JP2001220387A - ３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−イルの合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 オルリスタットの前駆体δ−ラクトンのエナ
ンチオ選択的合成法を提供すること。 【解決方法】 δ−ラクトン（Ｉ）の調製方法であり：
アシルハライド（II）を、ケテンアセタール（III）と
処理し、（IV）を経由するか、又はマロナート−ハーフ
酸（Ｖ）と処理し、（VI）を経由する方法。 【化１０１】 （Ｒ¹：Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル；Ｒ²：Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキ
ル；Ｒ³：ヒドロキシ保護基；Ｒ⁴、Ｒ⁵：Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキ
ル、−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰：Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル、フェニル；Ｒ ⁵：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀ア
リール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル；Ｒ⁶：Ｈ、Ｒ⁴；
Ｒ⁷：Ｈ、Ｒ³；Ｘ：ハライド）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、３，６−ジアルキル−５，６−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン類を製造
する方法に向けられている。特に本発明は、これらを製
造するためのエナンチオ選択的方法に向けられている。

【０００２】δ−ラクトン、例えば３，６−ジアルキル
−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オ
ン類は、種々の精密化学及び製薬学的活性化合物の製造
における有用な中間体である。例えば、５，６−ジヒド
ロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−
ピラン−２−オンは、オキセタン類、例えばテトラヒド
ロリプスタチン（オルリスタット）製造の周知の前駆体
である。例えば、U.S.Patent Nos. 5,245,056 及び 5,3
99,720（両方共、 Karpf らに発行）；並びにU.S. Pate
nt Nos. 5,274,143 及び 5,420,305（両方共、 Ramig
らに発行）を参照されたい。

【０００３】テトラヒドロリプスタチンを製造する他の
方法は、β−ヒドロキシエステル、例えばメチル３−ヒ
ドロキシテトラデカノアートを中間体として用いる。例
えば、 Pommier et al., Synthesis, 1994, 1294-1300.
Case-Green et al., Synlett., 1991, 781-782, Schmi
d et al., Proceedings of the Chiral Europe '94 Sym
posium, September 19-20, 1994, Nice, France, 及び
上記の米国特許を参照されたい。オキセタンを製造する
いくつかの方法、例えばKarpefらに発行されている上記
の米国特許に記載されているそれらは、オキセタンの合
成に用いられるδ−ラクトン調製の中間体として、β−
ヒドロキシエステルを用いる。

【０００４】分子の立体化学は、分子の多くの特性にお
いて重要である。例えば、１個以上のキラル中心、すな
わち立体化学の中心を有する医薬の生理学的特性は、医
薬のキラル中心の立体化学に依存していてもよい。した
がって、化学反応の立体化学を制御することができるこ
とは好都合である。

【０００５】多くのオキセタン類、例えばテトラヒドロ
リプスタチンは、１個以上のキラル中心を有している。
テトラヒドロリプスタチンの合成に用いられる中間体類
δ−ラクトン及びβ−ヒドロキシエステルは、１個のキ
ラル中心を含む。それらの中間体のいくつかの合成、例
えばKarpefらに発行されている上記の米国特許に記載さ
れているそれらは、所望の異性体を分離するために後の
工程で分割するラセミ混合物の調製に向けられている。
他の方法は、相当するβ−ケトエステルをエナンチオ選
択的還元によるβ−ヒドロキシエステルの不斉合成に向
けられている。

【０００６】更に、所望の化合物の高収率を達成するた
めに、メチル３−オキソ−テトラデカノアートを還元す
るための現時点での不斉水素化方法のいくつかは、非常
に純粋な反応条件、例えば、少なくとも９９．９９％の
水素ガス純度を必要とする。したがって、相当するβ―
ヒドロキシエステルの製造のコストが更に増大する。

【０００７】したがって、δ−ラクトン類の製造方法が
必要である。そして、極端に純粋な反応条件及び高い水
素ガス圧を必要としない条件でβ−ケトエステルをエナ
ンチオ選択的に還元する必要がある。

【０００８】更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

【０００９】

【化３５】

【００１０】のδ−ラクトンを調製する方法であって、
式（II）：

【００１１】

【化３６】

【００１２】のアシルハライドを、 ａ）式（III）：

【００１３】

【化３７】

【００１４】のケテンアセタールと処理し、式（IV）：

【００１５】

【化３８】

【００１６】のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエ
ーテルエステルを製造し、続いて保護基Ｒ³及びＲ⁶の少
なくとも一つを除去し、そして生成物を酸と接触させて
該δ−ラクトンを製造するか、又は ｂ）式（Ｖ）：

【００１７】

【化３９】

【００１８】のマロナート−ハーフ酸と処理し、式（V
I）：

【００１９】

【化４０】

【００２０】（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルで
あり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ
³は、ヒドロキシ保護基であり；式（III）及び（IV）の
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ
₂₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル又は−ＳｉＲ⁸
Ｒ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立して、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）であり；式（Ｖ）
及び（VI）のＲ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリ
ール、又はＣ ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；Ｒ⁵は、
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀ア
リールアルキルであり；Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；Ｒ⁷
は、Ｈ又はＲ³であり；そしてＸは、ハライドである）
のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、続いて
該δ−ヒドロキシ−保護−β−ケノールエーテルエステ
ルを酸と処理して、該δ−ラクトンを製造する方法に向
けられている。

【００２１】ここで用いられているように、用語「処理
する」、「接触させる」又は「反応させる」は、適切な
条件下で、１種以上の試剤を、加えるか又は混合し、指
示及び／又は所望の生成物を得ることを意味する。指示
及び／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加え
られた２種の試薬の組合せから、必ずしも直接的に得ら
れないかも知れない、すなわち最後に指示及び／又は所
望の生成物に導く混合物で製造される中間体の１種以上
が存在するかも知れないことが考慮されるべきである。

【００２２】用語「アルキル」は、直鎖又は分岐基であ
ることができる脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基
は、場合により、１個以上の置換基、例えばハロゲン、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシ、アミ
ノ、チオ、アルコキシ、カルボキシ、オキソ又はシクロ
アルキルで置換されていることができる。場合により、
アルキル基に１個以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非
置換窒素原子が挿入されていることができる。例示的な
アルキル基は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル及びウンデシルである。

【００２３】用語「アリール」は、単環若しくは二環の
炭素又は複素環芳香族部分を意味する。アルール基は、
１個以上の置換基、例えばハロゲン、アルケニル、アル
キル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルコ
キシ又はシクロアルキルで置換されていることができ
る。例示的なアリール基は、フェニル、トリル、ピロリ
ル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキザゾリル、及びイソキサゾリルである。

【００２４】本発明は、δ−ラクトン類、例えば３，６
−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
Ｈ−ピラン−２−オン類を製造する方法を提供する。特
に、本発明は、式（Ｉ）：

【００２５】

【化４１】

【００２６】（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであ
り、そしてＲ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである）の
δ−ラクトンの製造方法を提供する。特に、本発明は、
δ−ラクトンのエナンチオ選択的製造方法を提供する。
本発明の特定の実施態様において、エナンチオ選択的方
法は、以下の立体中心を有する（Ｒ）−δ−ラクトンVI
Iを提供する。

【００２７】

【化４２】

【００２８】式（VII）のδ−ラクトン及び相当するエ
ナンチオリッチのδ−ラクトンVIIは、それぞれ、その
互変異性形態で存在してもよいか、又は互変異性形態と
平衡である：

【００２９】

【化４３】

【００３０】したがって、式（Ｉ）又は（VII）のδ−
ラクトンへの言及は、実質的に式（ＩＣ）又は（ＩＤ）
のその互変異性形態を、それぞれ含む。

【００３１】本発明の好適な実施態様において、Ｒ
¹は、ウンデシルであり、Ｒ²は、ヘキシルであり、Ｒ³
は、式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ
¹³は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルであ
る）の残基であり、Ｘは、クロロであり、Ｒ⁵は、Ｃ₁−
Ｃ₆アルキルであり、Ｒ⁴及びＲ⁶のそれぞれは、式−Ｓ
ｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基であり、そしてＲ⁷は、Ｈである。

【００３２】本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）：

【００３３】

【化４４】

【００３４】のδ−ラクトンの調製方法であって、式
（II）：

【００３５】

【化４５】

【００３６】のアシルハライドを、式（III）：

【００３７】

【化４６】

【００３８】のケテンアセタールと処理し、式（IV）：

【００３９】

【化４７】

【００４０】（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルで
あり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ
³は、ヒドロキシ保護基であり；Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれ
は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリー
ル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰
であり；Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の
それぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニル
であり；そしてＸは、ハライドである）のδ−ヒドロキ
シ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、続
いて保護基Ｒ³及びＲ⁶の少なくとも一つを除去し、生成
物を酸と処理して、該δ−ラクトンを製造する方法を提
供する。

【００４１】本発明の別の実施態様は、上記式（Ｉ）の
δ−ラクトンの調製方法であって、式（II）：

【００４２】

【化４８】

【００４３】のアシルハライドを、式（Ｖ）：

【００４４】

【化４９】

【００４５】のマロナートハーフ酸と処理し、式（V
I）：

【００４６】

【化５０】

【００４７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＸは、上
記と同義であり、そしてＲ⁷は、Ｈ又はＲ³である）のδ
−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、続いてδ−
ヒドロキシ−保護−β−エノールエステルを酸で処理し
て、δ−ラクトンを製造する方法を提供する。

【００４８】好適には、本発明の方法は、δ−ラクトン
のエナンチオ選択的合成を提供する。

【００４９】工程ａ）の方法は、該δ−ヒドロキシ−保
護−β−エノールエーテルエステルを、Ｒ⁶保護基を除
去するために処理し、下記式：

【００５０】

【化５１】

【００５１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、上記と
同義である）のδ−ヒドロキシ−保護−β−ケトエステ
ルを得ることを含む。

【００５２】本発明の別の実施態様は、該アシルハライ
ド生成工程が、（ｉ）下記式：

【００５３】

【化５２】

【００５４】のβ−ヒドロキシ酸を、ヒドロキシ保護基
で処理し、下記式：

【００５５】

【化５３】

【００５６】のβ−ヒドロキシ−保護エステルを製造す
る工程、及び（ii）該β−ヒドロキシ−保護エステル
を、アシルハロゲン化剤と処理して、該アシルハライド
（ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｒ³又はカルボキシラート対イ
オンである）を製造する工程を含む、該アシルハライド
を製造する工程に関する。方法において、Ｒ³及びＲ¹⁴
のそれぞれは、式−ＳｉＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁵、
Ｒ^{1 6}及びＲ¹⁷は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェ
ニルである）の部分であってよい。この方法は、該β−
ヒドロキシ酸製造工程が、（Ａ）下記式：

【００５７】

【化５４】

【００５８】のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に
還元し、下記式：

【００５９】

【化５５】

【００６０】（式中、Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅
−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであ
る）のβ−ヒドロキシエステルを、エナンチオ選択的に
製造する工程、及び（Ｂ）該β−ヒドロキシエステルを
ケン化して、該β−ヒドロキシ酸を製造する工程を含
む、該β−ヒドロキシ酸をエナンチオ選択的に製造する
工程を更に含んでもよい。

【００６１】得られたδ−ラクトンは、好適には以下の
立体化学配置を有し、ここで、該方法は、少なくとも９
０％過剰のエナンチオ選択的還元でδ−ラクトンを製造
する。

【００６２】

【化５６】

【００６３】ここで、該方法は、少なくとも約９０％エ
ナンチオ過剰率で該δ−ラクトンを製造する。

【００６４】本発明の好適な実施態様において、該β−
ケトエステルのエナンチオ選択的還元の該工程は、水素
化触媒の存在下に、該β−ケトエステルの水素化を含
む。適切水素化触媒は、以下に記載されているか、又は
表２に示されている触媒から選択されてもよい。好適に
は、該水素化触媒は、式ＲｕＣｌ₂（Ｒ）−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰ）の化合物である。水素化触媒は、式Ｒｕ（Ｏ
Ａｃ）₂（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）のルテニウムジ
アセタート化合物をハライド源と接触させて製造された
生成物であってよい。該ハライド源と該ルテニウムジア
セタートのモル比が、少なくとも約２０：１である。好
適には、下記式：

【００６５】

【化５７】

【００６６】のβ−ヒドロキシエステルのエナンチオ選
択的調製の方法は、定義したように、約４０（×１０⁵P
a）又はそれ未満の圧力の水素ガス、並びにハライド、
及びキラル置換ビフェニルリンリガンドを含むルテニウ
ム水素化触媒の存在下に、下記式：

【００６７】

【化５８】

【００６８】（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルで
あり、そしてＲ¹⁸は、ＨあるいはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ
₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであ
る）のβ−ケトエステルを水素化することを含む。工業
等級水素ガスが、この方法に適切である。上記の方法に
おいて、Ｒ¹は、好適には、ウンデシルであり、Ｒ
¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。該水素化触媒は、上記
に定義した触媒から選択される。

【００６９】本発明の更に好適な実施態様は、式（VI
I）：

【００７０】

【化５９】

【００７１】のδ−ラクトンのエナンチオ選択的調製方
法であって、該方法が、（ａ）下記式：

【００７２】

【化６０】

【００７３】のアシルハライドを、下記式：

【００７４】

【化６１】

【００７５】のシリルケテンアセタールと処理し、下記
式：

【００７６】

【化６２】

【００７７】（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²
は、Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−
Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；
そしてＲ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれ
は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）
のδ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステル
を製造し、（ｂ）該δ−シロキシ−β−シリルエノール
エーテルエステルを、塩基と処理して、少なくとも１個
のシリル基を除去し；次いで（ｃ）該工程（ｂ）の生成
物を酸と接触させて該δ−ラクトンを製造する方法に関
する。該方法は、少なくとも約９０％のエナンチオ過剰
率で該δ−ラクトンを製造する。好適には、Ｒ⁵は、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキルである。好適な実施態様において、該工
程（ｂ）は、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエー
テルエステルを、水酸化物類及び炭酸塩類からなる塩基
からなる群から選択される塩基と処理し、両方のシリル
基を脱シリル化することを含む。更に好適には、該工程
（ｂ）は、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテ
ルエステルを、炭酸水素塩で処理し、下記式：

【００７８】

【化６３】

【００７９】のδ−シロキシ−β−ケトエステルを製造
することを含む。

【００８０】相当するアシルハライドは、（i）（Ｒ）
−３−ヒドロキシテトラデカン酸をシリル化剤で処理し
て下記式：

【００８１】

【化６４】

【００８２】のβ−シロキシテトラデカノアートシリル
エステルを製造し、そして（ii）該β−シロキシテトラ
デカノアートシリルエステルをアシルハロゲン化剤と接
触させ、該アシルハライドを製造することにより製造さ
れてよい。

【００８３】好適には、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、メチル
であり、該シリル化剤は、トリメチルシリルクロリド及
びヘキサメチルジシラザンからなる群から選択される。

【００８４】上記の方法は、該（Ｒ）−３−ヒドロキシ
テトラデカン酸製造工程が、（Ａ）下記式：

【００８５】

【化６５】

【００８６】のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に
還元し、下記式：

【００８７】

【化６６】

【００８８】（式中、Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅
−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであ
る）のβ−ヒドロキシエステルを製造し、そして（Ｂ）
該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該（Ｒ）−３
−ヒドロキシテトラデカン酸を製造することを含む該
（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンを製造する工程を
更に含んでもよい。

【００８９】該β−ケトエステルをエナンチオ選択的に
還元する該工程は、上記のように、水素化触媒の存在下
に、該β−ケトエステル水素化を含む。

【００９０】本発明の別の好適な実施態様は、式（VI
I）：

【００９１】

【化６７】

【００９２】のδ−ラクトンの調製方法であって、該方
法が、（ａ）下記式：

【００９３】

【化６８】

【００９４】のアシルハライドを、下記式：

【００９５】

【化６９】

【００９６】のマロナートハーフ酸と処理し、下記式：

【００９７】

【化７０】

【００９８】（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²は、
Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀
アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そし
てＲ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル又はフェニルである）のδ−ヒドロキシ−
β−ケトエステルを製造し、そして（ｂ）該δ−ヒドロ
キシ−β−ケトエステルを、酸と接触させ、該ラクトン
を製造する方法に関する。

【００９９】この方法は、少なくとも約９０％のエナン
チオ過剰率で、該δ−ラクトンを製造する。好適には、
Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして該酸は、塩酸
である。該アシルハライドは、上記のように、製造して
もよい。

【０１００】本発明の別の実施態様において、記載され
た方法は、リパーゼインヒビター、例えばテトラヒドロ
リプスタチン（オルリスタット、式（XI））の調製に用
いてもよい。そのような方法は、 ａ）式（VII）：

【０１０１】

【化７１】

【０１０２】の化合物を水素化し、式（VIII）：

【０１０３】

【化７２】

【０１０４】の化合物を得、続いて ｂ）塩基性条件での開環及びエナンチオ化分離により式
（IX）：

【０１０５】

【化７３】

【０１０６】（上記式中、Ｘ⁺は、カチオンを表し、そ
してＰＧは、ＯＨ保護基を表す）の化合物を得、 ｃ）式（IX）の遊離酸の調製に続いて、環形成及び基Ｐ
Ｇの開裂により式（Ｘ）：

【０１０７】

【化７４】

【０１０８】の化合物を得、 ｄ）脱保護に続いて、ミツノブ条件下でＮ−ホルミル−
Ｓ−ロイシンとの反応により式（XI）：

【０１０９】

【化７５】

【０１１０】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義であ
る）の化合物を得る工程に含む。テトラヒドロリプスタ
チン（オルリスタット）の調製のために、Ｒ¹は、Ｃ₁₁
Ｈ₂₃であり、そしてＲ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃である（例えば、米
国特許NO.5,399,720に記載されている）。

【０１１１】本発明の更なる実施態様は、ａ）下記式：

【０１１２】

【化７６】

【０１１３】のβ−シロキシアシルハライド、 ｂ）下記式：

【０１１４】

【化７７】

【０１１５】のδ−シロキシ−β−シリルエノールエー
テルエステル、及び ｃ）下記式：

【０１１６】

【化７８】

【０１１７】（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルで
あり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ
⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−
Ｃ₂₀アリールアルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル又はフェニルであり、そしてＸは、ハライドである）
のδ−シロキシ−β−ケトエステルからなる群から選択
される化合物に関する。

【０１１８】好適な化合物は、（Ｒ）−３−トリメチル
シロキシテトラデカノイルクロリド、メチル（Ｒ）−
３，５−ビス（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−
３−ヘキサデカノアート、エチル（Ｒ）−３，５−ビス
（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデ
カノアート、メチル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキ
シ）−２−ヘキシル−３−オキソ−ヘキサデカノアー
ト、及びエチル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキシ）
−２−ヘキシル−３−オキソ−ヘキサデカノアートであ
る。

【０１１９】本発明の別の実施態様は、テトラヒドロリ
プスタチン（オルリスタット）を製造するのために、記
載の方法を使用することである。本発明は、また記載さ
れた方法のいずれかにより調製された化合物に関する。

【０１２０】本発明の一つの実施態様は、下記式：

【０１２１】

【化７９】

【０１２２】のδ−ラクトンを製造する方法であって、
（ａ）下記式：

【０１２３】

【化８０】

【０１２４】のアシルハライドを下記式：

【０１２５】

【化８１】

【０１２６】のケテンアセタールと処理し、下記式：

【０１２７】

【化８２】

【０１２８】（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルで
あり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ
³は、ヒドロキシ保護基であり；Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれ
は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリー
ル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰
であり；Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の
それぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニル
であり；そしてＸは、ハライドである）のδ−ヒドロキ
シ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、
（ｂ）保護基Ｒ³及びＲ⁶の少なくとも一つを除去し、そ
して（ｃ）工程（ｂ）の生成物を酸と接触させて、δ−
ラクトンを製造する方法を提供する。

【０１２９】本発明は、今、エナンチオリッチδ−ラク
トンVIIの合成に関して記載している。δ−ラクトンVII
のラセミ形態又は式ＩＡのそれのように逆の立体配置を
有するδ−ラクトン（ここでは明確に議論しないが）
が、本発明の方法を用いて、ラセミ混合物又はそれぞれ
逆の立体化学的配置の出発材料を用い、本発明の方法を
用いて容易に調製できることが理解されるべきである。

【０１３０】本発明の一つの実施態様において、方法
は、式（IIａ）：

【０１３１】

【化８３】

【０１３２】のアシルハライドを、式（III）：

【０１３３】

【化８４】

【０１３４】のケテンアセタール、下記式：

【０１３５】

【化８５】

【０１３６】（式中、（上記式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記
と同義であり；Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であり；Ｒ⁴及
びＲ⁵は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリ
ール（好適には、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール）、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリ
ールアルキル（好適には、Ｃ₇−Ｃ_{2 0}アリールアルキ
ル）又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基であり；Ｒ⁶は、Ｈ又
はＲ⁴であり；Ｘは、ハライドであり；Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ
¹⁰のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェ
ニルである）のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエ
ーテルエステルを製造するに十分な条件下に、処理する
ことを含む。

【０１３７】ヒドロキシ及びカルボン酸官能基のための
保護基を含む保護基の多くは、当業者に既知であり、用
いられることができる。多くの可能な保護基の例は、Pr
otective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,
T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, N
ew York, 1999に見出すことでき、それは、全体を参照
として、ここに組み込まれている。

【０１３８】上記化合物について（式Ｉ、VII、ＩＣ、
ＩＤ、IIａ、III、IVａ）：好ましくは、Ｒ¹はウンデシ
ルである。好ましくは、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、より
好ましくはヘキシルである。好ましくは、Ｒ³は式−Ｓ
ｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³の残基であり、ここにおいてＲ¹¹、Ｒ¹²
及びＲ¹³のそれぞれは独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はフ
ェニルであり、より好ましくは、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³の
それぞれは、独立してメチル、イソプロピル、tert−ブ
チル又はフェニルである。より好ましくは、Ｒ ³は式−
Ｓｉ（ＣＨ₃）₃の残基である。好ましくは、Ｒ⁴は式−
ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である。好ましくは、Ｒ⁸、Ｒ⁹及
びＲ¹⁰のそれぞれは、独立してメチル、イソプロピル、
tert−ブチル又はフェニルである。より好ましくは、Ｒ
⁴は式−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃の残基である。好ましくはＲ⁵は
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀ア
リールアルキルである。より好ましくは、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ
₆アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ⁵はメチル
又はエチルである。好ましくは、化合物IVａのＲ⁶は、
特にＲ⁴が式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である場合に、化
合物IVのＲ⁴である。

【０１３９】本発明の方法は、δ−ヒドロキシ−保護−
β−エノールエーテルエステルIVａを、少なくとも一つ
の保護基（即ち、Ｒ³及び／又はＲ⁶，好ましくは少なく
ともＲ⁶）を除去するために十分な条件下で処理し、生
じた脱保護化合物を酸と接触させてδ−ラクトンVIIを
生成させることを含む。

【０１４０】特に有用なケテンアセタールIIIは、Ｒ⁴が
式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰、及びＲ⁵がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅
−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである
シリルケテンアセタールである。シリルケテン類は、一
般に知られた方法のいずれによっても容易に調製し得
る。シリルケテン類の調製方法の幾つかは、ここにそれ
らの全体を参考として取り入れる、Miura et al., Bul
l. Chem. Soc. Jpn., 1991,64, 1542-1553; Umemoto an
d Gotoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3823-382
5; Sugimoto et al., Chem. Lett., 1991, 1319-1322;
Miura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 151
3-1521;及びShono et al., J. Org. Chem.,1984, 49, 1
056-1059に開示されている。

【０１４１】シリルケテンアセタールIIIは、対応する
エステル（即ち、式Ｒ²−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵の化
合物）から、該エステルをリチウムヘキサメチルジシラ
ジド（ＬｉＨＭＤＳ）、例えばリチウムジイソプロピル
アミド及びリチウムテトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭ
Ｐ）等のジアルキルアミド等の強塩基により、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）、エーテル又はそれらの混合物等の慣用の非
プロトン性溶媒中で処理し、エノレートを生成させ、該
エノレートを、シリルトリフレート及びシリルクロライ
ド等のシリルハライド、例えばトリメチルシリルクロラ
イドを含むシリル化剤により処理することにより調製し
得る。ジアルキルアミドは、ジアルキルアミンを、アル
キルリチウム（例えば、ブチルリチウム）等の強塩基に
より、上記慣用の非プロトン性溶媒中で処理することに
より調製し得る。シリルケテンアセタールIIIの調製
は、一般に、好ましくは窒素、アルゴンヘリウム等の不
活性雰囲気下で、好ましくは約０℃、より好ましくは約
−３０℃以下、最も好ましくは約−７８℃の温度にて行
われる。該シリルケテンアセタールIIIは、例えば減圧
下の蒸留により精製し得る。Ｒ²がＣ₁−Ｃ₁₀アルキルで
あり、Ｒ⁴及びＲ⁵が異なる残基である場合に生じるシリ
ルケテンアセタールIIIは、２種類の異なる幾何学異性
体、即ちＥ−又はＺ−二重結合配置を有し得る。Ｒ²基
を含むδ−ラクトンVIIの炭素原子は、キラル中心では
ない（あるいは、それが容易に異性化することからキラ
ル性は重要ではない）ため、シリルケテンアセタールの
幾何学異性体は、本発明方法のエナンチオ選択的方法に
ついて重要ではないことは認識されなければならない。

【０１４２】本発明の一つの特定の実施態様に於いて、
Ｒ⁶がＲ⁴である場合のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノ
ールエーテルエステルＶは、上述のシリルケテンアセタ
ールIIIを、Ｒ³が式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³の残基であるア
シルハライドIIIと反応させることにより調製し得る。
典型的には該反応は、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘ
キサン又はそれらの混合物等の慣用の非プロトン性有機
溶媒中において、トリエチルアミン又はトリブチルアミ
ン等のトリアルキルアミンを含む第３アミンの存在下
で、好ましくは上記の不活性雰囲気にて実施される。好
ましくは、反応温度は約０℃〜約２５℃の範囲である。

【０１４３】粗製のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノー
ルエーテルエステルIVａは、例えば減圧下での蒸留によ
り、又はクロマトグラフィーにより精製され得、あるい
はそれは精製することなく次の工程にて直接に使用し得
る。ここにおいて使用される“粗製”化合物なる用語
は、反応の慣用の仕上げ以外に別途の精製工程に付され
ていない化合物を指す。

【０１４４】特に、Ｒ³及びＲ⁶が、それぞれ式−ＳｉＲ
¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³及び式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である場合に
おいて、生じるδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエ
ーテルエステルＶは、酸性又は塩基性条件下、好ましく
は塩基性条件下で選択的に一脱シリル化し得て、式：

【０１４５】

【化８６】

【０１４６】のδ−シロキシ−β−ケトエステルを生成
する。塩基性の一脱シリル化条件のためには、典型的に
は、トリエチルアミン若しくは好ましくはトリブチルア
ミン等のトリアルキルアミンを含む第３アミン；又は重
炭酸カリウム、重炭酸リチウム若しくは好ましくは重炭
酸ナトリウム等の重炭酸塩が使用される。一脱シリル化
反応は、アルキルアルコール（例えば、メタノール、エ
タノール及びイソプロパノール）等のプロトン性溶媒、
又は非プロトン性有機溶媒及びプロトン性溶媒（例え
ば、アルキルアルコール又は水）の混合物中で行い得
る。一脱シリル化反応に有用な非プロトン性有機溶媒の
例は、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ及
びエーテルを含む。好ましくは、一脱シリル化反応は、
アルキルアルコール溶媒、更に好ましくはメタノール中
にて行われる。一脱シリル化反応の温度範囲は、好まし
くは約０℃〜約２５℃である。

【０１４７】δ−シロキシ−β−ケトエステルVIａは、
酸性又は塩基性条件下、好ましくは酸性条件下にてさら
に脱シリル化され、閉環されてδ−ラクトンVIIを生じ
得る。ヒドロキシル基の脱シリル化は、当業者には周知
であり、上記のProtective Group in Organic Synthesi
sに開示されている。酸性脱シリル化条件のためには、
典型的には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、又はトリフルオ
ロ酢酸が使用される。酸性条件下でのδ−シロキシ−β
−ケトエステルVIａの脱シリル化は、δ−ラクトンVII
を生成する急速な閉環を生じ、而して別途の閉環工程の
必要性を取り除く。

【０１４８】別法として、該δ−ラクトンVIIは、δ−
ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルIVａ
から両方の保護基（Ｒ³及びＲ⁶）を、単一工程で除去
し、脱保護生成物を、δ−ラクトンVIIが生成するため
に十分な条件下で酸と接触させることにより調製し得
る。ここにおいて使用されるように、“単一工程”なる
用語は、Ｒ³及びＲ⁶の両保護基を同じ反応条件下で除去
することを指す。δ−ヒドロキシ−保護−β−エノール
エーテルエステルIVａのＲ³及びＲ⁶は、それぞれ式−Ｓ
ｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³及び−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である場合
の、本発明の特定の実施態様において、シリル基の両方
が塩基性条件下、典型的には水酸化物、又は好ましくは
炭酸塩を使用して単一工程にて除去される。本発明にお
いて使用し得る水酸化物の例は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び
水酸化マグネシウムを含む。本発明において有用な炭酸
塩の例は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム及び炭酸セシウムを含む。好ましい炭酸塩は、炭酸カ
リウムである。両方のシリル基の単一除去工程は、一脱
シリル化について上述した溶媒と同じ溶媒中で行い得
る。単一工程脱シリル化及び引き続くδ−ラクトンVII
の反応温度範囲は、好ましくは約０℃〜約２５℃であ
る。

【０１４９】典型的には、δ−ラクトンVIIは、反応混
合物のｐＨを、約ｐＨ３〜約ｐＨ５に調整することによ
り生成される。反応混合物の上述したｐＨ範囲を与える
ことができる任意の酸を使用することができ、このよう
な酸は、限定されるものではないが、塩酸、硫酸及びリ
ン酸を含む。本発明の特定の実施態様において、塩酸が
δ−ラクトンの生成のために使用される。こうして形成
されたδ−ラクトンVIIは、例えばメタノールが溶媒と
して使用される場合に、典型的には反応混合物から沈殿
させる。δ−ラクトンVIIは、より高純度及び／又はよ
りエナンチオ的に過剰のδ−ラクトンを得るために、例
えば再結晶により更に精製し得る。

【０１５０】本発明の別の実施態様において、アシルハ
ライドIIａは、式（Ｖ）：

【０１５１】

【化８７】

【０１５２】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵が上述した
とおりであり、Ｒ⁷がＨ又はＲ³である）マロネートハー
フ酸により、式（VIａ）：

【０１５３】

【化８８】

【０１５４】のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを生
成するために十分な条件で処理される。好ましくは、Ｒ
⁷はＨである。

【０１５５】本発明の方法は、δ−ヒドロキシ−β−ケ
トエステルVIａを、塩基、又は好ましくは酸と、上述し
たようにδ−ラクトンVIIを生成させるために十分な条
件下で接触させることも含む。

【０１５６】アシルハライドIIａ及びマロネートハーフ
酸Ｖの間の反応は、典型的には金属配位試薬及び第３ア
ミン塩基の存在下で行われる。例えば、ここにそれらの
全体を参考として取り入れるRathke and Cowan, J. Or
g. Chem., 1985, 50, 2622-2624及びClay et al., Synt
hesis, 1993, 290-292参照。該反応は、ｎ−ブチルエー
テル、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチレンクロライド、
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテ
ル（ＭＴＢＥ）、トルエン、２−メチルテトラヒドロフ
ラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）等の非プロトン性有機溶媒下
に行われ得、ＴＨＦが好ましい溶媒である。何れの理論
にも束縛されることなく、金属配位試薬はマロネートハ
ーフ酸VIIの金属エノレートを生じ、これはアシルハラ
イドIIIと反応するためには十分に反応性を有し、しか
しながら、酸性プロトンを含む最初に形成された生成物
を脱プロトン化するほどには塩基性でないと考えられ
る。

【０１５７】一般的に、アシルハライドIIａ及びマロネ
ートハーフ酸Ｖの間の反応は、アシルハライドIIIを、
好ましくは溶液において、マロネートハーフ酸VII、金
属配位試薬及び第３アミン塩基を含む溶液混合物に添加
することにより行われる。δ−ヒドロキシ−β−ケトエ
ステルVIａのより高い収率は、マロネートハーフ酸VII
の量に対して、少なくとも約２当量の第３アミン等の相
対的に非親核性の塩基、及び少なくとも１当量の金属配
位試薬を使用することにより得ることができる。

【０１５８】例としての金属配位試薬は、ＭｇＣｌ₂、
ＭｇＢｒ₂及びＭｇＩ₂等のハロゲン化マグネシウムを含
むマグネシウム塩；ハロゲン化マンガン及び酢酸マンガ
ン等のマンガン塩；ハロゲン化リチウム等のリチウム
塩；ハロゲン化サマリウム等のサマリウム塩；並びにハ
ロゲン化ナトリウム及びハロゲン化リチウムの混合物等
のナトリウム及びリチウム塩混合物を含む。好ましく
は、金属配位試薬は、マグネシウム塩、より好ましくは
塩化マグネシウムである。

【０１５９】本発明に有用な第３アミン塩基の例は、ト
リエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、及びト
リブチルアミン等のトリアルキルアミン；並びに他の第
３アミンを含む。好ましくは第３アミン塩基は、トリア
ルキルアミン、より好ましくはトリエチルアミン、ジエ
チルイソプロピルアミン、又はトリブチルアミンであ
る。

【０１６０】典型的には、アシルハライドIIａ及びマロ
ネートハーフ酸Ｖの間の反応は、約０℃〜約３５℃の範
囲に亘る温度にて、好ましくは上述したような不活性雰
囲気下で行われる。好ましくは該反応は、約２５℃にて
行われる。

【０１６１】生じたδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル
VIａは、単離し得るか、あるいは好ましくは、単離する
ことなく直接に、δ−ラクトンVIIを生成させるために
十分な条件下で酸により処理される。例えば、アシルハ
ライドIIａをマロネートハーフ酸VIIと反応させた後
に、上述の酸が生じた反応混合物に添加され、これはδ
−ラクトンVIIの形成を起こす。

【０１６２】メチルδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル
VIａは、δ−ラクトンVIIを同様な反応条件及び時間に
おいて他の酸マロネートハーフ酸Ｖよりも高い収率にて
生成することから、好ましくは、アルキルマロネートハ
ーフ酸Ｖは、Ｒ⁵がメチルであるメチルマロネートハー
フ酸VIIである。メチルマロネートハーフ酸Ｖによるに
よるこの高い収率の優位性は、非−メチルマロネートハ
ーフ酸Ｖをメチルマロネートハーフ酸VIIに変換し、次
いでメチルマロネートハーフ酸ＶをアシルハライドIIａ
と反応させ、δ−ラクトンVIIを生成させることにより
得ることができる。例えば、Ｒ⁵がエチルであるエチル
マロネートハーフ酸VIIは、エチルマロネートハーフ酸V
IIからメチルマロネートハーフ酸Ｖを生成させるために
十分な条件下において、メタノール中でナトリウムメト
キシド等の金属メトキシドと反応させ、次いで得られた
メチルマロネートハーフ酸ＶをアシルハライドIIａと反
応させ、δ−ラクトンVIIを生成させ得る。別法とし
て、非−メチルマロネートハーフ酸Ｖ及びアシルハライ
ドIIａの間の反応の生成物は、酸と接触させるに先立っ
て、あるいは好ましくはδ−ラクトンVIIを生成する閉
環工程の間にその場にて、対応するメチルδ−ヒドロキ
シ−β−ケトエステルVIａに変換し得る。

【０１６３】Ｒ²がＨでないマロネートハーフ酸VIIは、
種々の方法により調製し得る。例えば、マロネートハー
フ酸Ｖは、例えばＲ⁵ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
⁵のマロネートジエステルをナトリウムエトキシド等の
塩基により処理し、対応するエノレートを生成させ、及
び該エノレートを、脱離基、例えばメシレート、トシレ
ート並びにブロマイド及びアイオダイド等のハライドを
含むアルキル基に接触させ、アルキルマロネートジエス
テル、即ちＲ⁵ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
⁵を生成させることにより調製し得る。該アルキルマロ
ネートジエステルは、次いでマロネートハーフ酸VIIを
生成させるための対応するＲ⁵アルコール溶媒中におい
て、典型的には約１当量未満、好ましくは約０．９当量
のヒドロキシドを使用して、モノケン化され、例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム
等のヒドロキシドにより、メタノール（Ｒ⁵がメチルの
場合）又はエタノール（Ｒ⁵がエチルの場合）中におい
て処理し得る。

【０１６４】本発明による方法は、式（IXａ）：

【０１６５】

【化８９】

【０１６６】のβ−ヒドロキシ酸又はカリウム若しくは
ナトリウム塩等のその塩から、ヒドロキシル基を保護し
て式（Ｘａ）：

【０１６７】

【化９０】

【０１６８】のβ−ヒドロキシ−保護エステルを生成さ
せ、該β−ヒドロキシ−保護エステルＸａをアシルハロ
ゲン化試薬と、アシルハライドIIIを生成させるために
十分な条件下で接触させることによる、アシルハライド
IIａの生成工程を含むことができ、ここにおいてＲ¹及
びＲ³は上述したとおりであり、Ｒ¹⁴はＨ、Ｒ³又はカル
ボキシレートの対陽イオンである。ここにおいて使用さ
れるように“カルボキシレートの対陽イオン”なる用語
は、式Ｘａのカルボン酸塩の対イオンを指す。例として
のカルボキシレート対陽イオンは、ナトリウム、リチウ
ム及びカリウム等の金属イオン；アンモニウム；ジ−、
トリ−及びテトラ−アルキルアンモニウム；ピリジニウ
ム；並びに当業者に既知のカルボン酸陰イオンに対する
他の適当な陽イオンを含む。

【０１６９】本発明の特定の一実施態様において、アシ
ルハライドIIａは、β−ヒドロキシ酸IXａをシリル化剤
と接触させ、式（XIａ）：

【０１７０】

【化９１】

【０１７１】のβ−シリルオキシシリルエステルを生成
させ、該β−シリルオキシシリルエステルXIａをアシル
ハロゲン化試薬と接触させることにより調製され、ここ
においてＲ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は上述したものである。こ
の技術において既知の、任意のヒドロキシシリル化試薬
が、β−ＳｉリルオキシシリルエステルXIを生成させる
ために使用し得る。例としてのシリル化試薬は、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²及びＲ¹³が上述したとおりであり、Ｘ¹がハライド
又はトリフレートである式Ｘ¹−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³の化
合物；並びにヘキサメチルジシラザン（ここで、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²及びＲ¹³はメチルである）を含む。

【０１７２】例えば、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³がメチルであ
る式XIの化合物のβ−トリメチルシロキシトリメチルシ
リルエステルは、β−ヒドロキシ酸をクロロトリメチル
シラン（ＴＭＳＣｌ）により、ピリジンの存在下、上述
の不活性雰囲気下にて処理することにより調製し得る。
該反応は、メチレンクロライド、ＭＴＢＥ、トルエン及
びＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中にて好適に行わ
れ、ＴＨＦが特に好ましい溶媒である。反応の温度範囲
は、一般的に約０℃〜約２５℃であり、好ましくは、反
応温度は約２５℃である。該反応は、４−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）又は当業者に既知の他のシリル
化触媒も含むことができる。ＤＭＡＰ等のシリル化触媒
を存在させる場合には、典型的には約１モル％にて使用
される。シリル化触媒を存在させない場合においてさえ
も、シリル化は典型的には数時間以内に完了し、一般的
には室温において約２時間以内である。

【０１７３】別法として、β−トリメチルシロキシトリ
メチルシリルエステルXIａは、ヘキサメチルジシラザン
（ＨＭＤＳ）を使用することにより調製し得る。例え
ば、β−ヒドロキシ酸IXａ及びＨＭＤＳの混合物の、ト
ルエン又は好ましくはＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒
中における加熱は、β−トリメチルシロキシトリメチル
シリルエステルXIを生成する。ＨＭＤＳが使用される場
合には、反応の副生成物の一つはアンモニアであり、こ
れは典型的には大気圧における反応溶媒を部分蒸留する
ことにより容易に除去し得る。生じるβ−トリメチルシ
ロキシトリメチルシリルエステルXIａ部分濃縮溶液は、
更に精製することなく、アシルハライドIIａ生成工程に
おいて直接に使用し得る。

【０１７４】種々のアシルハロゲン化試薬が、当業者に
知られている。例示的アシルハロゲン化試薬及びそれを
使用する一般的方法は、例えば、ここにそれらの全体を
参考として取り入れる“Comprehensive Organic Synthe
sis,”vol. 6, Trost, Fleming and Winterfeldt編, Pe
rgamon Press, 1991, pp 301-319,及び“The Chemistry
of Acyl Halides”Patai編, Interscience Publisher
s, 1972, pp 35-64に開示されている。本発明者らによ
り、β−ヒドロキシ−保護エステルＸ、特にはβ−トリ
メチルシロキシトリメチルシリルエステルXIが、オキサ
リルクロライド又はチオニルクロライドを、トルエン又
は好ましくはＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中におい
て使用して、容易にアシルハライドIIａに変換し得るこ
とが見出された。

【０１７５】アシルハロゲン化試薬としてオキサリルク
ロライドを使用する場合には、ピリジン及び触媒量のＤ
ＭＦ等のシリル化触媒が典型的には使用される。しかし
ながら、アシルハロゲン化試薬として、オキサリルクロ
ライドに代えてチオニルクロライドを使用する場合に
は、ＤＭＦ等のシリル化触媒を使用する必要がなくな
る。何れの場合においても、アシルハロゲン化反応にお
けるピリジニウム塩の形成は、ケテンアセタールIII及
びアシルハライドIIIの間の反応を複雑にする。ケテン
アセタールII及びアシルハライドIIIの間の反応におけ
る起こり得る複雑化を避けるために、典型的にはピリジ
ニウム塩が反応混合物から、例えば濾過により除去され
る。次いで、生じた反応混合物は、例えば蒸留により更
に濃縮され、これはいくらかの残留するＴＭＳＣｌ、チ
オニルクロライド及びＴＨＦの少なくとも一部をも除去
する。蒸留は、一般的には約０℃において減圧下で行わ
れる。

【０１７６】本発明者らにより、ＴＨＦ中のβ−ヒドロ
キシ酸IXａに対するシリル化試薬として、ＨＭＤＳが使
用される場合に、ＴＨＦ中のチオニルクロライドによる
引き続くアシルハロゲン化反応が、０℃においては緩慢
であって、より高い反応温度では乏しい収率を与えるこ
とが見出された。しかしながら、ピリジニウムハイドロ
クロライド、ピリジン又はＤＭＡＰ等のピリジニウム塩
の存在は、反応速度を増大させ、より大量の所望のアシ
ルハライドIIIを生じる。従って、ＨＭＤＳがシリル化
試薬として使用される場合には、ピリジンが、典型的に
は引き続くアシルハロゲン化反応に添加される。添加さ
れるピリジンの量は、一般的には約１モル％〜約１０モ
ル％、好ましくは約２モル％である。ハロゲン化反応
は、典型的には約０℃の反応温度にて行われる。

【０１７７】本発明の方法は、式：

【０１７８】

【化９２】

【０１７９】のβ−ケトエステルから、該β−ケトエス
テルXIIのケトンカルボニルをエナンチオ選択的に還元
し、該エステル基を鹸化し、β−ヒドロキシ酸IXａを生
成させることによるβ−ヒドロキシ酸IXａのエナンチオ
選択的調製も含むことができ、ここにおいてＲ¹は上述
したとおりであり、Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−
Ｃ ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである。
好ましくは、Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、更に好ましく
はメチル又はエチルである。

【０１８０】本発明の一つの特定の実施態様において、
β−ヒドロキシ酸IXａのエナンチオ選択的調製は、キラ
ル性水素添加触媒の存在下におけるβ−ケトエステルXI
Iに水素添加を含む。非−キラル性水素添加触媒が、β
−ヒドロキシエステルIXａのラセミ混合物を生じ、また
下記のものとは反対の配置を持ったキラル性水素添加触
媒は、図IXａに示されるものとは反対の配置を有するβ
−ヒドロキシエステルを生じるであろう。特に、本発明
は、エナンチオ的に富有化された水素添加触媒、即ち約
９７％を越えるエナンチオ過剰（％ee）を持った水素添
加触媒を用いる、β−ケトエステルXIIのエナンチオ選
択的還元方法を提供する。

【０１８１】本発明の一つの特定の実施態様において、
キラル性水素添加触媒は、式：

【０１８２】

【化９３】

【０１８３】の触媒を含む、実施例において示されるよ
うなキラル性リガンドを含むルテニウム触媒を包含し、
ここにおいて、Ｘ²は、アイオダイド、ブロマイド、好
ましくはクロライド等のハライドであり、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰
は、独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコ
キシであり、ただし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰の少なくとも一方は
Ｈではない。更に、それぞれフェニル基は、１個以上の
Ｒ¹⁹又はＲ²⁰基を含んでもよい。更には、ビスフェニル
残基のフェニル基の一方又は両方が、ナフチル、ピリジ
ル又は他の置換アリール基等の他の芳香族基により置き
換えられてもよい。

【０１８４】本発明の有用な水素添加触媒の一つは、
式、Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
のルテニウムジアセテートを、アルカリ金属ハライド
（例えば，ＸがハライドであるＬｉＸ、ＮａＸ、ＫＸ及
びＣｓＸ）又はハロゲン化水素（例えば、Ｘがハライド
であるＨＸ）、好ましくは塩酸等のハライド供給源に接
触させることにより生成される生成物であり、ここにお
いてＲｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
は、下記式：

【０１８５】

【化９４】

【０１８６】の化合物である。

【０１８７】何れの理論にも制限されることなく、Ｒｕ
（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の塩酸に
よる処理は、両方のＯＡｃ基のクロライドによる置換を
生じ；而して得られた生成物はＲｕ（Ｃｌ）₂（（Ｒ）
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）であると考えられている。しか
しながら、興味深いことにＲｕ（Ｃｌ）₂（（Ｒ）−Ｍ
ｅＯＢＩＰＨＥＰ）が約２当量未満のＨＣｌにて処理さ
れた場合には、生じた水素添加触媒は（Ｒ）−３−ヒド
ロキシエステルを高いエナンチオ過剰率で生成しない。
驚くべきことに、また予期し得ないことに、ある場合に
はそのような水素添加触媒は（Ｓ）−３−ヒドロキシエ
ステルを優位に生成させる。しかしながら、少なくとも
約５当量、好ましくは少なくとも約１０当量、より好ま
しくは少なくとも約２０当量のＨＣｌがＲｕ（Ｃｌ）₂
（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）に添加された場合に
は、生じる水素添加触媒は、β−ケトエステルXIIを対
応する（３Ｒ）−３−ヒドロキシエステルにエナンチオ
選択的に還元する。

【０１８８】本発明のキラル性水素添加触媒の前駆体、
即ちルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物
又は〔Ｒｕ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′）₂（ジホスフィン）〕
は、以下の反応スキームに従って調製し得る。

【０１８９】

【化９５】

【０１９０】このようにして、実施例１６に列挙される
ものも含めて種々のキラル性ルテニウムジカルボキシレ
ートジホスフィンを調製し得る。ルテニウムジカルボキ
シレートジホスフィン化合物の調製方法は、一般に、商
業的に入手可能であるか、好ましくはAlbers et al., I
norg. Synth., 1989, 26, 68の方法に従って調製される
〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_nを、カルボキシレート塩及び
対応するカルボン酸、即ち酢酸ナトリウム／酢酸及びピ
バール酸ナトリウム／ピバール酸混合物等のＭＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ′及びＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′混合物と、非プロトン
性有機溶媒、好ましくはトルエン中にて接触させること
を含む。該混合物は、約８０℃〜約１２０℃、好ましく
は約１００℃の温度にて加熱される。典型的な反応時間
は約１５時間〜約７２時間、好ましくは約２０時間〜約
４８時間である。使用されるカルボキシレート塩の量
は、約２当量〜約５０当量、好ましくは２当量〜約５０
当量、より好ましくは約２．１当量〜約１０当量、最も
好ましくは約２．５当量である。好ましくは、ジホスフ
ィン化合物の完全な変換を確実にするために、ジホスフ
ィン化合物に対して僅かに過剰量の〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯ
Ｄ）〕_nが使用される。

【０１９１】商業的に入手可能な〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯ
Ｄ）〕_n複合体が使用され得る一方で、ルテニウムトリ
クロライドから新たに調製された〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯ
Ｄ）〕_n複合体は、一般により短い反応時間、より徹底
し、及び／又はより高い収率のルテニウムジカルボキシ
レートジホスフィン化合物を与える。このようにして、
ルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物のワ
ン−ポット合成は、安価で、かつ容易に入手可能なルテ
ニウムトリクロライドにより達成され得る。

【０１９２】β−ヒドロキシ化合物（例えば、（３Ｒ）
−３−ヒドロキシ化合物）IXａは、初期生成物の再結晶
により、更に精製、即ちエナンチオ的に富有化され得、
少なくとも約９９％eeを有する生成物を与える。従っ
て、特定のキラル性水素添加触媒のコストに依存して、
再結晶により更にエナンチオ的に富有化され得る約９５
％ee未満のβ−ヒドロキシ化合物IXａを与えるキラル性
水素添加触媒を使用することが、より経済的であり得る
ことが認識されなければならない。

【０１９３】メチル３−オキソテトラデカノエートの不
斉還元のためのルテニウムに基づく水素添加触媒とは異
なって、本発明の水素添加触媒は、メチル３−ヒドロキ
シテトラデカノエートを高収率及び高エナンチオ過剰で
生成するために、高純度条件、例えば少なくとも約９
９．９９％の純度を有する水素ガスを必要としない。実
際に、本発明の水素添加触媒を使用する、工業等級条
件、例えば約９９．５％の純度を有する水素ガス及び約
９９．５％の純度を有する窒素ガスの下でのメチル３−
オキソテトラデカノエートの不斉還元は、高純度反応条
件に要求されるものと実質的に同様な速度で進行する。
更に、本発明による水素添加触媒は、より低い水素ガス
圧力の使用を許容し、これによって初期の資本投資の費
用を低減し、また高い水素ガス反応条件に伴う危険性を
低減する。加えて、上述した不斉水素添加方法を使用す
ることにより、本発明は、何れのラセミ中間体の分割の
必要性を伴わずに、δ−ラクトンVIIの不斉合成を可能
とする。

【０１９４】典型的には、β−ケトエステルXII、例え
ばメチル３−オキソテトラデカノエートの水素添加は、
エタノール、又は好ましくはメタノール等のアルキルア
ルコールを含む慣用の水素添加溶媒中において、約８０
℃の反応温度にて行われる。水素添加反応における基質
（即ち、β−ケトエステルXII）の濃度は、一般的に約
４０重量％であり、水素添加触媒中のＲｕ（ＯＡｃ）₂
（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）に対するＨＣｌの比
は、約２０：１である。水素添加触媒に対するメチル３
−オキソテトラデカノエートの典型的な比は、約５０，
０００：１である。この反応混合物に対して、典型的に
は約４０（×１０⁵Pa）の工業等級水素ガスが添加さ
れ、反応が約４時間（ｈ）進行する。次いで得られたメ
チル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノエートは、粗
製の水素添加溶液をメタノール及び２８％水酸化ナトリ
ウム水溶液により、室温にて希釈することにより鹸化さ
れる。次いで、鹸化生成物は硫酸等の酸により酸性化さ
れ、メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸を単
離する。このようにして、メチル（Ｒ）−３−ヒドロキ
シテトラデカン酸等のβ−ヒドロキシ酸IIIが、対応す
るβ−ケトエステルXIIから少なくとも約９０％の単離
収率で、好ましくは少なくとも約９３％の単離収率、最
も好ましくは少なくとも約９５％の単離収率で生成し得
る。生成物のエナンチオ的過剰率は、少なくとも約９０
％ee、好ましくは少なくとも約９５％ee、より好ましく
は少なくとも約９９％eeである。エナンチオ的過剰率
は、一回の再結晶により少なくとも約９５％ee、好まし
くは少なくとも約９９％ee、より好ましくは少なくとも
約９９．５％eeで増大し得る。

【０１９５】β−ケトエステルXIIは、種々の既知方法
により容易に調製し得る。例えば、ここにそれらの全体
を参考として取り入れる、Case-Green, Synlett, 1991,
781-782及びSotoguchi等の米国特許5,945,559合参照。

【０１９６】δ−ラクトンVIIも、式（XIII）：

【０１９７】

【化９６】

【０１９８】の２−アルキル−アセトアセテートエステ
ルを、アシルハライドIIａにより処理し、生じた生成物
を、上述したような塩基又は好ましくは酸と、Ｒ²及び
Ｒ⁵が上述した基であるδ−ラクトンVIIを生成するため
に十分な条件下で接触させることにより調製し得る。

【０１９９】何れの理論にも束縛されることなく、２−
アルキル−アセトアセテートエステルXIII及びアシルハ
ライドIIａの間の反応は、初期生成物として、Ｒ¹、Ｒ³
及びＲ⁵が上述したとおりであり、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₁₀アル
キルである式（XIV）：

【０２００】

【化９７】

【０２０１】のα−アセチル−β−ケトエステルを生じ
るものと考えられる。α−アセチル−β−ケトエステル
XIVの、塩基性又は好ましくは酸性条件下での、例えば
加メタノール分解（即ち、メタノールとの接触）等の加
溶媒分解は、アシル基を除去して、Ｒ⁷がＲ³であるδ−
ヒドロキシ−β−ケトエステルVIIIを生じ、これは、次
いで上述のようにδ−ラクトンVIIを生成するために使
用し得る。メチルアセトアセテートからのβ−ケトエス
テルの調製は、ここにその全体を参考として取り入れる
Sotokuchi等の日本国特許１０−５３５６１に開示され
ている。

【０２０２】２−アルキル−アセトアセテートエステル
XIIIは、アセトアセテートエステルを酸化カルシウム又
は水酸化カルシウム等の塩基と、典型的には還流するト
ルエン中において接触させることにより、アセトアセテ
ートエステルのエノレートを形成し、次いで該エノレー
トをアシルハライドIIIと反応させることにより調製し
得る。

【０２０３】別法として、δ−ヒドロキシ−β−ケトエ
ステルVIａ（ここにおいて、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、
好ましくはヘキシルである）、従って最終的にはδ−ラ
クトンVIIは、上述のようにアセトアセテートエステル
（Ｒ²がＨである化合物XIII）をアシルクロライドIIａ
と反応させて、最初にδ−ヒドロキシ−β−ケトエステ
ルVIａ（Ｒ²はＨである）を生成させることにより製造
し得る。Ｒ²がＨであるδ−ヒドロキシ−β−ケトエス
テルVIIIは、塩基を用いて脱プロトン化されて、第二の
エノレートを生じ、これは、例えばヘキシルブロマイド
等の上述したような脱離基を含むアルキル基との反応に
付されて、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａ（こ
こにおいて、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヘキ
シルである）を生じる。第二のエノレートの生成におい
て、逆添加、即ちδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルの
VIａ（Ｒ²はＨである）の塩基を含む溶液への添加が、
例えば、慣用の添加工程、即ち塩基のδ−ヒドロキシ−
β−ケトエステルVIII溶液への添加にて生じ得る消去生
成物の低減のために使用され得る。

【０２０４】本発明の更なる目的、優位点及び特徴は、
限定を意図するものではない以下の実施例を検討するこ
とにより、当業者に明らかとなるであろう。

【０２０５】

【実施例】実施例１ この実施例は、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ
−１−オクテンの調製方法を例示する。

【０２０６】１０００mL３首フラスコに、隔壁／熱電対
を有するクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂状攪
拌機、及び２５０mLの圧平衡添加漏斗を装着した。該フ
ラスコを封止し、雰囲気を乾燥窒素（１０回の窒素−真
空サイクル）に代えた。乾燥ＴＨＦ（１００mL）及び６
９．９mL（５０．５ｇ、４９９mmol、１．０５当量）の
ジイソプロピルアミンをシリンジを介して添加した。該
溶液を−１０℃に冷却し、ヘキサン１９０mL中の２．５
Mブチルリチウム（４７５mmol）を、シリンジを介して
０〜−５℃にて２８分間で滴下添加した。添加漏斗を、
１０mLの乾燥ヘキサンによりすすいだ。得られた溶液
を、０〜−５℃にて３０分間攪拌し、次いで−７８℃に
冷却した。メチルオクタノエート（８５．７mL、７５．
１６ｇ、４７５mmol）をシリンジにより添加漏斗に加
え、次いで反応混合物に−７５℃〜−７８℃にて７０分
間で滴下添加した。得られた混合物を−７８℃にて３０
分間攪拌した。添加漏斗を１０mLの乾燥ヘキサンにてす
すいだ。クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（７２
mL、６１．９ｇ、５７０mmol、１．２当量）をシリンジ
により添加漏斗に加え、次いで反応混合物に、−７５℃
〜−７８℃にて５０分間で滴下添加した。添加漏斗を１
０mLの乾燥ヘキサンにてすすいだ。該懸濁物を−７５℃
〜−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで６０分間で２５
℃まで昇温させ、３０分間攪拌した。

【０２０７】該反応混合物を、ロータリーエバポレータ
にて２５〜３０℃、及び４０〜１００mmHgにて濃縮し
た。残渣を２００mLの乾燥ヘプタンにより希釈し、窒素
下にて吸引濾過した（テフロン（商標）カヌーレ及び６
０mLの中程度のフリットを有する漏斗を使用）。フラス
コ、漏斗及び固体を１００mLの乾燥ヘプタンによりすす
いだ。合わせた母液をロータリーエバポレータにて２５
〜３０℃、及び１０〜９０mmHgにて濃縮し、１１９．２
ｇの淡黄色油状物を与えた。該油状物を、１．０〜１．
２mmHg（沸点８２〜８４℃）において短経路の装置にて
蒸留し、９９．８６ｇの透明な無色液体を得た。

【０２０８】実施例２ この実施例は、（Ｒ）−３−テトラデカン酸の調製方法
を例示する。６００mLの水中の３３．６７ｇ（６００mm
ol）の水酸化カリウム溶液を、１２００mLのエタノール
中の６０．００ｇ（２３２．８mmol）のメチル（Ｒ）−
３−ヒドロキシテトラデカノエートの溶液に、０〜５℃
にて８０分間で滴下添加した。得られた懸濁物を０℃に
て３時間攪拌した。次いで、塩酸（１N、６００mL、６
００mmol）を０〜５℃にて５０分間で滴下添加した。得
られた懸濁物を０℃にて１５分間攪拌した。沈殿を吸引
濾過し、スラリーを６００mLのＨ₂Ｏにて洗浄し、次い
で２５℃にて６４時間空気乾燥して５２．７６ｇの無色
固体を得た。該固体を４００mLのエチルエーテルから再
結晶（加熱濾過し、−２８℃に冷却）し、４９．８７ｇ
（８７．９％）の無色固体を、２時間の空気乾燥及び２
５℃での２時間の減圧乾燥後に得た。

【０２０９】実施例３ この実施例は、トリメチル−シリル（Ｒ）−３−（トリ
メチルシロキシ）テトラデカノエートの調製方法を例示
する。１０００mL３首フラスコに、隔壁／熱伝対を有す
るクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂状攪拌機、
並びに隔壁を有する５０mLの圧平衡添加漏斗を装着し
た。該フラスコに、４５．００ｇ（１８４．１mmol）の
（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸及びＤＭＡＰ
（１１３mg、０．９２１mmol、０．５mol％）を充填し
た。該反応器を封止し、窒素を流し始め、次いで２００
mLの乾燥ＴＨＦ、３０．８mL（３０．１２ｇ、３８０．
８mmol）の乾燥ピリジンをシリンジを介して添加した。
攪拌（２００rpm）を開始し、該フラスコを、冷却水浴
に浸した。添加漏斗に、４９．０mL（４１．９１ｇ、３
８５．８mmol）のＴＭＳＣｌを充填した。次いで、該Ｔ
ＭＳＣｌを２０〜２５℃にて３０分間で滴下添加した。
添加漏斗を、５mLの乾燥ＴＨＦにてすすいだ。該懸濁物
を２０〜２５℃にて２０時間攪拌し、次いで次の工程に
直接に使用した。

【０２１０】300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.11(s, 9H), 0.2
7(s, 9H), 0.87(t, 3H), 1.22-1.37(m, 18H), 1.42-1.4
9(m, 2H), 2.41-2.44(d, 2H), 4.08 (m, 1H).

【０２１１】他の操作についてのＮＭＲ分析は、２時間
で完全な変換を示し、２０時間後にも変化はなかった。

【０２１２】実施例４ この実施例は、（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テ
トラデカノイルクロライドの調製方法を例示する。トリ
メチルシリル（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テト
ラデカノエートの懸濁物を、０℃に冷却し、０．１４mL
（１３５mg、１．８４mmol、１．０mol％）の乾燥ＤＭ
Ｆをシリンジを介して添加した。添加漏斗にチオニルク
ロライド（１７．５mL、２８．５ｇ、２４０mmol、１．
３当量）を充填し、これを０〜５℃にて１１分間で滴下
添加した。得られた懸濁物を−２〜−３℃にて７時間攪
拌した。

【０２１３】反応混合物の０℃、３０mmHgにおけるロー
タリーエバポレータ（ドライアイス−メタノール凝縮
器）での濃縮は、ＴＨＦ／ＴＭＳＣｌ混合物（１６３m
L、無色液体）の回収を与えた。残渣を、１５０mLの乾
燥ヘキサンにより、０℃にて希釈した。懸濁物を乾燥窒
素の下で濾過した（テフロン（商標）カヌーレ及び２０
０mLの気密漏斗）。フラスコ及び固体を、１００mLの乾
燥ヘキサンにより０℃にてすすいだ。合わせた母液を、
０℃、３０mmHgにおけるロータリーエバポレータ（ドラ
イアイス−メタノール凝縮器）で濃縮した（いくらかの
固体を含む２５４mLの無色液体）。残渣油状物を次の工
程に直接に使用した。

【０２１４】300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.12(s, 9H), 0.8
8(t, 3H), 1.22-1.37(m 18H), 1.42-1.52(m, 2H), 2.95
(d, 2H), 4.18(m, 1H).

【０２１５】実施例５ この実施例は、（Ｒ）−３，５−ビス−（トリメチルシ
ロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノエートの調
製方法を例示する。１０００mLのフラスコに、隔壁／熱
電対を有するクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂
状攪拌機、並びに５０mLの圧平衡添加漏斗を装着した。
該フラスコを封止し、窒素流及び攪拌（２００rpm）を
開始した。実施例４の粗製の（Ｒ）−３−（トリメチル
シロキシ）テトラデカノイルクロライドを、１５０mLの
乾燥ＴＨＦにより０〜−５℃にてゆっくり希釈した。実
施例１からの蒸留１−メトキシ−１−トリメチルシロキ
シ−１−オクテン（５０．２mL、４２．４２ｇ、約１８
４mmol）をシリンジを介して添加した。添加漏斗に、２
５．７mL（１８．６３ｇ、１８４．１mmol）のトリエチ
ルアミンを充填した。次いで、該アミンを−１０〜０℃
にて２０分間で滴下添加した。添加漏斗を、５mLの乾燥
ＴＨＦによりすすいだ。得られた懸濁物を、−５℃にて
１６時間攪拌した。

【０２１６】該懸濁物を、２５〜３０℃、３０〜８０mm
Hgにおけるロータリーエバポレータで濃縮した（いくら
かの固体を含む１５０mLの無色液体）。残渣を、２００
mLの乾燥ヘキサンにより、０℃にて希釈し、懸濁物を２
５℃にて手短に攪拌した。懸濁物を乾燥窒素の下で、１
０ｇの珪藻土を通して吸引濾過した（テフロン（商標）
カヌーレ及び２００mLの気密漏斗）。フラスコ及びケー
キを、１００mLの乾燥ヘキサンによりすすいだ。合わせ
た母液を、２５〜３０℃、３０〜８０mmHgにおけるロー
タリーエバポレータで濃縮し、若干曇りがあるオレンジ
色油状物を得、これを次の工程に直接に使用した。

【０２１７】メチル（Ｒ）−３，５−ビス−（トリメチ
ルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノエート

【０２１８】300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.08(d, 9H), 0.1
9(d, 9H), 0.87(m, 6H), 1.28-1.58 (m, 30H), 2.86-2.
91(m, 1H), 3.75(d, 3H), 4.33-4.42(m, 1H), 4.65(t,
1H).

【０２１９】メチル（３Ｒ）−２−ヘキシル−５−オキ
ソ−３−（トリメチルシロキシ）ヘキサデカノエート

【０２２０】300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.06(d, 9H), 0.8
1-0.89(m, 6H), 1.16-1.46(m, 28H),1.74-1.86 (m, 2
H), 2.46-2.76(m, 2H), 3.38-3.46(m, 1H), 3.69(m, 3
H), 4.09-4.19(broad m, 1H).

【０２２１】他の操作についてのＮＭＲ分析は、２時間
で完全な変換を示し、１６時間後にも変化はなかった。

【０２２２】実施例６ この実施例は、（Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ
−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン
の調製方法を例示する。１０００mLのフラスコに、隔壁
／熱電対、櫂状攪拌機、及び窒素アダプタを装着した。
該フラスコを封止し、窒素流及び攪拌（２００rpm）を
開始した。実施例５の粗製の（Ｒ）−３，５−ビス−
（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデ
カノエートを、０℃まで冷却し、無水炭酸カリウム粉末
（３８．１６ｇ、２７６mmol）及び３５０mLの冷メタノ
ールを、０〜−５℃にて添加した。該混合物を０℃にて
１７時間攪拌した。

【０２２３】塩酸（１２N）４６mLを０〜５℃にて４３
分間で滴下添加した。該懸濁物を１５０mLのメタノール
にて希釈し、次いで０℃にて４時間攪拌した。沈殿を吸
引濾過し（母液は、移動を完全にするために再循環させ
た）、１００mLの０℃のメタノールにて洗浄し、１００
mLのＨ₂Ｏにて３回洗浄し、次いで２５℃にて空気乾燥
し、７６．９０ｇの無色固体を得た。該固体（７２．０
９ｇ）を、７００mLのＨ₂Ｏに、２５℃にて再度スラリ
ー化した。約２時間攪拌後、固体を吸引濾過し、２００
mLのＨ₂Ｏにて洗浄し、２５℃にて７０時間空気乾燥さ
せて４１．３０ｇの無色固体を得た。

【０２２４】メタノール液を合わせ、ロータリーエバポ
レータにて、３５〜４０℃、及び６０〜９０mmHgで濃縮
した。得られた残渣を減圧下、２５℃及び１mmHg未満に
て１７時間乾燥し、２０．５６ｇの油性黄色固体を得
た。他の操作についてのＮＭＲ分析は、５〜６時間、０
℃で完全な変換を示した。（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカン酸に基づく理論収率は６４．５０ｇ。

【０２２５】実施例７ この実施例は、ＨＭＤＳを使用するトリメチル−シリル
（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノエー
トの調製方法を例示する。１０００mLの３首フラスコ
に、凝縮器／窒素アダプタ、櫂状攪拌機、及び２５０mL
の圧力平衡添加漏斗／隔壁を装着した。該反応容器に、
実施例２の４５．００ｇ（１８４．１mmol）の（Ｒ）−
３−ヒドロキシテトラデカン酸を充填した。該フラスコ
を封止し、窒素流を開始し、２９０mLの乾燥ＴＨＦをカ
ヌーレを介して添加し、攪拌（２００rpm）を始めた。
添加漏斗に３８．９mL（２９．７２ｇ、１８４．１mmo
l）のヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）を充填し
た。次いで、該ＨＭＤＳを２０〜２５℃にて１５分間で
滴下添加した。ＨＭＤＳ添加完了後、添加漏斗を１０mL
の乾燥ＴＨＦにてすすいだ。懸濁物を、還流（７５℃の
油浴）に４分間で加熱し、次いで２時間還流した。懸濁
物を２５℃に冷却し、次いで乾燥窒素下で濾過した（テ
フロン（商標）カヌーレ及び６０mLの中程度のフリット
を有する漏斗を使用）。フラスコ及び痕跡量の固体を、
５０mLの乾燥ＴＨＦにて洗浄した。合わせた母液を、大
気圧（８５℃の油浴）にて蒸留することにより濃縮した
（約２００mLのＴＨＦを回収）。該容器内溶液（１８
８．１ｇの清澄淡緑色液体）は、次の工程に直接に使用
し得る。

【０２２６】実施例８ この実施例は、ジエチル２−ヘキシルマロネートの調製
方法を例示する。２−Ｌの櫂状攪拌機を備えた５−Ｌの
３首モートンフラスコに、ナトリウムエトキシド（Ｅｔ
ＯＨ中の２１重量％、１０００mL、２．８０１mol）及
び５００mLの無水エタノールを充填した。５０mLのエタ
ノール中のジエチルマロネート（４２５mL、２．８０mo
l）を、５００mLの圧力平衡滴下漏斗を介して、攪拌
（１５０rpm）しつつ室温にて４５分間で滴下添加し
た。追加のエタノール（２５０mL）を添加し、添加の間
に沈殿した塩を再溶解した。漏斗を、１５０mLのエタノ
ールにて洗浄した。該反応混合物を還流まで加熱し、１
−ブロモヘキサン（４３２mL、３．０８mol、１．１当
量）を、４０分間で滴下添加した。漏斗を５０mLのエタ
ノール（添加された合計のエタノールは約１L）にて洗
浄し、該反応物を還流下に２時間維持し、その後に反応
混合物は、湿潤リトマスに対して中性であった。熱源を
除き、反応物を一夜で室温までゆっくり冷却させた。次
いで、該反応物を還流まで再度加熱し、１２００mLのエ
タノールを反応混合物から留去した。水（１L）及びヘ
プタン（５００mL）を添加し、該混合物を４L分離漏斗
に移し、層を分離させた。有機相を５００mLの飽和食塩
水にて洗浄し、ＭｇＳＯ₄により乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去した。粗生成物分析（ＧＣ）：１−ブロモヘキ
サン（Ｔ_R＝３．４分、４．３％）；ジエチルマロネー
ト（Ｔ_R＝４．７分、２．９％）；ジエチル２−ヘキシ
ルマロネート（Ｔ_R＝１０．７分、８３．１％）；ジエ
チル２，２−ジヘキシルマロネート（Ｔ_R＝１４．９
分、９．２％）。

【０２２７】該粗生成物を、１Lの丸底フラスコに移
し、短経路蒸留ヘッドを連結した。該粗製混合物を、
０．７〜１．０mmHgの圧力下で徐々に加熱し、最初にほ
とんど１−ブロモヘキサンを含む分画を留去し（３８〜
５０℃）、続いて約２％の１−ブロモヘキサン、１０％
のジエチルマロネート、８７％のジエチル２−ヘキシル
マロネート及び０．８％のジエチル２，２−ジヘキシル
マロネート（ＧＣにより測定）を含む第２の分画（１０
１ｇ、０．９５mmHgにおいて沸点５５−１００℃）を留
去した。主要な回収分（４５９ｇ、０．９５トリチェリ
において沸点１０２〜１０６℃）は、１−ブロモヘキサ
ンを含まず、０．４％のジエチルマロネート、９６．７
％のジエチル２−ヘキシルマロネート、及び２．７％の
ジエチル２，２−ジヘキシルマロネートを含有した。容
器底部に５２ｇの物質を含み、これは２２％のジエチル
２−ヘキシルマロネート及び７７％のジエチル２，２−
ジヘキシルマロネート（ＧＣによる）を含んでいた。主
分画中のジエチル２−ヘキシルマロネートの収量：４４
３．６ｇ（１．８１６mol、６５％）。

【０２２８】実施例９ この実施例は、ジメチル２−ヘキシルマロネートの調製
方法を例示する。１Ｌの櫂状攪拌機を備えた２Ｌの３首
モートンフラスコに、ナトリウムメトキシド（メタノー
ル中の２５重量％、４６０mL、２．０１mol）及び４０
０mLのＨＰＬＣ級メタノールを充填した。９０mLのメタ
ノール中のジメチルマロネート（２１６mL、２５０ｇ、
１．８９mol）を、５００mLの圧力平衡滴下漏斗を介し
て、攪拌（１７５rpm）しつつ室温にて４５分間で滴下
添加した。反応混合物は、沈殿のために添加の間に濃厚
になった；追加の１１０mLのメタノールを、効率的攪拌
のために添加した（攪拌速度を３５０rpmに上げた）。
次いで、該反応混合物を還流まで加熱し、１−ブロモヘ
キサン（２９６mL、３４８ｇ、２．１１mol）を、４０
分間で滴下添加した。漏斗を５０mLのメタノールにて洗
浄し、該反応物を一夜、還流させた。

【０２２９】短経路蒸留ヘッドを取り付け、８００mLの
メタノールを反応混合物から留去した。次いで該反応物
を３００mLのＨ₂Ｏ及び７００mLのヘプタンにて希釈
し、１５分間攪拌した。該混合物を４L分離漏斗に移
し、層を分離させた。有機相を３００mLの飽和食塩水に
て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して３
９９．５ｇ（９８％）の粗生成物を得た。粗生成物分析
（ＧＣ）：ジメチルマロネート（Ｔ_R＝４．５分、０．
７８％）；１−ブロモヘキサン（Ｔ_R＝４．７分、１．
０％）；ジメチル２−ヘキシルマロネート（Ｔ_R＝１
０．０分、８４．５％）；ジメチル２，２−ジヘキシル
マロネート（Ｔ_R＝１３．２分、１０．０％）。

【０２３０】該粗生成物を、８”分画カラム及び短経路
蒸留ヘッドを連結した１Lの丸底フラスコに移した。該
粗製混合物を、０．６mmHgの圧力下で１００℃まで徐々
に加熱し、溶媒、１−ブロモヘキサン、及びジメチルマ
ロネートを含む低沸点初留分画を留去した。浴を１０５
℃まで加熱し、約２５mLの分画（沸点８５〜８６℃、
０．６２mmHg）、及び引き続き主要回収分（沸点８６〜
８９℃、０．６６mmHg）を集めた。最初の分画は、１−
ブロモヘキサン及びジメチルマロネートを含まず、９
９．６％のジメチル２−ヘキシルマロネート及び０．４
％のジメチル２，２−ジヘキシルマロネートを含んでい
た。主要な回収分（２７７．１ｇ）は、１−ブロモヘキ
サン及びジメチルマロネート、９８．８％のジメチル２
−ヘキシルマロネート、並びに１．２％のジメチル２，
２−ジヘキシルマロネートを含有した。容器底部（５９
ｇ）は４３％のジメチル２−ヘキシルマロネート及び５
６％のジメチル２，２−ジヘキシルマロネート（ＧＣに
よる）を含んでいた。最初の２分画中のジメチル２−ヘ
キシルマロネートの収量：２９５．１ｇ（１．３６５mo
l、７２％）。

【０２３１】実施例１０ この実施例は、２−（エトキシカルボニル）オクタン
酸、即ちエチルヘキシルマロネートハーフ酸の調製方法
を例示する。２Lの３首モートンフラスコ中において、
２５mLの無水エタノール中の実施例８のジエチル２−ヘ
キシルマロネート（２４４．３６ｇ、１．０００mol）
の溶液に、４５０mLの無水エタノール中の水酸化カリウ
ム（５９．９ｇ、０．９０７mol）溶液（重量は、市販
水酸化カリウムの８５％検定値について補正）を、５０
０mLの圧平衡滴下漏斗により、７５分間で滴下添加し
た。漏斗を２５mLの無水エタノールにより洗浄した。反
応混合物を２時間攪拌し、次いで３００mLのエタノール
を減圧下で除去した。水（５００mL）を添加し、未反応
のジエチル２−ヘキシルマロネートを除去するために、
該混合物を５００mLのヘプタンにより抽出した。水溶液
を１２M ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、次いで５００
mLのヘプタンにより抽出した。ヘプタン溶液を乾燥し
（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去して、２−（エト
キシカルボニル）オクタン酸を無色油状物として得た。
痕跡量のエタノールを、粗生成物に２０mLのトルエンを
添加し、次いで溶媒を１mmHgの圧力にて攪拌しつつ剥ぎ
取ることにより除去した。収量は１９０．９ｇであった
（０．８８２７mol、ジエチル２−ヘキシルマロネート
に基づいて８８．３％、水酸化カリウムに基づいて９７
％）。

【０２３２】実施例１１ この実施例は、２−（メトキシカルボニル）オクタン
酸、即ちメチルヘキシルマロネートハーフ酸の調製方法
を例示する。５００mLのメタノール中の実施例９のジメ
チル２−ヘキシルマロネート（２２０．３５ｇ、１．０
１９mol）の溶液を、２リットルの丸底フラスコ中に磁
気攪拌しつつ調製した。５００mLのメタノール中の水酸
化カリウム（６０．８ｇ、０．９２１mol）を、２０〜
２５℃（Ｈ₂Ｏ浴）にて攪拌しつつ６０分間で滴下添加
した。該反応物を２時間攪拌し、次いで９５０mLのメタ
ノールをロータリーエバポレータにて減圧下で除去し
た。１：１のＨ₂Ｏ及びヘプタンの１Lの混合物を添加
し、２Lの分離漏斗中で層を分離させた。水性相を、１
２M ＨＣｌにてｐＨ１に酸性化した。次いで懸濁物
を、５００mLのヘプタンにて抽出し、該ヘプタン溶液を
乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して曇った油状物（塩が
懸濁）を得た。トルエン（２００mL）を添加し、該混合
物を２１時間静置した。該懸濁物を濾過し、溶媒を減圧
下で除去して１８２．５ｇの２−（メトキシカルボニ
ル）オクタン酸を清澄油状物として得た（０．９０２mo
l、ジメチル２−ヘキシルマロネートに基づいて８８．
５％、水酸化カリウムに基づいて９８％）。

【０２３３】実施例１２ この実施例は、３−（トリメチルシロキシ）テトラデカ
ノイルクロライドの調製方法を例示する。５００mLの３
首モートンフラスコ中に、９０mLの乾燥ＴＨＦ中の実施
例２の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸（２０．
０６ｇ、８２．０９mol）を、Ｎ₂下で攪拌しつつ充填し
た。ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１７．３mL、
１．００当量）をシリンジを介して添加し、該混合物を
還流まで２時間加熱し、次いで２０〜２５℃まで冷却し
た。反応物を¹Ｈ ＮＭＲにより検査し、これはトリメ
チルシリル（Ｒ）−３−（トリメチルシリル）テトラデ
カノエートへのきれいな変換を示した。該反応物を、内
部温度を監視しつつ０℃まで冷却し、次いでピリジン
（０．３４mL、４．２mmol、５mol％）をシリンジを介
して添加し、次いで６分間でチオニルクロライド（６．
６mL、４．２mmol、１．１当量）を添加した。反応物を
０℃にて１４０分間攪拌し、¹Ｈ ＮＭＲにより検査
し、これは約３％のトリメチルシリル（Ｒ）−３−（ト
リメチルシロキシ）テトラデカノエート及び少量の分解
生成物を示した。

【０２３４】乾燥ヘプタン（９０mL）を添加し、反応物
を３０分間攪拌し、乾燥窒素下で乾燥させた１Lの３首
丸底フラスコ中に濾過した（テフロン（商標）カヌーレ
及び２００mLの粗フリット気密漏斗）。該フラスコ及び
漏斗を５０mLのヘプタンにて洗浄した。溶媒を、徐々に
増大する真空下（Vacuubrand（商標）真空ポンプを用い
て、５０〜８mmHg）で、０℃にて２時間蒸発させ、３−
（トリメチルシロキシ）テトラデカノイルクロライドを
黄色油状物として得、これを次の工程に直接に使用し
た。

【０２３５】実施例１３ この実施例は、エチル５−ヒドロキシ−２−ヘキシル−
３−オキソヘキサデカノエートの調製方法を例示する。
機械式攪拌機（５００mL−櫂状）を備えた１Lの３首モ
ートンフラスコに、実施例１０の２−（エトキシカルボ
ニル）オクタン酸（２１．３４ｇ、９８．６７mmol）及
び１５０mLのＴＨＦを充填した。トリエチルアミン（２
８．０mL、２０１mmol、２．０４当量）、引き続いて塩
化マグネシウム（Aldrich：水分含量＜１．５％；９．
６７mg１０２mmol、１．０３当量＞を室温にて添加し
た。反応物を室温にて１０５分間（１５０rpm）攪拌
し、次いで０℃に冷却した。約３０mLのヘプタン中の、
３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノイルクロライ
ドのラセミ混合物（８２．１mmol、０．８３当量）を、
５０mLの圧力平衡添加漏斗を介して、１５分間で滴下添
加した。該漏斗を２０mLのＴＨＦ（全ＴＨＦ＝１７０m
L）にて洗浄し、該反応物を室温に加温しつつ、１５時
間（１５０rpm）攪拌した。次いで、該反応物を０℃に
冷却し、８０mLの３M ＨＣｌ（３当量）を９分間で滴
下添加し、次いで直ちに１５０mLのヘプタンを添加し
た。該混合物を１５分間攪拌し、層を分離させた。有機
相を１００mLの水にて１回、及び５０mLの飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃にて２回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、
溶媒を減圧下で除去し、３２．０５ｇを得た、

【０２３６】¹Ｈ ＮＭＲ試験は、主生成物として５−
ヒドロキシ−２−ヘキシル−３−オキソヘキサデカノエ
ートを示した。

【０２３７】300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.88(m, 6H), 1.2
6(m, 29H), 1.43(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.57, 2.71(m,
2H), 2.88(m, 1H), 3.42(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.19
(q, 2H).

【０２３８】実施例１４ この実施例は、エチル（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサデカノエートからの３−ヘ
キシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６，−
ジヒドロピラン−２−オンの収率に対する反応条件の影
響を例示する。エチル（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサデカノエートを、３−ヘキ
シル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６，−ジ
ヒドロピラン−２−オンを調製するための種々の反応条
件に付した。結果を表１に示す。

【０２３９】

【表１】

【０２４０】実施例１５ この実施例は、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウ
ンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの調製方
法を例示する。実施例１３の、粗製のラセミ体エチル５
−ヒドロキシ−２−ヘキシル−３−オキソヘキサデカノ
エート（３１．３５ｇ、７８．６４mmol）の溶液を、１
Lの３首モートンフラスコ中の１２５mLメタノール中
に、攪拌しつつ調製した。塩酸（１２M、６．６mL、８
１mmol、１．０当量）を攪拌（１５０rpm）しつつ添加
した。１．５時間後、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−
６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが
反応混合物から沈殿し始めた。２６．５時間後、懸濁物
を０℃に冷却し、１５０mLの粗フリット漏斗に１０mLの
冷メタノールを用いて移した。沈殿を濾過し、１５mLの
冷メタノールにより２回洗浄し、３−ヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−
２−オンを白色結晶性固体（１７．３９ｇ、４９．３mm
ol、３−ヒドロキシテトラデカン酸から収率６３％）と
して得た。

【０２４１】実施例１６ この実施例もまた、β−ケトエステルの不斉水素添加の
収率及び％eeに対するルテニウム水素添加触媒上の異な
ったホスフィンリガンドの効果を例示する。実施例２１
のβ−ケトエステル１の水素添加反応を、６０℃におい
て２０当量のＨＣｌ、メタノール中のＨ₂（７０×１０⁵
Pa）下、３０重量％のβ−ケトエステルの濃度にて、Ｒ
ｕ（ＯＡｃ）₂（ジホスフィン）（Ｓ／Ｃ５０′００
０）を使用して行った。ジホスフィンリガンドの特定、
単離収率の％及び（％ee）を以下に示す：

【０２４２】

【表２】

【０２４３】

【表３】

【０２４４】

【表４】

【０２４５】

【表５】

【０２４６】実施例１７ この実施例は、β−ケトエステルの不斉水素添加の収率
及び％eeに対する添加物の効果を例示する。

【０２４７】

【化９８】

【０２４８】

【表６】

【０２４９】実施例１８ この実施例は、β−ケトエステルの不斉水素添加の収率
及び％eeに対するルテニウム水素添加触媒上の異なった
ホスフィンリガンドの効果を例示する。

【０２５０】

【化９９】

【０２５１】

【表７】

【０２５２】

【化１００】

【０２５３】実施例１９ この実施例は、tert−ブチルマグネシウムクロライドを
使用する（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの
調製方法を例示する。Ｎ₂導入口を持ったクライセンヘ
ッド、ウエスト凝縮器、熱電対−Ｊ−ＫＥＮ調節器及び
添加漏斗を装着した５００mLの３首丸底フラスコ内に、
tert−ブチルマグネシウムクロライド（１．０M溶液の
３４１mL、３４１mmol、３当量）の溶液を、約６０℃に
て添加した。メチル−（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−
１′−オキソオクチルオキシ）テトラデカノエート（５
２．６０ｇ、１１３．５mmol、１当量）及び２５mLの乾
燥ＴＨＦを添加漏斗に入れた。該出発物質ブロモジエス
テル混合物を、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ混合物に、還
流下で約１時間でゆっくり添加した。反応混合物を、６
０℃にて１及び２時間において試料採取した（面積標準
化ガスクロマトグラフィー（ＡＮ ＧＣ）分析でそれぞ
れ９０及び９１％を得た）。２時間後に、得られた反応
混合物を冷却し、ロータリーエバポレータにて元の体積
の約１／３〜約１／２に濃縮した。得られたシロップ状
混合物を、約２５０mLのトルエン中に取り、１Lのジャ
ケット装着フラスコ中の２５０mLのトルエン及び７５mL
の１０％ＨＣｌを含む混合物に、冷却された溶液を３０
℃未満に保ちつつ添加した。水性相を除去した。有機層
を、５０mLの１．０N ＨＣｌ溶液により１回洗浄した。
水性層を除去し、有機層を５０mLの水にて１回洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過及び濃縮した。これ
は、ゲル様固体残渣を生じた。残渣を２５０mLの酢酸エ
チルに４０℃にて溶解した。酢酸エチルを、ロータリー
エバポレータにて除去した。得られた粗製の灰白色固体
（４２．４ｇ）を、約１００mLのヘキサン中にスラリー
化し、０℃に冷却し、濾過し、５０mLの冷ヘキサン、及
び引き続き更に２５mLの冷ヘキサンにてすすいだ。単離
された白色固体を、約１〜２時間減圧下で空気乾燥し、
３１．４ｇの（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オ
ンを得た（収率７８．４％）。

【０２５４】実施例２０ この実施例は、tert−アミルマグネシウムクロライドを
使用する（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの
調製方法を例示する。Ｎ₂導入口を持ったクライセンヘ
ッド、ウエスト凝縮器、熱電対−Ｊ−ＫＥＮ調節器及び
添加漏斗を装着した５００mLの３首丸底フラスコ内に、
tert−アミルマグネシウムクロライド（Ｅｔ₂Ｏ中の
１．０M溶液の３４１mL、３４１mmol、３当量）の溶液
を添加した。Ｅｔ₂ＯをＴＨＦに置き換え、６０℃に加
熱した。メチル−（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−１′−
オキソオクチルオキシ）テトラデカノエート（５２．６
０ｇ、１１３．５mmol、１当量）及び２５mLの乾燥ＴＨ
Ｆを添加漏斗に入れた。該出発物質ブロモジエステル混
合物を、ｔ−アミルＭｇＣｌ／ＴＨＦ混合物に、還流下
で約１時間でゆっくり添加した。

【０２５５】反応混合物を、６０℃にて１及び２時間に
おいて試料採取した（ＡＮ ＧＣ分析でそれぞれ８１及
び８０％を得た）。２時間後に、得られた反応混合物を
冷却し、元の体積の約１／３〜約１／２に濃縮した。得
られたシロップ状混合物を、約２５０mLのトルエンによ
り希釈し、１Lのジャケット装着フラスコ中の約２５０m
Lのトルエン及び約７５mLの１０％ＨＣｌを含む攪拌混
合物に、冷却された溶液を３０℃未満に保ちつつ添加し
た。水性相を除去した。有機層を、５０mLの１．０N Ｈ
Ｃｌ溶液、及び５０mLの水にて順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。

【０２５６】残渣を約４００mLの酢酸エチルに４０℃に
て溶解した。酢酸エチルを、ロータリーエバポレータに
て除去した。得られた粗製の灰白色固体（４２．３ｇ）
を、約１００mLのヘキサン中にスラリー化し、０℃に冷
却し、濾過し、５０mLの冷ヘキサン、及び引き続き更に
３５mLの冷ヘキサンにてすすいだ。単離された白色固体
を、約１〜２時間減圧下で空気乾燥し、２７．６ｇの
（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンを得た（収
率６９．１％）。

【０２５７】実施例２１ この実施例は、実施例１７のβ−ケトエステル１の生成
方法を例示する。機械式攪拌機及び乾留凝縮器を装着し
た２５０mLの３首丸底フラスコ中に、１．５４ｇのマグ
ネシウム粉（９９．５％の純度、５０メッシュ）及びメ
タノール（約５０mL）を窒素下で添加した。得られた混
合物を還流下で一夜加熱した。乾留凝縮器を蒸留ヘッド
に取り替えた。トルエン（約１５０mL）を添加し、メタ
ノールをヘッド温度が１０４℃に達するまでの共沸蒸留
により除去した。約８２mLの留分が集められた。

【０２５８】得られた反応混合物に、２９ｇのメチルア
セトアセテートを４５℃にて添加した。反応により生じ
たメタノールを、ヘッド温度が１０４℃に達するまでの
蒸留により除去した。約６２mLの留分が集められた。反
応混合物を室温まで冷却した。次いで得られた反応混合
物を、約６０℃に加熱し、２０mLのトルエン中のラウロ
イルクロライド（２０．７１ｇ）を、反応混合物を約６
０℃に維持しつつ２時間で添加した。得られた混合物を
更に６０分間攪拌した。ＧＣ分析は、１％未満のラウロ
イルクロライドが残留することを示した。

【０２５９】メタノール（１４．４mL）を添加し、得ら
れた混合物を約７０℃に加熱し、４時間攪拌した。更に
９．０mLのメタノールを添加し、得られた混合物を更に
２０時間、７５℃に加熱した。得られた混合物を室温ま
で冷却し、混合物の温度を３５℃未満に維持しつつ、反
応を濃ＨＣｌ（１９．４３ｇ）の添加により停止させ
た。低部の水性層を除去し、トルエン層を、水（２ｘ４
５mL）、重炭酸カリウム（３６mLの水中の０．７５
ｇ）、及び次いで水（３６mL）により洗浄した。トルエ
ンを、ロータリーエバポレータにて除去し（約２５〜３
０mmHg、にて７５℃）、実施例１７のβ−ケトエステル
１を８６．６％の収率にて得た（２１．０３ｇ、ＧＣに
よる９２％のＡＮ）。

【０２６０】実施例２２ この実施例は、Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰ）（ジ（η²−アセタト）〔（Ｒ）−６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジ
フェニルホスフィン）〕−ルテニウム（II）の生成方法
を例示する。温度計、クライセンヘッド、アルゴン導入
口が頂部にある還流凝縮器、及びテフロン被覆磁気攪拌
棒を備えた２リットルの２首丸底フラスコを、真空及び
アルゴンガスにより３回掃気し、ルテニウム（III）ク
ロライド水和物（４３．４８％のＲｕ含有量、Johnson
Matthey & Brandenberger AG、４２．０ｇ、０．１７９
mmol）を充填した。次いで該フラスコをアルゴンを用い
て３回真空掃気した。エタノール（４２０mL）及びシ
ス，シス−１，５−シクロオクタジエン（４４mL、３５
８mmol）を添加し、暗色懸濁物を１００℃の温度の外部
加熱欲にて還流下で２４時間攪拌した。この時間の後、
得られた褐色懸濁物を室温まで冷却し、３０分間静置
し、若干黄色の上清を、マイクロフィルターキャンドル
（Ｐ４−多孔度）を用いて吸引により除去した。

【０２６１】褐色残渣を、エタノール（５００mL）にて
１０分間攪拌し、３０分間静置した。若干黄色の上清
を、上記の吸引により除去した。残留するエタノール及
びシクロオクタジエンのほとんどを除去するために、
〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_nからなる固体残渣を、トルエ
ン（５００mL）に取り、ロータリーエバポレータでの蒸
発乾燥（５０ミリバールにて５５℃）を行った。次いで
装置にアルゴン下で（Ｒ）−（６，６′−ジメトキシビ
フェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフ
ィン）（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（９９．４ｇ、
１７１mmol）及び酢酸ナトリウム（７０ｇ、８５３mmo
l）を充填し、上記のようにアルゴンにて掃気した。ト
ルエン／酢酸（１：１v/v、１．０L）の添加後、褐色反
応混合物を１００℃にて２２時間攪拌した。ロータリー
エバポレータ（３０ミリバールにて５８℃）による揮発
性成分の除去後、残渣を真空下（１ミリバール）、５０
℃にて１時間、及び室温にて一夜乾燥させた。

【０２６２】得られた褐色残渣をトルエン（５００mL）
中に取り、該懸濁物を室温にて１５分間攪拌し、アルゴ
ン保護下で、圧縮成型フィルター補助具の２cmパッドに
て覆われた高多孔質ガラス焼結フィルターにて濾過し
た。フィルターケーキを１００mLのトルエンにて５回
（合わせて５００mL）すすぎ、濾液を集め、ロータリー
エバポレータにより蒸発乾固した（３０ミリバールにて
６０℃）。真空下（１ミリバール）、室温にて一夜乾燥
した後、褐色残渣をメタノール（５００mL）を用いる攪
拌により処理した。濃厚懸濁物を、５０℃にて１時間、
室温にて１時間、及び最終的に氷／メタノール浴中で１
時間攪拌した。溶媒をマイクロフィルターキャンドル
（Ｐ４−多孔度）を用いて除去後、残渣を氷／メタノー
ル浴中でメタノール（３ｘ１２０mL）にて攪拌し、上述
のように溶媒を除去した。黄色残渣を真空下（１ミリバ
ール）、室温にて一夜乾燥し、次いで５０℃にて攪拌し
つつトルエン（１５０mL）に溶解した。

【０２６３】得られた褐色溶液に、ペンタン（６００m
L）を攪拌しつつ４０〜５０℃の温度にて２時間で滴下
添加して、黄褐色懸濁物を形成し、これを室温にて４５
分間、及び氷浴（約２℃）中で１．５時間攪拌した。上
澄みのマイクロフィルターキャンドル（Ｐ４−多孔度）
を用いた吸引による除去後、残渣をペンタン（５００m
L）中にて室温で３０分間攪拌した。上記と同様の上澄
みの除去及び真空下（１ミリバール）、室温での一夜の
乾燥は、１１７．０ｇの所望の生成物を、０．７トルエ
ン内含物として、黄色粉末（収率８６％、９３％純度）
として与えた。

【０２６４】実施例２３ この実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−ＢＩＮＡ
Ｐ）〕生成のための合成方法を例示する。アルゴン雰囲
気下で、還流凝縮器を装着した２５mLの２首丸底フラス
コに、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（０．５ｇ、０．８０mmo
l）、０．２５ｇ（０．８４mmol）の〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯ
Ｄ）〕_n、酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．０mmol）
及びトルエン／酢酸１：１（５mL）を充填した。褐色反
応混合物を、１００℃の油浴中で２５時間攪拌した。そ
の後、揮発成分をロータリーエバポレータにより除去
し、残渣をジクロロメタン（５mL）により希釈し、得ら
れた黄褐色懸濁物を珪藻土を通して濾過した。フィルタ
ーケーキをジクロロメタン（９mL）により３部に分けて
洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、高真空下で室温（r.
t.）にて乾燥させた。褐色油状物をエーテル／ヘキサン
１：１（４mL）にて希釈し、r.t.にて３０分間攪拌して
固体沈殿を得た。上澄みを、マイクロフィルターキャン
ドルを用いて吸引により除去し、残渣をr.t.においてヘ
キサン（５mL）により洗浄し、一夜乾燥した。粗生成物
をメタノール（５mL）にて希釈し、５０℃にて１時間、
r.t.にて１時間（沈殿形成）、及び最終的に０℃にて１
時間攪拌した。上澄みを上述のように除去し、残渣をメ
タノール（２mL）により０℃にて洗浄し、高真空下、r.
t.にて一夜乾燥して、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−Ｂ
ＩＮＡＰ）〕（０．４８ｇ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに対し
て７２％）を褐色結晶性粉末として得た。

【０２６５】実施例２４ この実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＢＩＰＨ
ＥＭＰ）〕生成のための合成方法を例示する。アルゴン
雰囲気下で、還流凝縮器を装着した５０mLの２首丸底フ
ラスコに、（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ（２．０１ｇ、３．
６５mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n（１．１３ｇ、
３．８３mmol）、酢酸ナトリウム（１．５ｇ、１８．２
mmol）及びトルエン／酢酸１：１（２０mL）を充填し
た。褐色反応混合物を、１００℃の油浴中で３１時間攪
拌した。揮発成分をロータリーエバポレータにより除去
し、残渣をジクロロメタン（２０mL）により希釈し、得
られた黄褐色懸濁物を珪藻土を通して濾過した。フィル
ターケーキをジクロロメタン（１２mL）により３部に分
けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、メタノール（１０
mL）にて希釈し、５０℃にて１時間、r.t.にて１時間
（沈殿形成）、及び最終的に０℃にて１時間攪拌した。
上澄みをマイクロフィルターキャンドルを用いて吸引に
より除去し、残渣をメタノール（６mL）により０℃にて
洗浄し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥して、〔Ｒｕ（Ｏ
Ａｃ）₂（（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）〕（２．４８ｇ、
（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰに対して８８％）を褐色結晶性
粉末として得た。

【０２６６】実施例２５ この実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−３，５，
−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕生成のための合成
方法を例示する。アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装
着した２５mLの２首丸底フラスコに、（Ｒ）−３，５，
−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（０．５０ｇ、０．４
９mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n（０．１４ｇ、
０．５１mmol）、酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．４
４mmol）及びトルエン／酢酸１：１（５mL）を充填し
た。褐色反応混合物を、１００℃の油浴中で２６時間攪
拌し、揮発成分を高真空下で除去した。残渣をヘキサン
（１０mL）により希釈し、得られた黄褐色懸濁物を珪藻
土を通して濾過した。フィルターケーキをヘキサン（９
mL）により３部に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮
し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥して、〔Ｒｕ（ＯＡ
ｃ）₂（（Ｓ）−３，５，−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰ）〕（０．６２ｇ、（Ｒ）−３，５，−ｔ−Ｂｕ−
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰに対して９９％）を褐色結晶性粉末
として得た。

【０２６７】実施例２６ この実施例は、〔Ｒｕ（（ＣＨ₃）₃ＣＣＯ₂）₂（（Ｒ）
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕生成のための合成方法を例示
する。アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装着した２５
mLの２首丸底フラスコに、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
（１．０６ｇ、１．８２mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯ
Ｄ）〕_n（０．５６ｇ、２．００mmol）、及びトルエン
（２mL）を充填した。この混合物に、ナトリウムヒドリ
ド（０．２２ｇ、９．１mmol）をトルエン（３mL）及び
ピバル酸（６．０ｇ、５９mmol）の混合物に溶解して得
られた溶液を添加し、得られた褐色反応混合物を、１０
０℃の油浴中で７２時間攪拌し、冷却し、ペンタン（１
５mL）により希釈し、珪藻土を通して濾過した。フィル
ターケーキをペンタン（１５mL）により３部に分けて洗
浄し、ジクロロメタン（２５mL）により４部に分けて洗
浄し、合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂濾液を濃縮し、得られた残渣
を、高真空下、r.t.にて一夜乾燥した。粗生成物をメタ
ノール（１０mL）を用い、５０℃にて１時間、r.t.にて
１時間、及び最終的に０℃にて１時間攪拌することによ
り処理した。上澄みをマイクロフィルターキャンドルを
用いて吸引により除去し、残渣をメタノール（５mL）に
より０℃にて洗浄し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥させ
て、〔Ｒｕ（（ＣＨ₃）₃ＣＣＯ₂）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰ）〕（０．６６ｇ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰに対して４１％）を褐色結晶性粉末として得た。

【０２６８】前述の本発明の検討は、例示及び記述の目
的で提供されている。前述のものは、本発明をここに開
示された形態に限定することを意図するものではない。
本発明の記述は、一つ以上の実施態様の記述を含むもの
ではあるが、ある種の変更、修正、他の変更及び修正
は、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の開示を理
解した後においては当業者の技量及び知識の範囲内にあ
るであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ルイス・エム・ホッジス アメリカ合衆国、コロラド 80504、ロン グモント、イーグル・ブールバード 4869 (72)発明者 クルト・プエンテナー スイス国、ツェーハー−4054 バーゼル、 バッハレッテンシュトラーセ 29 (72)発明者 ミケランジェロ・スカローン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、バーゼラーシュトラーセ 14

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 のδ−ラクトンを調製する方法であって、 式（II）： 【化２】 のアシルハライドを、 ａ）式（III）： 【化３】 のケテンアセタールと処理し、式（IV）： 【化４】 のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステ
   ルを製造し、続いて保護基Ｒ³及びＲ⁶の少なくとも一つ
   を除去し、そして生成物を酸と接触させて該δ−ラクト
   ンを製造するか、又は ｂ）式（Ｖ）： 【化５】 のマロナート−ハーフ酸と処理し、式（VI）： 【化６】 （上記式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−
   Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であ
   り；式（III）及び（IV）のＲ⁴及びＲ⁵は、独立して、
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ ₂₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリ
   ールアルキル又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹
   及びＲ¹⁰は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニル
   である）であり；式（Ｖ）及び（VI）のＲ⁵は、Ｃ₁−Ｃ
   ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、又はＣ ₆−Ｃ₂₀アリー
   ルアルキルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ
   ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；Ｒ⁶
   は、Ｈ又はＲ⁴であり；Ｒ⁷は、Ｈ又はＲ³であり；そし
   てＸは、ハライドである）のδ−ヒドロキシ−β−ケト
   エステルを製造し、続いて該δ−ヒドロキシ−保護−β
   −エノールエーテルエステルを酸と処理して、該δ−ラ
   クトンを製造することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、ウンデシルである、請求項１記
   載の方法。
3. 【請求項３】 Ｒ²が、ヘキシルである、請求項１又は
   ２記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ³が、式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³（ここ
   で、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ^{1 3}のそれぞれは、独立して、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキル又はフェニルである）の残基である、請
   求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｘが、クロロである、請求項１〜４のい
   ずれか１項記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｒ⁵が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請求
   項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれが、式−ＳｉＲ⁸
   Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である、請求項１〜６のいずれか１項記
   載の方法。
8. 【請求項８】 Ｒ⁷が、Ｈである、請求項１記載の方
   法。
9. 【請求項９】 工程ａ）が、該δ−ヒドロキシ−保護−
   β−エノールエーテルエステルを、Ｒ⁶保護基を除去す
   るために処理し、下記式： 【化７】 （式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１〜８と同義である）
   のδ−ヒドロキシ−保護−β−ケトエステルを得ること
   を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
10. 【請求項１０】 アシルハライド生成工程が、（ｉ）下
    記式： 【化８】 のβ−ヒドロキシ酸を、ヒドロキシ保護基で処理し、下
    記式： 【化９】 のβ−ヒドロキシ−保護エステルを製造する工程、及び
    （ii）該β−ヒドロキシ−保護エステルを、アシルハロ
    ゲン化剤と処理して、該アシルハライド（ここで、Ｒ¹⁴
    は、Ｈ、Ｒ³又はカルボキシラート対イオンである）を
    製造する工程を含む、該アシルハライドを製造する工程
    を更に含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ³及びＲ¹⁴のそれぞれが、式−Ｓｉ
    Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷のそれぞれ
    は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）
    の残基である、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 該β−ヒドロキシ酸の製造工程が、
    （Ａ）下記式： 【化１０】 のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元し、下記
    式： 【化１１】 （式中、 Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆
    −Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ヒドロキシエス
    テルを、エナンチオ選択的に製造する工程、及び（Ｂ）
    該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該β−ヒドロ
    キシ酸を製造する工程を含む、該β−ヒドロキシ酸をエ
    ナンチオ選択的に製造する工程を更に含む、請求項１０
    又は１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 該方法が、下記式： 【化１２】 の立体配置を有するδ−ラクトンを製造する、請求項１
    ２記載の方法。
14. 【請求項１４】 該方法が、少なくとも約９０％のエナ
    ンチオ過剰率で、δ−ラクトンを製造する、請求項１３
    記載の方法。
15. 【請求項１５】 該β−ケトエステルのエナンチオ選択
    的還元の該工程が、水素化触媒の存在下に、該β−エス
    テルの水素化を含む、請求項１２記載の方法。
16. 【請求項１６】 該水素化触媒が、ＢＩＰＨＥＭＰ、Ｍ
    ｅＯＢＩＰＨＥＰ、トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＴＭＢＴ
    Ｐ、ＢＩＴＩＡＮＰ、ＢＩＢＦＵＰ、ＢＩＰＨＯＭＰ、
    mＴｏｌ−ＢＩＰＨＭＰ、pＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
    Ｐ、３，５−tＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−tＰ
    ｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＭＯＲ−ＭｅＯＢＩ
    ＰＨＥＰ、３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，
    ５−ＣＦ₃−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−tＢｕ−４−
    ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−Ｍ
    ｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−iＰｒ−４−ＤＭ
    Ａ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，４，５−ＭｅＯ−ＭｅＯ
    ＢＩＰＨＥＰ、Ｃｙ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、６−ＭｅＯ
    −２−ナフチル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＰＨＡＮＥＰＨ
    ＯＳ、ＢＰＰＭ及びＭＥＢＥＰからなる群の触媒から選
    択される、請求項１５記載の方法。
17. 【請求項１７】 該水素化触媒が、式ＲｕＣｌ
    ₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の化合物である、請
    求項１５又は１６記載の方法。
18. 【請求項１８】 該水素化触媒が、式Ｒｕ（ＯＡｃ）₂
    （（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）のルテニウムジアセタ
    ート化合物をハライド源と接触させることにより製造さ
    れる製造物である、請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】 該ハライド源と該ルテニウムジアセタ
    ートのモル比が、少なくとも約２０：１である、請求項
    １８記載の方法。
20. 【請求項２０】 下記式： 【化１３】 のβ−ヒドロキシエステルのエナンチオ選択的調製の方
    法であって、請求項１〜１８のいずれか１項で定義した
    ように、約４０（×１０⁵Pa）又はそれ未満の圧力の水
    素ガス、並びにハライド、及びキラル置換ビフェニル亜
    リンリガンドを含むルテニウム水素化触媒の存在下に、
    下記式： 【化１４】 （上記式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり、そしてＲ¹⁸は、Ｈあ
    るいはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−
    Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ケトエステルを水
    素化することを特徴とする方法。
21. 【請求項２１】 該水素ガスが、工業等級水素ガスであ
    る、請求項２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 Ｒ¹が、ウンデシルである、請求項２
    ０又は２１記載の方法。
23. 【請求項２３】 Ｒ¹⁸が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請
    求項２０〜２２のいずれか１項記載の方法。
24. 【請求項２４】 該水素化触媒が、請求項１６〜１９の
    いずれか１項記載の触媒から選択される、請求項２０〜
    ２３のいずれか１項記載の方法。
25. 【請求項２５】 式（VII）： 【化１５】 のδ−ラクトンのエナンチオ選択的調製方法であって、
    該方法が、（ａ）下記式： 【化１６】 のアシルハライドを、下記式： 【化１７】 のシリルケテンアセタールと処理し、下記式： 【化１８】 （上記式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ
    ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−
    Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そしてＲ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、
    Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆
    アルキル又はフェニルである）のδ−シロキシ−β−シ
    リルエノールエーテルエステルを製造し、（ｂ）該δ−
    シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを、塩
    基と処理して、少なくとも１個のシリル基を除去し；次
    いで（ｃ）該工程（ｂ）の生成物を酸と接触させて該δ
    −ラクトンを製造すること特徴とする方法。
26. 【請求項２６】 該方法が、少なくとも約９０％のエナ
    ンチオ選択率で該δ−ラクトンを製造する、請求項２５
    記載の方法。
27. 【請求項２７】 Ｒ⁵が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請
    求項２５又は２６記載の方法。
28. 【請求項２８】 該工程（ｂ）が、該δ−シロキシ−β
    −シリルエノールエーテルエステルを、水酸化物類又は
    炭酸塩類からなる群から選択される塩基で処理し、両方
    のシリル基を脱シリル化することを含む、請求項２５〜
    ２７のいずれか１項記載の方法。
29. 【請求項２９】 該工程（ｂ）が、該δ−シロキシ−β
    −シリルエノールエーテルエステルを炭酸水素塩で処理
    し、下記式： 【化１９】 のδ−シロキシ−β−ケトエステルを製造することを含
    む、請求項２５〜２８のいずれか１項記載の方法。
30. 【請求項３０】 該酸が塩酸である、請求項２５〜２９
    のいずれか１項記載の方法。
31. 【請求項３１】 該アシルハライド製造工程が、（i）
    （Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸をシリル化剤で
    処理して下記式： 【化２０】 のβ−シロキシテトラデカノアートシリルエステルを得
    る工程、及び（ii）該β−シロキシテトラデカノアート
    シリルエステルをアシルハロゲン化剤と接触させ、該ア
    シルハライドを製造する工程を含む、該アシルハライド
    を製造する工程を更に含む、請求項２５〜２９のいずれ
    か１項記載の方法。
32. 【請求項３２】 Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³が、メチルであ
    る、請求項３１記載の方法。
33. 【請求項３３】 該シリル化剤が、トリメチルシリルク
    ロリド及びヘキサメチルジシラザンからなる群から選択
    される、請求項３１又は３２記載の方法。
34. 【請求項３４】 該アシルハロゲン化剤が、チオニルク
    ロリドである、請求項３１〜３３のいずれか１項記載の
    方法。
35. 【請求項３５】 該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカ
    ン酸の製造工程が、（Ａ）下記式： 【化２１】 のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元し、下記
    式： 【化２２】 （式中、 Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆
    −Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ヒドロキシエス
    テルを製造する工程、及び（Ｂ）該β−ヒドロキシエス
    テルをケン化して、該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデ
    カン酸を製造する工程を含む、該（Ｒ）−３−ヒドロキ
    シテトラデカン酸を製造する工程を更に含む、請求項３
    １〜３４のいずれか１項記載の方法。
36. 【請求項３６】 該β−ケトエステルのエナンチオ選択
    的還元の該工程が、水素化触媒の存在下に、該β−ケト
    エステルの水素化を含む、請求項３５記載の方法。
37. 【請求項３７】 該水素化触媒が、請求項１５〜１９の
    いずれか１項に定義された基から選択される、請求項３
    ５記載の方法。
38. 【請求項３８】 式（VII）： 【化２３】 のδ−ラクトンの調製方法であって、該方法が、 （ａ）下記式： 【化２４】 アシルハライドを、下記式： 【化２５】 のマロナートハーフ酸と処理し、下記式： 【化２６】 （上記式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ
    ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−
    Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そしてＲ¹¹、Ｒ¹²及びＲ
    ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェ
    ニルである）のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製
    造し、そして （ｂ）該δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを、酸と接
    触させ、該ラクトンを製造することを特徴とする方法。
39. 【請求項３９】 該方法が、少なくとも約９０％のエナ
    ンチオ過剰率で、該δ−ラクトンを製造する、請求項３
    ８記載の方法。
40. 【請求項４０】 Ｒ⁵が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請
    求項３８又は３９記載の方法。
41. 【請求項４１】 該酸が、塩酸である、請求項３８〜４
    ０のいずれか１項記載の方法。
42. 【請求項４２】 請求項３１〜３７記載のように、該ア
    シルハライドを製造する工程を更に含む、３８〜４１の
    いずれか１項記載の方法。
43. 【請求項４３】 ｃ）式（VII）： 【化２７】 の化合物の水素化により、式（VIII）： 【化２８】 の化合物を得て、続いて 工程ｄ）塩基性条件での開環及びエナンチオ化分離によ
    り式（IX）： 【化２９】 （上記式中、 Ｘ⁺は、カチオンを表し、そしてＰＧは、ＯＨ保護基を
    表す）の化合物を得、 ｅ）式（IX）の遊離酸の調製に続いて、環形成及び基Ｐ
    Ｇの開裂により式（Ｘ）： 【化３０】 の化合物を得、 ｆ）脱保護に続いて、ミツノブ条件下でＮ−ホルミル−
    Ｓ−ロイシンとの反応ににより式（XI）： 【化３１】 の化合物を得る工程を更に含む、請求項１〜４２のいず
    れか１項記載の方法。
44. 【請求項４４】 Ｒ¹が、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり、そしてＲ
    ²が、Ｃ₆Ｈ₁₃である、請求項４３記載の方法。
45. 【請求項４５】 ａ）下記式： 【化３２】 のβ−シロキシアシルハライド、 ｂ）下記式： 【化３３】 のδ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステ
    ル、及び ｃ）下記式： 【化３４】 （上記式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−
    Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−
    Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；
    Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独
    立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルであり、そして
    Ｘは、ハライドである）のδ−シロキシ−β−ケトエス
    テルからなる群から選択される化合物。
46. 【請求項４６】 該β−シロキシアシルハライドが、
    （Ｒ）−３−トリメチルシロキシテトラデカノイルクロ
    リドである、請求項４５記載の化合物。
47. 【請求項４７】 該δ−シロキシ−β−シリルエノール
    エーテルエステルが、メチル（Ｒ）−３，５−ビス（ト
    リメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノ
    アート、及びエチル（Ｒ）−３，５−ビス（トリメチル
    シロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノアートか
    らなる群から選択される、請求項４５記載の化合物。
48. 【請求項４８】 該δ−シロキシ−β−ケトエステル
    が、メチル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキシ）−２
    −ヘキシル−３−オキソ−ヘキサデカノアート、及びエ
    チル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキ
    シル−３−オキソ−ヘキサデカノアートからなる群から
    選択される、請求項４５記載の化合物。
49. 【請求項４９】 オルリスタットを製造するのための、
    請求項１〜４４のいずれか１項記載の方法の使用。
50. 【請求項５０】 請求項１〜４４記載のいずれか１項記
    載の方法により得られる化合物。