JP2001220387A - 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−イルの合成 - Google Patents
3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−イルの合成Info
- Publication number
- JP2001220387A JP2001220387A JP2001027688A JP2001027688A JP2001220387A JP 2001220387 A JP2001220387 A JP 2001220387A JP 2001027688 A JP2001027688 A JP 2001027688A JP 2001027688 A JP2001027688 A JP 2001027688A JP 2001220387 A JP2001220387 A JP 2001220387A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydroxy
- acid
- following formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 123
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 49
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 45
- -1 enol ether ester Chemical class 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000006737 (C6-C20) arylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LTVRSJBNXLZFGT-UHFFFAOYSA-N 2-silylethenone Chemical compound [SiH3]C=C=O LTVRSJBNXLZFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N D-beta-hydroxymyristic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- ATRNZOYKSNPPBF-CYBMUJFWSA-N (R)-3-hydroxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- WEGKDKPBTCKBQQ-MRXNPFEDSA-N (3r)-3-trimethylsilyloxytetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(Cl)=O)O[Si](C)(C)C WEGKDKPBTCKBQQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- JWBISEOOIYWJAR-IKOFQBKESA-N ethyl (5r)-2-hexyl-3-oxo-5-trimethylsilyloxyhexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O[Si](C)(C)C)CC(=O)C(C(=O)OCC)CCCCCC JWBISEOOIYWJAR-IKOFQBKESA-N 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- DTXSRICYVCKUME-UHFFFAOYSA-L ruthenium(2+);diacetate Chemical compound [Ru+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DTXSRICYVCKUME-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- WHLQQRGHOPIIMQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanyl-6-methylphenyl)-3-methylphenyl]-diphenylphosphane Chemical group CC=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C=1C(C)=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WHLQQRGHOPIIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N Diphosphine Natural products PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HSHMTDVEKPAEGS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hexylpropanedioate Chemical compound CCCCCCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC HSHMTDVEKPAEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 8
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- UCZHVONNLSXXCI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-hexylpropanedioate Chemical compound CCCCCCC(C(=O)OC)C(=O)OC UCZHVONNLSXXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 6
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- PWSLBMVNVSADMI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-dihexylpropanedioate Chemical compound CCCCCCC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCCCCC PWSLBMVNVSADMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000002921 oxetanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRSSRPWTPHIRJG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)C(=O)OCC DRSSRPWTPHIRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQKGSCOHCDSKAC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyanopropyl(dimethoxy)silyl]butanenitrile Chemical compound N#CCCC[Si](OC)(CCCC#N)OC FQKGSCOHCDSKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLXCWAINNUGTQE-UHFFFAOYSA-N 5-hexyl-4-hydroxy-2-undecyl-2,3-dihydropyran-6-one Chemical class CCCCCCCCCCCC1CC(O)=C(CCCCCC)C(=O)O1 BLXCWAINNUGTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LSMCWCLULLLRJI-KWCCSABGSA-N (2r)-3-hydroxy-2-methyltetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)[C@@H](C)C(O)=O LSMCWCLULLLRJI-KWCCSABGSA-N 0.000 description 2
- BLXCWAINNUGTQE-LJQANCHMSA-N (2r)-5-hexyl-4-hydroxy-2-undecyl-2,3-dihydropyran-6-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1CC(O)=C(CCCCCC)C(=O)O1 BLXCWAINNUGTQE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- OSAHWADQQULDAE-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyoct-1-enoxy(trimethyl)silane Chemical compound CCCCCCC=C(OC)O[Si](C)(C)C OSAHWADQQULDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDLJTYLCQPZADW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)C(=O)OC MDLJTYLCQPZADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGKDKPBTCKBQQ-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyloxytetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(Cl)=O)O[Si](C)(C)C WEGKDKPBTCKBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZGRZSHGRZYCQV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(N)=NC2=C1Cl UZGRZSHGRZYCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHXLJSSQRSIPND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-undecylpyran-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC1=CC(O)=CC(=O)O1 UHXLJSSQRSIPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWFDYJDCSIHFAB-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CCC(C)(C)[Mg+] Chemical compound [Cl-].CCC(C)(C)[Mg+] NWFDYJDCSIHFAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;methanol Chemical compound OC.O=C=O OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RXVHBWZRZUBQSM-ZMFCMNQTSA-N ethyl (5r)-2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)C(C(=O)OCC)CCCCCC RXVHBWZRZUBQSM-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VEKQMIIFKLSPRZ-VQCQRNETSA-N methyl (3r)-3-(2-bromooctanoyloxy)tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(=O)OC)OC(=O)C(Br)CCCCCC VEKQMIIFKLSPRZ-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- UOZZAMWODZQSOA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGHZJRVDZXSNKQ-UHFFFAOYSA-N methyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC JGHZJRVDZXSNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- CIZOCKPOEXXEHB-CQSZACIVSA-N (3r)-tetradecan-3-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](O)CC CIZOCKPOEXXEHB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMFTWGGKUJLJQF-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(=O)C(CCCCCC)C(=O)O)O FMFTWGGKUJLJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPTWCCGURYLFA-UHFFFAOYSA-N 3-heptan-2-yloxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)OC(=O)CC(O)=O VKPTWCCGURYLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBDTBBWZKSJCK-UHFFFAOYSA-N 3-octan-3-yloxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound C(C)C(CCCCC)OC(CC(=O)O)=O KRBDTBBWZKSJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASICPMTWQSESKX-UHFFFAOYSA-N 3-oxopalmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(O)=O ASICPMTWQSESKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical group O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005641 Methyl octanoate Substances 0.000 description 1
- 102100026009 NF-kappa-B inhibitor zeta Human genes 0.000 description 1
- 101710115530 NF-kappa-B inhibitor zeta Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001216 Samarium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIZXJNYLMYDLB-UHFFFAOYSA-N [P].C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical class [P].C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUIZXJNYLMYDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CFQGDIWRTHFZMQ-UHFFFAOYSA-N argon helium Chemical compound [He].[Ar] CFQGDIWRTHFZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 description 1
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BMSVIOWGXQIDOX-MIHMCVIASA-N methyl (5r)-2-hexyl-3-oxo-5-trimethylsilyloxyhexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O[Si](C)(C)C)CC(=O)C(C(=O)OC)CCCCCC BMSVIOWGXQIDOX-MIHMCVIASA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SJRDNQOIQZOVQD-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C([O-])=O SJRDNQOIQZOVQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
ンチオ選択的合成法を提供すること。 【解決方法】 δ−ラクトン(I)の調製方法であり:
アシルハライド(II)を、ケテンアセタール(III)と
処理し、(IV)を経由するか、又はマロナート−ハーフ
酸(V)と処理し、(VI)を経由する方法。 【化101】 (R1:C1−C20アルキル;R2:H、C1−C10アルキ
ル;R3:ヒドロキシ保護基;R4、R5:C1−C6アル
キル、C5−C20アリール、C6−C20アリールアルキ
ル、−SiR8R9R10(R8、R9、R10:C1−C6アル
キル、フェニル;R 5:C1−C6アルキル、C5−C20ア
リール、C6−C20アリールアルキル;R6:H、R4;
R7:H、R3;X:ハライド)
Description
ジヒドロ−4−ヒドロキシ−ピラン−2−オン類を製造
する方法に向けられている。特に本発明は、これらを製
造するためのエナンチオ選択的方法に向けられている。
−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−ピラン−2−オ
ン類は、種々の精密化学及び製薬学的活性化合物の製造
における有用な中間体である。例えば、5,6−ジヒド
ロ−3−ヘキシル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−
ピラン−2−オンは、オキセタン類、例えばテトラヒド
ロリプスタチン(オルリスタット)製造の周知の前駆体
である。例えば、U.S.Patent Nos. 5,245,056 及び 5,3
99,720(両方共、 Karpf らに発行);並びにU.S. Pate
nt Nos. 5,274,143 及び 5,420,305(両方共、 Ramig
らに発行)を参照されたい。
方法は、β−ヒドロキシエステル、例えばメチル3−ヒ
ドロキシテトラデカノアートを中間体として用いる。例
えば、 Pommier et al., Synthesis, 1994, 1294-1300.
Case-Green et al., Synlett., 1991, 781-782, Schmi
d et al., Proceedings of the Chiral Europe '94 Sym
posium, September 19-20, 1994, Nice, France, 及び
上記の米国特許を参照されたい。オキセタンを製造する
いくつかの方法、例えばKarpefらに発行されている上記
の米国特許に記載されているそれらは、オキセタンの合
成に用いられるδ−ラクトン調製の中間体として、β−
ヒドロキシエステルを用いる。
いて重要である。例えば、1個以上のキラル中心、すな
わち立体化学の中心を有する医薬の生理学的特性は、医
薬のキラル中心の立体化学に依存していてもよい。した
がって、化学反応の立体化学を制御することができるこ
とは好都合である。
リプスタチンは、1個以上のキラル中心を有している。
テトラヒドロリプスタチンの合成に用いられる中間体類
δ−ラクトン及びβ−ヒドロキシエステルは、1個のキ
ラル中心を含む。それらの中間体のいくつかの合成、例
えばKarpefらに発行されている上記の米国特許に記載さ
れているそれらは、所望の異性体を分離するために後の
工程で分割するラセミ混合物の調製に向けられている。
他の方法は、相当するβ−ケトエステルをエナンチオ選
択的還元によるβ−ヒドロキシエステルの不斉合成に向
けられている。
めに、メチル3−オキソ−テトラデカノアートを還元す
るための現時点での不斉水素化方法のいくつかは、非常
に純粋な反応条件、例えば、少なくとも99.99%の
水素ガス純度を必要とする。したがって、相当するβ―
ヒドロキシエステルの製造のコストが更に増大する。
必要である。そして、極端に純粋な反応条件及び高い水
素ガス圧を必要としない条件でβ−ケトエステルをエナ
ンチオ選択的に還元する必要がある。
式(II):
ーテルエステルを製造し、続いて保護基R3及びR6の少
なくとも一つを除去し、そして生成物を酸と接触させて
該δ−ラクトンを製造するか、又は b)式(V):
I):
あり;R2は、H又はC1−C10アルキルであり;R
3は、ヒドロキシ保護基であり;式(III)及び(IV)の
R4及びR5は、独立して、C1−C6アルキル、C5−C
20アリール、C6−C20アリールアルキル又は−SiR8
R9R10(ここで、R8、R9及びR10は、独立して、C1
−C6アルキル又はフェニルである)であり;式(V)
及び(VI)のR5は、C1−C6アルキル、C5−C20アリ
ール、又はC 6−C20アリールアルキルであり;R5は、
C1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6−C20ア
リールアルキルであり;R6は、H又はR4であり;R7
は、H又はR3であり;そしてXは、ハライドである)
のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、続いて
該δ−ヒドロキシ−保護−β−ケノールエーテルエステ
ルを酸と処理して、該δ−ラクトンを製造する方法に向
けられている。
する」、「接触させる」又は「反応させる」は、適切な
条件下で、1種以上の試剤を、加えるか又は混合し、指
示及び/又は所望の生成物を得ることを意味する。指示
及び/又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加え
られた2種の試薬の組合せから、必ずしも直接的に得ら
れないかも知れない、すなわち最後に指示及び/又は所
望の生成物に導く混合物で製造される中間体の1種以上
が存在するかも知れないことが考慮されるべきである。
ることができる脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基
は、場合により、1個以上の置換基、例えばハロゲン、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシ、アミ
ノ、チオ、アルコキシ、カルボキシ、オキソ又はシクロ
アルキルで置換されていることができる。場合により、
アルキル基に1個以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非
置換窒素原子が挿入されていることができる。例示的な
アルキル基は、メチル、エチル、i−プロピル、n−ブ
チル、t−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル及びウンデシルである。
炭素又は複素環芳香族部分を意味する。アルール基は、
1個以上の置換基、例えばハロゲン、アルケニル、アル
キル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルコ
キシ又はシクロアルキルで置換されていることができ
る。例示的なアリール基は、フェニル、トリル、ピロリ
ル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、1,2,4−トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキザゾリル、及びイソキサゾリルである。
−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2
H−ピラン−2−オン類を製造する方法を提供する。特
に、本発明は、式(I):
り、そしてR2は、H又はC1−C10アルキルである)の
δ−ラクトンの製造方法を提供する。特に、本発明は、
δ−ラクトンのエナンチオ選択的製造方法を提供する。
本発明の特定の実施態様において、エナンチオ選択的方
法は、以下の立体中心を有する(R)−δ−ラクトンVI
Iを提供する。
ナンチオリッチのδ−ラクトンVIIは、それぞれ、その
互変異性形態で存在してもよいか、又は互変異性形態と
平衡である:
ラクトンへの言及は、実質的に式(IC)又は(ID)
のその互変異性形態を、それぞれ含む。
1は、ウンデシルであり、R2は、ヘキシルであり、R3
は、式−SiR11R12R13(ここで、R11、R12及びR
13は、独立して、C1−C6アルキル又はフェニルであ
る)の残基であり、Xは、クロロであり、R5は、C1−
C6アルキルであり、R4及びR6のそれぞれは、式−S
iR8R9R10の残基であり、そしてR7は、Hである。
(II):
あり;R2は、H又はC1−C10アルキルであり;R
3は、ヒドロキシ保護基であり;R4及びR5のそれぞれ
は、独立して、C1−C6アルキル、C5−C20アリー
ル、C6−C20アリールアルキル又は−SiR8R9R10
であり;R6は、H又はR4であり;R8、R9及びR10の
それぞれは、独立して、C1−C6アルキル又はフェニル
であり;そしてXは、ハライドである)のδ−ヒドロキ
シ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、続
いて保護基R3及びR6の少なくとも一つを除去し、生成
物を酸と処理して、該δ−ラクトンを製造する方法を提
供する。
δ−ラクトンの調製方法であって、式(II):
I):
記と同義であり、そしてR7は、H又はR3である)のδ
−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、続いてδ−
ヒドロキシ−保護−β−エノールエステルを酸で処理し
て、δ−ラクトンを製造する方法を提供する。
のエナンチオ選択的合成を提供する。
護−β−エノールエーテルエステルを、R6保護基を除
去するために処理し、下記式:
同義である)のδ−ヒドロキシ−保護−β−ケトエステ
ルを得ることを含む。
ド生成工程が、(i)下記式:
で処理し、下記式:
る工程、及び(ii)該β−ヒドロキシ−保護エステル
を、アシルハロゲン化剤と処理して、該アシルハライド
(ここで、R14は、H、R3又はカルボキシラート対イ
オンである)を製造する工程を含む、該アシルハライド
を製造する工程に関する。方法において、R3及びR14
のそれぞれは、式−SiR15R16R17(ここで、R15、
R1 6及びR17は、独立して、C1−C6アルキル又はフェ
ニルである)の部分であってよい。この方法は、該β−
ヒドロキシ酸製造工程が、(A)下記式:
還元し、下記式:
−C20アリール又はC6−C20アリールアルキルであ
る)のβ−ヒドロキシエステルを、エナンチオ選択的に
製造する工程、及び(B)該β−ヒドロキシエステルを
ケン化して、該β−ヒドロキシ酸を製造する工程を含
む、該β−ヒドロキシ酸をエナンチオ選択的に製造する
工程を更に含んでもよい。
立体化学配置を有し、ここで、該方法は、少なくとも9
0%過剰のエナンチオ選択的還元でδ−ラクトンを製造
する。
ナンチオ過剰率で該δ−ラクトンを製造する。
ケトエステルのエナンチオ選択的還元の該工程は、水素
化触媒の存在下に、該β−ケトエステルの水素化を含
む。適切水素化触媒は、以下に記載されているか、又は
表2に示されている触媒から選択されてもよい。好適に
は、該水素化触媒は、式RuCl2(R)−MeOBI
PHEP)の化合物である。水素化触媒は、式Ru(O
Ac)2(R)−MeOBIPHEP)のルテニウムジ
アセタート化合物をハライド源と接触させて製造された
生成物であってよい。該ハライド源と該ルテニウムジア
セタートのモル比が、少なくとも約20:1である。好
適には、下記式:
択的調製の方法は、定義したように、約40(×105P
a)又はそれ未満の圧力の水素ガス、並びにハライド、
及びキラル置換ビフェニルリンリガンドを含むルテニウ
ム水素化触媒の存在下に、下記式:
あり、そしてR18は、HあるいはC1−C6アルキル、C
5−C20アリール又はC6−C20アリールアルキルであ
る)のβ−ケトエステルを水素化することを含む。工業
等級水素ガスが、この方法に適切である。上記の方法に
おいて、R1は、好適には、ウンデシルであり、R
18は、C1−C6アルキルである。該水素化触媒は、上記
に定義した触媒から選択される。
I):
法であって、該方法が、(a)下記式:
式:
は、C6H13であり;R5は、C1−C6アルキル、C5−
C20アリール又はC6−C20アリールアルキルであり;
そしてR8、R9、R10、R11、R12及びR13のそれぞれ
は、独立して、C1−C6アルキル又はフェニルである)
のδ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステル
を製造し、(b)該δ−シロキシ−β−シリルエノール
エーテルエステルを、塩基と処理して、少なくとも1個
のシリル基を除去し;次いで(c)該工程(b)の生成
物を酸と接触させて該δ−ラクトンを製造する方法に関
する。該方法は、少なくとも約90%のエナンチオ過剰
率で該δ−ラクトンを製造する。好適には、R5は、C1
−C6アルキルである。好適な実施態様において、該工
程(b)は、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエー
テルエステルを、水酸化物類及び炭酸塩類からなる塩基
からなる群から選択される塩基と処理し、両方のシリル
基を脱シリル化することを含む。更に好適には、該工程
(b)は、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテ
ルエステルを、炭酸水素塩で処理し、下記式:
することを含む。
−3−ヒドロキシテトラデカン酸をシリル化剤で処理し
て下記式:
エステルを製造し、そして(ii)該β−シロキシテトラ
デカノアートシリルエステルをアシルハロゲン化剤と接
触させ、該アシルハライドを製造することにより製造さ
れてよい。
であり、該シリル化剤は、トリメチルシリルクロリド及
びヘキサメチルジシラザンからなる群から選択される。
テトラデカン酸製造工程が、(A)下記式:
還元し、下記式:
−C20アリール又はC6−C20アリールアルキルであ
る)のβ−ヒドロキシエステルを製造し、そして(B)
該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該(R)−3
−ヒドロキシテトラデカン酸を製造することを含む該
(R)−3−ヒドロキシテトラデカンを製造する工程を
更に含んでもよい。
還元する該工程は、上記のように、水素化触媒の存在下
に、該β−ケトエステル水素化を含む。
I):
法が、(a)下記式:
C6H13であり;R5は、C1−C6アルキル、C5−C20
アリール又はC6−C20アリールアルキルであり;そし
てR11、R12及びR13のそれぞれは、独立して、C1−
C6アルキル又はフェニルである)のδ−ヒドロキシ−
β−ケトエステルを製造し、そして(b)該δ−ヒドロ
キシ−β−ケトエステルを、酸と接触させ、該ラクトン
を製造する方法に関する。
チオ過剰率で、該δ−ラクトンを製造する。好適には、
R5は、C1−C6アルキルであり、そして該酸は、塩酸
である。該アシルハライドは、上記のように、製造して
もよい。
た方法は、リパーゼインヒビター、例えばテトラヒドロ
リプスタチン(オルリスタット、式(XI))の調製に用
いてもよい。そのような方法は、 a)式(VII):
(IX):
してPGは、OH保護基を表す)の化合物を得、 c)式(IX)の遊離酸の調製に続いて、環形成及び基P
Gの開裂により式(X):
S−ロイシンとの反応により式(XI):
る)の化合物を得る工程に含む。テトラヒドロリプスタ
チン(オルリスタット)の調製のために、R1は、C11
H23であり、そしてR2は、C6H13である(例えば、米
国特許NO.5,399,720に記載されている)。
テルエステル、及び c)下記式:
あり;R2は、H又はC1−C10アルキルであり;R
5は、C1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6−
C20アリールアルキルであり;R8、R9、R10、R11、
R12及びR13のそれぞれは、独立して、C1−C6アルキ
ル又はフェニルであり、そしてXは、ハライドである)
のδ−シロキシ−β−ケトエステルからなる群から選択
される化合物に関する。
シロキシテトラデカノイルクロリド、メチル(R)−
3,5−ビス(トリメチルシロキシ)−2−ヘキシル−
3−ヘキサデカノアート、エチル(R)−3,5−ビス
(トリメチルシロキシ)−2−ヘキシル−3−ヘキサデ
カノアート、メチル(5R)−5−(トリメチルシロキ
シ)−2−ヘキシル−3−オキソ−ヘキサデカノアー
ト、及びエチル(5R)−5−(トリメチルシロキシ)
−2−ヘキシル−3−オキソ−ヘキサデカノアートであ
る。
プスタチン(オルリスタット)を製造するのために、記
載の方法を使用することである。本発明は、また記載さ
れた方法のいずれかにより調製された化合物に関する。
(a)下記式:
あり;R2は、H又はC1−C10アルキルであり;R
3は、ヒドロキシ保護基であり;R4及びR5のそれぞれ
は、独立して、C1−C6アルキル、C5−C20アリー
ル、C6−C20アリールアルキル又は−SiR8R9R10
であり;R6は、H又はR4であり;R8、R9及びR10の
それぞれは、独立して、C1−C6アルキル又はフェニル
であり;そしてXは、ハライドである)のδ−ヒドロキ
シ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、
(b)保護基R3及びR6の少なくとも一つを除去し、そ
して(c)工程(b)の生成物を酸と接触させて、δ−
ラクトンを製造する方法を提供する。
トンVIIの合成に関して記載している。δ−ラクトンVII
のラセミ形態又は式IAのそれのように逆の立体配置を
有するδ−ラクトン(ここでは明確に議論しないが)
が、本発明の方法を用いて、ラセミ混合物又はそれぞれ
逆の立体化学的配置の出発材料を用い、本発明の方法を
用いて容易に調製できることが理解されるべきである。
は、式(IIa):
と同義であり;R3は、ヒドロキシ保護基であり;R4及
びR5は、独立して、C1−C6アルキル、C5−C20アリ
ール(好適には、C6−C20アリール)、C6−C20アリ
ールアルキル(好適には、C7−C2 0アリールアルキ
ル)又は−SiR8R9R10の残基であり;R6は、H又
はR4であり;Xは、ハライドであり;R8、R9及びR
10のそれぞれは、独立して、C1−C6アルキル又はフェ
ニルである)のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエ
ーテルエステルを製造するに十分な条件下に、処理する
ことを含む。
保護基を含む保護基の多くは、当業者に既知であり、用
いられることができる。多くの可能な保護基の例は、Pr
otective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,
T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, N
ew York, 1999に見出すことでき、それは、全体を参照
として、ここに組み込まれている。
ID、IIa、III、IVa):好ましくは、R1はウンデシ
ルである。好ましくは、R2はC1−C10アルキル、より
好ましくはヘキシルである。好ましくは、R3は式−S
iR11R12R13の残基であり、ここにおいてR11、R12
及びR13のそれぞれは独立してC1−C6アルキル又はフ
ェニルであり、より好ましくは、R11、R12及びR13の
それぞれは、独立してメチル、イソプロピル、tert−ブ
チル又はフェニルである。より好ましくは、R 3は式−
Si(CH3)3の残基である。好ましくは、R4は式−
SiR8R9R10の残基である。好ましくは、R8、R9及
びR10のそれぞれは、独立してメチル、イソプロピル、
tert−ブチル又はフェニルである。より好ましくは、R
4は式−Si(CH3)3の残基である。好ましくはR5は
C1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6−C20ア
リールアルキルである。より好ましくは、R5はC1−C
6アルキルである。さらにより好ましくは、R5はメチル
又はエチルである。好ましくは、化合物IVaのR6は、
特にR4が式−SiR8R9R10の残基である場合に、化
合物IVのR4である。
β−エノールエーテルエステルIVaを、少なくとも一つ
の保護基(即ち、R3及び/又はR6,好ましくは少なく
ともR6)を除去するために十分な条件下で処理し、生
じた脱保護化合物を酸と接触させてδ−ラクトンVIIを
生成させることを含む。
式−SiR8R9R10、及びR5がC1−C6アルキル、C5
−C20アリール又はC6−C20アリールアルキルである
シリルケテンアセタールである。シリルケテン類は、一
般に知られた方法のいずれによっても容易に調製し得
る。シリルケテン類の調製方法の幾つかは、ここにそれ
らの全体を参考として取り入れる、Miura et al., Bul
l. Chem. Soc. Jpn., 1991,64, 1542-1553; Umemoto an
d Gotoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3823-382
5; Sugimoto et al., Chem. Lett., 1991, 1319-1322;
Miura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 151
3-1521;及びShono et al., J. Org. Chem.,1984, 49, 1
056-1059に開示されている。
エステル(即ち、式R2−CH2−C(=O)OR5の化
合物)から、該エステルをリチウムヘキサメチルジシラ
ジド(LiHMDS)、例えばリチウムジイソプロピル
アミド及びリチウムテトラメチルピペリジン(LiTM
P)等のジアルキルアミド等の強塩基により、テトラヒ
ドロフラン(THF)、ヘキサン、ジメトキシエタン
(DME)、エーテル又はそれらの混合物等の慣用の非
プロトン性溶媒中で処理し、エノレートを生成させ、該
エノレートを、シリルトリフレート及びシリルクロライ
ド等のシリルハライド、例えばトリメチルシリルクロラ
イドを含むシリル化剤により処理することにより調製し
得る。ジアルキルアミドは、ジアルキルアミンを、アル
キルリチウム(例えば、ブチルリチウム)等の強塩基に
より、上記慣用の非プロトン性溶媒中で処理することに
より調製し得る。シリルケテンアセタールIIIの調製
は、一般に、好ましくは窒素、アルゴンヘリウム等の不
活性雰囲気下で、好ましくは約0℃、より好ましくは約
−30℃以下、最も好ましくは約−78℃の温度にて行
われる。該シリルケテンアセタールIIIは、例えば減圧
下の蒸留により精製し得る。R2がC1−C10アルキルで
あり、R4及びR5が異なる残基である場合に生じるシリ
ルケテンアセタールIIIは、2種類の異なる幾何学異性
体、即ちE−又はZ−二重結合配置を有し得る。R2基
を含むδ−ラクトンVIIの炭素原子は、キラル中心では
ない(あるいは、それが容易に異性化することからキラ
ル性は重要ではない)ため、シリルケテンアセタールの
幾何学異性体は、本発明方法のエナンチオ選択的方法に
ついて重要ではないことは認識されなければならない。
R6がR4である場合のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノ
ールエーテルエステルVは、上述のシリルケテンアセタ
ールIIIを、R3が式−SiR11R12R13の残基であるア
シルハライドIIIと反応させることにより調製し得る。
典型的には該反応は、THF、トルエン、ヘプタン、ヘ
キサン又はそれらの混合物等の慣用の非プロトン性有機
溶媒中において、トリエチルアミン又はトリブチルアミ
ン等のトリアルキルアミンを含む第3アミンの存在下
で、好ましくは上記の不活性雰囲気にて実施される。好
ましくは、反応温度は約0℃〜約25℃の範囲である。
ルエーテルエステルIVaは、例えば減圧下での蒸留によ
り、又はクロマトグラフィーにより精製され得、あるい
はそれは精製することなく次の工程にて直接に使用し得
る。ここにおいて使用される“粗製”化合物なる用語
は、反応の慣用の仕上げ以外に別途の精製工程に付され
ていない化合物を指す。
11R12R13及び式−SiR8R9R10の残基である場合に
おいて、生じるδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエ
ーテルエステルVは、酸性又は塩基性条件下、好ましく
は塩基性条件下で選択的に一脱シリル化し得て、式:
する。塩基性の一脱シリル化条件のためには、典型的に
は、トリエチルアミン若しくは好ましくはトリブチルア
ミン等のトリアルキルアミンを含む第3アミン;又は重
炭酸カリウム、重炭酸リチウム若しくは好ましくは重炭
酸ナトリウム等の重炭酸塩が使用される。一脱シリル化
反応は、アルキルアルコール(例えば、メタノール、エ
タノール及びイソプロパノール)等のプロトン性溶媒、
又は非プロトン性有機溶媒及びプロトン性溶媒(例え
ば、アルキルアルコール又は水)の混合物中で行い得
る。一脱シリル化反応に有用な非プロトン性有機溶媒の
例は、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド(D
MF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、THF及
びエーテルを含む。好ましくは、一脱シリル化反応は、
アルキルアルコール溶媒、更に好ましくはメタノール中
にて行われる。一脱シリル化反応の温度範囲は、好まし
くは約0℃〜約25℃である。
酸性又は塩基性条件下、好ましくは酸性条件下にてさら
に脱シリル化され、閉環されてδ−ラクトンVIIを生じ
得る。ヒドロキシル基の脱シリル化は、当業者には周知
であり、上記のProtective Group in Organic Synthesi
sに開示されている。酸性脱シリル化条件のためには、
典型的には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、又はトリフルオ
ロ酢酸が使用される。酸性条件下でのδ−シロキシ−β
−ケトエステルVIaの脱シリル化は、δ−ラクトンVII
を生成する急速な閉環を生じ、而して別途の閉環工程の
必要性を取り除く。
ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルIVa
から両方の保護基(R3及びR6)を、単一工程で除去
し、脱保護生成物を、δ−ラクトンVIIが生成するため
に十分な条件下で酸と接触させることにより調製し得
る。ここにおいて使用されるように、“単一工程”なる
用語は、R3及びR6の両保護基を同じ反応条件下で除去
することを指す。δ−ヒドロキシ−保護−β−エノール
エーテルエステルIVaのR3及びR6は、それぞれ式−S
iR11R12R13及び−SiR8R9R10の残基である場合
の、本発明の特定の実施態様において、シリル基の両方
が塩基性条件下、典型的には水酸化物、又は好ましくは
炭酸塩を使用して単一工程にて除去される。本発明にお
いて使用し得る水酸化物の例は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び
水酸化マグネシウムを含む。本発明において有用な炭酸
塩の例は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム及び炭酸セシウムを含む。好ましい炭酸塩は、炭酸カ
リウムである。両方のシリル基の単一除去工程は、一脱
シリル化について上述した溶媒と同じ溶媒中で行い得
る。単一工程脱シリル化及び引き続くδ−ラクトンVII
の反応温度範囲は、好ましくは約0℃〜約25℃であ
る。
合物のpHを、約pH3〜約pH5に調整することによ
り生成される。反応混合物の上述したpH範囲を与える
ことができる任意の酸を使用することができ、このよう
な酸は、限定されるものではないが、塩酸、硫酸及びリ
ン酸を含む。本発明の特定の実施態様において、塩酸が
δ−ラクトンの生成のために使用される。こうして形成
されたδ−ラクトンVIIは、例えばメタノールが溶媒と
して使用される場合に、典型的には反応混合物から沈殿
させる。δ−ラクトンVIIは、より高純度及び/又はよ
りエナンチオ的に過剰のδ−ラクトンを得るために、例
えば再結晶により更に精製し得る。
ライドIIaは、式(V):
とおりであり、R7がH又はR3である)マロネートハー
フ酸により、式(VIa):
成するために十分な条件で処理される。好ましくは、R
7はHである。
トエステルVIaを、塩基、又は好ましくは酸と、上述し
たようにδ−ラクトンVIIを生成させるために十分な条
件下で接触させることも含む。
酸Vの間の反応は、典型的には金属配位試薬及び第3ア
ミン塩基の存在下で行われる。例えば、ここにそれらの
全体を参考として取り入れるRathke and Cowan, J. Or
g. Chem., 1985, 50, 2622-2624及びClay et al., Synt
hesis, 1993, 290-292参照。該反応は、n−ブチルエー
テル、THF、アセトニトリル、メチレンクロライド、
ジメトキシエタン(DME)、メチルt−ブチルエーテ
ル(MTBE)、トルエン、2−メチルテトラヒドロフ
ラン(2−Me−THF)等の非プロトン性有機溶媒下
に行われ得、THFが好ましい溶媒である。何れの理論
にも束縛されることなく、金属配位試薬はマロネートハ
ーフ酸VIIの金属エノレートを生じ、これはアシルハラ
イドIIIと反応するためには十分に反応性を有し、しか
しながら、酸性プロトンを含む最初に形成された生成物
を脱プロトン化するほどには塩基性でないと考えられ
る。
ートハーフ酸Vの間の反応は、アシルハライドIIIを、
好ましくは溶液において、マロネートハーフ酸VII、金
属配位試薬及び第3アミン塩基を含む溶液混合物に添加
することにより行われる。δ−ヒドロキシ−β−ケトエ
ステルVIaのより高い収率は、マロネートハーフ酸VII
の量に対して、少なくとも約2当量の第3アミン等の相
対的に非親核性の塩基、及び少なくとも1当量の金属配
位試薬を使用することにより得ることができる。
MgBr2及びMgI2等のハロゲン化マグネシウムを含
むマグネシウム塩;ハロゲン化マンガン及び酢酸マンガ
ン等のマンガン塩;ハロゲン化リチウム等のリチウム
塩;ハロゲン化サマリウム等のサマリウム塩;並びにハ
ロゲン化ナトリウム及びハロゲン化リチウムの混合物等
のナトリウム及びリチウム塩混合物を含む。好ましく
は、金属配位試薬は、マグネシウム塩、より好ましくは
塩化マグネシウムである。
リエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、及びト
リブチルアミン等のトリアルキルアミン;並びに他の第
3アミンを含む。好ましくは第3アミン塩基は、トリア
ルキルアミン、より好ましくはトリエチルアミン、ジエ
チルイソプロピルアミン、又はトリブチルアミンであ
る。
ネートハーフ酸Vの間の反応は、約0℃〜約35℃の範
囲に亘る温度にて、好ましくは上述したような不活性雰
囲気下で行われる。好ましくは該反応は、約25℃にて
行われる。
VIaは、単離し得るか、あるいは好ましくは、単離する
ことなく直接に、δ−ラクトンVIIを生成させるために
十分な条件下で酸により処理される。例えば、アシルハ
ライドIIaをマロネートハーフ酸VIIと反応させた後
に、上述の酸が生じた反応混合物に添加され、これはδ
−ラクトンVIIの形成を起こす。
VIaは、δ−ラクトンVIIを同様な反応条件及び時間に
おいて他の酸マロネートハーフ酸Vよりも高い収率にて
生成することから、好ましくは、アルキルマロネートハ
ーフ酸Vは、R5がメチルであるメチルマロネートハー
フ酸VIIである。メチルマロネートハーフ酸Vによるに
よるこの高い収率の優位性は、非−メチルマロネートハ
ーフ酸Vをメチルマロネートハーフ酸VIIに変換し、次
いでメチルマロネートハーフ酸VをアシルハライドIIa
と反応させ、δ−ラクトンVIIを生成させることにより
得ることができる。例えば、R5がエチルであるエチル
マロネートハーフ酸VIIは、エチルマロネートハーフ酸V
IIからメチルマロネートハーフ酸Vを生成させるために
十分な条件下において、メタノール中でナトリウムメト
キシド等の金属メトキシドと反応させ、次いで得られた
メチルマロネートハーフ酸VをアシルハライドIIaと反
応させ、δ−ラクトンVIIを生成させ得る。別法とし
て、非−メチルマロネートハーフ酸V及びアシルハライ
ドIIaの間の反応の生成物は、酸と接触させるに先立っ
て、あるいは好ましくはδ−ラクトンVIIを生成する閉
環工程の間にその場にて、対応するメチルδ−ヒドロキ
シ−β−ケトエステルVIaに変換し得る。
種々の方法により調製し得る。例えば、マロネートハー
フ酸Vは、例えばR5OC(=O)CH2C(=O)OR
5のマロネートジエステルをナトリウムエトキシド等の
塩基により処理し、対応するエノレートを生成させ、及
び該エノレートを、脱離基、例えばメシレート、トシレ
ート並びにブロマイド及びアイオダイド等のハライドを
含むアルキル基に接触させ、アルキルマロネートジエス
テル、即ちR5OC(=O)CH(R2)C(=O)OR
5を生成させることにより調製し得る。該アルキルマロ
ネートジエステルは、次いでマロネートハーフ酸VIIを
生成させるための対応するR5アルコール溶媒中におい
て、典型的には約1当量未満、好ましくは約0.9当量
のヒドロキシドを使用して、モノケン化され、例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム
等のヒドロキシドにより、メタノール(R5がメチルの
場合)又はエタノール(R5がエチルの場合)中におい
て処理し得る。
ナトリウム塩等のその塩から、ヒドロキシル基を保護し
て式(Xa):
せ、該β−ヒドロキシ−保護エステルXaをアシルハロ
ゲン化試薬と、アシルハライドIIIを生成させるために
十分な条件下で接触させることによる、アシルハライド
IIaの生成工程を含むことができ、ここにおいてR1及
びR3は上述したとおりであり、R14はH、R3又はカル
ボキシレートの対陽イオンである。ここにおいて使用さ
れるように“カルボキシレートの対陽イオン”なる用語
は、式Xaのカルボン酸塩の対イオンを指す。例として
のカルボキシレート対陽イオンは、ナトリウム、リチウ
ム及びカリウム等の金属イオン;アンモニウム;ジ−、
トリ−及びテトラ−アルキルアンモニウム;ピリジニウ
ム;並びに当業者に既知のカルボン酸陰イオンに対する
他の適当な陽イオンを含む。
ルハライドIIaは、β−ヒドロキシ酸IXaをシリル化剤
と接触させ、式(XIa):
させ、該β−シリルオキシシリルエステルXIaをアシル
ハロゲン化試薬と接触させることにより調製され、ここ
においてR11、R12及びR13は上述したものである。こ
の技術において既知の、任意のヒドロキシシリル化試薬
が、β−SiリルオキシシリルエステルXIを生成させる
ために使用し得る。例としてのシリル化試薬は、R11、
R12及びR13が上述したとおりであり、X1がハライド
又はトリフレートである式X1−SiR11R12R13の化
合物;並びにヘキサメチルジシラザン(ここで、R11、
R12及びR13はメチルである)を含む。
る式XIの化合物のβ−トリメチルシロキシトリメチルシ
リルエステルは、β−ヒドロキシ酸をクロロトリメチル
シラン(TMSCl)により、ピリジンの存在下、上述
の不活性雰囲気下にて処理することにより調製し得る。
該反応は、メチレンクロライド、MTBE、トルエン及
びTHF等の非プロトン性有機溶媒中にて好適に行わ
れ、THFが特に好ましい溶媒である。反応の温度範囲
は、一般的に約0℃〜約25℃であり、好ましくは、反
応温度は約25℃である。該反応は、4−ジメチルアミ
ノピリジン(DMAP)又は当業者に既知の他のシリル
化触媒も含むことができる。DMAP等のシリル化触媒
を存在させる場合には、典型的には約1モル%にて使用
される。シリル化触媒を存在させない場合においてさえ
も、シリル化は典型的には数時間以内に完了し、一般的
には室温において約2時間以内である。
メチルシリルエステルXIaは、ヘキサメチルジシラザン
(HMDS)を使用することにより調製し得る。例え
ば、β−ヒドロキシ酸IXa及びHMDSの混合物の、ト
ルエン又は好ましくはTHF等の非プロトン性有機溶媒
中における加熱は、β−トリメチルシロキシトリメチル
シリルエステルXIを生成する。HMDSが使用される場
合には、反応の副生成物の一つはアンモニアであり、こ
れは典型的には大気圧における反応溶媒を部分蒸留する
ことにより容易に除去し得る。生じるβ−トリメチルシ
ロキシトリメチルシリルエステルXIa部分濃縮溶液は、
更に精製することなく、アシルハライドIIa生成工程に
おいて直接に使用し得る。
知られている。例示的アシルハロゲン化試薬及びそれを
使用する一般的方法は、例えば、ここにそれらの全体を
参考として取り入れる“Comprehensive Organic Synthe
sis,”vol. 6, Trost, Fleming and Winterfeldt編, Pe
rgamon Press, 1991, pp 301-319,及び“The Chemistry
of Acyl Halides”Patai編, Interscience Publisher
s, 1972, pp 35-64に開示されている。本発明者らによ
り、β−ヒドロキシ−保護エステルX、特にはβ−トリ
メチルシロキシトリメチルシリルエステルXIが、オキサ
リルクロライド又はチオニルクロライドを、トルエン又
は好ましくはTHF等の非プロトン性有機溶媒中におい
て使用して、容易にアシルハライドIIaに変換し得るこ
とが見出された。
ロライドを使用する場合には、ピリジン及び触媒量のD
MF等のシリル化触媒が典型的には使用される。しかし
ながら、アシルハロゲン化試薬として、オキサリルクロ
ライドに代えてチオニルクロライドを使用する場合に
は、DMF等のシリル化触媒を使用する必要がなくな
る。何れの場合においても、アシルハロゲン化反応にお
けるピリジニウム塩の形成は、ケテンアセタールIII及
びアシルハライドIIIの間の反応を複雑にする。ケテン
アセタールII及びアシルハライドIIIの間の反応におけ
る起こり得る複雑化を避けるために、典型的にはピリジ
ニウム塩が反応混合物から、例えば濾過により除去され
る。次いで、生じた反応混合物は、例えば蒸留により更
に濃縮され、これはいくらかの残留するTMSCl、チ
オニルクロライド及びTHFの少なくとも一部をも除去
する。蒸留は、一般的には約0℃において減圧下で行わ
れる。
キシ酸IXaに対するシリル化試薬として、HMDSが使
用される場合に、THF中のチオニルクロライドによる
引き続くアシルハロゲン化反応が、0℃においては緩慢
であって、より高い反応温度では乏しい収率を与えるこ
とが見出された。しかしながら、ピリジニウムハイドロ
クロライド、ピリジン又はDMAP等のピリジニウム塩
の存在は、反応速度を増大させ、より大量の所望のアシ
ルハライドIIIを生じる。従って、HMDSがシリル化
試薬として使用される場合には、ピリジンが、典型的に
は引き続くアシルハロゲン化反応に添加される。添加さ
れるピリジンの量は、一般的には約1モル%〜約10モ
ル%、好ましくは約2モル%である。ハロゲン化反応
は、典型的には約0℃の反応温度にて行われる。
テルXIIのケトンカルボニルをエナンチオ選択的に還元
し、該エステル基を鹸化し、β−ヒドロキシ酸IXaを生
成させることによるβ−ヒドロキシ酸IXaのエナンチオ
選択的調製も含むことができ、ここにおいてR1は上述
したとおりであり、R18は、C1−C6アルキル、C5−
C 20アリール又はC6−C20アリールアルキルである。
好ましくは、R18は、C1−C6アルキル、更に好ましく
はメチル又はエチルである。
β−ヒドロキシ酸IXaのエナンチオ選択的調製は、キラ
ル性水素添加触媒の存在下におけるβ−ケトエステルXI
Iに水素添加を含む。非−キラル性水素添加触媒が、β
−ヒドロキシエステルIXaのラセミ混合物を生じ、また
下記のものとは反対の配置を持ったキラル性水素添加触
媒は、図IXaに示されるものとは反対の配置を有するβ
−ヒドロキシエステルを生じるであろう。特に、本発明
は、エナンチオ的に富有化された水素添加触媒、即ち約
97%を越えるエナンチオ過剰(%ee)を持った水素添
加触媒を用いる、β−ケトエステルXIIのエナンチオ選
択的還元方法を提供する。
キラル性水素添加触媒は、式:
うなキラル性リガンドを含むルテニウム触媒を包含し、
ここにおいて、X2は、アイオダイド、ブロマイド、好
ましくはクロライド等のハライドであり、R19及びR20
は、独立してH、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコ
キシであり、ただし、R19及びR20の少なくとも一方は
Hではない。更に、それぞれフェニル基は、1個以上の
R19又はR20基を含んでもよい。更には、ビスフェニル
残基のフェニル基の一方又は両方が、ナフチル、ピリジ
ル又は他の置換アリール基等の他の芳香族基により置き
換えられてもよい。
式、Ru(OAc)2((R)−MeOBIPHEP)
のルテニウムジアセテートを、アルカリ金属ハライド
(例えば,XがハライドであるLiX、NaX、KX及
びCsX)又はハロゲン化水素(例えば、Xがハライド
であるHX)、好ましくは塩酸等のハライド供給源に接
触させることにより生成される生成物であり、ここにお
いてRu(OAc)2((R)−MeOBIPHEP)
は、下記式:
(OAc)2((R)−MeOBIPHEP)の塩酸に
よる処理は、両方のOAc基のクロライドによる置換を
生じ;而して得られた生成物はRu(Cl)2((R)
−MeOBIPHEP)であると考えられている。しか
しながら、興味深いことにRu(Cl)2((R)−M
eOBIPHEP)が約2当量未満のHClにて処理さ
れた場合には、生じた水素添加触媒は(R)−3−ヒド
ロキシエステルを高いエナンチオ過剰率で生成しない。
驚くべきことに、また予期し得ないことに、ある場合に
はそのような水素添加触媒は(S)−3−ヒドロキシエ
ステルを優位に生成させる。しかしながら、少なくとも
約5当量、好ましくは少なくとも約10当量、より好ま
しくは少なくとも約20当量のHClがRu(Cl)2
((R)−MeOBIPHEP)に添加された場合に
は、生じる水素添加触媒は、β−ケトエステルXIIを対
応する(3R)−3−ヒドロキシエステルにエナンチオ
選択的に還元する。
即ちルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物
又は〔Ru(OC(=O)R′)2(ジホスフィン)〕
は、以下の反応スキームに従って調製し得る。
ものも含めて種々のキラル性ルテニウムジカルボキシレ
ートジホスフィンを調製し得る。ルテニウムジカルボキ
シレートジホスフィン化合物の調製方法は、一般に、商
業的に入手可能であるか、好ましくはAlbers et al., I
norg. Synth., 1989, 26, 68の方法に従って調製される
〔RuCl2(COD)〕nを、カルボキシレート塩及び
対応するカルボン酸、即ち酢酸ナトリウム/酢酸及びピ
バール酸ナトリウム/ピバール酸混合物等のMOC(=
O)R′及びHOC(=O)R′混合物と、非プロトン
性有機溶媒、好ましくはトルエン中にて接触させること
を含む。該混合物は、約80℃〜約120℃、好ましく
は約100℃の温度にて加熱される。典型的な反応時間
は約15時間〜約72時間、好ましくは約20時間〜約
48時間である。使用されるカルボキシレート塩の量
は、約2当量〜約50当量、好ましくは2当量〜約50
当量、より好ましくは約2.1当量〜約10当量、最も
好ましくは約2.5当量である。好ましくは、ジホスフ
ィン化合物の完全な変換を確実にするために、ジホスフ
ィン化合物に対して僅かに過剰量の〔RuCl2(CO
D)〕nが使用される。
D)〕n複合体が使用され得る一方で、ルテニウムトリ
クロライドから新たに調製された〔RuCl2(CO
D)〕n複合体は、一般により短い反応時間、より徹底
し、及び/又はより高い収率のルテニウムジカルボキシ
レートジホスフィン化合物を与える。このようにして、
ルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物のワ
ン−ポット合成は、安価で、かつ容易に入手可能なルテ
ニウムトリクロライドにより達成され得る。
−3−ヒドロキシ化合物)IXaは、初期生成物の再結晶
により、更に精製、即ちエナンチオ的に富有化され得、
少なくとも約99%eeを有する生成物を与える。従っ
て、特定のキラル性水素添加触媒のコストに依存して、
再結晶により更にエナンチオ的に富有化され得る約95
%ee未満のβ−ヒドロキシ化合物IXaを与えるキラル性
水素添加触媒を使用することが、より経済的であり得る
ことが認識されなければならない。
斉還元のためのルテニウムに基づく水素添加触媒とは異
なって、本発明の水素添加触媒は、メチル3−ヒドロキ
シテトラデカノエートを高収率及び高エナンチオ過剰で
生成するために、高純度条件、例えば少なくとも約9
9.99%の純度を有する水素ガスを必要としない。実
際に、本発明の水素添加触媒を使用する、工業等級条
件、例えば約99.5%の純度を有する水素ガス及び約
99.5%の純度を有する窒素ガスの下でのメチル3−
オキソテトラデカノエートの不斉還元は、高純度反応条
件に要求されるものと実質的に同様な速度で進行する。
更に、本発明による水素添加触媒は、より低い水素ガス
圧力の使用を許容し、これによって初期の資本投資の費
用を低減し、また高い水素ガス反応条件に伴う危険性を
低減する。加えて、上述した不斉水素添加方法を使用す
ることにより、本発明は、何れのラセミ中間体の分割の
必要性を伴わずに、δ−ラクトンVIIの不斉合成を可能
とする。
ばメチル3−オキソテトラデカノエートの水素添加は、
エタノール、又は好ましくはメタノール等のアルキルア
ルコールを含む慣用の水素添加溶媒中において、約80
℃の反応温度にて行われる。水素添加反応における基質
(即ち、β−ケトエステルXII)の濃度は、一般的に約
40重量%であり、水素添加触媒中のRu(OAc)2
((R)−MeOBIPHEP)に対するHClの比
は、約20:1である。水素添加触媒に対するメチル3
−オキソテトラデカノエートの典型的な比は、約50,
000:1である。この反応混合物に対して、典型的に
は約40(×105Pa)の工業等級水素ガスが添加さ
れ、反応が約4時間(h)進行する。次いで得られたメ
チル(R)−3−ヒドロキシテトラデカノエートは、粗
製の水素添加溶液をメタノール及び28%水酸化ナトリ
ウム水溶液により、室温にて希釈することにより鹸化さ
れる。次いで、鹸化生成物は硫酸等の酸により酸性化さ
れ、メチル(R)−3−ヒドロキシテトラデカン酸を単
離する。このようにして、メチル(R)−3−ヒドロキ
シテトラデカン酸等のβ−ヒドロキシ酸IIIが、対応す
るβ−ケトエステルXIIから少なくとも約90%の単離
収率で、好ましくは少なくとも約93%の単離収率、最
も好ましくは少なくとも約95%の単離収率で生成し得
る。生成物のエナンチオ的過剰率は、少なくとも約90
%ee、好ましくは少なくとも約95%ee、より好ましく
は少なくとも約99%eeである。エナンチオ的過剰率
は、一回の再結晶により少なくとも約95%ee、好まし
くは少なくとも約99%ee、より好ましくは少なくとも
約99.5%eeで増大し得る。
により容易に調製し得る。例えば、ここにそれらの全体
を参考として取り入れる、Case-Green, Synlett, 1991,
781-782及びSotoguchi等の米国特許5,945,559合参照。
ルを、アシルハライドIIaにより処理し、生じた生成物
を、上述したような塩基又は好ましくは酸と、R2及び
R5が上述した基であるδ−ラクトンVIIを生成するため
に十分な条件下で接触させることにより調製し得る。
アルキル−アセトアセテートエステルXIII及びアシルハ
ライドIIaの間の反応は、初期生成物として、R1、R3
及びR5が上述したとおりであり、R2がC1−C10アル
キルである式(XIV):
るものと考えられる。α−アセチル−β−ケトエステル
XIVの、塩基性又は好ましくは酸性条件下での、例えば
加メタノール分解(即ち、メタノールとの接触)等の加
溶媒分解は、アシル基を除去して、R7がR3であるδ−
ヒドロキシ−β−ケトエステルVIIIを生じ、これは、次
いで上述のようにδ−ラクトンVIIを生成するために使
用し得る。メチルアセトアセテートからのβ−ケトエス
テルの調製は、ここにその全体を参考として取り入れる
Sotokuchi等の日本国特許10−53561に開示され
ている。
XIIIは、アセトアセテートエステルを酸化カルシウム又
は水酸化カルシウム等の塩基と、典型的には還流するト
ルエン中において接触させることにより、アセトアセテ
ートエステルのエノレートを形成し、次いで該エノレー
トをアシルハライドIIIと反応させることにより調製し
得る。
ステルVIa(ここにおいて、R2はC1−C10アルキル、
好ましくはヘキシルである)、従って最終的にはδ−ラ
クトンVIIは、上述のようにアセトアセテートエステル
(R2がHである化合物XIII)をアシルクロライドIIa
と反応させて、最初にδ−ヒドロキシ−β−ケトエステ
ルVIa(R2はHである)を生成させることにより製造
し得る。R2がHであるδ−ヒドロキシ−β−ケトエス
テルVIIIは、塩基を用いて脱プロトン化されて、第二の
エノレートを生じ、これは、例えばヘキシルブロマイド
等の上述したような脱離基を含むアルキル基との反応に
付されて、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIa(こ
こにおいて、R2はC1−C10アルキル、好ましくはヘキ
シルである)を生じる。第二のエノレートの生成におい
て、逆添加、即ちδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルの
VIa(R2はHである)の塩基を含む溶液への添加が、
例えば、慣用の添加工程、即ち塩基のδ−ヒドロキシ−
β−ケトエステルVIII溶液への添加にて生じ得る消去生
成物の低減のために使用され得る。
限定を意図するものではない以下の実施例を検討するこ
とにより、当業者に明らかとなるであろう。
−1−オクテンの調製方法を例示する。
を有するクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂状攪
拌機、及び250mLの圧平衡添加漏斗を装着した。該フ
ラスコを封止し、雰囲気を乾燥窒素(10回の窒素−真
空サイクル)に代えた。乾燥THF(100mL)及び6
9.9mL(50.5g、499mmol、1.05当量)の
ジイソプロピルアミンをシリンジを介して添加した。該
溶液を−10℃に冷却し、ヘキサン190mL中の2.5
Mブチルリチウム(475mmol)を、シリンジを介して
0〜−5℃にて28分間で滴下添加した。添加漏斗を、
10mLの乾燥ヘキサンによりすすいだ。得られた溶液
を、0〜−5℃にて30分間攪拌し、次いで−78℃に
冷却した。メチルオクタノエート(85.7mL、75.
16g、475mmol)をシリンジにより添加漏斗に加
え、次いで反応混合物に−75℃〜−78℃にて70分
間で滴下添加した。得られた混合物を−78℃にて30
分間攪拌した。添加漏斗を10mLの乾燥ヘキサンにてす
すいだ。クロロトリメチルシラン(TMSCl)(72
mL、61.9g、570mmol、1.2当量)をシリンジ
により添加漏斗に加え、次いで反応混合物に、−75℃
〜−78℃にて50分間で滴下添加した。添加漏斗を1
0mLの乾燥ヘキサンにてすすいだ。該懸濁物を−75℃
〜−78℃にて30分間攪拌し、次いで60分間で25
℃まで昇温させ、30分間攪拌した。
にて25〜30℃、及び40〜100mmHgにて濃縮し
た。残渣を200mLの乾燥ヘプタンにより希釈し、窒素
下にて吸引濾過した(テフロン(商標)カヌーレ及び6
0mLの中程度のフリットを有する漏斗を使用)。フラス
コ、漏斗及び固体を100mLの乾燥ヘプタンによりすす
いだ。合わせた母液をロータリーエバポレータにて25
〜30℃、及び10〜90mmHgにて濃縮し、119.2
gの淡黄色油状物を与えた。該油状物を、1.0〜1.
2mmHg(沸点82〜84℃)において短経路の装置にて
蒸留し、99.86gの透明な無色液体を得た。
を例示する。600mLの水中の33.67g(600mm
ol)の水酸化カリウム溶液を、1200mLのエタノール
中の60.00g(232.8mmol)のメチル(R)−
3−ヒドロキシテトラデカノエートの溶液に、0〜5℃
にて80分間で滴下添加した。得られた懸濁物を0℃に
て3時間攪拌した。次いで、塩酸(1N、600mL、6
00mmol)を0〜5℃にて50分間で滴下添加した。得
られた懸濁物を0℃にて15分間攪拌した。沈殿を吸引
濾過し、スラリーを600mLのH2Oにて洗浄し、次い
で25℃にて64時間空気乾燥して52.76gの無色
固体を得た。該固体を400mLのエチルエーテルから再
結晶(加熱濾過し、−28℃に冷却)し、49.87g
(87.9%)の無色固体を、2時間の空気乾燥及び2
5℃での2時間の減圧乾燥後に得た。
メチルシロキシ)テトラデカノエートの調製方法を例示
する。1000mL3首フラスコに、隔壁/熱伝対を有す
るクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂状攪拌機、
並びに隔壁を有する50mLの圧平衡添加漏斗を装着し
た。該フラスコに、45.00g(184.1mmol)の
(R)−3−ヒドロキシテトラデカン酸及びDMAP
(113mg、0.921mmol、0.5mol%)を充填し
た。該反応器を封止し、窒素を流し始め、次いで200
mLの乾燥THF、30.8mL(30.12g、380.
8mmol)の乾燥ピリジンをシリンジを介して添加した。
攪拌(200rpm)を開始し、該フラスコを、冷却水浴
に浸した。添加漏斗に、49.0mL(41.91g、3
85.8mmol)のTMSClを充填した。次いで、該T
MSClを20〜25℃にて30分間で滴下添加した。
添加漏斗を、5mLの乾燥THFにてすすいだ。該懸濁物
を20〜25℃にて20時間攪拌し、次いで次の工程に
直接に使用した。
7(s, 9H), 0.87(t, 3H), 1.22-1.37(m, 18H), 1.42-1.4
9(m, 2H), 2.41-2.44(d, 2H), 4.08 (m, 1H).
で完全な変換を示し、20時間後にも変化はなかった。
トラデカノイルクロライドの調製方法を例示する。トリ
メチルシリル(R)−3−(トリメチルシロキシ)テト
ラデカノエートの懸濁物を、0℃に冷却し、0.14mL
(135mg、1.84mmol、1.0mol%)の乾燥DM
Fをシリンジを介して添加した。添加漏斗にチオニルク
ロライド(17.5mL、28.5g、240mmol、1.
3当量)を充填し、これを0〜5℃にて11分間で滴下
添加した。得られた懸濁物を−2〜−3℃にて7時間攪
拌した。
タリーエバポレータ(ドライアイス−メタノール凝縮
器)での濃縮は、THF/TMSCl混合物(163m
L、無色液体)の回収を与えた。残渣を、150mLの乾
燥ヘキサンにより、0℃にて希釈した。懸濁物を乾燥窒
素の下で濾過した(テフロン(商標)カヌーレ及び20
0mLの気密漏斗)。フラスコ及び固体を、100mLの乾
燥ヘキサンにより0℃にてすすいだ。合わせた母液を、
0℃、30mmHgにおけるロータリーエバポレータ(ドラ
イアイス−メタノール凝縮器)で濃縮した(いくらかの
固体を含む254mLの無色液体)。残渣油状物を次の工
程に直接に使用した。
8(t, 3H), 1.22-1.37(m 18H), 1.42-1.52(m, 2H), 2.95
(d, 2H), 4.18(m, 1H).
ロキシ)−2−ヘキシル−3−ヘキサデカノエートの調
製方法を例示する。1000mLのフラスコに、隔壁/熱
電対を有するクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂
状攪拌機、並びに50mLの圧平衡添加漏斗を装着した。
該フラスコを封止し、窒素流及び攪拌(200rpm)を
開始した。実施例4の粗製の(R)−3−(トリメチル
シロキシ)テトラデカノイルクロライドを、150mLの
乾燥THFにより0〜−5℃にてゆっくり希釈した。実
施例1からの蒸留1−メトキシ−1−トリメチルシロキ
シ−1−オクテン(50.2mL、42.42g、約18
4mmol)をシリンジを介して添加した。添加漏斗に、2
5.7mL(18.63g、184.1mmol)のトリエチ
ルアミンを充填した。次いで、該アミンを−10〜0℃
にて20分間で滴下添加した。添加漏斗を、5mLの乾燥
THFによりすすいだ。得られた懸濁物を、−5℃にて
16時間攪拌した。
Hgにおけるロータリーエバポレータで濃縮した(いくら
かの固体を含む150mLの無色液体)。残渣を、200
mLの乾燥ヘキサンにより、0℃にて希釈し、懸濁物を2
5℃にて手短に攪拌した。懸濁物を乾燥窒素の下で、1
0gの珪藻土を通して吸引濾過した(テフロン(商標)
カヌーレ及び200mLの気密漏斗)。フラスコ及びケー
キを、100mLの乾燥ヘキサンによりすすいだ。合わせ
た母液を、25〜30℃、30〜80mmHgにおけるロー
タリーエバポレータで濃縮し、若干曇りがあるオレンジ
色油状物を得、これを次の工程に直接に使用した。
ルシロキシ)−2−ヘキシル−3−ヘキサデカノエート
9(d, 9H), 0.87(m, 6H), 1.28-1.58 (m, 30H), 2.86-2.
91(m, 1H), 3.75(d, 3H), 4.33-4.42(m, 1H), 4.65(t,
1H).
ソ−3−(トリメチルシロキシ)ヘキサデカノエート
1-0.89(m, 6H), 1.16-1.46(m, 28H),1.74-1.86 (m, 2
H), 2.46-2.76(m, 2H), 3.38-3.46(m, 1H), 3.69(m, 3
H), 4.09-4.19(broad m, 1H).
で完全な変換を示し、16時間後にも変化はなかった。
−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロピラン−2−オン
の調製方法を例示する。1000mLのフラスコに、隔壁
/熱電対、櫂状攪拌機、及び窒素アダプタを装着した。
該フラスコを封止し、窒素流及び攪拌(200rpm)を
開始した。実施例5の粗製の(R)−3,5−ビス−
(トリメチルシロキシ)−2−ヘキシル−3−ヘキサデ
カノエートを、0℃まで冷却し、無水炭酸カリウム粉末
(38.16g、276mmol)及び350mLの冷メタノ
ールを、0〜−5℃にて添加した。該混合物を0℃にて
17時間攪拌した。
分間で滴下添加した。該懸濁物を150mLのメタノール
にて希釈し、次いで0℃にて4時間攪拌した。沈殿を吸
引濾過し(母液は、移動を完全にするために再循環させ
た)、100mLの0℃のメタノールにて洗浄し、100
mLのH2Oにて3回洗浄し、次いで25℃にて空気乾燥
し、76.90gの無色固体を得た。該固体(72.0
9g)を、700mLのH2Oに、25℃にて再度スラリ
ー化した。約2時間攪拌後、固体を吸引濾過し、200
mLのH2Oにて洗浄し、25℃にて70時間空気乾燥さ
せて41.30gの無色固体を得た。
レータにて、35〜40℃、及び60〜90mmHgで濃縮
した。得られた残渣を減圧下、25℃及び1mmHg未満に
て17時間乾燥し、20.56gの油性黄色固体を得
た。他の操作についてのNMR分析は、5〜6時間、0
℃で完全な変換を示した。(R)−3−ヒドロキシテト
ラデカン酸に基づく理論収率は64.50g。
(R)−3−(トリメチルシロキシ)テトラデカノエー
トの調製方法を例示する。1000mLの3首フラスコ
に、凝縮器/窒素アダプタ、櫂状攪拌機、及び250mL
の圧力平衡添加漏斗/隔壁を装着した。該反応容器に、
実施例2の45.00g(184.1mmol)の(R)−
3−ヒドロキシテトラデカン酸を充填した。該フラスコ
を封止し、窒素流を開始し、290mLの乾燥THFをカ
ヌーレを介して添加し、攪拌(200rpm)を始めた。
添加漏斗に38.9mL(29.72g、184.1mmo
l)のヘキサメチルジシラザン(HMDS)を充填し
た。次いで、該HMDSを20〜25℃にて15分間で
滴下添加した。HMDS添加完了後、添加漏斗を10mL
の乾燥THFにてすすいだ。懸濁物を、還流(75℃の
油浴)に4分間で加熱し、次いで2時間還流した。懸濁
物を25℃に冷却し、次いで乾燥窒素下で濾過した(テ
フロン(商標)カヌーレ及び60mLの中程度のフリット
を有する漏斗を使用)。フラスコ及び痕跡量の固体を、
50mLの乾燥THFにて洗浄した。合わせた母液を、大
気圧(85℃の油浴)にて蒸留することにより濃縮した
(約200mLのTHFを回収)。該容器内溶液(18
8.1gの清澄淡緑色液体)は、次の工程に直接に使用
し得る。
方法を例示する。2−Lの櫂状攪拌機を備えた5−Lの
3首モートンフラスコに、ナトリウムエトキシド(Et
OH中の21重量%、1000mL、2.801mol)及
び500mLの無水エタノールを充填した。50mLのエタ
ノール中のジエチルマロネート(425mL、2.80mo
l)を、500mLの圧力平衡滴下漏斗を介して、攪拌
(150rpm)しつつ室温にて45分間で滴下添加し
た。追加のエタノール(250mL)を添加し、添加の間
に沈殿した塩を再溶解した。漏斗を、150mLのエタノ
ールにて洗浄した。該反応混合物を還流まで加熱し、1
−ブロモヘキサン(432mL、3.08mol、1.1当
量)を、40分間で滴下添加した。漏斗を50mLのエタ
ノール(添加された合計のエタノールは約1L)にて洗
浄し、該反応物を還流下に2時間維持し、その後に反応
混合物は、湿潤リトマスに対して中性であった。熱源を
除き、反応物を一夜で室温までゆっくり冷却させた。次
いで、該反応物を還流まで再度加熱し、1200mLのエ
タノールを反応混合物から留去した。水(1L)及びヘ
プタン(500mL)を添加し、該混合物を4L分離漏斗
に移し、層を分離させた。有機相を500mLの飽和食塩
水にて洗浄し、MgSO4により乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去した。粗生成物分析(GC):1−ブロモヘキ
サン(TR=3.4分、4.3%);ジエチルマロネー
ト(TR=4.7分、2.9%);ジエチル2−ヘキシ
ルマロネート(TR=10.7分、83.1%);ジエ
チル2,2−ジヘキシルマロネート(TR=14.9
分、9.2%)。
し、短経路蒸留ヘッドを連結した。該粗製混合物を、
0.7〜1.0mmHgの圧力下で徐々に加熱し、最初にほ
とんど1−ブロモヘキサンを含む分画を留去し(38〜
50℃)、続いて約2%の1−ブロモヘキサン、10%
のジエチルマロネート、87%のジエチル2−ヘキシル
マロネート及び0.8%のジエチル2,2−ジヘキシル
マロネート(GCにより測定)を含む第2の分画(10
1g、0.95mmHgにおいて沸点55−100℃)を留
去した。主要な回収分(459g、0.95トリチェリ
において沸点102〜106℃)は、1−ブロモヘキサ
ンを含まず、0.4%のジエチルマロネート、96.7
%のジエチル2−ヘキシルマロネート、及び2.7%の
ジエチル2,2−ジヘキシルマロネートを含有した。容
器底部に52gの物質を含み、これは22%のジエチル
2−ヘキシルマロネート及び77%のジエチル2,2−
ジヘキシルマロネート(GCによる)を含んでいた。主
分画中のジエチル2−ヘキシルマロネートの収量:44
3.6g(1.816mol、65%)。
方法を例示する。1Lの櫂状攪拌機を備えた2Lの3首
モートンフラスコに、ナトリウムメトキシド(メタノー
ル中の25重量%、460mL、2.01mol)及び40
0mLのHPLC級メタノールを充填した。90mLのメタ
ノール中のジメチルマロネート(216mL、250g、
1.89mol)を、500mLの圧力平衡滴下漏斗を介し
て、攪拌(175rpm)しつつ室温にて45分間で滴下
添加した。反応混合物は、沈殿のために添加の間に濃厚
になった;追加の110mLのメタノールを、効率的攪拌
のために添加した(攪拌速度を350rpmに上げた)。
次いで、該反応混合物を還流まで加熱し、1−ブロモヘ
キサン(296mL、348g、2.11mol)を、40
分間で滴下添加した。漏斗を50mLのメタノールにて洗
浄し、該反応物を一夜、還流させた。
メタノールを反応混合物から留去した。次いで該反応物
を300mLのH2O及び700mLのヘプタンにて希釈
し、15分間攪拌した。該混合物を4L分離漏斗に移
し、層を分離させた。有機相を300mLの飽和食塩水に
て洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して3
99.5g(98%)の粗生成物を得た。粗生成物分析
(GC):ジメチルマロネート(TR=4.5分、0.
78%);1−ブロモヘキサン(TR=4.7分、1.
0%);ジメチル2−ヘキシルマロネート(TR=1
0.0分、84.5%);ジメチル2,2−ジヘキシル
マロネート(TR=13.2分、10.0%)。
蒸留ヘッドを連結した1Lの丸底フラスコに移した。該
粗製混合物を、0.6mmHgの圧力下で100℃まで徐々
に加熱し、溶媒、1−ブロモヘキサン、及びジメチルマ
ロネートを含む低沸点初留分画を留去した。浴を105
℃まで加熱し、約25mLの分画(沸点85〜86℃、
0.62mmHg)、及び引き続き主要回収分(沸点86〜
89℃、0.66mmHg)を集めた。最初の分画は、1−
ブロモヘキサン及びジメチルマロネートを含まず、9
9.6%のジメチル2−ヘキシルマロネート及び0.4
%のジメチル2,2−ジヘキシルマロネートを含んでい
た。主要な回収分(277.1g)は、1−ブロモヘキ
サン及びジメチルマロネート、98.8%のジメチル2
−ヘキシルマロネート、並びに1.2%のジメチル2,
2−ジヘキシルマロネートを含有した。容器底部(59
g)は43%のジメチル2−ヘキシルマロネート及び5
6%のジメチル2,2−ジヘキシルマロネート(GCに
よる)を含んでいた。最初の2分画中のジメチル2−ヘ
キシルマロネートの収量:295.1g(1.365mo
l、72%)。
酸、即ちエチルヘキシルマロネートハーフ酸の調製方法
を例示する。2Lの3首モートンフラスコ中において、
25mLの無水エタノール中の実施例8のジエチル2−ヘ
キシルマロネート(244.36g、1.000mol)
の溶液に、450mLの無水エタノール中の水酸化カリウ
ム(59.9g、0.907mol)溶液(重量は、市販
水酸化カリウムの85%検定値について補正)を、50
0mLの圧平衡滴下漏斗により、75分間で滴下添加し
た。漏斗を25mLの無水エタノールにより洗浄した。反
応混合物を2時間攪拌し、次いで300mLのエタノール
を減圧下で除去した。水(500mL)を添加し、未反応
のジエチル2−ヘキシルマロネートを除去するために、
該混合物を500mLのヘプタンにより抽出した。水溶液
を12M HClによりpH2に酸性化し、次いで500
mLのヘプタンにより抽出した。ヘプタン溶液を乾燥し
(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、2−(エト
キシカルボニル)オクタン酸を無色油状物として得た。
痕跡量のエタノールを、粗生成物に20mLのトルエンを
添加し、次いで溶媒を1mmHgの圧力にて攪拌しつつ剥ぎ
取ることにより除去した。収量は190.9gであった
(0.8827mol、ジエチル2−ヘキシルマロネート
に基づいて88.3%、水酸化カリウムに基づいて97
%)。
酸、即ちメチルヘキシルマロネートハーフ酸の調製方法
を例示する。500mLのメタノール中の実施例9のジメ
チル2−ヘキシルマロネート(220.35g、1.0
19mol)の溶液を、2リットルの丸底フラスコ中に磁
気攪拌しつつ調製した。500mLのメタノール中の水酸
化カリウム(60.8g、0.921mol)を、20〜
25℃(H2O浴)にて攪拌しつつ60分間で滴下添加
した。該反応物を2時間攪拌し、次いで950mLのメタ
ノールをロータリーエバポレータにて減圧下で除去し
た。1:1のH2O及びヘプタンの1Lの混合物を添加
し、2Lの分離漏斗中で層を分離させた。水性相を、1
2M HClにてpH1に酸性化した。次いで懸濁物
を、500mLのヘプタンにて抽出し、該ヘプタン溶液を
乾燥させ(MgSO4)、濃縮して曇った油状物(塩が
懸濁)を得た。トルエン(200mL)を添加し、該混合
物を21時間静置した。該懸濁物を濾過し、溶媒を減圧
下で除去して182.5gの2−(メトキシカルボニ
ル)オクタン酸を清澄油状物として得た(0.902mo
l、ジメチル2−ヘキシルマロネートに基づいて88.
5%、水酸化カリウムに基づいて98%)。
ノイルクロライドの調製方法を例示する。500mLの3
首モートンフラスコ中に、90mLの乾燥THF中の実施
例2の(R)−3−ヒドロキシテトラデカン酸(20.
06g、82.09mol)を、N2下で攪拌しつつ充填し
た。ヘキサメチルジシラザン(HMDS、17.3mL、
1.00当量)をシリンジを介して添加し、該混合物を
還流まで2時間加熱し、次いで20〜25℃まで冷却し
た。反応物を1H NMRにより検査し、これはトリメ
チルシリル(R)−3−(トリメチルシリル)テトラデ
カノエートへのきれいな変換を示した。該反応物を、内
部温度を監視しつつ0℃まで冷却し、次いでピリジン
(0.34mL、4.2mmol、5mol%)をシリンジを介
して添加し、次いで6分間でチオニルクロライド(6.
6mL、4.2mmol、1.1当量)を添加した。反応物を
0℃にて140分間攪拌し、1H NMRにより検査
し、これは約3%のトリメチルシリル(R)−3−(ト
リメチルシロキシ)テトラデカノエート及び少量の分解
生成物を示した。
を30分間攪拌し、乾燥窒素下で乾燥させた1Lの3首
丸底フラスコ中に濾過した(テフロン(商標)カヌーレ
及び200mLの粗フリット気密漏斗)。該フラスコ及び
漏斗を50mLのヘプタンにて洗浄した。溶媒を、徐々に
増大する真空下(Vacuubrand(商標)真空ポンプを用い
て、50〜8mmHg)で、0℃にて2時間蒸発させ、3−
(トリメチルシロキシ)テトラデカノイルクロライドを
黄色油状物として得、これを次の工程に直接に使用し
た。
3−オキソヘキサデカノエートの調製方法を例示する。
機械式攪拌機(500mL−櫂状)を備えた1Lの3首モ
ートンフラスコに、実施例10の2−(エトキシカルボ
ニル)オクタン酸(21.34g、98.67mmol)及
び150mLのTHFを充填した。トリエチルアミン(2
8.0mL、201mmol、2.04当量)、引き続いて塩
化マグネシウム(Aldrich:水分含量<1.5%;9.
67mg102mmol、1.03当量>を室温にて添加し
た。反応物を室温にて105分間(150rpm)攪拌
し、次いで0℃に冷却した。約30mLのヘプタン中の、
3−(トリメチルシロキシ)テトラデカノイルクロライ
ドのラセミ混合物(82.1mmol、0.83当量)を、
50mLの圧力平衡添加漏斗を介して、15分間で滴下添
加した。該漏斗を20mLのTHF(全THF=170m
L)にて洗浄し、該反応物を室温に加温しつつ、15時
間(150rpm)攪拌した。次いで、該反応物を0℃に
冷却し、80mLの3M HCl(3当量)を9分間で滴
下添加し、次いで直ちに150mLのヘプタンを添加し
た。該混合物を15分間攪拌し、層を分離させた。有機
相を100mLの水にて1回、及び50mLの飽和NaHC
O3にて2回洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、
溶媒を減圧下で除去し、32.05gを得た、
ヒドロキシ−2−ヘキシル−3−オキソヘキサデカノエ
ートを示した。
6(m, 29H), 1.43(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.57, 2.71(m,
2H), 2.88(m, 1H), 3.42(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.19
(q, 2H).
ドロキシ−3−オキソヘキサデカノエートからの3−ヘ
キシル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−5,6,−
ジヒドロピラン−2−オンの収率に対する反応条件の影
響を例示する。エチル(5R)−2−ヘキシル−5−ヒ
ドロキシ−3−オキソヘキサデカノエートを、3−ヘキ
シル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−5,6,−ジ
ヒドロピラン−2−オンを調製するための種々の反応条
件に付した。結果を表1に示す。
ンデシル−5,6−ジヒドロピラン−2−オンの調製方
法を例示する。実施例13の、粗製のラセミ体エチル5
−ヒドロキシ−2−ヘキシル−3−オキソヘキサデカノ
エート(31.35g、78.64mmol)の溶液を、1
Lの3首モートンフラスコ中の125mLメタノール中
に、攪拌しつつ調製した。塩酸(12M、6.6mL、8
1mmol、1.0当量)を攪拌(150rpm)しつつ添加
した。1.5時間後、3−ヘキシル−4−ヒドロキシ−
6−ウンデシル−5,6−ジヒドロピラン−2−オンが
反応混合物から沈殿し始めた。26.5時間後、懸濁物
を0℃に冷却し、150mLの粗フリット漏斗に10mLの
冷メタノールを用いて移した。沈殿を濾過し、15mLの
冷メタノールにより2回洗浄し、3−ヘキシル−4−ヒ
ドロキシ−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロピラン−
2−オンを白色結晶性固体(17.39g、49.3mm
ol、3−ヒドロキシテトラデカン酸から収率63%)と
して得た。
収率及び%eeに対するルテニウム水素添加触媒上の異な
ったホスフィンリガンドの効果を例示する。実施例21
のβ−ケトエステル1の水素添加反応を、60℃におい
て20当量のHCl、メタノール中のH2(70×105
Pa)下、30重量%のβ−ケトエステルの濃度にて、R
u(OAc)2(ジホスフィン)(S/C50′00
0)を使用して行った。ジホスフィンリガンドの特定、
単離収率の%及び(%ee)を以下に示す:
及び%eeに対する添加物の効果を例示する。
及び%eeに対するルテニウム水素添加触媒上の異なった
ホスフィンリガンドの効果を例示する。
使用する(6R)−3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−ピラン−2−オンの
調製方法を例示する。N2導入口を持ったクライセンヘ
ッド、ウエスト凝縮器、熱電対−J−KEN調節器及び
添加漏斗を装着した500mLの3首丸底フラスコ内に、
tert−ブチルマグネシウムクロライド(1.0M溶液の
341mL、341mmol、3当量)の溶液を、約60℃に
て添加した。メチル−(R)−3−(2′−ブロモ−
1′−オキソオクチルオキシ)テトラデカノエート(5
2.60g、113.5mmol、1当量)及び25mLの乾
燥THFを添加漏斗に入れた。該出発物質ブロモジエス
テル混合物を、t−BuMgCl/THF混合物に、還
流下で約1時間でゆっくり添加した。反応混合物を、6
0℃にて1及び2時間において試料採取した(面積標準
化ガスクロマトグラフィー(AN GC)分析でそれぞ
れ90及び91%を得た)。2時間後に、得られた反応
混合物を冷却し、ロータリーエバポレータにて元の体積
の約1/3〜約1/2に濃縮した。得られたシロップ状
混合物を、約250mLのトルエン中に取り、1Lのジャ
ケット装着フラスコ中の250mLのトルエン及び75mL
の10%HClを含む混合物に、冷却された溶液を30
℃未満に保ちつつ添加した。水性相を除去した。有機層
を、50mLの1.0N HCl溶液により1回洗浄した。
水性層を除去し、有機層を50mLの水にて1回洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過及び濃縮した。これ
は、ゲル様固体残渣を生じた。残渣を250mLの酢酸エ
チルに40℃にて溶解した。酢酸エチルを、ロータリー
エバポレータにて除去した。得られた粗製の灰白色固体
(42.4g)を、約100mLのヘキサン中にスラリー
化し、0℃に冷却し、濾過し、50mLの冷ヘキサン、及
び引き続き更に25mLの冷ヘキサンにてすすいだ。単離
された白色固体を、約1〜2時間減圧下で空気乾燥し、
31.4gの(6R)−3−ヘキシル−5,6−ジヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−ピラン−2−オ
ンを得た(収率78.4%)。
使用する(6R)−3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−ピラン−2−オンの
調製方法を例示する。N2導入口を持ったクライセンヘ
ッド、ウエスト凝縮器、熱電対−J−KEN調節器及び
添加漏斗を装着した500mLの3首丸底フラスコ内に、
tert−アミルマグネシウムクロライド(Et2O中の
1.0M溶液の341mL、341mmol、3当量)の溶液
を添加した。Et2OをTHFに置き換え、60℃に加
熱した。メチル−(R)−3−(2′−ブロモ−1′−
オキソオクチルオキシ)テトラデカノエート(52.6
0g、113.5mmol、1当量)及び25mLの乾燥TH
Fを添加漏斗に入れた。該出発物質ブロモジエステル混
合物を、t−アミルMgCl/THF混合物に、還流下
で約1時間でゆっくり添加した。
おいて試料採取した(AN GC分析でそれぞれ81及
び80%を得た)。2時間後に、得られた反応混合物を
冷却し、元の体積の約1/3〜約1/2に濃縮した。得
られたシロップ状混合物を、約250mLのトルエンによ
り希釈し、1Lのジャケット装着フラスコ中の約250m
Lのトルエン及び約75mLの10%HClを含む攪拌混
合物に、冷却された溶液を30℃未満に保ちつつ添加し
た。水性相を除去した。有機層を、50mLの1.0N H
Cl溶液、及び50mLの水にて順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。
て溶解した。酢酸エチルを、ロータリーエバポレータに
て除去した。得られた粗製の灰白色固体(42.3g)
を、約100mLのヘキサン中にスラリー化し、0℃に冷
却し、濾過し、50mLの冷ヘキサン、及び引き続き更に
35mLの冷ヘキサンにてすすいだ。単離された白色固体
を、約1〜2時間減圧下で空気乾燥し、27.6gの
(6R)−3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−4−ヒド
ロキシ−6−ウンデシル−ピラン−2−オンを得た(収
率69.1%)。
方法を例示する。機械式攪拌機及び乾留凝縮器を装着し
た250mLの3首丸底フラスコ中に、1.54gのマグ
ネシウム粉(99.5%の純度、50メッシュ)及びメ
タノール(約50mL)を窒素下で添加した。得られた混
合物を還流下で一夜加熱した。乾留凝縮器を蒸留ヘッド
に取り替えた。トルエン(約150mL)を添加し、メタ
ノールをヘッド温度が104℃に達するまでの共沸蒸留
により除去した。約82mLの留分が集められた。
セトアセテートを45℃にて添加した。反応により生じ
たメタノールを、ヘッド温度が104℃に達するまでの
蒸留により除去した。約62mLの留分が集められた。反
応混合物を室温まで冷却した。次いで得られた反応混合
物を、約60℃に加熱し、20mLのトルエン中のラウロ
イルクロライド(20.71g)を、反応混合物を約6
0℃に維持しつつ2時間で添加した。得られた混合物を
更に60分間攪拌した。GC分析は、1%未満のラウロ
イルクロライドが残留することを示した。
れた混合物を約70℃に加熱し、4時間攪拌した。更に
9.0mLのメタノールを添加し、得られた混合物を更に
20時間、75℃に加熱した。得られた混合物を室温ま
で冷却し、混合物の温度を35℃未満に維持しつつ、反
応を濃HCl(19.43g)の添加により停止させ
た。低部の水性層を除去し、トルエン層を、水(2x4
5mL)、重炭酸カリウム(36mLの水中の0.75
g)、及び次いで水(36mL)により洗浄した。トルエ
ンを、ロータリーエバポレータにて除去し(約25〜3
0mmHg、にて75℃)、実施例17のβ−ケトエステル
1を86.6%の収率にて得た(21.03g、GCに
よる92%のAN)。
PHEP)(ジ(η2−アセタト)〔(R)−6,6′
−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジイル)ビス(ジ
フェニルホスフィン)〕−ルテニウム(II)の生成方法
を例示する。温度計、クライセンヘッド、アルゴン導入
口が頂部にある還流凝縮器、及びテフロン被覆磁気攪拌
棒を備えた2リットルの2首丸底フラスコを、真空及び
アルゴンガスにより3回掃気し、ルテニウム(III)ク
ロライド水和物(43.48%のRu含有量、Johnson
Matthey & Brandenberger AG、42.0g、0.179
mmol)を充填した。次いで該フラスコをアルゴンを用い
て3回真空掃気した。エタノール(420mL)及びシ
ス,シス−1,5−シクロオクタジエン(44mL、35
8mmol)を添加し、暗色懸濁物を100℃の温度の外部
加熱欲にて還流下で24時間攪拌した。この時間の後、
得られた褐色懸濁物を室温まで冷却し、30分間静置
し、若干黄色の上清を、マイクロフィルターキャンドル
(P4−多孔度)を用いて吸引により除去した。
10分間攪拌し、30分間静置した。若干黄色の上清
を、上記の吸引により除去した。残留するエタノール及
びシクロオクタジエンのほとんどを除去するために、
〔RuCl2(COD)〕nからなる固体残渣を、トルエ
ン(500mL)に取り、ロータリーエバポレータでの蒸
発乾燥(50ミリバールにて55℃)を行った。次いで
装置にアルゴン下で(R)−(6,6′−ジメトキシビ
フェニル−2,2′−ジイル)ビス(ジフェニルホスフ
ィン)((R)−MeOBIPHEP)(99.4g、
171mmol)及び酢酸ナトリウム(70g、853mmo
l)を充填し、上記のようにアルゴンにて掃気した。ト
ルエン/酢酸(1:1v/v、1.0L)の添加後、褐色反
応混合物を100℃にて22時間攪拌した。ロータリー
エバポレータ(30ミリバールにて58℃)による揮発
性成分の除去後、残渣を真空下(1ミリバール)、50
℃にて1時間、及び室温にて一夜乾燥させた。
中に取り、該懸濁物を室温にて15分間攪拌し、アルゴ
ン保護下で、圧縮成型フィルター補助具の2cmパッドに
て覆われた高多孔質ガラス焼結フィルターにて濾過し
た。フィルターケーキを100mLのトルエンにて5回
(合わせて500mL)すすぎ、濾液を集め、ロータリー
エバポレータにより蒸発乾固した(30ミリバールにて
60℃)。真空下(1ミリバール)、室温にて一夜乾燥
した後、褐色残渣をメタノール(500mL)を用いる攪
拌により処理した。濃厚懸濁物を、50℃にて1時間、
室温にて1時間、及び最終的に氷/メタノール浴中で1
時間攪拌した。溶媒をマイクロフィルターキャンドル
(P4−多孔度)を用いて除去後、残渣を氷/メタノー
ル浴中でメタノール(3x120mL)にて攪拌し、上述
のように溶媒を除去した。黄色残渣を真空下(1ミリバ
ール)、室温にて一夜乾燥し、次いで50℃にて攪拌し
つつトルエン(150mL)に溶解した。
L)を攪拌しつつ40〜50℃の温度にて2時間で滴下
添加して、黄褐色懸濁物を形成し、これを室温にて45
分間、及び氷浴(約2℃)中で1.5時間攪拌した。上
澄みのマイクロフィルターキャンドル(P4−多孔度)
を用いた吸引による除去後、残渣をペンタン(500m
L)中にて室温で30分間攪拌した。上記と同様の上澄
みの除去及び真空下(1ミリバール)、室温での一夜の
乾燥は、117.0gの所望の生成物を、0.7トルエ
ン内含物として、黄色粉末(収率86%、93%純度)
として与えた。
P)〕生成のための合成方法を例示する。アルゴン雰囲
気下で、還流凝縮器を装着した25mLの2首丸底フラス
コに、(S)−BINAP(0.5g、0.80mmo
l)、0.25g(0.84mmol)の〔RuCl2(CO
D)〕n、酢酸ナトリウム(0.33g、4.0mmol)
及びトルエン/酢酸1:1(5mL)を充填した。褐色反
応混合物を、100℃の油浴中で25時間攪拌した。そ
の後、揮発成分をロータリーエバポレータにより除去
し、残渣をジクロロメタン(5mL)により希釈し、得ら
れた黄褐色懸濁物を珪藻土を通して濾過した。フィルタ
ーケーキをジクロロメタン(9mL)により3部に分けて
洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、高真空下で室温(r.
t.)にて乾燥させた。褐色油状物をエーテル/ヘキサン
1:1(4mL)にて希釈し、r.t.にて30分間攪拌して
固体沈殿を得た。上澄みを、マイクロフィルターキャン
ドルを用いて吸引により除去し、残渣をr.t.においてヘ
キサン(5mL)により洗浄し、一夜乾燥した。粗生成物
をメタノール(5mL)にて希釈し、50℃にて1時間、
r.t.にて1時間(沈殿形成)、及び最終的に0℃にて1
時間攪拌した。上澄みを上述のように除去し、残渣をメ
タノール(2mL)により0℃にて洗浄し、高真空下、r.
t.にて一夜乾燥して、〔Ru(OAc)2((S)−B
INAP)〕(0.48g、(S)−BINAPに対し
て72%)を褐色結晶性粉末として得た。
EMP)〕生成のための合成方法を例示する。アルゴン
雰囲気下で、還流凝縮器を装着した50mLの2首丸底フ
ラスコに、(R)−BIPHEMP(2.01g、3.
65mmol)、〔RuCl2(COD)〕n(1.13g、
3.83mmol)、酢酸ナトリウム(1.5g、18.2
mmol)及びトルエン/酢酸1:1(20mL)を充填し
た。褐色反応混合物を、100℃の油浴中で31時間攪
拌した。揮発成分をロータリーエバポレータにより除去
し、残渣をジクロロメタン(20mL)により希釈し、得
られた黄褐色懸濁物を珪藻土を通して濾過した。フィル
ターケーキをジクロロメタン(12mL)により3部に分
けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、メタノール(10
mL)にて希釈し、50℃にて1時間、r.t.にて1時間
(沈殿形成)、及び最終的に0℃にて1時間攪拌した。
上澄みをマイクロフィルターキャンドルを用いて吸引に
より除去し、残渣をメタノール(6mL)により0℃にて
洗浄し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥して、〔Ru(O
Ac)2((S)−BIPHEMP)〕(2.48g、
(R)−BIPHEMPに対して88%)を褐色結晶性
粉末として得た。
−t−Bu−MeOBIPHEP)〕生成のための合成
方法を例示する。アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装
着した25mLの2首丸底フラスコに、(R)−3,5,
−t−Bu−MeOBIPHEP(0.50g、0.4
9mmol)、〔RuCl2(COD)〕n(0.14g、
0.51mmol)、酢酸ナトリウム(0.20g、2.4
4mmol)及びトルエン/酢酸1:1(5mL)を充填し
た。褐色反応混合物を、100℃の油浴中で26時間攪
拌し、揮発成分を高真空下で除去した。残渣をヘキサン
(10mL)により希釈し、得られた黄褐色懸濁物を珪藻
土を通して濾過した。フィルターケーキをヘキサン(9
mL)により3部に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮
し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥して、〔Ru(OA
c)2((S)−3,5,−t−Bu−MeOBIPH
EP)〕(0.62g、(R)−3,5,−t−Bu−
MeOBIPHEPに対して99%)を褐色結晶性粉末
として得た。
−MeOBIPHEP)〕生成のための合成方法を例示
する。アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装着した25
mLの2首丸底フラスコに、(R)−MeOBIPHEP
(1.06g、1.82mmol)、〔RuCl2(CO
D)〕n(0.56g、2.00mmol)、及びトルエン
(2mL)を充填した。この混合物に、ナトリウムヒドリ
ド(0.22g、9.1mmol)をトルエン(3mL)及び
ピバル酸(6.0g、59mmol)の混合物に溶解して得
られた溶液を添加し、得られた褐色反応混合物を、10
0℃の油浴中で72時間攪拌し、冷却し、ペンタン(1
5mL)により希釈し、珪藻土を通して濾過した。フィル
ターケーキをペンタン(15mL)により3部に分けて洗
浄し、ジクロロメタン(25mL)により4部に分けて洗
浄し、合わせたCH2Cl2濾液を濃縮し、得られた残渣
を、高真空下、r.t.にて一夜乾燥した。粗生成物をメタ
ノール(10mL)を用い、50℃にて1時間、r.t.にて
1時間、及び最終的に0℃にて1時間攪拌することによ
り処理した。上澄みをマイクロフィルターキャンドルを
用いて吸引により除去し、残渣をメタノール(5mL)に
より0℃にて洗浄し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥させ
て、〔Ru((CH3)3CCO2)2((R)−MeOB
IPHEP)〕(0.66g、(R)−MeOBIPH
EPに対して41%)を褐色結晶性粉末として得た。
的で提供されている。前述のものは、本発明をここに開
示された形態に限定することを意図するものではない。
本発明の記述は、一つ以上の実施態様の記述を含むもの
ではあるが、ある種の変更、修正、他の変更及び修正
は、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の開示を理
解した後においては当業者の技量及び知識の範囲内にあ
るであろう。
Claims (50)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 のδ−ラクトンを調製する方法であって、 式(II): 【化2】 のアシルハライドを、 a)式(III): 【化3】 のケテンアセタールと処理し、式(IV): 【化4】 のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステ
ルを製造し、続いて保護基R3及びR6の少なくとも一つ
を除去し、そして生成物を酸と接触させて該δ−ラクト
ンを製造するか、又は b)式(V): 【化5】 のマロナート−ハーフ酸と処理し、式(VI): 【化6】 (上記式中、 R1は、C1−C20アルキルであり;R2は、H又はC1−
C10アルキルであり;R3は、ヒドロキシ保護基であ
り;式(III)及び(IV)のR4及びR5は、独立して、
C1−C6アルキル、C5−C 20アリール、C6−C20アリ
ールアルキル又は−SiR8R9R10(ここで、R8、R9
及びR10は、独立して、C1−C6アルキル又はフェニル
である)であり;式(V)及び(VI)のR5は、C1−C
6アルキル、C5−C20アリール、又はC 6−C20アリー
ルアルキルであり;R5は、C1−C6アルキル、C5−C
20アリール又はC6−C20アリールアルキルであり;R6
は、H又はR4であり;R7は、H又はR3であり;そし
てXは、ハライドである)のδ−ヒドロキシ−β−ケト
エステルを製造し、続いて該δ−ヒドロキシ−保護−β
−エノールエーテルエステルを酸と処理して、該δ−ラ
クトンを製造することを特徴とする方法。 - 【請求項2】 R1が、ウンデシルである、請求項1記
載の方法。 - 【請求項3】 R2が、ヘキシルである、請求項1又は
2記載の方法。 - 【請求項4】 R3が、式−SiR11R12R13(ここ
で、R11、R12及びR1 3のそれぞれは、独立して、C1
−C6アルキル又はフェニルである)の残基である、請
求項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項5】 Xが、クロロである、請求項1〜4のい
ずれか1項記載の方法。 - 【請求項6】 R5が、C1−C6アルキルである、請求
項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項7】 R4及びR5のそれぞれが、式−SiR8
R9R10の残基である、請求項1〜6のいずれか1項記
載の方法。 - 【請求項8】 R7が、Hである、請求項1記載の方
法。 - 【請求項9】 工程a)が、該δ−ヒドロキシ−保護−
β−エノールエーテルエステルを、R6保護基を除去す
るために処理し、下記式: 【化7】 (式中、 R1、R2、R3及びR5は、請求項1〜8と同義である)
のδ−ヒドロキシ−保護−β−ケトエステルを得ること
を含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項10】 アシルハライド生成工程が、(i)下
記式: 【化8】 のβ−ヒドロキシ酸を、ヒドロキシ保護基で処理し、下
記式: 【化9】 のβ−ヒドロキシ−保護エステルを製造する工程、及び
(ii)該β−ヒドロキシ−保護エステルを、アシルハロ
ゲン化剤と処理して、該アシルハライド(ここで、R14
は、H、R3又はカルボキシラート対イオンである)を
製造する工程を含む、該アシルハライドを製造する工程
を更に含む、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項11】 R3及びR14のそれぞれが、式−Si
R15R16R17(ここで、R15、R16及びR17のそれぞれ
は、独立して、C1−C6アルキル又はフェニルである)
の残基である、請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 該β−ヒドロキシ酸の製造工程が、
(A)下記式: 【化10】 のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元し、下記
式: 【化11】 (式中、 R18は、C1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6
−C20アリールアルキルである)のβ−ヒドロキシエス
テルを、エナンチオ選択的に製造する工程、及び(B)
該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該β−ヒドロ
キシ酸を製造する工程を含む、該β−ヒドロキシ酸をエ
ナンチオ選択的に製造する工程を更に含む、請求項10
又は11記載の方法。 - 【請求項13】 該方法が、下記式: 【化12】 の立体配置を有するδ−ラクトンを製造する、請求項1
2記載の方法。 - 【請求項14】 該方法が、少なくとも約90%のエナ
ンチオ過剰率で、δ−ラクトンを製造する、請求項13
記載の方法。 - 【請求項15】 該β−ケトエステルのエナンチオ選択
的還元の該工程が、水素化触媒の存在下に、該β−エス
テルの水素化を含む、請求項12記載の方法。 - 【請求項16】 該水素化触媒が、BIPHEMP、M
eOBIPHEP、トリMeOBIPHEP、TMBT
P、BITIANP、BIBFUP、BIPHOMP、
mTol−BIPHMP、pTol−MeOBIPHE
P、3,5−tBu−MeOBIPHEP、3,5−tP
e−MeOBIPHEP、3,5−MOR−MeOBI
PHEP、3,5−TMS−MeOBIPHEP、3,
5−CF3−MeOBIPHEP、3,5−tBu−4−
MeO−MeOBIPHEP、3,5−Xyl−4−M
eO−MeOBIPHEP、3,5−iPr−4−DM
A−MeOBIPHEP、3,4,5−MeO−MeO
BIPHEP、Cy−MeOBIPHEP、6−MeO
−2−ナフチル−MeOBIPHEP、PHANEPH
OS、BPPM及びMEBEPからなる群の触媒から選
択される、請求項15記載の方法。 - 【請求項17】 該水素化触媒が、式RuCl
2((R)−MeOBIPHEP)の化合物である、請
求項15又は16記載の方法。 - 【請求項18】 該水素化触媒が、式Ru(OAc)2
((R)−MeOBIPHEP)のルテニウムジアセタ
ート化合物をハライド源と接触させることにより製造さ
れる製造物である、請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 該ハライド源と該ルテニウムジアセタ
ートのモル比が、少なくとも約20:1である、請求項
18記載の方法。 - 【請求項20】 下記式: 【化13】 のβ−ヒドロキシエステルのエナンチオ選択的調製の方
法であって、請求項1〜18のいずれか1項で定義した
ように、約40(×105Pa)又はそれ未満の圧力の水
素ガス、並びにハライド、及びキラル置換ビフェニル亜
リンリガンドを含むルテニウム水素化触媒の存在下に、
下記式: 【化14】 (上記式中、 R1は、C1−C20アルキルであり、そしてR18は、Hあ
るいはC1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6−
C20アリールアルキルである)のβ−ケトエステルを水
素化することを特徴とする方法。 - 【請求項21】 該水素ガスが、工業等級水素ガスであ
る、請求項20記載の方法。 - 【請求項22】 R1が、ウンデシルである、請求項2
0又は21記載の方法。 - 【請求項23】 R18が、C1−C6アルキルである、請
求項20〜22のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項24】 該水素化触媒が、請求項16〜19の
いずれか1項記載の触媒から選択される、請求項20〜
23のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項25】 式(VII): 【化15】 のδ−ラクトンのエナンチオ選択的調製方法であって、
該方法が、(a)下記式: 【化16】 のアシルハライドを、下記式: 【化17】 のシリルケテンアセタールと処理し、下記式: 【化18】 (上記式中、 R1は、C11H23であり;R2は、C6H13であり;R
5は、C1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6−
C20アリールアルキルであり;そしてR8、R9、R10、
R11、R12及びR13のそれぞれは、独立して、C1−C6
アルキル又はフェニルである)のδ−シロキシ−β−シ
リルエノールエーテルエステルを製造し、(b)該δ−
シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを、塩
基と処理して、少なくとも1個のシリル基を除去し;次
いで(c)該工程(b)の生成物を酸と接触させて該δ
−ラクトンを製造すること特徴とする方法。 - 【請求項26】 該方法が、少なくとも約90%のエナ
ンチオ選択率で該δ−ラクトンを製造する、請求項25
記載の方法。 - 【請求項27】 R5が、C1−C6アルキルである、請
求項25又は26記載の方法。 - 【請求項28】 該工程(b)が、該δ−シロキシ−β
−シリルエノールエーテルエステルを、水酸化物類又は
炭酸塩類からなる群から選択される塩基で処理し、両方
のシリル基を脱シリル化することを含む、請求項25〜
27のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項29】 該工程(b)が、該δ−シロキシ−β
−シリルエノールエーテルエステルを炭酸水素塩で処理
し、下記式: 【化19】 のδ−シロキシ−β−ケトエステルを製造することを含
む、請求項25〜28のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項30】 該酸が塩酸である、請求項25〜29
のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項31】 該アシルハライド製造工程が、(i)
(R)−3−ヒドロキシテトラデカン酸をシリル化剤で
処理して下記式: 【化20】 のβ−シロキシテトラデカノアートシリルエステルを得
る工程、及び(ii)該β−シロキシテトラデカノアート
シリルエステルをアシルハロゲン化剤と接触させ、該ア
シルハライドを製造する工程を含む、該アシルハライド
を製造する工程を更に含む、請求項25〜29のいずれ
か1項記載の方法。 - 【請求項32】 R11、R12及びR13が、メチルであ
る、請求項31記載の方法。 - 【請求項33】 該シリル化剤が、トリメチルシリルク
ロリド及びヘキサメチルジシラザンからなる群から選択
される、請求項31又は32記載の方法。 - 【請求項34】 該アシルハロゲン化剤が、チオニルク
ロリドである、請求項31〜33のいずれか1項記載の
方法。 - 【請求項35】 該(R)−3−ヒドロキシテトラデカ
ン酸の製造工程が、(A)下記式: 【化21】 のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元し、下記
式: 【化22】 (式中、 R18は、C1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6
−C20アリールアルキルである)のβ−ヒドロキシエス
テルを製造する工程、及び(B)該β−ヒドロキシエス
テルをケン化して、該(R)−3−ヒドロキシテトラデ
カン酸を製造する工程を含む、該(R)−3−ヒドロキ
シテトラデカン酸を製造する工程を更に含む、請求項3
1〜34のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項36】 該β−ケトエステルのエナンチオ選択
的還元の該工程が、水素化触媒の存在下に、該β−ケト
エステルの水素化を含む、請求項35記載の方法。 - 【請求項37】 該水素化触媒が、請求項15〜19の
いずれか1項に定義された基から選択される、請求項3
5記載の方法。 - 【請求項38】 式(VII): 【化23】 のδ−ラクトンの調製方法であって、該方法が、 (a)下記式: 【化24】 アシルハライドを、下記式: 【化25】 のマロナートハーフ酸と処理し、下記式: 【化26】 (上記式中、 R1は、C11H23であり;R2は、C6H13であり;R
5は、C1−C6アルキル、C5−C20アリール又はC6−
C20アリールアルキルであり;そしてR11、R12及びR
13のそれぞれは、独立して、C1−C6アルキル又はフェ
ニルである)のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製
造し、そして (b)該δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを、酸と接
触させ、該ラクトンを製造することを特徴とする方法。 - 【請求項39】 該方法が、少なくとも約90%のエナ
ンチオ過剰率で、該δ−ラクトンを製造する、請求項3
8記載の方法。 - 【請求項40】 R5が、C1−C6アルキルである、請
求項38又は39記載の方法。 - 【請求項41】 該酸が、塩酸である、請求項38〜4
0のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項42】 請求項31〜37記載のように、該ア
シルハライドを製造する工程を更に含む、38〜41の
いずれか1項記載の方法。 - 【請求項43】 c)式(VII): 【化27】 の化合物の水素化により、式(VIII): 【化28】 の化合物を得て、続いて 工程d)塩基性条件での開環及びエナンチオ化分離によ
り式(IX): 【化29】 (上記式中、 X+は、カチオンを表し、そしてPGは、OH保護基を
表す)の化合物を得、 e)式(IX)の遊離酸の調製に続いて、環形成及び基P
Gの開裂により式(X): 【化30】 の化合物を得、 f)脱保護に続いて、ミツノブ条件下でN−ホルミル−
S−ロイシンとの反応ににより式(XI): 【化31】 の化合物を得る工程を更に含む、請求項1〜42のいず
れか1項記載の方法。 - 【請求項44】 R1が、C11H23であり、そしてR
2が、C6H13である、請求項43記載の方法。 - 【請求項45】 a)下記式: 【化32】 のβ−シロキシアシルハライド、 b)下記式: 【化33】 のδ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステ
ル、及び c)下記式: 【化34】 (上記式中、 R1は、C1−C20アルキルであり;R2は、H又はC1−
C10アルキルであり;R5は、C1−C6アルキル、C5−
C20アリール又はC6−C20アリールアルキルであり;
R8、R9、R10、R11、R12及びR13のそれぞれは、独
立して、C1−C6アルキル又はフェニルであり、そして
Xは、ハライドである)のδ−シロキシ−β−ケトエス
テルからなる群から選択される化合物。 - 【請求項46】 該β−シロキシアシルハライドが、
(R)−3−トリメチルシロキシテトラデカノイルクロ
リドである、請求項45記載の化合物。 - 【請求項47】 該δ−シロキシ−β−シリルエノール
エーテルエステルが、メチル(R)−3,5−ビス(ト
リメチルシロキシ)−2−ヘキシル−3−ヘキサデカノ
アート、及びエチル(R)−3,5−ビス(トリメチル
シロキシ)−2−ヘキシル−3−ヘキサデカノアートか
らなる群から選択される、請求項45記載の化合物。 - 【請求項48】 該δ−シロキシ−β−ケトエステル
が、メチル(5R)−5−(トリメチルシロキシ)−2
−ヘキシル−3−オキソ−ヘキサデカノアート、及びエ
チル(5R)−5−(トリメチルシロキシ)−2−ヘキ
シル−3−オキソ−ヘキサデカノアートからなる群から
選択される、請求項45記載の化合物。 - 【請求項49】 オルリスタットを製造するのための、
請求項1〜44のいずれか1項記載の方法の使用。 - 【請求項50】 請求項1〜44記載のいずれか1項記
載の方法により得られる化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18057800P | 2000-02-04 | 2000-02-04 | |
US60/180578 | 2000-02-04 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004183222A Division JP4666454B2 (ja) | 2000-02-04 | 2004-06-22 | β−ヒドロキシエステルの調製方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001220387A true JP2001220387A (ja) | 2001-08-14 |
Family
ID=22660964
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001027688A Pending JP2001220387A (ja) | 2000-02-04 | 2001-02-05 | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−イルの合成 |
JP2004183222A Expired - Fee Related JP4666454B2 (ja) | 2000-02-04 | 2004-06-22 | β−ヒドロキシエステルの調製方法 |
JP2008315718A Expired - Fee Related JP5173775B2 (ja) | 2000-02-04 | 2008-12-11 | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−オンの合成 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004183222A Expired - Fee Related JP4666454B2 (ja) | 2000-02-04 | 2004-06-22 | β−ヒドロキシエステルの調製方法 |
JP2008315718A Expired - Fee Related JP5173775B2 (ja) | 2000-02-04 | 2008-12-11 | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−オンの合成 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6552204B1 (ja) |
EP (1) | EP1127886B1 (ja) |
JP (3) | JP2001220387A (ja) |
KR (1) | KR100509081B1 (ja) |
CN (1) | CN1193992C (ja) |
AT (1) | ATE239716T1 (ja) |
CA (1) | CA2333192C (ja) |
DE (1) | DE60100238T2 (ja) |
DK (1) | DK1127886T3 (ja) |
ES (1) | ES2197128T3 (ja) |
JO (1) | JO2249B1 (ja) |
MX (1) | MXPA01001187A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004346078A (ja) * | 2000-02-04 | 2004-12-09 | F Hoffmann La Roche Ag | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−イルの合成 |
JP2013526602A (ja) * | 2010-05-21 | 2013-06-24 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | ルテニウムをベースとする錯体 |
JP2013530983A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-08-01 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | ルテニウムベース錯体 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8932136B2 (en) | 2000-08-25 | 2015-01-13 | Opentv, Inc. | Method and system for initiating an interactive game |
WO2004065346A1 (ja) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | (-)-テトラヒドロリプスタチンおよびその中間体の製造方法 |
EP1651627A2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-05-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of oxetan-2-ones |
WO2006017045A2 (en) | 2004-07-08 | 2006-02-16 | Merck & Co., Inc. | Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof |
WO2006090377A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | One-pot non-symmetric heterobifunctional coupling of organic molecules through malonic acid derivatives |
ES2409206T3 (es) * | 2005-04-15 | 2013-06-25 | Dsm Ip Assets B.V. | Fabricación de tiolactonas |
US20080113325A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Sony Ericsson Mobile Communications Ab | Tv out enhancements to music listening |
CN101066924B (zh) * | 2007-06-08 | 2011-01-12 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 2-己基-3-羟基-5-r1氧基十六羧酸r2酯,制备方法及用于制备减肥药物奥利司他的用途 |
KR101076680B1 (ko) * | 2007-11-01 | 2011-10-26 | 한미홀딩스 주식회사 | (6r)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
WO2010069793A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids |
US8598925B1 (en) | 2012-07-16 | 2013-12-03 | Nanowave Technologies Inc. | Frequency determination circuit and method |
JP7161316B2 (ja) | 2018-06-11 | 2022-10-26 | クノールブレムゼ商用車システムジャパン株式会社 | 不純物分離装置 |
TW202409058A (zh) | 2022-07-04 | 2024-03-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於製備[Ru(OAc)2(配體)]催化劑之方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3620467A1 (de) * | 1985-06-20 | 1987-01-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von (beta)-lactamen und (beta)-lactame |
ATE62247T1 (de) * | 1986-10-24 | 1991-04-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung eines chiralen azetidinones. |
EP0333268A1 (en) * | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
EP0398132B1 (de) * | 1989-05-18 | 1995-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phosphorverbindungen |
CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
JPH04316538A (ja) * | 1991-01-22 | 1992-11-06 | Chisso Corp | 光学活性3,5−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 |
AU2023292A (en) * | 1991-02-11 | 1992-09-15 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
DE19636974A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Hoechst Ag | 2-Cyano-3,5-dihydroxy-hex-2-en- carbonsäureamidderivate |
JP3445074B2 (ja) * | 1996-09-20 | 2003-09-08 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム−ホスフィン錯体の製造方法 |
WO1999002525A1 (en) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents |
CA2300204C (en) * | 1997-09-11 | 2006-12-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors |
US6552204B1 (en) * | 2000-02-04 | 2003-04-22 | Roche Colorado Corporation | Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one |
-
2000
- 2000-09-22 US US09/668,799 patent/US6552204B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-04 JO JO20013A patent/JO2249B1/en active
- 2001-01-26 DE DE60100238T patent/DE60100238T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 DK DK01101636T patent/DK1127886T3/da active
- 2001-01-26 ES ES01101636T patent/ES2197128T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 EP EP01101636A patent/EP1127886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 AT AT01101636T patent/ATE239716T1/de active
- 2001-01-31 MX MXPA01001187A patent/MXPA01001187A/es unknown
- 2001-01-31 CA CA002333192A patent/CA2333192C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 CN CNB011119160A patent/CN1193992C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 JP JP2001027688A patent/JP2001220387A/ja active Pending
- 2001-02-05 KR KR10-2001-0005462A patent/KR100509081B1/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-22 JP JP2004183222A patent/JP4666454B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-11 JP JP2008315718A patent/JP5173775B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004346078A (ja) * | 2000-02-04 | 2004-12-09 | F Hoffmann La Roche Ag | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−イルの合成 |
JP2009173635A (ja) * | 2000-02-04 | 2009-08-06 | F Hoffmann La Roche Ag | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−オンの合成 |
JP4666454B2 (ja) * | 2000-02-04 | 2011-04-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | β−ヒドロキシエステルの調製方法 |
JP2013526602A (ja) * | 2010-05-21 | 2013-06-24 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | ルテニウムをベースとする錯体 |
JP2016138105A (ja) * | 2010-05-21 | 2016-08-04 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニムFirmenich Sa | ルテニウムをベースとする錯体 |
JP2013530983A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-08-01 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | ルテニウムベース錯体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2009173635A (ja) | 2009-08-06 |
MXPA01001187A (es) | 2002-06-04 |
DK1127886T3 (da) | 2003-09-01 |
JP2004346078A (ja) | 2004-12-09 |
EP1127886B1 (en) | 2003-05-07 |
KR20010078336A (ko) | 2001-08-20 |
CA2333192A1 (en) | 2001-08-04 |
JO2249B1 (en) | 2004-10-07 |
CN1193992C (zh) | 2005-03-23 |
ES2197128T3 (es) | 2004-01-01 |
DE60100238D1 (de) | 2003-06-12 |
KR100509081B1 (ko) | 2005-08-18 |
ATE239716T1 (de) | 2003-05-15 |
JP4666454B2 (ja) | 2011-04-06 |
CA2333192C (en) | 2007-01-23 |
CN1319596A (zh) | 2001-10-31 |
JP5173775B2 (ja) | 2013-04-03 |
US6552204B1 (en) | 2003-04-22 |
EP1127886A1 (en) | 2001-08-29 |
DE60100238T2 (de) | 2004-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5173775B2 (ja) | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2h−ピラン−2−オンの合成 | |
JP4097943B2 (ja) | 3,6−ジアルキル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−ピラン−2−オンの合成 | |
WO2003064420A1 (fr) | Nouveaux composes optiquement actifs, procede de resolution optique cinetique de derives d'acide carboxylique, et catalyseurs y relatifs | |
JP4139334B2 (ja) | 新規ボロネートエステル | |
JP6368351B2 (ja) | ジフルオロラクタムアナログを合成する方法 | |
JP4825947B2 (ja) | 不飽和アミノジオール類の製造方法 | |
JP3276707B2 (ja) | 光学活性β−ヒドロキシケトンの製造法 | |
Murai et al. | Aldol-type condensation reactions of lithium eneselenolates generated from selenoamides with aldehydes | |
KR101071440B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트의용도 | |
KR20090044817A (ko) | (6r)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
JP4333156B2 (ja) | 2−置換−テトラヒドロピラン−4−オールの製法及びその中間体並びにその製法 | |
JP4215687B2 (ja) | 光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
JP4060718B2 (ja) | エノールエーテルの新規製造法 | |
JP4710698B2 (ja) | シリルエーテル基を有するβ−ジケトン化合物の製造法 | |
JP4483183B2 (ja) | 6,7−ジヒドロキシクマリン−3−カルボン酸誘導体の製法及びその中間体 | |
JP2006282611A (ja) | シリルエーテル基を有するβ−ジケトン化合物の製法 | |
JPWO2004048360A1 (ja) | マクロスフェライド類の合成方法 | |
JPH09221444A (ja) | シス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法 | |
JPH07278052A (ja) | 2,4−ペンタンジオン誘導体 | |
JP2000256368A (ja) | 光学活性なオキサザボロリジン類、その製造方法および用途 | |
PL202753B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomerów Neplanocyny A | |
JP2008031084A (ja) | オキサゾリン化合物の製法 | |
JP2006045112A (ja) | 不飽和アミノジオール類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20031224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040319 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040622 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050223 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20050411 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20050603 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20080723 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080723 |