JP2008031084A - オキサゾリン化合物の製法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 イミダートのα,β−不飽和カルボニル化合物に対する分子内マイケル付加(共役付加)反応を用いてオキサゾリンを製造する。このオキサゾリン化合物はγ−ラクトン誘導体やダウノサミンやその3位エピ体などの誘導体へ変換でき、光学活性アミノ糖の合成において有用である。
【選択図】 なし
Description
平間らは、カーバマートのα,β−不飽和カルボニル化合物に対する分子内マイケル付加による新規の環状カーバマートの合成法を開示しており(特許文献1〜3)、ダウノサミンなどの合成への利用例を示している。分子内マイケル付加反応による窒素官能基の導入法を用いているという共通点はあるものの、原料となるカーバマートの調製について、イミダートに比較して収率も低く(特許文献1〜3における平均収率は55%程度)、ほとんどのケースにおいて分子内マイケル付加反応自体の収率も高くない(特許文献1〜3における平均収率は73%程度)。
また、3-epi-ダウノサミン前駆体ラクトンの光学活性体を合成する方法において(特許文献3、非特許文献1)、(S)-乳酸エチルより12工程(総収率:1.4%*非特許文献1では、3.2%)を要しており効率的ではない。また特許以外の非特許文献2において、ソルビン酸エチルから得られるジオール(ラセミ体)を出発原料としてダウノサミン前駆体ラクトンの合成(7工程;総収率:7.6%)や3-epi-ダウノサミン前駆体ラクトンの合成(3工程;総収率は記載のない工程があるため不明)を比較的短工程で達成しているが、いずれもラセミ体合成である。
また秋田らは、分子間マイケル付加反応を用いた窒素官能基の導入を行ってダウノサミン類を合成する方法を開示している(非特許文献3,4)。
また、トリクロロアセトイミダートのα,β−不飽和スルホン類に対する分子内マイケル付加(共役付加)反応が一例報告されているが(非特許文献6)、原料となるα,β−不飽和スルホン類の調製は、α,β−不飽和カルボニル化合物に比較して手間もかかる。
R1は、炭化水素基又は複素環基、好ましくは炭化水素基を表す。炭化水素としては、アルキル基、アリール基又はアラルキル基、好ましくはアルキル基が挙げられる。このアリール基としては好ましくはフェニル基、アラルキル基としては好ましくはベンジル基などが挙げられる。複素環基に含まれるヘテロ原子としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などが挙げられ、複素環基としてはγ-ラクトン、δ-ラクトン、γ-ラクタム、δ-ラクタム、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフラン、フラン、ピリジン、チオフェンなどが挙げられる。R1は、好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
最も好ましくは、R2が水素原子であって、R1が、−CH(OH)R9(式中、R9はアルキル基、好ましくは炭素数1〜4のアルキル基であり、水酸基を含んでもよい。)であり、この水酸基はトリアルキルシリル基、ベンジル基、ベンゾイル基などの保護基で保護されていてもよい。
R5は、共有結合、−O−、−S−又は−NR8−、好ましくは−O−を表す。
式中、R8は水素原子又は低級アルキル基を表す。低級アルキル基としては、好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基が挙げられる。
R6は、ヘテロ原子を含んでもよい炭化水素基を表す。即ち、この炭化水素基は、カルボニル基、アミノ基、チオール基、スルホキシド基、ハロゲン原子などを有していてもよい。炭化水素としては、炭素数1〜4のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基が挙げられる。R6は、好ましくは、メチル基、若しくはエチル基である。
R7は、置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、チオール基などが挙げられる。炭化水素としては、炭素数1〜4のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基が挙げられる。R7は、好ましくは、トリクロロメチル基である。
このようなが4〜6員環としては、例えば、下記のような場合が挙げられる。なお本発明のイミダート化合物がこのような4〜6員環を有した場合でも、これらはイミダート化合物からオキサゾリン化合物への合成反応に影響を与える部分ではない。
この塩基触媒としては、カリウムt−ブトキシド(t−BuOK)、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドや水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属ヒドリド、そのほか、ジアザビシクロウンデセン(DBU)ジアザビシクロノネン(DBN)ジアザビシクロオクタン(DABCO)などのアミン塩基が挙げられる。
反応温度は0°C以下が好ましく、特にカリウムt−ブトキシドを使用する場合は、−20℃から−100℃付近が適している。
当該反応は、アルゴン雰囲気下で行うことが好ましいが、特に塩基触媒として金属アルコキシドや金属ヒドリドを利用する場合にはアルゴン雰囲気下で行うことが望ましい。
使用できる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系などの有機溶媒である。他にエタノールやt−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒も使用可能と思われる。
また出発物質であるイミダート化合物によってオキサゾリン化合物は対掌体を含め4種類の異性体を作ることができる。
これらの反応経路を図1にまとめる。
製造例1
この製造例1では、ソルビン酸エチルからEthyl (4R,5R)-4,5-dihydroxyhex-2-enoate(化合物1)を合成した。
この製造例2では、製造例1で合成したEthyl (4R,5R)-4,5-dihydroxyhex-2-enoate(化合物1)からEthyl (2E,4R,5R)-5-tert-butyldimethylsilyloxy-4-hydroxyhex-2-enoate (化合物2)を合成した。
この製造例3では、製造例2で合成したEthyl (2E,4R,5R)-5-tert-butyldimethylsilyloxy-4-hydroxyhex-2-enoate (化合物2)からEthyl (2E,4R,5R)-5-tert-butyldimethylsilyloxy-4-trichloroacetimidohex-2-enoate (化合物3)を合成した。
この実施例1では、製造例3で合成したEthyl (2E,4R,5R)-5-tert-butyldimethylsilyloxy-4-trichloroacetimidohex-2-enoate (化合物3)から(4S,5S)-5-[(1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-ethoxycarbonylmethyl-2-trichloromethyl-4,5-dihydrooxazole (化合物4)と(4R,5S)-5-[(1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-ethoxycarbonylmethyl-2-trichloromethyl-4,5-dihydrooxazole (化合物5)の混合物を製造した。
cis-オキサゾリン5: [α]D 27.3 -40.1° (c 0.645, CHCl3);νmax (neat)/cm-1 2958, 2931, 2858, 1732, 1664, 1329, 1255, 1184, 1093, 1030, 1001, 926, 837, 793, 777 and 671; δH (270 MHz, CDCl3) 4.80 (dd, J=2.1, 9.6 Hz, 1 H), 4.72 (ddd, J=5.3, 9.2, 9.6 Hz, 1 H), 4.20 (dq, J=7.2, 10.7 Hz, 1 H), 4.17 (dq, J=7.2, 10.7 Hz, 1 H), 4.01 (dq, J=2.1, 6.4 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=9.2, 17.3 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=5.3, 17.3 Hz, 1 H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.09 (s, 3 H) and 0.08 (s, 3 H); δC (67.8 MHz, CDCl3) 170.70, 162.42, 88.94, 86.80, 67.56, 64.85, 60.86, 34.33, 26.03, 20.56, 18.03, 14.18, -3.09 and -4.87; Anal. Calcd for C16H28C13NO4Si: C 44.40; H 6.52; N 3.24. Found: C 44.77; H 6.33; N 2.99 %.
触媒を変更して実施例1と同様の反応を行った。
この実施例3では、実施例2で得たtrans-オキサゾリン4を用いて(3S,4S)-3-Benzoylamino-4-[(1R)-hydroxyethyl]-4-butanolide (化合物6)を合成した。
この実施例3では、実施例1で得たcis-オキサゾリン5を用いて (3R,4S)-3-Benzoylamino-4-[(1R)-hydroxyethyl]-4-butanolide (化合物7)を合成した。
(7)
Claims (4)
- 塩基触媒の存在下で下式
- R1が、−CH(OH)R9(式中、R9はアルキル基を表す。)である請求項1に記載の製法。
- 前記塩基触媒としてアミン塩基を用いることにより、式(化2)の(1)で表されるトランス体のオキサゾリン化合物又はその対掌体を製造する請求項1又は2に記載の製法。
- 前記塩基触媒として金属アルコキシドを用いることにより、式(化2)の(2)で表されるシス体のオキサゾリン化合物又はその対掌体を製造する請求項1又は2に記載の製法。
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