Calcd for C１４H１６O３）：C, 72.39; H, 6.94. Found: C, 72.28; H, 6.96.
【００３６】
（８）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−フェニルエチニル−２−プロペン酸
Mp 114-115℃; １H NMR (CDCl３) δ7. 51-7.24 (m, 5H, Ph-H), 4.30 (q, J=7.2Hz, 2H, OCH２CH３), 1.96 (s, 3H, CH３), 1.37 (t, J=7.2Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ172.7, 146.6, 131.7, 129.3, 129.2, 128.5, 128.4,121.8, 113.4, 100.2, 81.7, 65.5, 15.3, 12.1; IR (film) 2954, 2205, 1668, 1645, 1571, 1442, 1424, 1321, 947, 763 cm−１
【００３７】
（９）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−２−プロペン酸
Mp 108-109℃; １H NMR (CDCl３) δ7. 41 (s, 1H, C=CH) 3.99 (q, J=7.2Hz, 2H, OCH２CH３), 1.66 (s, 3H, CH３), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ74.6, 159.1, 105.1, 10.1, 15.4, 8.8; IR (film) 2988, 2685, 2577, 1666, 1439, 1319, 1219, 1158, 900 cm−１；元素分析（Calcd for C６H１０O３）：C, 55.37; H, 7.74. Found: C, 55.31; H, 7.69.
【００３８】
実施例１０（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−５−フェニル−２，４−ペンタジエン酸メチルエステルの合成
アルゴン気流下、２，２−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（３９０ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して−７８℃に冷却し、これにｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１.４８Ｍ，４.０５ｍＬ，６.０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した後、同温度で３時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温した。そこへtrans−けい皮酸エチルエステル（１７６ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０.９４ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）とＨＭＰＡ（２.６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、更に同温度で１８時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、集めた有機層を水（２０ｍｌ×３）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより所望のメチルエステル２０９ｍｇ（収率：８５％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ7.80(d, J=16.2Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 7.53-7.25 (m, 5H, Ph-H), 7.00 (d, J=16.2Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 3.90 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３),3.79 (s, 3H, COOCH３), 2.02 (s, 3H, C=CCH３), 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ169.0, 162.1, 136.5, 133.6, 128.5, 128.3, 127.2, 121.9, 116.3, 68.1, 51.6, 15.5, 13.4; IR (film) 2977, 1705, 1620, 1584, 1448, 1280, 1116, 1069, 769 cm−１
【００３９】
実施例１１（Ｅ）−２−（２−テトラヒドロピラニリデン）プロピオン酸メチルエステルの合成
２，２−ジブロモプロピオン酸フェニルエステル（４６２ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却し、これに、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１.３５Ｍ，４.４４ｍＬ，６.０ｍｍｏｌ）を５分以上かけてゆっくりと滴下した後、同温度で３時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して更に３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温した。そこへδ−バレロラクトン（１００ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で加え、３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０.９４ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）とＨＭＰＡ（２.６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、抽出液を水（２０ｍＬ×５）、飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた茶褐色油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより所望のエステル３５.２ｍｇ（収率：２０％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ4.08(t, J=6Hz, 2H, OCH２CH２), 3.69 (s, 3H, COOCH３), 2.98 (t, J=6Hz, 2H, C=CCH２CH２), 1.82-1.69 (m, 4H, CH２CH２CH２CH２), 1.79 (s, 3H, C=CCH３); １３C NMR (CDCl３) δ169.9, 165.9, 104.3, 67.5, 51, 25.4, 23.6,19.5, 11.3 ; MS(m/z)：170(M＋)
【００４０】
【発明の効果】
本発明は、エステルのオレフィン化による新規なエノールエーテルの合成法を提供するものであり、本発明の方法は、従来の方法と比べて、
１）簡便である、
２）試薬が安価である、
３）４置換体を高収率で合成できる、
４）立体選択性が極めて高い（Ｅ体が選択的に生成する）、
５）生成物がアクリル酸誘導体でもあるために、官能基変換が容易である、
等の点で優れており、本発明は斯業に貢献するところ極めて大なる発明である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品合成や有機材料合成における中間体として有用な多置換エノールエーテル（アルコキシアルケン）の立体選択的合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エステルのオレフィン化によるエノールエーテルの合成はTebbe試薬が有名であるが、これは２置換エノールエーテルの合成に限られる。またチタノセンカルベン錯体を用いた４置換エノールエーテルの合成方法も知られているが、選択性は低い（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３参照）。
また、亜鉛カルベノイドを用いたエステルのオレフィン化により３置換エノールエーテルをＺ選択的に与える方法も報告されている。しかし、この方法は、実験の再現性に難があり、実用性に乏しい（例えば、非特許文献４、非特許文献５参照）。
更に、チタノセンを用いたエステルのオレフィン化も報告されており、４置換体も得られているが選択性は良くない（４：６〜１：９）（例えば、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８参照）。また、チタノセンを用いた３置換体の合成法としては、他に非特許文献９、非特許文献１０もある。
更にまた、金属カルベノイドによるエステルのメチレン化についての報告もあるが、２置換体に限定される（例えば、非特許文献１１参照）。
以上のように従来法は殆どが精々三置換体であって、四置換体の例は極少数であり、しかもこれらは何れも立体選択性に難があり、また官能基変換も困難である。
【０００３】
【非特許文献１】
J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3611
【非特許文献２】
J.Org.Chem.,1985,50,1212
【非特許文献３】
J.Am.Chem.Soc.,1980,102,3270
【非特許文献４】
J.Org.Chem.,1994,59,2668
【非特許文献５】
J.Org.Chem.,1987,52,4410
【非特許文献６】
J.Org.Chem.,1998,63,7286
【非特許文献７】
Chem.Commun.,2002,1974
【非特許文献８】
Tetrahedron Lett.,1998,39,3753
【非特許文献９】
Tetrahedron Lett.,1995,36,3619
【非特許文献１０】
J.Am.Chem.Soc.,1990,112,6392
【非特許文献１１】
Chem.Lett.,1999,825
【非特許文献１２】
Tetrahedron Lett.,2001,42,8357
【非特許文献１３】
Angew.Chem.Int.Ed.Engle.,1975,14,765
【非特許文献１４】
J.Org.Chem.,1978,43,376
【非特許文献１５】
J.Am.Chem.Soc.,1980,107,321
【非特許文献１６】
J.Org.Chem.,1992,57,7194
【非特許文献１７】
Tetrahedron,1997,53,7843
【非特許文献１８】
J.Am.Chem.Soc.,1987,109,228
【非特許文献１９】
Synlett,1993,233
【非特許文献２０】
J.Am.Chem.Soc.,1996,118,7634
【非特許文献２１】
Tetrahedron,1998,54,2411
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、エステルのオレフィン化によるエノールエーテルの合成法であって、官能基変換が容易な置換基を有する多置換エノールエーテルを、簡便且つ立体選択的に合成する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イノラートアニオンとエステル類とを反応させることを特徴とするエノールエーテル類の製造方法に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法において用いられるイノラートアニオンとしては、例えば下記一般式［１］
【化８】
で示される化合物が挙げられる。
【０００７】
本発明の製造方法において用いられるエステル類としては、例えば下記一般式［２］
【化９】
で示される化合物が挙げられる。
【０００８】
本発明の製造方法において用いられるエステル類の他の例としては、例えば下記一般式［２ａ］
【化１０】
で示されるラクトン又は置換基を有する該ラクトンが挙げられる。
【０００９】
本発明に係るエノールエーテル類は、イノラートアニオンとエステル類とを反応させて得られる生成物を、例えば酸で処理するか、又はアルキル化剤で処理することにより得られるが、例えば、反応生成物を酸で処理した場合に得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［３］
【化１１】
で示される化合物が挙げられる。
【００１０】
そして、上記の場合において、エステル類として上記一般式［２ａ］で示される化合物を用いた場合には、得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［３ａ］
【化１２】
で示される化合物が挙げられる。
【００１１】
また、例えば、反応生成物をアルキル化剤で処理した場合に得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［４］
【化１３】
で示される化合物が挙げられる。
【００１２】
そして、上記の場合において、エステル類として上記一般式［２ａ］で示される化合物を用いた場合には、得られるエノールエーテル類としては、例えば下記一般式［４ａ］
【化１４】
で示される化合物が挙げられる。
【００１３】
上記一般式［１］、［２］、［３］、［３ａ］、［４］、［４ａ］のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で表される、置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、置換基を有していてもよいアルケニル基のアルケニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等が挙げられる。
更に、置換基を有していてもよいアルキニル基のアルキニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の三重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
更にまた、置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
また、置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００１４】
これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基が有していても良い置換基としては、本発明に係る反応に支障を来さない置換基であればどのような置換基でも良いが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ナフチルオキシ基、メチルナフチルオキシ基のアリールオキシ基、例えば、塩素、臭素、フッ素、沃素等のハロゲン原子、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基等のアリール基、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基等のアシル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等の置換アミノ基、シリル基、例えば、トリメチルシリル基、トリフェニルシリル基等の置換シリル基等が挙げられる。
更にまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で表される、置換基を有していてもよいシリル基の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３個がアルキル基、アリール基等に置き換わったものが挙げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
【００１５】
上記一般式［４］及び［４ａ］において、Ｒ４で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等が挙げられる。また、アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられ、アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基等が挙げられる。
【００１６】
上記一般式［２ａ］、［３ａ］及び［４ａ］におけるラクトン環のＸは炭素原子、又はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉなどのヘテロ原子を表すが、Ｘがへテロ原子である場合、該ヘテロ原子はラクトン環のどの位置にあっても良い。また、ｎは１以上の整数を表すが、好ましくはｎは２以上の整数であり、より好ましくはｎは２〜１６の整数である。
該ラクトン環は置換基を有していても良いが、置換基としては本発明に係る反応に支障を来さない置換基であればどのような置換基でも良く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等のアルキル基の他、上記したアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が有していても良い置換基と同様のものが挙げられる。
【００１７】
本発明の製造方法において、イノラートアニオンとエステル類とを反応させて得られる生成物を酸で処理する場合の酸としては、通常、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸が用いられるが、これらに限定されるものではなく、反応により生じる（或いは一部反応後の後処理により生じる）カルボン酸のアルカリ金属塩を中和し得る酸であればどのような酸でも良い。
【００１８】
また、反応後、アルキル化剤で処理する場合のアルキル化剤としては、例えば、沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベンジル、臭化アリル等のハロゲン化アルキル類や、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸等が挙げられる。
なお、アルキル化剤で処理する場合、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルフォスフォリックトリアミド）やＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）等のアミド類を併用するのが好ましい。
【００１９】
本発明の製造方法において用いられるイノラートアニオンは、例えば 、本発明者らが開発した、α，α−ジブロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフェニル類の存在下に反応させる方法（例えば非特許文献１２参照。）により容易に合成することが出来る。
しかしながら、本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンは、上記方法により製造されたものに限定されるものではなく、例えば非特許文献１３に記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化したのち解裂させる方法、非特許文献１４に記載のシリルケテンをリチオ化する方法、非特許文献１５や非特許文献１６に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、非特許文献１７に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、非特許文献１８に記載のイノールトシラートをメチルリチウムで処理する方法、非特許文献１９に記載のリチウムアセチリドをリチオｔ−ブチルパーオキシドで酸化する方法、非特許文献２０に記載のトリメチルシリルジアゾメタンをリチオ化した後に一酸化炭素を反応させる方法、或いはまた、同じく本発明者らが開発したα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチルリチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイノラートアニオンを簡便に合成する方法（例えば非特許文献２１参照。）等、何れの方法で製造されたものであっても良い。
【００２０】
本発明の製造方法において用いられるエステル類は、脂肪族、芳香族何れのエステル類でも良く、二重結合や三重結合を有するものでも良い。また、ラクトン類や置換基を有するラクトン類でも良い。
これらエステル類は、市販品があるものは市販品を用いれば良いし、市販品がない場合は、常法により適宜合成して用いればよい。
【００２１】
本発明の製造方法において、エステル類に対するイノラートアニオンの当量比は１以上であればよいが、通常は１〜２当量であり、１．５当量前後が特に好ましい。
本発明に係る反応は、通常、溶媒中で行われるが、用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が、通常、好ましく用いられる。
イノラートアニオンとエステル類との反応温度は、通常０℃以上であるが、室温で反応させるのがより好ましい。
反応時間は、反応温度その他の反応条件により自ずから異なるが、例えば、室温で反応を行った場合、通常３０分〜２４時間で、１時間が標準である。
本反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気で行うのが望ましい。
【００２２】
反応後は、常法に従って後処理を行えばよい。即ち、要すれば、反応液に水酸化ナトリウム水溶液等を加えてｐＨを調整した後、ヘキサン等の無極性溶媒を加えて水で１乃至数回抽出する。次いで、水層を集め、塩酸水溶液等でｐＨを酸性にした後、塩化メチレン等で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥する。乾燥後、濾過して乾燥剤を除き、濾液を濃縮して溶媒を溜去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー等により精製すればカルボキシル基を有する所望のエノールエーテルが容易に得られる。
【００２３】
反応後、塩酸水溶液等でｐＨを酸性にする代りにアルキル化剤で処理すれば、エノールエーテルをカルボン酸のアルキルエステルとして得ることが出来る。
即ち、反応後、反応液に例えばヨウ化メチル（若しくはジメチル硫酸）とＨＭＰＡ若しくはＤＭＦを加えることによりメチルエステル（Ｒ４：Ｍｅ）として得ることもできるし、ヨウ化メチルの代りにヨウ化エチルを用いればエチルエステル（Ｒ４：Ｅｔ）が得られる。また、他のアルキル化剤を用いれば他のエステルも合成できる。アルキル化剤の例示は先に挙げたとおりである。
アルキル化剤によるエステル化の反応温度は、通常、室温で充分であり、反応時間は、反応温度その他の反応条件により自ずから異なるが、通常、数時間〜数十時間である。所定時間撹拌、反応を行った後、飽和塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を停止させ、適当な抽出溶媒（例えば酢酸エチル等）で生成物を抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥する。乾燥後、濾過して乾燥剤を除き、濾液を濃縮して溶媒を溜去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー等により精製すればエステル基を有するエノールエーテルが容易に得られる。
【００２４】
本発明の製造方法によれば、生成物のエノールエーテルは何れもＥ体が選択的に生成する。
また、本発明の製造方法によれば、４置換のエノールエーテルが高収率で得られる。
更に、本発明の製造方法により得られるエノールエーテルはアクリル酸誘導体なので、官能基変換が容易である等の特徴がある。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２６】
実施例１ （Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニル）プロペン酸の合成
アルゴン気流下、２，２−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（３９０ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却して、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１.４８Ｍ，４.０５ｍｌ，６.０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した後、同温度で３時間攪拌した。反応液を０℃に昇温して、３０分間攪拌し、次いで室温に昇温した。そこへ、パラニトロ安息香酸エチルエステル（１９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ヘキサン（４０ｍｌ）を加えて水で抽出した（１０ｍｌ×４）。水層を集め、０．５Ｍの塩酸で酸性にした後、塩化メチレンで抽出した（２０ｍｌ×４）。有機層を集め硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。粗抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、所望のエノールエーテル（カルボン酸）２３８ｍｇ（収率：９５％）を得た。
黄色結晶、Mp 191-192℃; １H NMR (CDCl３) δ8.21 (d, J=8.7Hz, 4H, Ph-H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 4H, Ph-H), 3.52 (q, J=7.1Hz, 2H,OCH２CH３), 1.96 (s, 3H,CH３), 1.19 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.4, 162.7, 147.8, 141.4, 129.7, 123, 110.2, 65.6, 15.3, 12.4; IR (film) 2994, 2576, 1663, 1616, 1587, 1028, 1347, 1278, 1147, 867, 764, 704 cm−１;元素分析（Calcd for C１２H１３NO５）: C, 57.37; H, 5.22; N, 5.58. Found: C, 57.32; H, 5.24; N, 5.54.
【００２７】
実施例２〜９ 各種エノールエーテル（カルボン酸）の合成
【化１５】
【００２８】
【表１】
また、得られたエノールエーテル（カルボン酸）の物性、恒数、各種スペクトルデータ等を以下にまとめて示す。
【００３０】
（２）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−フェニルプロペン酸
Mp 97-98℃; １H NMR (CDCl３) δ7.35-7.20 (m, 5H, Ph-H), 3.54 (q, J=7.1Hz,2H, OCH２CH３), 1.95 (s, 3H, CH３), 1.16 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR(CDCl３) δ173.7, 165.2, 134.6, 128.8, 128.7, 127.9, 108.2, 65.0, 15.3, 12.5; IR (film) 2980, 2574, 1652, 1589, 1442, 1293, 1129, 766, 697 cm−１; 元素分析（Calcd for C１２H１４O３）: C, 69.88; H, 6.84. Found: C, 69.85; H, 6.92.
【００３１】
（３）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−（ｐ−メチルフェニル）プロペン酸
Mp 149-150℃; １H NMR (CDCl３) δ7.16-7.10 (m, 4H, Ph-H), 3.55 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３), 2.36 (s, 3H, Ph-CH３), 1.95 (s, 3H, CH３), 1.16 (t, J=7.1Hz,3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.9, 165.4, 138.7, 131.6, 128.7, 128.6, 108.1, 64.9, 21.5, 15.3, 12.6; IR (film) 3651, 2710, 2348, 1653, 1595, 1434, 1297, 1133, 856, 821 cm−１; 元素分析（Calcd for C１３H１６O３）: C, 70.89; H,7.32. Found: C, 71.07; H, 7.35.
【００３２】
（４）（Ｅ）−３−エトキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルプロペン酸
Mp 169-170℃; １H NMR (CDCl３) δ7.17 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 3.83 (s, 3H, Ph-OCH３), 3.57 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３),1.96 (s, 3H, CH３), 1.17 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.5, 165.1, 159.9, 130.2, 126.7, 113.4, 108.1, 64.9, 55.2, 15.4, 12.8; IR (film) 2961, 2673, 2578, 1679, 1648, 1596, 1510, 1444, 1295, 1246, 1111,1035, 857 cm−１; 元素分析（Calcd for C１３H１６O４）：C, 66.09; H, 6.83. Found: C, 65.97; H, 6.88.
【００３３】
（５）（Ｅ）−３−エトキシ−３−（ｐ−クロロフェニル）−１−メチルプロペン酸
Mp 136-138℃; １H NMR (CDCl３) δ7.33 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 7.17 (d, J=8.3Hz, 4H, Ph-H), 3.54 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３), 1.95 (s, 3H, CH３), 1.17 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ173.5, 164.0, 134.8, 133.0, 130.0, 128.3, 108.9, 65.2, 15.3, 12.5; IR (film) 2979, 2690, 2574, 1656, 1611, 1589, 1489, 1434, 1305, 1139, 858, 826 cm−１; 元素分析（Calcd for C１２H１３ClO３）：C, 59.88; H, 5.44. Found: C, 59.91; H, 5.44.
【００３４】
（６）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−５−フェニル−２−ペンテン酸
Mp 108-110℃; １H NMR (CDCl３) δ7.30-7.18 (m, 5H, Ph-H), 4.01 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３), 3.11 (t, J=7.9Hz 2H, Ph-CH２CH２), 2.84 (t, J=7.9 Hz, 2H,Ph-CH２CH２), 1.88 (s, 3H, CH３), 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ174.7, 169.5, 141.2, 128.4, 128.3, 126.1, 106.4, 63.2, 34.6, 30.8, 15.5, 11.9; IR (film) 2985, 2560, 1670, 1596, 1451, 1302, 1241, 1147, 1116, 1066, 752 cm−１; 元素分析（Calcd for C１４H１８O３）：C, 71.77; H, 7.74. Found: C, 71.77; H, 7.78.
【００３５】
（７）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−５−フェニル−２，４−ペンタジエン酸
Mp 114-115℃; １H NMR (CDCl３) δ7.82 (d, J=15.4Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 7.53-7.25 (m, 5H, Ph-H), 7.05 (d, J=15.4Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 3.93 (q, J=7.1Hz,2H, OCH２CH３), 2.05 (s, 3H, CH３), 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H, COOCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ174.5, 164.2, 136.4, 134.7, 128.6, 128.6, 127.4, 121.9, 115.4, 68.3, 15.6, 13.4; IR (film) 2974, 2610, 1670, 1617, 1578, 1567, 1449, 1289, 1140, 1067, 1030, 973, 696 cm−１; 元素分析（Calcd for C１４H１６O３）：C, 72.39; H, 6.94. Found: C, 72.28; H, 6.96.
【００３６】
（８）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−３−フェニルエチニル−２−プロペン酸
Mp 114-115℃; １H NMR (CDCl３) δ7. 51-7.24 (m, 5H, Ph-H), 4.30 (q, J=7.2Hz, 2H, OCH２CH３), 1.96 (s, 3H, CH３), 1.37 (t, J=7.2Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ172.7, 146.6, 131.7, 129.3, 129.2, 128.5, 128.4,121.8, 113.4, 100.2, 81.7, 65.5, 15.3, 12.1; IR (film) 2954, 2205, 1668, 1645, 1571, 1442, 1424, 1321, 947, 763 cm−１
【００３７】
（９）（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−２−プロペン酸
Mp 108-109℃; １H NMR (CDCl３) δ7. 41 (s, 1H, C=CH) 3.99 (q, J=7.2Hz, 2H, OCH２CH３), 1.66 (s, 3H, CH３), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ74.6, 159.1, 105.1, 10.1, 15.4, 8.8; IR (film) 2988, 2685, 2577, 1666, 1439, 1319, 1219, 1158, 900 cm−１；元素分析（Calcd for C６H１０O３）：C, 55.37; H, 7.74. Found: C, 55.31; H, 7.69.
【００３８】
実施例１０（Ｅ）−３−エトキシ−１−メチル−５−フェニル−２，４−ペンタジエン酸メチルエステルの合成
アルゴン気流下、２，２−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（３９０ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して−７８℃に冷却し、これにｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１.４８Ｍ，４.０５ｍＬ，６.０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した後、同温度で３時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温した。そこへtrans−けい皮酸エチルエステル（１７６ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０.９４ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）とＨＭＰＡ（２.６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、更に同温度で１８時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、集めた有機層を水（２０ｍｌ×３）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより所望のメチルエステル２０９ｍｇ（収率：８５％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ7.80(d, J=16.2Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 7.53-7.25 (m, 5H, Ph-H), 7.00 (d, J=16.2Hz, 2H, Ph-CH２=CH２), 3.90 (q, J=7.1Hz, 2H, OCH２CH３),3.79 (s, 3H, COOCH３), 2.02 (s, 3H, C=CCH３), 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H, OCH２CH３); １３C NMR (CDCl３) δ169.0, 162.1, 136.5, 133.6, 128.5, 128.3, 127.2, 121.9, 116.3, 68.1, 51.6, 15.5, 13.4; IR (film) 2977, 1705, 1620, 1584, 1448, 1280, 1116, 1069, 769 cm−１
【００３９】
実施例１１（Ｅ）−２−（２−テトラヒドロピラニリデン）プロピオン酸メチルエステルの合成
２，２−ジブロモプロピオン酸フェニルエステル（４６２ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却し、これに、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１.３５Ｍ，４.４４ｍＬ，６.０ｍｍｏｌ）を５分以上かけてゆっくりと滴下した後、同温度で３時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して更に３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温した。そこへδ−バレロラクトン（１００ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で加え、３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０.９４ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）とＨＭＰＡ（２.６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、抽出液を水（２０ｍＬ×５）、飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた茶褐色油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより所望のエステル３５.２ｍｇ（収率：２０％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ4.08(t, J=6Hz, 2H, OCH２CH２), 3.69 (s, 3H, COOCH３), 2.98 (t, J=6Hz, 2H, C=CCH２CH２), 1.82-1.69 (m, 4H, CH２CH２CH２CH２), 1.79 (s, 3H, C=CCH３); １３C NMR (CDCl３) δ169.9, 165.9, 104.3, 67.5, 51, 25.4, 23.6,19.5, 11.3 ; MS(m/z)：170(M＋)
【００４０】
【発明の効果】
本発明は、エステルのオレフィン化による新規なエノールエーテルの合成法を提供するものであり、本発明の方法は、従来の方法と比べて、
１）簡便である、
２）試薬が安価である、
３）４置換体を高収率で合成できる、
４）立体選択性が極めて高い（Ｅ体が選択的に生成する）、
５）生成物がアクリル酸誘導体でもあるために、官能基変換が容易である、
等の点で優れており、本発明は斯業に貢献するところ極めて大なる発明である。
Claims (10)
- イノラートアニオンとエステル類とを反応させることを特徴とするエノールエーテル類の製造方法。
- イノラートアニオンとエステル類とを室温で反応させる請求項１に記載の製造方法。
- イノラートアニオンとエステル類とを反応させて得られる生成物を酸で処理するか、又はアルキル化剤で処理する請求項１又は２に記載の製造方法。
- イノラートアニオンが下記一般式［１］
で示される化合物である請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。 - エステル類が下記一般式［２］
で示される化合物である、請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。 - エステル類が下記一般式［２ａ］
で示されるラクトン又は置換基を有する該ラクトンである、請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。 - エノールエーテル類が下記一般式［３］
で示される化合物である請求項３〜５の何れかに記載の製造方法。 - エノールエーテル類が下記一般式［３ａ］
で示される化合物である請求項３，４又は６の何れかに記載の製造方法。 - エノールエーテル類が下記一般式［４］
で示される化合物である請求項３〜５の何れかに記載の製造方法。 - エノールエーテル類が下記一般式［４ａ］
で示される化合物である請求項３，４又は６の何れかに記載の製造方法。
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