JP2009173635A

JP2009173635A - ３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オンの合成

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Publication number: JP2009173635A
Application number: JP2008315718A
Authority: JP
Inventors: Peter John Harrington; ピーター・ジョン・ハリントン; Lewis M Hodges; ルイス・エム・ホッジス; Kurt Puentener; クルト・プエンテナー; Michelangelo Scalone; ミケランジェロ・スカローン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2009-08-06
Anticipated expiration: 2021-02-05
Also published as: JP2004346078A; KR100509081B1; CA2333192C; CN1319596A; EP1127886A1; EP1127886B1; DE60100238D1; CA2333192A1; DK1127886T3; ATE239716T1; CN1193992C; KR20010078336A; JO2249B1; JP2001220387A; DE60100238T2; ES2197128T3; US6552204B1; JP5173775B2; MXPA01001187A; JP4666454B2

Abstract

【課題】オルリスタットの前駆体δ−ラクトンのエナンチオ選択的合成法を提供する。
【解決手段】δ−ラクトンの調製方法であり：アシルハライドを、ケテンアセタールと処理し、（IV）を経由するか、又は（VI）を経由する方法。

［Ｒ^１：Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル；Ｒ^２：Ｈ，Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；Ｒ^３：ヒドロキシ保護基；（ＩＶ）式のＲ^４及びＲ^５：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，Ｃ_５−Ｃ_２０アリール，Ｃ_６−Ｃ_２０アリールアルキル，−ＳｉＲ^８Ｒ^９Ｒ^１０（Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，フェニル）；Ｒ^６：Ｈ，Ｒ^４；（ＶＩ）式のＲ^５：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，Ｃ_５−Ｃ_２０アリール，Ｃ_６−Ｃ_２０アリールアルキル；Ｒ^７：Ｈ，Ｒ^３］
【選択図】なし

Description

本発明は、３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン類を製造する方法に向けられている。特に本発明は、これらを製造するためのエナンチオ選択的方法に向けられている。

δ−ラクトン、例えば３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン類は、種々の精密化学及び製薬学的活性化合物の製造における有用な中間体である。例えば、５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンは、オキセタン類、例えばテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）製造の周知の前駆体である。例えば、U.S. Patent Nos. 5,245,056 及び 5,399,720（両方共、 Karpf らに発行）；並びにU.S. Patent Nos. 5,274,143 及び 5,420,305（両方共、 Ramig らに発行）を参照されたい。

テトラヒドロリプスタチンを製造する他の方法は、β−ヒドロキシエステル、例えばメチル３−ヒドロキシテトラデカノアートを中間体として用いる。例えば、 Pommier et al., Synthesis, 1994, 1294-1300. Case-Green et al., Synlett., 1991, 781-782, Schmid et al., Proceedings of the Chiral Europe '94 Symposium, September 19-20, 1994, Nice, France, 及び上記の米国特許を参照されたい。オキセタンを製造するいくつかの方法、例えばKarpefらに発行されている上記の米国特許に記載されているそれらは、オキセタンの合成に用いられるδ−ラクトン調製の中間体として、β−ヒドロキシエステルを用いる。

分子の立体化学は、分子の多くの特性において重要である。例えば、１個以上のキラル中心、すなわち立体化学の中心を有する医薬の生理学的特性は、医薬のキラル中心の立体化学に依存していてもよい。したがって、化学反応の立体化学を制御することができることは好都合である。

多くのオキセタン類、例えばテトラヒドロリプスタチンは、１個以上のキラル中心を有している。テトラヒドロリプスタチンの合成に用いられる中間体類δ−ラクトン及びβ−ヒドロキシエステルは、１個のキラル中心を含む。それらの中間体のいくつかの合成、例えばKarpefらに発行されている上記の米国特許に記載されているそれらは、所望の異性体を分離するために後の工程で分割するラセミ混合物の調製に向けられている。他の方法は、相当するβ−ケトエステルをエナンチオ選択的還元によるβ−ヒドロキシエステルの不斉合成に向けられている。

更に、所望の化合物の高収率を達成するために、メチル３−オキソ−テトラデカノアートを還元するための現時点での不斉水素化方法のいくつかは、非常に純粋な反応条件、例えば、少なくとも９９．９９％の水素ガス純度を必要とする。したがって、相当するβ―ヒドロキシエステルの製造のコストが更に増大する。

したがって、δ−ラクトン類の製造方法が必要である。そして、極端に純粋な反応条件及び高い水素ガス圧を必要としない条件でβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元する必要がある。

更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

のδ−ラクトンを調製する方法であって、
式（II）：

のアシルハライドを、
ａ）式（III）：

のケテンアセタールと処理し、式（IV）：

のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、続いて保護基Ｒ³及びＲ⁶の少なくとも一つを除去し、そして
生成物を酸と接触させて該δ−ラクトンを製造するか、又は
ｂ）式（Ｖ）：

のマロナート−ハーフ酸と処理し、式（VI）：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；
Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；
Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であり；
式（III）及び（IV）のＲ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）であり；
式（Ｖ）及び（VI）のＲ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；
Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；
Ｒ⁷は、Ｈ又はＲ³であり；そして
Ｘは、ハライドである）のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、続いて該δ−ヒドロキシ−保護−β−ケノールエーテルエステルを酸と処理して、該δ−ラクトンを製造する方法に向けられている。

ここで用いられているように、用語「処理する」、「接触させる」又は「反応させる」は、適切な条件下で、１種以上の試剤を、加えるか又は混合し、指示及び／又は所望の生成物を得ることを意味する。指示及び／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２種の試薬の組合せから、必ずしも直接的に得られないかも知れない、すなわち最後に指示及び／又は所望の生成物に導く混合物で製造される中間体の１種以上が存在するかも知れないことが考慮されるべきである。

用語「アルキル」は、直鎖又は分岐基であることができる脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は、場合により、１個以上の置換基、例えばハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボキシ、オキソ又はシクロアルキルで置換されていることができる。場合により、アルキル基に１個以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子が挿入されていることができる。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル及びウンデシルである。

用語「アリール」は、単環若しくは二環の炭素又は複素環芳香族部分を意味する。アルール基は、１個以上の置換基、例えばハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていることができる。例示的なアリール基は、フェニル、トリル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキザゾリル、及びイソキサゾリルである。

本発明は、δ−ラクトン類、例えば３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン類を製造する方法を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり、そしてＲ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである）のδ−ラクトンの製造方法を提供する。特に、本発明は、δ−ラクトンのエナンチオ選択的製造方法を提供する。本発明の特定の実施態様において、エナンチオ選択的方法は、以下の立体中心を有する（Ｒ）−δ−ラクトンVIIを提供する。

式（VII）のδ−ラクトン及び相当するエナンチオリッチのδ−ラクトンVIIは、それぞれ、その互変異性形態で存在してもよいか、又は互変異性形態と平衡である：

したがって、式（Ｉ）又は（VII）のδ−ラクトンへの言及は、実質的に式（ＩＣ）又は（ＩＤ）のその互変異性形態を、それぞれ含む。

本発明の好適な実施態様において、Ｒ¹は、ウンデシルであり、Ｒ²は、ヘキシルであり、Ｒ³は、式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）の残基であり、Ｘは、クロロであり、Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ⁴及びＲ⁶のそれぞれは、式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基であり、そしてＲ⁷は、Ｈである。

本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）：

のδ−ラクトンの調製方法であって、式（II）：

のアシルハライドを、式（III）：

のケテンアセタールと処理し、式（IV）：

（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であり；Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルであり；そしてＸは、ハライドである）のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、続いて保護基Ｒ³及びＲ⁶の少なくとも一つを除去し、生成物を酸と処理して、該δ−ラクトンを製造する方法を提供する。

本発明の別の実施態様は、上記式（Ｉ）のδ−ラクトンの調製方法であって、
式（II）：

のアシルハライドを、式（Ｖ）：

のマロナートハーフ酸と処理し、式（VI）：

（式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＸは、上記と同義であり、そして
Ｒ⁷は、Ｈ又はＲ³である）のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、続いてδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエステルを酸で処理して、δ−ラクトンを製造する方法を提供する。

好適には、本発明の方法は、δ−ラクトンのエナンチオ選択的合成を提供する。

工程ａ）の方法は、該δ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを、Ｒ⁶保護基を除去するために処理し、下記式：

（式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、上記と同義である）のδ−ヒドロキシ−保護−β−ケトエステルを得ることを含む。

本発明の別の実施態様は、該アシルハライド生成工程が、
（ｉ）下記式：

のβ−ヒドロキシ酸を、ヒドロキシ保護基で処理し、下記式：

のβ−ヒドロキシ−保護エステルを製造する工程、及び
（ii）該β−ヒドロキシ−保護エステルを、アシルハロゲン化剤と処理して、該アシルハライド（ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｒ³又はカルボキシラート対イオンである）を製造する工程を含む、該アシルハライドを製造する工程に関する。方法において、Ｒ³及びＲ¹⁴のそれぞれは、式−ＳｉＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）の部分であってよい。この方法は、該β−ヒドロキシ酸製造工程が、（Ａ）下記式：

のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元し、下記式：

（式中、
Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ヒドロキシエステルを、エナンチオ選択的に製造する工程、及び
（Ｂ）該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該β−ヒドロキシ酸を製造する工程を含む、該β−ヒドロキシ酸をエナンチオ選択的に製造する工程を更に含んでもよい。

得られたδ−ラクトンは、好適には以下の立体化学配置を有し、ここで、該方法は、少なくとも９０％過剰のエナンチオ選択的還元でδ−ラクトンを製造する。

ここで、該方法は、少なくとも約９０％エナンチオ過剰率で該δ−ラクトンを製造する。

本発明の好適な実施態様において、該β−ケトエステルのエナンチオ選択的還元の該工程は、水素化触媒の存在下に、該β−ケトエステルの水素化を含む。適切水素化触媒は、以下に記載されているか、又は表２に示されている触媒から選択されてもよい。好適には、該水素化触媒は、式ＲｕＣｌ₂（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の化合物である。水素化触媒は、式Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）のルテニウムジアセタート化合物をハライド源と接触させて製造された生成物であってよい。該ハライド源と該ルテニウムジアセタートのモル比が、少なくとも約２０：１である。好適には、下記式：

のβ−ヒドロキシエステルのエナンチオ選択的調製の方法は、定義したように、約４０（×１０⁵Pa）又はそれ未満の圧力の水素ガス、並びにハライド、及びキラル置換ビフェニルリンリガンドを含むルテニウム水素化触媒の存在下に、下記式：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり、そして
Ｒ¹⁸は、ＨあるいはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ケトエステルを水素化することを含む。工業等級水素ガスが、この方法に適切である。上記の方法において、Ｒ¹は、好適には、ウンデシルであり、Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。該水素化触媒は、上記に定義した触媒から選択される。

本発明の更に好適な実施態様は、式（VII）：

のδ−ラクトンのエナンチオ選択的調製方法であって、該方法が、
（ａ）下記式：

のアシルハライドを、下記式：

のシリルケテンアセタールと処理し、下記式：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そして
Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）のδ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを製造し、
（ｂ）該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを、塩基と処理して、少なくとも１個のシリル基を除去し；次いで
（ｃ）該工程（ｂ）の生成物を酸と接触させて該δ−ラクトンを製造する方法に関する。該方法は、少なくとも約９０％のエナンチオ過剰率で該δ−ラクトンを製造する。好適には、Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。好適な実施態様において、該工程（ｂ）は、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを、水酸化物類及び炭酸塩類からなる塩基からなる群から選択される塩基と処理し、
両方のシリル基を脱シリル化することを含む。更に好適には、該工程（ｂ）は、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを、炭酸水素塩で処理し、下記式：

のδ−シロキシ−β−ケトエステルを製造することを含む。

相当するアシルハライドは、
（i）（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸をシリル化剤で処理して下記式：

のβ−シロキシテトラデカノアートシリルエステルを製造し、そして
（ii）該β−シロキシテトラデカノアートシリルエステルをアシルハロゲン化剤と接触させ、該アシルハライドを製造することにより製造されてよい。

好適には、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、メチルであり、該シリル化剤は、トリメチルシリルクロリド及びヘキサメチルジシラザンからなる群から選択される。

上記の方法は、該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸製造工程が、
（Ａ）下記式：

（式中、
Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ヒドロキシエステルを製造し、そして
（Ｂ）該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸を製造することを含む該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンを製造する工程を更に含んでもよい。

該β−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元する該工程は、上記のように、水素化触媒の存在下に、該β−ケトエステル水素化を含む。

本発明の別の好適な実施態様は、式（VII）：

のδ−ラクトンの調製方法であって、該方法が、
（ａ）下記式：

のアシルハライドを、下記式：

のマロナートハーフ酸と処理し、下記式：

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そして
Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、そして
（ｂ）該δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを、酸と接触させ、該ラクトンを製造する方法に関する。

この方法は、少なくとも約９０％のエナンチオ過剰率で、該δ−ラクトンを製造する。好適には、Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして該酸は、塩酸である。該アシルハライドは、上記のように、製造してもよい。

本発明の別の実施態様において、記載された方法は、リパーゼインヒビター、例えばテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット、式（XI））の調製に用いてもよい。そのような方法は、
ａ）式（VII）：

の化合物を水素化し、式（VIII）：

の化合物を得、続いて
ｂ）塩基性条件での開環及びエナンチオ化分離により式（IX）：

（上記式中、
Ｘ^＋は、カチオンを表し、そしてＰＧは、ＯＨ保護基を表す）の化合物を得、
ｃ）式（IX）の遊離酸の調製に続いて、環形成及び基ＰＧの開裂により式（Ｘ）：

の化合物を得、
ｄ）脱保護に続いて、ミツノブ条件下でＮ−ホルミル−Ｓ−ロイシンとの反応により式（XI）：

（式中、
Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である）の化合物を得る工程に含む。テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）の調製のために、Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり、そしてＲ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃である（例えば、米国特許NO.5,399,720に記載されている）。

本発明の更なる実施態様は、ａ）下記式：

のβ−シロキシアシルハライド、
ｂ）下記式：

のδ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステル、及び
ｃ）下記式：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルであり、そしてＸは、ハライドである）のδ−シロキシ−β−ケトエステルからなる群から選択される化合物に関する。

好適な化合物は、（Ｒ）−３−トリメチルシロキシテトラデカノイルクロリド、メチル（Ｒ）−３，５−ビス（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノアート、エチル（Ｒ）−３，５−ビス（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノアート、メチル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−オキソ−ヘキサデカノアート、及びエチル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−オキソ−ヘキサデカノアートである。

本発明の別の実施態様は、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）を製造するのために、記載の方法を使用することである。本発明は、また記載された方法のいずれかにより調製された化合物に関する。

本発明の一つの実施態様は、下記式：

のδ−ラクトンを製造する方法であって、
（ａ）下記式：

のアシルハライドを下記式：

のケテンアセタールと処理し、下記式：

（上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であり；Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルであり；そしてＸは、ハライドである）のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、
（ｂ）保護基Ｒ³及びＲ⁶の少なくとも一つを除去し、そして
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を酸と接触させて、δ−ラクトンを製造する方法を提供する。

本発明は、今、エナンチオリッチδ−ラクトンVIIの合成に関して記載している。δ−ラクトンVIIのラセミ形態又は式ＩＡのそれのように逆の立体配置を有するδ−ラクトン（ここでは明確に議論しないが）が、本発明の方法を用いて、ラセミ混合物又はそれぞれ逆の立体化学的配置の出発材料を用い、本発明の方法を用いて容易に調製できることが理解されるべきである。

本発明の一つの実施態様において、方法は、式（IIａ）：

のアシルハライドを、式（III）：

のケテンアセタール、下記式：

（式中、
（上記式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義であり；Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であり；Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール（好適には、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール）、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル（好適には、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキル）又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基であり；Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；Ｘは、ハライドであり；Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造するに十分な条件下に、処理することを含む。

ヒドロキシ及びカルボン酸官能基のための保護基を含む保護基の多くは、当業者に既知であり、用いられることができる。多くの可能な保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999に見出すことでき、それは、全体を参照として、ここに組み込まれている。

上記化合物について（式Ｉ、VII、ＩＣ、ＩＤ、IIａ、III、IVａ）：好ましくは、Ｒ¹はウンデシルである。好ましくは、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、より好ましくはヘキシルである。好ましくは、Ｒ³は式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³の残基であり、ここにおいてＲ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルであり、より好ましくは、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立してメチル、イソプロピル、tert−ブチル又はフェニルである。より好ましくは、Ｒ³は式−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃の残基である。好ましくは、Ｒ⁴は式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である。好ましくは、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰のそれぞれは、独立してメチル、イソプロピル、tert−ブチル又はフェニルである。より好ましくは、Ｒ⁴は式−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃の残基である。好ましくはＲ⁵はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ⁵はメチル又はエチルである。好ましくは、化合物IVａのＲ⁶は、特にＲ⁴が式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である場合に、化合物IVのＲ⁴である。

本発明の方法は、δ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルIVａを、少なくとも一つの保護基（即ち、Ｒ³及び／又はＲ⁶，好ましくは少なくともＲ⁶）を除去するために十分な条件下で処理し、生じた脱保護化合物を酸と接触させてδ−ラクトンVIIを生成させることを含む。

特に有用なケテンアセタールIIIは、Ｒ⁴が式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰、及びＲ⁵がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであるシリルケテンアセタールである。シリルケテン類は、一般に知られた方法のいずれによっても容易に調製し得る。シリルケテン類の調製方法の幾つかは、ここにそれらの全体を参考として取り入れる、Miura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991,64, 1542-1553; Umemoto and Gotoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3823-3825; Sugimoto et al., Chem. Lett., 1991, 1319-1322; Miura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 1513-1521;及びShono et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 1056-1059に開示されている。

シリルケテンアセタールIIIは、対応するエステル（即ち、式Ｒ²−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵の化合物）から、該エステルをリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、例えばリチウムジイソプロピルアミド及びリチウムテトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）等のジアルキルアミド等の強塩基により、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エーテル又はそれらの混合物等の慣用の非プロトン性溶媒中で処理し、エノレートを生成させ、該エノレートを、シリルトリフレート及びシリルクロライド等のシリルハライド、例えばトリメチルシリルクロライドを含むシリル化剤により処理することにより調製し得る。ジアルキルアミドは、ジアルキルアミンを、アルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）等の強塩基により、上記慣用の非プロトン性溶媒中で処理することにより調製し得る。シリルケテンアセタールIIIの調製は、一般に、好ましくは窒素、アルゴンヘリウム等の不活性雰囲気下で、好ましくは約０℃、より好ましくは約−３０℃以下、最も好ましくは約−７８℃の温度にて行われる。該シリルケテンアセタールIIIは、例えば減圧下の蒸留により精製し得る。Ｒ²がＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が異なる残基である場合に生じるシリルケテンアセタールIIIは、２種類の異なる幾何学異性体、即ちＥ−又はＺ−二重結合配置を有し得る。Ｒ²基を含むδ−ラクトンVIIの炭素原子は、キラル中心ではない（あるいは、それが容易に異性化することからキラル性は重要ではない）ため、シリルケテンアセタールの幾何学異性体は、本発明方法のエナンチオ選択的方法について重要ではないことは認識されなければならない。

本発明の一つの特定の実施態様に於いて、Ｒ⁶がＲ⁴である場合のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルＶは、上述のシリルケテンアセタールIIIを、Ｒ³が式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³の残基であるアシルハライドIIIと反応させることにより調製し得る。典型的には該反応は、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘキサン又はそれらの混合物等の慣用の非プロトン性有機溶媒中において、トリエチルアミン又はトリブチルアミン等のトリアルキルアミンを含む第３アミンの存在下で、好ましくは上記の不活性雰囲気にて実施される。好ましくは、反応温度は約０℃〜約２５℃の範囲である。

粗製のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルIVａは、例えば減圧下での蒸留により、又はクロマトグラフィーにより精製され得、あるいはそれは精製することなく次の工程にて直接に使用し得る。ここにおいて使用される“粗製”化合物なる用語は、反応の慣用の仕上げ以外に別途の精製工程に付されていない化合物を指す。

特に、Ｒ³及びＲ⁶が、それぞれ式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³及び式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である場合において、生じるδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルＶは、酸性又は塩基性条件下、好ましくは塩基性条件下で選択的に一脱シリル化し得て、式：

のδ−シロキシ−β−ケトエステルを生成する。塩基性の一脱シリル化条件のためには、典型的には、トリエチルアミン若しくは好ましくはトリブチルアミン等のトリアルキルアミンを含む第３アミン；又は重炭酸カリウム、重炭酸リチウム若しくは好ましくは重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩が使用される。一脱シリル化反応は、アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール）等のプロトン性溶媒、又は非プロトン性有機溶媒及びプロトン性溶媒（例えば、アルキルアルコール又は水）の混合物中で行い得る。一脱シリル化反応に有用な非プロトン性有機溶媒の例は、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ及びエーテルを含む。好ましくは、一脱シリル化反応は、アルキルアルコール溶媒、更に好ましくはメタノール中にて行われる。一脱シリル化反応の温度範囲は、好ましくは約０℃〜約２５℃である。

δ−シロキシ−β−ケトエステルVIａは、酸性又は塩基性条件下、好ましくは酸性条件下にてさらに脱シリル化され、閉環されてδ−ラクトンVIIを生じ得る。ヒドロキシル基の脱シリル化は、当業者には周知であり、上記のProtective Group in Organic Synthesisに開示されている。酸性脱シリル化条件のためには、典型的には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、又はトリフルオロ酢酸が使用される。酸性条件下でのδ−シロキシ−β−ケトエステルVIａの脱シリル化は、δ−ラクトンVIIを生成する急速な閉環を生じ、而して別途の閉環工程の必要性を取り除く。

別法として、該δ−ラクトンVIIは、δ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルIVａから両方の保護基（Ｒ³及びＲ⁶）を、単一工程で除去し、脱保護生成物を、δ−ラクトンVIIが生成するために十分な条件下で酸と接触させることにより調製し得る。ここにおいて使用されるように、“単一工程”なる用語は、Ｒ³及びＲ⁶の両保護基を同じ反応条件下で除去することを指す。δ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルIVａのＲ³及びＲ⁶は、それぞれ式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³及び−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である場合の、本発明の特定の実施態様において、シリル基の両方が塩基性条件下、典型的には水酸化物、又は好ましくは炭酸塩を使用して単一工程にて除去される。本発明において使用し得る水酸化物の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムを含む。本発明において有用な炭酸塩の例は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウムを含む。好ましい炭酸塩は、炭酸カリウムである。両方のシリル基の単一除去工程は、一脱シリル化について上述した溶媒と同じ溶媒中で行い得る。単一工程脱シリル化及び引き続くδ−ラクトンVIIの反応温度範囲は、好ましくは約０℃〜約２５℃である。

典型的には、δ−ラクトンVIIは、反応混合物のｐＨを、約ｐＨ３〜約ｐＨ５に調整することにより生成される。反応混合物の上述したｐＨ範囲を与えることができる任意の酸を使用することができ、このような酸は、限定されるものではないが、塩酸、硫酸及びリン酸を含む。本発明の特定の実施態様において、塩酸がδ−ラクトンの生成のために使用される。こうして形成されたδ−ラクトンVIIは、例えばメタノールが溶媒として使用される場合に、典型的には反応混合物から沈殿させる。δ−ラクトンVIIは、より高純度及び／又はよりエナンチオ的に過剰のδ−ラクトンを得るために、例えば再結晶により更に精製し得る。

本発明の別の実施態様において、アシルハライドIIａは、式（Ｖ）：

（上記式中、
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵が上述したとおりであり、Ｒ⁷がＨ又はＲ³である）
マロネートハーフ酸により、式（VIａ）：

のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを生成するために十分な条件で処理される。好ましくは、Ｒ⁷はＨである。

本発明の方法は、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａを、塩基、又は好ましくは酸と、上述したようにδ−ラクトンVIIを生成させるために十分な条件下で接触させることも含む。

アシルハライドIIａ及びマロネートハーフ酸Ｖの間の反応は、典型的には金属配位試薬及び第３アミン塩基の存在下で行われる。例えば、ここにそれらの全体を参考として取り入れるRathke and Cowan, J. Org. Chem., 1985, 50, 2622-2624及びClay et al., Synthesis, 1993, 290-292参照。該反応は、ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチレンクロライド、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）等の非プロトン性有機溶媒下に行われ得、ＴＨＦが好ましい溶媒である。何れの理論にも束縛されることなく、金属配位試薬はマロネートハーフ酸VIIの金属エノレートを生じ、これはアシルハライドIIIと反応するためには十分に反応性を有し、しかしながら、酸性プロトンを含む最初に形成された生成物を脱プロトン化するほどには塩基性でないと考えられる。

一般的に、アシルハライドIIａ及びマロネートハーフ酸Ｖの間の反応は、アシルハライドIIIを、好ましくは溶液において、マロネートハーフ酸VII、金属配位試薬及び第３アミン塩基を含む溶液混合物に添加することにより行われる。δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａのより高い収率は、マロネートハーフ酸VIIの量に対して、少なくとも約２当量の第３アミン等の相対的に非親核性の塩基、及び少なくとも１当量の金属配位試薬を使用することにより得ることができる。

例としての金属配位試薬は、ＭｇＣｌ₂、ＭｇＢｒ₂及びＭｇＩ₂等のハロゲン化マグネシウムを含むマグネシウム塩；ハロゲン化マンガン及び酢酸マンガン等のマンガン塩；ハロゲン化リチウム等のリチウム塩；ハロゲン化サマリウム等のサマリウム塩；並びにハロゲン化ナトリウム及びハロゲン化リチウムの混合物等のナトリウム及びリチウム塩混合物を含む。好ましくは、金属配位試薬は、マグネシウム塩、より好ましくは塩化マグネシウムである。

本発明に有用な第３アミン塩基の例は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、及びトリブチルアミン等のトリアルキルアミン；並びに他の第３アミンを含む。好ましくは第３アミン塩基は、トリアルキルアミン、より好ましくはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、又はトリブチルアミンである。

典型的には、アシルハライドIIａ及びマロネートハーフ酸Ｖの間の反応は、約０℃〜約３５℃の範囲に亘る温度にて、好ましくは上述したような不活性雰囲気下で行われる。好ましくは該反応は、約２５℃にて行われる。

生じたδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａは、単離し得るか、あるいは好ましくは、単離することなく直接に、δ−ラクトンVIIを生成させるために十分な条件下で酸により処理される。例えば、アシルハライドIIａをマロネートハーフ酸VIIと反応させた後に、上述の酸が生じた反応混合物に添加され、これはδ−ラクトンVIIの形成を起こす。

メチルδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａは、δ−ラクトンVIIを同様な反応条件及び時間において他の酸マロネートハーフ酸Ｖよりも高い収率にて生成することから、好ましくは、アルキルマロネートハーフ酸Ｖは、Ｒ⁵がメチルであるメチルマロネートハーフ酸VIIである。メチルマロネートハーフ酸Ｖによるによるこの高い収率の優位性は、非−メチルマロネートハーフ酸Ｖをメチルマロネートハーフ酸VIIに変換し、次いでメチルマロネートハーフ酸ＶをアシルハライドIIａと反応させ、δ−ラクトンVIIを生成させることにより得ることができる。例えば、Ｒ⁵がエチルであるエチルマロネートハーフ酸VIIは、エチルマロネートハーフ酸VIIからメチルマロネートハーフ酸Ｖを生成させるために十分な条件下において、メタノール中でナトリウムメトキシド等の金属メトキシドと反応させ、次いで得られたメチルマロネートハーフ酸ＶをアシルハライドIIａと反応させ、δ−ラクトンVIIを生成させ得る。別法として、非−メチルマロネートハーフ酸Ｖ及びアシルハライドIIａの間の反応の生成物は、酸と接触させるに先立って、あるいは好ましくはδ−ラクトンVIIを生成する閉環工程の間にその場にて、対応するメチルδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａに変換し得る。

Ｒ²がＨでないマロネートハーフ酸VIIは、種々の方法により調製し得る。例えば、マロネートハーフ酸Ｖは、例えばＲ⁵ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵のマロネートジエステルをナトリウムエトキシド等の塩基により処理し、対応するエノレートを生成させ、及び該エノレートを、脱離基、例えばメシレート、トシレート並びにブロマイド及びアイオダイド等のハライドを含むアルキル基に接触させ、アルキルマロネートジエステル、即ちＲ⁵ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵を生成させることにより調製し得る。該アルキルマロネートジエステルは、次いでマロネートハーフ酸VIIを生成させるための対応するＲ⁵アルコール溶媒中において、典型的には約１当量未満、好ましくは約０．９当量のヒドロキシドを使用して、モノケン化され、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等のヒドロキシドにより、メタノール（Ｒ⁵がメチルの場合）又はエタノール（Ｒ⁵がエチルの場合）中において処理し得る。

本発明による方法は、式（IXａ）：

のβ−ヒドロキシ酸又はカリウム若しくはナトリウム塩等のその塩から、ヒドロキシル基を保護して式（Ｘａ）：

のβ−ヒドロキシ−保護エステルを生成させ、該β−ヒドロキシ−保護エステルＸａをアシルハロゲン化試薬と、アシルハライドIIIを生成させるために十分な条件下で接触させることによる、アシルハライドIIａの生成工程を含むことができ、ここにおいてＲ¹及びＲ³は上述したとおりであり、Ｒ¹⁴はＨ、Ｒ³又はカルボキシレートの対陽イオンである。ここにおいて使用されるように“カルボキシレートの対陽イオン”なる用語は、式Ｘａのカルボン酸塩の対イオンを指す。例としてのカルボキシレート対陽イオンは、ナトリウム、リチウム及びカリウム等の金属イオン；アンモニウム；ジ−、トリ−及びテトラ−アルキルアンモニウム；ピリジニウム；並びに当業者に既知のカルボン酸陰イオンに対する他の適当な陽イオンを含む。

本発明の特定の一実施態様において、アシルハライドIIａは、β−ヒドロキシ酸IXａをシリル化剤と接触させ、式（XIａ）：

のβ−シリルオキシシリルエステルを生成させ、該β−シリルオキシシリルエステルXIａをアシルハロゲン化試薬と接触させることにより調製され、ここにおいてＲ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は上述したものである。この技術において既知の、任意のヒドロキシシリル化試薬が、β−ＳｉリルオキシシリルエステルXIを生成させるために使用し得る。例としてのシリル化試薬は、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³が上述したとおりであり、Ｘ¹がハライド又はトリフレートである式Ｘ¹−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³の化合物；並びにヘキサメチルジシラザン（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はメチルである）を含む。

例えば、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³がメチルである式XIの化合物のβ−トリメチルシロキシトリメチルシリルエステルは、β−ヒドロキシ酸をクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）により、ピリジンの存在下、上述の不活性雰囲気下にて処理することにより調製し得る。該反応は、メチレンクロライド、ＭＴＢＥ、トルエン及びＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中にて好適に行われ、ＴＨＦが特に好ましい溶媒である。反応の温度範囲は、一般的に約０℃〜約２５℃であり、好ましくは、反応温度は約２５℃である。該反応は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又は当業者に既知の他のシリル化触媒も含むことができる。ＤＭＡＰ等のシリル化触媒を存在させる場合には、典型的には約１モル％にて使用される。シリル化触媒を存在させない場合においてさえも、シリル化は典型的には数時間以内に完了し、一般的には室温において約２時間以内である。

別法として、β−トリメチルシロキシトリメチルシリルエステルXIａは、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）を使用することにより調製し得る。例えば、β−ヒドロキシ酸IXａ及びＨＭＤＳの混合物の、トルエン又は好ましくはＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中における加熱は、β−トリメチルシロキシトリメチルシリルエステルXIを生成する。ＨＭＤＳが使用される場合には、反応の副生成物の一つはアンモニアであり、これは典型的には大気圧における反応溶媒を部分蒸留することにより容易に除去し得る。生じるβ−トリメチルシロキシトリメチルシリルエステルXIａ部分濃縮溶液は、更に精製することなく、アシルハライドIIａ生成工程において直接に使用し得る。

種々のアシルハロゲン化試薬が、当業者に知られている。例示的アシルハロゲン化試薬及びそれを使用する一般的方法は、例えば、ここにそれらの全体を参考として取り入れる“Comprehensive Organic Synthesis,”vol. 6, Trost, Fleming and Winterfeldt編, Pergamon Press, 1991, pp 301-319,及び“The Chemistry of Acyl Halides”Patai編, Interscience Publishers, 1972, pp 35-64に開示されている。本発明者らにより、β−ヒドロキシ−保護エステルＸ、特にはβ−トリメチルシロキシトリメチルシリルエステルXIが、オキサリルクロライド又はチオニルクロライドを、トルエン又は好ましくはＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中において使用して、容易にアシルハライドIIａに変換し得ることが見出された。

アシルハロゲン化試薬としてオキサリルクロライドを使用する場合には、ピリジン及び触媒量のＤＭＦ等のシリル化触媒が典型的には使用される。しかしながら、アシルハロゲン化試薬として、オキサリルクロライドに代えてチオニルクロライドを使用する場合には、ＤＭＦ等のシリル化触媒を使用する必要がなくなる。何れの場合においても、アシルハロゲン化反応におけるピリジニウム塩の形成は、ケテンアセタールIII及びアシルハライドIIIの間の反応を複雑にする。ケテンアセタールII及びアシルハライドIIIの間の反応における起こり得る複雑化を避けるために、典型的にはピリジニウム塩が反応混合物から、例えば濾過により除去される。次いで、生じた反応混合物は、例えば蒸留により更に濃縮され、これはいくらかの残留するＴＭＳＣｌ、チオニルクロライド及びＴＨＦの少なくとも一部をも除去する。蒸留は、一般的には約０℃において減圧下で行われる。

本発明者らにより、ＴＨＦ中のβ−ヒドロキシ酸IXａに対するシリル化試薬として、ＨＭＤＳが使用される場合に、ＴＨＦ中のチオニルクロライドによる引き続くアシルハロゲン化反応が、０℃においては緩慢であって、より高い反応温度では乏しい収率を与えることが見出された。しかしながら、ピリジニウムハイドロクロライド、ピリジン又はＤＭＡＰ等のピリジニウム塩の存在は、反応速度を増大させ、より大量の所望のアシルハライドIIIを生じる。従って、ＨＭＤＳがシリル化試薬として使用される場合には、ピリジンが、典型的には引き続くアシルハロゲン化反応に添加される。添加されるピリジンの量は、一般的には約１モル％〜約１０モル％、好ましくは約２モル％である。ハロゲン化反応は、典型的には約０℃の反応温度にて行われる。

本発明の方法は、式：

のβ−ケトエステルから、該β−ケトエステルXIIのケトンカルボニルをエナンチオ選択的に還元し、該エステル基を鹸化し、β−ヒドロキシ酸IXａを生成させることによるβ−ヒドロキシ酸IXａのエナンチオ選択的調製も含むことができ、ここにおいてＲ¹は上述したとおりであり、Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである。好ましくは、Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、更に好ましくはメチル又はエチルである。

本発明の一つの特定の実施態様において、β−ヒドロキシ酸IXａのエナンチオ選択的調製は、キラル性水素添加触媒の存在下におけるβ−ケトエステルXIIに水素添加を含む。非−キラル性水素添加触媒が、β−ヒドロキシエステルIXａのラセミ混合物を生じ、また下記のものとは反対の配置を持ったキラル性水素添加触媒は、図IXａに示されるものとは反対の配置を有するβ−ヒドロキシエステルを生じるであろう。特に、本発明は、エナンチオ的に富有化された水素添加触媒、即ち約９７％を越えるエナンチオ過剰（％ee）を持った水素添加触媒を用いる、β−ケトエステルXIIのエナンチオ選択的還元方法を提供する。

本発明の一つの特定の実施態様において、キラル性水素添加触媒は、式：

の触媒を含む、実施例において示されるようなキラル性リガンドを含むルテニウム触媒を包含し、ここにおいて、Ｘ²は、アイオダイド、ブロマイド、好ましくはクロライド等のハライドであり、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、ただし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰の少なくとも一方はＨではない。更に、それぞれフェニル基は、１個以上のＲ¹⁹又はＲ²⁰基を含んでもよい。更には、ビスフェニル残基のフェニル基の一方又は両方が、ナフチル、ピリジル又は他の置換アリール基等の他の芳香族基により置き換えられてもよい。

本発明の有用な水素添加触媒の一つは、式、Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）のルテニウムジアセテートを、アルカリ金属ハライド（例えば，ＸがハライドであるＬｉＸ、ＮａＸ、ＫＸ及びＣｓＸ）又はハロゲン化水素（例えば、ＸがハライドであるＨＸ）、好ましくは塩酸等のハライド供給源に接触させることにより生成される生成物であり、ここにおいてＲｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）は、下記式：

の化合物である。

何れの理論にも制限されることなく、Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の塩酸による処理は、両方のＯＡｃ基のクロライドによる置換を生じ；而して得られた生成物はＲｕ（Ｃｌ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）であると考えられている。しかしながら、興味深いことにＲｕ（Ｃｌ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）が約２当量未満のＨＣｌにて処理された場合には、生じた水素添加触媒は（Ｒ）−３−ヒドロキシエステルを高いエナンチオ過剰率で生成しない。驚くべきことに、また予期し得ないことに、ある場合にはそのような水素添加触媒は（Ｓ）−３−ヒドロキシエステルを優位に生成させる。しかしながら、少なくとも約５当量、好ましくは少なくとも約１０当量、より好ましくは少なくとも約２０当量のＨＣｌがＲｕ（Ｃｌ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）に添加された場合には、生じる水素添加触媒は、β−ケトエステルXIIを対応する（３Ｒ）−３−ヒドロキシエステルにエナンチオ選択的に還元する。

本発明のキラル性水素添加触媒の前駆体、即ちルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物又は〔Ｒｕ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′）₂（ジホスフィン）〕は、以下の反応スキームに従って調製し得る。

このようにして、実施例１６に列挙されるものも含めて種々のキラル性ルテニウムジカルボキシレートジホスフィンを調製し得る。ルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物の調製方法は、一般に、商業的に入手可能であるか、好ましくはAlbers et al., Inorg. Synth., 1989, 26, 68の方法に従って調製される〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_nを、カルボキシレート塩及び対応するカルボン酸、即ち酢酸ナトリウム／酢酸及びピバール酸ナトリウム／ピバール酸混合物等のＭＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′及びＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′混合物と、非プロトン性有機溶媒、好ましくはトルエン中にて接触させることを含む。該混合物は、約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約１００℃の温度にて加熱される。典型的な反応時間は約１５時間〜約７２時間、好ましくは約２０時間〜約４８時間である。使用されるカルボキシレート塩の量は、約２当量〜約５０当量、好ましくは２当量〜約５０当量、より好ましくは約２．１当量〜約１０当量、最も好ましくは約２．５当量である。好ましくは、ジホスフィン化合物の完全な変換を確実にするために、ジホスフィン化合物に対して僅かに過剰量の〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_nが使用される。

商業的に入手可能な〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n複合体が使用され得る一方で、ルテニウムトリクロライドから新たに調製された〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n複合体は、一般により短い反応時間、より徹底し、及び／又はより高い収率のルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物を与える。このようにして、ルテニウムジカルボキシレートジホスフィン化合物のワン−ポット合成は、安価で、かつ容易に入手可能なルテニウムトリクロライドにより達成され得る。

β−ヒドロキシ化合物（例えば、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ化合物）IXａは、初期生成物の再結晶により、更に精製、即ちエナンチオ的に富有化され得、少なくとも約９９％eeを有する生成物を与える。従って、特定のキラル性水素添加触媒のコストに依存して、再結晶により更にエナンチオ的に富有化され得る約９５％ee未満のβ−ヒドロキシ化合物IXａを与えるキラル性水素添加触媒を使用することが、より経済的であり得ることが認識されなければならない。

メチル３−オキソテトラデカノエートの不斉還元のためのルテニウムに基づく水素添加触媒とは異なって、本発明の水素添加触媒は、メチル３−ヒドロキシテトラデカノエートを高収率及び高エナンチオ過剰で生成するために、高純度条件、例えば少なくとも約９９．９９％の純度を有する水素ガスを必要としない。実際に、本発明の水素添加触媒を使用する、工業等級条件、例えば約９９．５％の純度を有する水素ガス及び約９９．５％の純度を有する窒素ガスの下でのメチル３−オキソテトラデカノエートの不斉還元は、高純度反応条件に要求されるものと実質的に同様な速度で進行する。更に、本発明による水素添加触媒は、より低い水素ガス圧力の使用を許容し、これによって初期の資本投資の費用を低減し、また高い水素ガス反応条件に伴う危険性を低減する。加えて、上述した不斉水素添加方法を使用することにより、本発明は、何れのラセミ中間体の分割の必要性を伴わずに、δ−ラクトンVIIの不斉合成を可能とする。

典型的には、β−ケトエステルXII、例えばメチル３−オキソテトラデカノエートの水素添加は、エタノール、又は好ましくはメタノール等のアルキルアルコールを含む慣用の水素添加溶媒中において、約８０℃の反応温度にて行われる。水素添加反応における基質（即ち、β−ケトエステルXII）の濃度は、一般的に約４０重量％であり、水素添加触媒中のＲｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）に対するＨＣｌの比は、約２０：１である。水素添加触媒に対するメチル３−オキソテトラデカノエートの典型的な比は、約５０，０００：１である。この反応混合物に対して、典型的には約４０（×１０⁵Pa）の工業等級水素ガスが添加され、反応が約４時間（ｈ）進行する。次いで得られたメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノエートは、粗製の水素添加溶液をメタノール及び２８％水酸化ナトリウム水溶液により、室温にて希釈することにより鹸化される。次いで、鹸化生成物は硫酸等の酸により酸性化され、メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸を単離する。このようにして、メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸等のβ−ヒドロキシ酸IIIが、対応するβ−ケトエステルXIIから少なくとも約９０％の単離収率で、好ましくは少なくとも約９３％の単離収率、最も好ましくは少なくとも約９５％の単離収率で生成し得る。生成物のエナンチオ的過剰率は、少なくとも約９０％ee、好ましくは少なくとも約９５％ee、より好ましくは少なくとも約９９％eeである。エナンチオ的過剰率は、一回の再結晶により少なくとも約９５％ee、好ましくは少なくとも約９９％ee、より好ましくは少なくとも約９９．５％eeで増大し得る。

β−ケトエステルXIIは、種々の既知方法により容易に調製し得る。例えば、ここにそれらの全体を参考として取り入れる、Case-Green, Synlett, 1991, 781-782及びSotoguchi等の米国特許5,945,559合参照。

δ−ラクトンVIIも、式（XIII）：

の２−アルキル−アセトアセテートエステルを、アシルハライドIIａにより処理し、生じた生成物を、上述したような塩基又は好ましくは酸と、Ｒ²及びＲ⁵が上述した基であるδ−ラクトンVIIを生成するために十分な条件下で接触させることにより調製し得る。

何れの理論にも束縛されることなく、２−アルキル−アセトアセテートエステルXIII及びアシルハライドIIａの間の反応は、初期生成物として、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵が上述したとおりであり、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである式（XIV）：

のα−アセチル−β−ケトエステルを生じるものと考えられる。α−アセチル−β−ケトエステルXIVの、塩基性又は好ましくは酸性条件下での、例えば加メタノール分解（即ち、メタノールとの接触）等の加溶媒分解は、アシル基を除去して、Ｒ⁷がＲ³であるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIIIを生じ、これは、次いで上述のようにδ−ラクトンVIIを生成するために使用し得る。メチルアセトアセテートからのβ−ケトエステルの調製は、ここにその全体を参考として取り入れるSotokuchi等の日本国特許１０−５３５６１に開示されている。

２−アルキル−アセトアセテートエステルXIIIは、アセトアセテートエステルを酸化カルシウム又は水酸化カルシウム等の塩基と、典型的には還流するトルエン中において接触させることにより、アセトアセテートエステルのエノレートを形成し、次いで該エノレートをアシルハライドIIIと反応させることにより調製し得る。

別法として、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａ（ここにおいて、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヘキシルである）、従って最終的にはδ−ラクトンVIIは、上述のようにアセトアセテートエステル（Ｒ²がＨである化合物XIII）をアシルクロライドIIａと反応させて、最初にδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａ（Ｒ²はＨである）を生成させることにより製造し得る。Ｒ²がＨであるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIIIは、塩基を用いて脱プロトン化されて、第二のエノレートを生じ、これは、例えばヘキシルブロマイド等の上述したような脱離基を含むアルキル基との反応に付されて、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIａ（ここにおいて、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヘキシルである）を生じる。第二のエノレートの生成において、逆添加、即ちδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルのVIａ（Ｒ²はＨである）の塩基を含む溶液への添加が、例えば、慣用の添加工程、即ち塩基のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルVIII溶液への添加にて生じ得る消去生成物の低減のために使用され得る。

本発明の更なる目的、優位点及び特徴は、限定を意図するものではない以下の実施例を検討することにより、当業者に明らかとなるであろう。

実施例１
この実施例は、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−１−オクテンの調製方法を例示する。

１０００mL３首フラスコに、隔壁／熱電対を有するクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂状攪拌機、及び２５０mLの圧平衡添加漏斗を装着した。該フラスコを封止し、雰囲気を乾燥窒素（１０回の窒素−真空サイクル）に代えた。乾燥ＴＨＦ（１００mL）及び６９．９mL（５０．５ｇ、４９９mmol、１．０５当量）のジイソプロピルアミンをシリンジを介して添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、ヘキサン１９０mL中の２．５Mブチルリチウム（４７５mmol）を、シリンジを介して０〜−５℃にて２８分間で滴下添加した。添加漏斗を、１０mLの乾燥ヘキサンによりすすいだ。得られた溶液を、０〜−５℃にて３０分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。メチルオクタノエート（８５．７mL、７５．１６ｇ、４７５mmol）をシリンジにより添加漏斗に加え、次いで反応混合物に−７５℃〜−７８℃にて７０分間で滴下添加した。得られた混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。添加漏斗を１０mLの乾燥ヘキサンにてすすいだ。クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（７２mL、６１．９ｇ、５７０mmol、１．２当量）をシリンジにより添加漏斗に加え、次いで反応混合物に、−７５℃〜−７８℃にて５０分間で滴下添加した。添加漏斗を１０mLの乾燥ヘキサンにてすすいだ。該懸濁物を−７５℃〜−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで６０分間で２５℃まで昇温させ、３０分間攪拌した。

該反応混合物を、ロータリーエバポレータにて２５〜３０℃、及び４０〜１００mmHgにて濃縮した。残渣を２００mLの乾燥ヘプタンにより希釈し、窒素下にて吸引濾過した（テフロン（登録商標）カヌーレ及び６０mLの中程度のフリットを有する漏斗を使用）。フラスコ、漏斗及び固体を１００mLの乾燥ヘプタンによりすすいだ。合わせた母液をロータリーエバポレータにて２５〜３０℃、及び１０〜９０mmHgにて濃縮し、１１９．２ｇの淡黄色油状物を与えた。該油状物を、１．０〜１．２mmHg（沸点８２〜８４℃）において短経路の装置にて蒸留し、９９．８６ｇの透明な無色液体を得た。

実施例２
この実施例は、（Ｒ）−３−テトラデカン酸の調製方法を例示する。
６００mLの水中の３３．６７ｇ（６００mmol）の水酸化カリウム溶液を、１２００mLのエタノール中の６０．００ｇ（２３２．８mmol）のメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノエートの溶液に、０〜５℃にて８０分間で滴下添加した。得られた懸濁物を０℃にて３時間攪拌した。次いで、塩酸（１N、６００mL、６００mmol）を０〜５℃にて５０分間で滴下添加した。得られた懸濁物を０℃にて１５分間攪拌した。沈殿を吸引濾過し、スラリーを６００mLのＨ₂Ｏにて洗浄し、次いで２５℃にて６４時間空気乾燥して５２．７６ｇの無色固体を得た。該固体を４００mLのエチルエーテルから再結晶（加熱濾過し、−２８℃に冷却）し、４９．８７ｇ（８７．９％）の無色固体を、２時間の空気乾燥及び２５℃での２時間の減圧乾燥後に得た。

実施例３
この実施例は、トリメチル−シリル（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノエートの調製方法を例示する。
１０００mL３首フラスコに、隔壁／熱伝対を有するクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂状攪拌機、並びに隔壁を有する５０mLの圧平衡添加漏斗を装着した。該フラスコに、４５．００ｇ（１８４．１mmol）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸及びＤＭＡＰ（１１３mg、０．９２１mmol、０．５mol％）を充填した。該反応器を封止し、窒素を流し始め、次いで２００mLの乾燥ＴＨＦ、３０．８mL（３０．１２ｇ、３８０．８mmol）の乾燥ピリジンをシリンジを介して添加した。攪拌（２００rpm）を開始し、該フラスコを、冷却水浴に浸した。添加漏斗に、４９．０mL（４１．９１ｇ、３８５．８mmol）のＴＭＳＣｌを充填した。次いで、該ＴＭＳＣｌを２０〜２５℃にて３０分間で滴下添加した。添加漏斗を、５mLの乾燥ＴＨＦにてすすいだ。該懸濁物を２０〜２５℃にて２０時間攪拌し、次いで次の工程に直接に使用した。

300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.11(s, 9H), 0.27(s, 9H), 0.87(t, 3H), 1.22-1.37(m, 18H), 1.42-1.49(m, 2H), 2.41-2.44(d, 2H), 4.08 (m, 1H).

他の操作についてのＮＭＲ分析は、２時間で完全な変換を示し、２０時間後にも変化はなかった。

実施例４
この実施例は、（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノイルクロライドの調製方法を例示する。
トリメチルシリル（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノエートの懸濁物を、０℃に冷却し、０．１４mL（１３５mg、１．８４mmol、１．０mol％）の乾燥ＤＭＦをシリンジを介して添加した。添加漏斗にチオニルクロライド（１７．５mL、２８．５ｇ、２４０mmol、１．３当量）を充填し、これを０〜５℃にて１１分間で滴下添加した。得られた懸濁物を−２〜−３℃にて７時間攪拌した。

反応混合物の０℃、３０mmHgにおけるロータリーエバポレータ（ドライアイス−メタノール凝縮器）での濃縮は、ＴＨＦ／ＴＭＳＣｌ混合物（１６３mL、無色液体）の回収を与えた。残渣を、１５０mLの乾燥ヘキサンにより、０℃にて希釈した。懸濁物を乾燥窒素の下で濾過した（テフロン（登録商標）カヌーレ及び２００mLの気密漏斗）。フラスコ及び固体を、１００mLの乾燥ヘキサンにより０℃にてすすいだ。合わせた母液を、０℃、３０mmHgにおけるロータリーエバポレータ（ドライアイス−メタノール凝縮器）で濃縮した（いくらかの固体を含む２５４mLの無色液体）。残渣油状物を次の工程に直接に使用した。

300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.12(s, 9H), 0.88(t, 3H), 1.22-1.37(m 18H), 1.42-1.52(m, 2H), 2.95(d, 2H), 4.18(m, 1H).

実施例５
この実施例は、（Ｒ）−３，５−ビス−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノエートの調製方法を例示する。
１０００mLのフラスコに、隔壁／熱電対を有するクライセンアダプタ及び窒素アダプタ、櫂状攪拌機、並びに５０mLの圧平衡添加漏斗を装着した。該フラスコを封止し、窒素流及び攪拌（２００rpm）を開始した。実施例４の粗製の（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノイルクロライドを、１５０mLの乾燥ＴＨＦにより０〜−５℃にてゆっくり希釈した。実施例１からの蒸留１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−１−オクテン（５０．２mL、４２．４２ｇ、約１８４mmol）をシリンジを介して添加した。添加漏斗に、２５．７mL（１８．６３ｇ、１８４．１mmol）のトリエチルアミンを充填した。次いで、該アミンを−１０〜０℃にて２０分間で滴下添加した。添加漏斗を、５mLの乾燥ＴＨＦによりすすいだ。得られた懸濁物を、−５℃にて１６時間攪拌した。

該懸濁物を、２５〜３０℃、３０〜８０mmHgにおけるロータリーエバポレータで濃縮した（いくらかの固体を含む１５０mLの無色液体）。残渣を、２００mLの乾燥ヘキサンにより、０℃にて希釈し、懸濁物を２５℃にて手短に攪拌した。懸濁物を乾燥窒素の下で、１０ｇの珪藻土を通して吸引濾過した（テフロン（登録商標）カヌーレ及び２００mLの気密漏斗）。フラスコ及びケーキを、１００mLの乾燥ヘキサンによりすすいだ。合わせた母液を、２５〜３０℃、３０〜８０mmHgにおけるロータリーエバポレータで濃縮し、若干曇りがあるオレンジ色油状物を得、これを次の工程に直接に使用した。

メチル（Ｒ）−３，５−ビス−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノエート

300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.08(d, 9H), 0.19(d, 9H), 0.87(m, 6H), 1.28-1.58 (m, 30H), 2.86-2.91(m, 1H), 3.75(d, 3H), 4.33-4.42(m, 1H), 4.65(t, 1H).

メチル（３Ｒ）−２−ヘキシル−５−オキソ−３−（トリメチルシロキシ）ヘキサデカノエート

300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.06(d, 9H), 0.81-0.89(m, 6H), 1.16-1.46(m, 28H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.46-2.76(m, 2H), 3.38-3.46(m, 1H), 3.69(m, 3H), 4.09-4.19(broad m, 1H).

他の操作についてのＮＭＲ分析は、２時間で完全な変換を示し、１６時間後にも変化はなかった。

実施例６
この実施例は、（Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの調製方法を例示する。
１０００mLのフラスコに、隔壁／熱電対、櫂状攪拌機、及び窒素アダプタを装着した。該フラスコを封止し、窒素流及び攪拌（２００rpm）を開始した。実施例５の粗製の（Ｒ）−３，５−ビス−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノエートを、０℃まで冷却し、無水炭酸カリウム粉末（３８．１６ｇ、２７６mmol）及び３５０mLの冷メタノールを、０〜−５℃にて添加した。該混合物を０℃にて１７時間攪拌した。

塩酸（１２N）４６mLを０〜５℃にて４３分間で滴下添加した。該懸濁物を１５０mLのメタノールにて希釈し、次いで０℃にて４時間攪拌した。沈殿を吸引濾過し（母液は、移動を完全にするために再循環させた）、１００mLの０℃のメタノールにて洗浄し、１００mLのＨ₂Ｏにて３回洗浄し、次いで２５℃にて空気乾燥し、７６．９０ｇの無色固体を得た。該固体（７２．０９ｇ）を、７００mLのＨ₂Ｏに、２５℃にて再度スラリー化した。約２時間攪拌後、固体を吸引濾過し、２００mLのＨ₂Ｏにて洗浄し、２５℃にて７０時間空気乾燥させて４１．３０ｇの無色固体を得た。

メタノール液を合わせ、ロータリーエバポレータにて、３５〜４０℃、及び６０〜９０mmHgで濃縮した。得られた残渣を減圧下、２５℃及び１mmHg未満にて１７時間乾燥し、２０．５６ｇの油性黄色固体を得た。
他の操作についてのＮＭＲ分析は、５〜６時間、０℃で完全な変換を示した。
（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸に基づく理論収率は６４．５０ｇ。

実施例７
この実施例は、ＨＭＤＳを使用するトリメチル−シリル（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノエートの調製方法を例示する。
１０００mLの３首フラスコに、凝縮器／窒素アダプタ、櫂状攪拌機、及び２５０mLの圧力平衡添加漏斗／隔壁を装着した。該反応容器に、実施例２の４５．００ｇ（１８４．１mmol）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸を充填した。該フラスコを封止し、窒素流を開始し、２９０mLの乾燥ＴＨＦをカヌーレを介して添加し、攪拌（２００rpm）を始めた。添加漏斗に３８．９mL（２９．７２ｇ、１８４．１mmol）のヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）を充填した。次いで、該ＨＭＤＳを２０〜２５℃にて１５分間で滴下添加した。ＨＭＤＳ添加完了後、添加漏斗を１０mLの乾燥ＴＨＦにてすすいだ。懸濁物を、還流（７５℃の油浴）に４分間で加熱し、次いで２時間還流した。懸濁物を２５℃に冷却し、次いで乾燥窒素下で濾過した（テフロン（登録商標）カヌーレ及び６０mLの中程度のフリットを有する漏斗を使用）。フラスコ及び痕跡量の固体を、５０mLの乾燥ＴＨＦにて洗浄した。合わせた母液を、大気圧（８５℃の油浴）にて蒸留することにより濃縮した（約２００mLのＴＨＦを回収）。該容器内溶液（１８８．１ｇの清澄淡緑色液体）は、次の工程に直接に使用し得る。

実施例８
この実施例は、ジエチル２−ヘキシルマロネートの調製方法を例示する。
２−Ｌの櫂状攪拌機を備えた５−Ｌの３首モートンフラスコに、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中の２１重量％、１０００mL、２．８０１mol）及び５００mLの無水エタノールを充填した。５０mLのエタノール中のジエチルマロネート（４２５mL、２．８０mol）を、５００mLの圧力平衡滴下漏斗を介して、攪拌（１５０rpm）しつつ室温にて４５分間で滴下添加した。追加のエタノール（２５０mL）を添加し、添加の間に沈殿した塩を再溶解した。漏斗を、１５０mLのエタノールにて洗浄した。該反応混合物を還流まで加熱し、１−ブロモヘキサン（４３２mL、３．０８mol、１．１当量）を、４０分間で滴下添加した。漏斗を５０mLのエタノール（添加された合計のエタノールは約１L）にて洗浄し、該反応物を還流下に２時間維持し、その後に反応混合物は、湿潤リトマスに対して中性であった。熱源を除き、反応物を一夜で室温までゆっくり冷却させた。次いで、該反応物を還流まで再度加熱し、１２００mLのエタノールを反応混合物から留去した。水（１L）及びヘプタン（５００mL）を添加し、該混合物を４L分離漏斗に移し、層を分離させた。有機相を５００mLの飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ₄により乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物分析（ＧＣ）：１−ブロモヘキサン（Ｔ_R＝３．４分、４．３％）；ジエチルマロネート（Ｔ_R＝４．７分、２．９％）；ジエチル２−ヘキシルマロネート（Ｔ_R＝１０．７分、８３．１％）；ジエチル２，２−ジヘキシルマロネート（Ｔ_R＝１４．９分、９．２％）。

該粗生成物を、１Lの丸底フラスコに移し、短経路蒸留ヘッドを連結した。該粗製混合物を、０．７〜１．０mmHgの圧力下で徐々に加熱し、最初にほとんど１−ブロモヘキサンを含む分画を留去し（３８〜５０℃）、続いて約２％の１−ブロモヘキサン、１０％のジエチルマロネート、８７％のジエチル２−ヘキシルマロネート及び０．８％のジエチル２，２−ジヘキシルマロネート（ＧＣにより測定）を含む第２の分画（１０１ｇ、０．９５mmHgにおいて沸点５５−１００℃）を留去した。主要な回収分（４５９ｇ、０．９５トリチェリにおいて沸点１０２〜１０６℃）は、１−ブロモヘキサンを含まず、０．４％のジエチルマロネート、９６．７％のジエチル２−ヘキシルマロネート、及び２．７％のジエチル２，２−ジヘキシルマロネートを含有した。容器底部に５２ｇの物質を含み、これは２２％のジエチル２−ヘキシルマロネート及び７７％のジエチル２，２−ジヘキシルマロネート（ＧＣによる）を含んでいた。主分画中のジエチル２−ヘキシルマロネートの収量：４４３．６ｇ（１．８１６mol、６５％）。

実施例９
この実施例は、ジメチル２−ヘキシルマロネートの調製方法を例示する。
１Ｌの櫂状攪拌機を備えた２Ｌの３首モートンフラスコに、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５重量％、４６０mL、２．０１mol）及び４００mLのＨＰＬＣ級メタノールを充填した。９０mLのメタノール中のジメチルマロネート（２１６mL、２５０ｇ、１．８９mol）を、５００mLの圧力平衡滴下漏斗を介して、攪拌（１７５rpm）しつつ室温にて４５分間で滴下添加した。反応混合物は、沈殿のために添加の間に濃厚になった；追加の１１０mLのメタノールを、効率的攪拌のために添加した（攪拌速度を３５０rpmに上げた）。次いで、該反応混合物を還流まで加熱し、１−ブロモヘキサン（２９６mL、３４８ｇ、２．１１mol）を、４０分間で滴下添加した。漏斗を５０mLのメタノールにて洗浄し、該反応物を一夜、還流させた。

短経路蒸留ヘッドを取り付け、８００mLのメタノールを反応混合物から留去した。次いで該反応物を３００mLのＨ₂Ｏ及び７００mLのヘプタンにて希釈し、１５分間攪拌した。該混合物を４L分離漏斗に移し、層を分離させた。有機相を３００mLの飽和食塩水にて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して３９９．５ｇ（９８％）の粗生成物を得た。粗生成物分析（ＧＣ）：ジメチルマロネート（Ｔ_R＝４．５分、０．７８％）；１−ブロモヘキサン（Ｔ_R＝４．７分、１．０％）；ジメチル２−ヘキシルマロネート（Ｔ_R＝１０．０分、８４．５％）；ジメチル２，２−ジヘキシルマロネート（Ｔ_R＝１３．２分、１０．０％）。

該粗生成物を、８”分画カラム及び短経路蒸留ヘッドを連結した１Lの丸底フラスコに移した。該粗製混合物を、０．６mmHgの圧力下で１００℃まで徐々に加熱し、溶媒、１−ブロモヘキサン、及びジメチルマロネートを含む低沸点初留分画を留去した。浴を１０５℃まで加熱し、約２５mLの分画（沸点８５〜８６℃、０．６２mmHg）、及び引き続き主要回収分（沸点８６〜８９℃、０．６６mmHg）を集めた。最初の分画は、１−ブロモヘキサン及びジメチルマロネートを含まず、９９．６％のジメチル２−ヘキシルマロネート及び０．４％のジメチル２，２−ジヘキシルマロネートを含んでいた。主要な回収分（２７７．１ｇ）は、１−ブロモヘキサン及びジメチルマロネート、９８．８％のジメチル２−ヘキシルマロネート、並びに１．２％のジメチル２，２−ジヘキシルマロネートを含有した。容器底部（５９ｇ）は４３％のジメチル２−ヘキシルマロネート及び５６％のジメチル２，２−ジヘキシルマロネート（ＧＣによる）を含んでいた。最初の２分画中のジメチル２−ヘキシルマロネートの収量：２９５．１ｇ（１．３６５mol、７２％）。

実施例１０
この実施例は、２−（エトキシカルボニル）オクタン酸、即ちエチルヘキシルマロネートハーフ酸の調製方法を例示する。
２Lの３首モートンフラスコ中において、２５mLの無水エタノール中の実施例８のジエチル２−ヘキシルマロネート（２４４．３６ｇ、１．０００mol）の溶液に、４５０mLの無水エタノール中の水酸化カリウム（５９．９ｇ、０．９０７mol）溶液（重量は、市販水酸化カリウムの８５％検定値について補正）を、５００mLの圧平衡滴下漏斗により、７５分間で滴下添加した。漏斗を２５mLの無水エタノールにより洗浄した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで３００mLのエタノールを減圧下で除去した。水（５００mL）を添加し、未反応のジエチル２−ヘキシルマロネートを除去するために、該混合物を５００mLのヘプタンにより抽出した。水溶液を１２M ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、次いで５００mLのヘプタンにより抽出した。ヘプタン溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去して、２−（エトキシカルボニル）オクタン酸を無色油状物として得た。痕跡量のエタノールを、粗生成物に２０mLのトルエンを添加し、次いで溶媒を１mmHgの圧力にて攪拌しつつ剥ぎ取ることにより除去した。収量は１９０．９ｇであった（０．８８２７mol、ジエチル２−ヘキシルマロネートに基づいて８８．３％、水酸化カリウムに基づいて９７％）。

実施例１１
この実施例は、２−（メトキシカルボニル）オクタン酸、即ちメチルヘキシルマロネートハーフ酸の調製方法を例示する。
５００mLのメタノール中の実施例９のジメチル２−ヘキシルマロネート（２２０．３５ｇ、１．０１９mol）の溶液を、２リットルの丸底フラスコ中に磁気攪拌しつつ調製した。５００mLのメタノール中の水酸化カリウム（６０．８ｇ、０．９２１mol）を、２０〜２５℃（Ｈ₂Ｏ浴）にて攪拌しつつ６０分間で滴下添加した。該反応物を２時間攪拌し、次いで９５０mLのメタノールをロータリーエバポレータにて減圧下で除去した。１：１のＨ₂Ｏ及びヘプタンの１Lの混合物を添加し、２Lの分離漏斗中で層を分離させた。水性相を、１２M ＨＣｌにてｐＨ１に酸性化した。次いで懸濁物を、５００mLのヘプタンにて抽出し、該ヘプタン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して曇った油状物（塩が懸濁）を得た。トルエン（２００mL）を添加し、該混合物を２１時間静置した。該懸濁物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して１８２．５ｇの２−（メトキシカルボニル）オクタン酸を清澄油状物として得た（０．９０２mol、ジメチル２−ヘキシルマロネートに基づいて８８．５％、水酸化カリウムに基づいて９８％）。

実施例１２
この実施例は、３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノイルクロライドの調製方法を例示する。
５００mLの３首モートンフラスコ中に、９０mLの乾燥ＴＨＦ中の実施例２の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸（２０．０６ｇ、８２．０９mol）を、Ｎ₂下で攪拌しつつ充填した。ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１７．３mL、１．００当量）をシリンジを介して添加し、該混合物を還流まで２時間加熱し、次いで２０〜２５℃まで冷却した。反応物を¹ＨＮＭＲにより検査し、これはトリメチルシリル（Ｒ）−３−（トリメチルシリル）テトラデカノエートへのきれいな変換を示した。該反応物を、内部温度を監視しつつ０℃まで冷却し、次いでピリジン（０．３４mL、４．２mmol、５mol％）をシリンジを介して添加し、次いで６分間でチオニルクロライド（６．６mL、４．２mmol、１．１当量）を添加した。反応物を０℃にて１４０分間攪拌し、¹ＨＮＭＲにより検査し、これは約３％のトリメチルシリル（Ｒ）−３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノエート及び少量の分解生成物を示した。

乾燥ヘプタン（９０mL）を添加し、反応物を３０分間攪拌し、乾燥窒素下で乾燥させた１Lの３首丸底フラスコ中に濾過した（テフロン（登録商標）カヌーレ及び２００mLの粗フリット気密漏斗）。該フラスコ及び漏斗を５０mLのヘプタンにて洗浄した。溶媒を、徐々に増大する真空下（Vacuubrand（商標）真空ポンプを用いて、５０〜８mmHg）で、０℃にて２時間蒸発させ、３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノイルクロライドを黄色油状物として得、これを次の工程に直接に使用した。

実施例１３
この実施例は、エチル５−ヒドロキシ−２−ヘキシル−３−オキソヘキサデカノエートの調製方法を例示する。
機械式攪拌機（５００mL−櫂状）を備えた１Lの３首モートンフラスコに、実施例１０の２−（エトキシカルボニル）オクタン酸（２１．３４ｇ、９８．６７mmol）及び１５０mLのＴＨＦを充填した。トリエチルアミン（２８．０mL、２０１mmol、２．０４当量）、引き続いて塩化マグネシウム（Aldrich：水分含量＜１．５％；９．６７mg１０２mmol、１．０３当量＞を室温にて添加した。反応物を室温にて１０５分間（１５０rpm）攪拌し、次いで０℃に冷却した。約３０mLのヘプタン中の、３−（トリメチルシロキシ）テトラデカノイルクロライドのラセミ混合物（８２．１mmol、０．８３当量）を、５０mLの圧力平衡添加漏斗を介して、１５分間で滴下添加した。該漏斗を２０mLのＴＨＦ（全ＴＨＦ＝１７０mL）にて洗浄し、該反応物を室温に加温しつつ、１５時間（１５０rpm）攪拌した。次いで、該反応物を０℃に冷却し、８０mLの３M ＨＣｌ（３当量）を９分間で滴下添加し、次いで直ちに１５０mLのヘプタンを添加した。該混合物を１５分間攪拌し、層を分離させた。有機相を１００mLの水にて１回、及び５０mLの飽和ＮａＨＣＯ₃にて２回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去し、３２．０５ｇを得た、

¹ＨＮＭＲ試験は、主生成物として５−ヒドロキシ−２−ヘキシル−３−オキソヘキサデカノエートを示した。

300MHz¹H NMR(CDCl₃) δ0.88(m, 6H), 1.26(m, 29H), 1.43(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.57, 2.71(m, 2H), 2.88(m, 1H), 3.42(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.19(q, 2H).

実施例１４
この実施例は、エチル（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカノエートからの３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６，−ジヒドロピラン−２−オンの収率に対する反応条件の影響を例示する。
エチル（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカノエートを、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６，−ジヒドロピラン−２−オンを調製するための種々の反応条件に付した。結果を表１に示す。

実施例１５
この実施例は、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの調製方法を例示する。
実施例１３の、粗製のラセミ体エチル５−ヒドロキシ−２−ヘキシル−３−オキソヘキサデカノエート（３１．３５ｇ、７８．６４mmol）の溶液を、１Lの３首モートンフラスコ中の１２５mLメタノール中に、攪拌しつつ調製した。塩酸（１２M、６．６mL、８１mmol、１．０当量）を攪拌（１５０rpm）しつつ添加した。１．５時間後、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが反応混合物から沈殿し始めた。２６．５時間後、懸濁物を０℃に冷却し、１５０mLの粗フリット漏斗に１０mLの冷メタノールを用いて移した。沈殿を濾過し、１５mLの冷メタノールにより２回洗浄し、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを白色結晶性固体（１７．３９ｇ、４９．３mmol、３−ヒドロキシテトラデカン酸から収率６３％）として得た。

実施例１６
この実施例もまた、β−ケトエステルの不斉水素添加の収率及び％eeに対するルテニウム水素添加触媒上の異なったホスフィンリガンドの効果を例示する。
実施例２１のβ−ケトエステル１の水素添加反応を、６０℃において２０当量のＨＣｌ、メタノール中のＨ₂（７０×１０⁵Pa）下、３０重量％のβ−ケトエステルの濃度にて、Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（ジホスフィン）（Ｓ／Ｃ５０′０００）を使用して行った。ジホスフィンリガンドの特定、単離収率の％及び（％ee）を以下に示す：

実施例１７
この実施例は、β−ケトエステルの不斉水素添加の収率及び％eeに対する添加物の効果を例示する。

実施例１８
この実施例は、β−ケトエステルの不斉水素添加の収率及び％eeに対するルテニウム水素添加触媒上の異なったホスフィンリガンドの効果を例示する。

実施例１９
この実施例は、tert−ブチルマグネシウムクロライドを使用する（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの調製方法を例示する。
Ｎ₂導入口を持ったクライセンヘッド、ウエスト凝縮器、熱電対−Ｊ−ＫＥＮ調節器及び添加漏斗を装着した５００mLの３首丸底フラスコ内に、tert−ブチルマグネシウムクロライド（１．０M溶液の３４１mL、３４１mmol、３当量）の溶液を、約６０℃にて添加した。メチル−（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−１′−オキソオクチルオキシ）テトラデカノエート（５２．６０ｇ、１１３．５mmol、１当量）及び２５mLの乾燥ＴＨＦを添加漏斗に入れた。該出発物質ブロモジエステル混合物を、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ混合物に、還流下で約１時間でゆっくり添加した。反応混合物を、６０℃にて１及び２時間において試料採取した（面積標準化ガスクロマトグラフィー（ＡＮＧＣ）分析でそれぞれ９０及び９１％を得た）。２時間後に、得られた反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレータにて元の体積の約１／３〜約１／２に濃縮した。得られたシロップ状混合物を、約２５０mLのトルエン中に取り、１Lのジャケット装着フラスコ中の２５０mLのトルエン及び７５mLの１０％ＨＣｌを含む混合物に、冷却された溶液を３０℃未満に保ちつつ添加した。水性相を除去した。有機層を、５０mLの１．０N ＨＣｌ溶液により１回洗浄した。水性層を除去し、有機層を５０mLの水にて１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過及び濃縮した。これは、ゲル様固体残渣を生じた。残渣を２５０mLの酢酸エチルに４０℃にて溶解した。酢酸エチルを、ロータリーエバポレータにて除去した。得られた粗製の灰白色固体（４２．４ｇ）を、約１００mLのヘキサン中にスラリー化し、０℃に冷却し、濾過し、５０mLの冷ヘキサン、及び引き続き更に２５mLの冷ヘキサンにてすすいだ。単離された白色固体を、約１〜２時間減圧下で空気乾燥し、３１．４ｇの（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンを得た（収率７８．４％）。

実施例２０
この実施例は、tert−アミルマグネシウムクロライドを使用する（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの調製方法を例示する。
Ｎ₂導入口を持ったクライセンヘッド、ウエスト凝縮器、熱電対−Ｊ−ＫＥＮ調節器及び添加漏斗を装着した５００mLの３首丸底フラスコ内に、tert−アミルマグネシウムクロライド（Ｅｔ₂Ｏ中の１．０M溶液の３４１mL、３４１mmol、３当量）の溶液を添加した。Ｅｔ₂ＯをＴＨＦに置き換え、６０℃に加熱した。メチル−（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−１′−オキソオクチルオキシ）テトラデカノエート（５２．６０ｇ、１１３．５mmol、１当量）及び２５mLの乾燥ＴＨＦを添加漏斗に入れた。該出発物質ブロモジエステル混合物を、ｔ−アミルＭｇＣｌ／ＴＨＦ混合物に、還流下で約１時間でゆっくり添加した。

反応混合物を、６０℃にて１及び２時間において試料採取した（ＡＮＧＣ分析でそれぞれ８１及び８０％を得た）。２時間後に、得られた反応混合物を冷却し、元の体積の約１／３〜約１／２に濃縮した。得られたシロップ状混合物を、約２５０mLのトルエンにより希釈し、１Lのジャケット装着フラスコ中の約２５０mLのトルエン及び約７５mLの１０％ＨＣｌを含む攪拌混合物に、冷却された溶液を３０℃未満に保ちつつ添加した。水性相を除去した。有機層を、５０mLの１．０N ＨＣｌ溶液、及び５０mLの水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。

残渣を約４００mLの酢酸エチルに４０℃にて溶解した。酢酸エチルを、ロータリーエバポレータにて除去した。得られた粗製の灰白色固体（４２．３ｇ）を、約１００mLのヘキサン中にスラリー化し、０℃に冷却し、濾過し、５０mLの冷ヘキサン、及び引き続き更に３５mLの冷ヘキサンにてすすいだ。単離された白色固体を、約１〜２時間減圧下で空気乾燥し、２７．６ｇの（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンを得た（収率６９．１％）。

実施例２１
この実施例は、実施例１７のβ−ケトエステル１の生成方法を例示する。
機械式攪拌機及び乾留凝縮器を装着した２５０mLの３首丸底フラスコ中に、１．５４ｇのマグネシウム粉（９９．５％の純度、５０メッシュ）及びメタノール（約５０mL）を窒素下で添加した。得られた混合物を還流下で一夜加熱した。乾留凝縮器を蒸留ヘッドに取り替えた。トルエン（約１５０mL）を添加し、メタノールをヘッド温度が１０４℃に達するまでの共沸蒸留により除去した。約８２mLの留分が集められた。

得られた反応混合物に、２９ｇのメチルアセトアセテートを４５℃にて添加した。反応により生じたメタノールを、ヘッド温度が１０４℃に達するまでの蒸留により除去した。約６２mLの留分が集められた。反応混合物を室温まで冷却した。次いで得られた反応混合物を、約６０℃に加熱し、２０mLのトルエン中のラウロイルクロライド（２０．７１ｇ）を、反応混合物を約６０℃に維持しつつ２時間で添加した。得られた混合物を更に６０分間攪拌した。ＧＣ分析は、１％未満のラウロイルクロライドが残留することを示した。

メタノール（１４．４mL）を添加し、得られた混合物を約７０℃に加熱し、４時間攪拌した。更に９．０mLのメタノールを添加し、得られた混合物を更に２０時間、７５℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、混合物の温度を３５℃未満に維持しつつ、反応を濃ＨＣｌ（１９．４３ｇ）の添加により停止させた。低部の水性層を除去し、トルエン層を、水（２ｘ４５mL）、重炭酸カリウム（３６mLの水中の０．７５ｇ）、及び次いで水（３６mL）により洗浄した。トルエンを、ロータリーエバポレータにて除去し（約２５〜３０mmHg、にて７５℃）、実施例１７のβ−ケトエステル１を８６．６％の収率にて得た（２１．０３ｇ、ＧＣによる９２％のＡＮ）。

実施例２２
この実施例は、Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ジ（η²−アセタト）〔（Ｒ）−６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）〕−ルテニウム（II）の生成方法を例示する。
温度計、クライセンヘッド、アルゴン導入口が頂部にある還流凝縮器、及びテフロン（登録商標）被覆磁気攪拌棒を備えた２リットルの２首丸底フラスコを、真空及びアルゴンガスにより３回掃気し、ルテニウム（III）クロライド水和物（４３．４８％のＲｕ含有量、Johnson Matthey & Brandenberger AG、４２．０ｇ、０．１７９mmol）を充填した。次いで該フラスコをアルゴンを用いて３回真空掃気した。エタノール（４２０mL）及びシス，シス−１，５−シクロオクタジエン（４４mL、３５８mmol）を添加し、暗色懸濁物を１００℃の温度の外部加熱欲にて還流下で２４時間攪拌した。この時間の後、得られた褐色懸濁物を室温まで冷却し、３０分間静置し、若干黄色の上清を、マイクロフィルターキャンドル（Ｐ４−多孔度）を用いて吸引により除去した。

褐色残渣を、エタノール（５００mL）にて１０分間攪拌し、３０分間静置した。若干黄色の上清を、上記の吸引により除去した。残留するエタノール及びシクロオクタジエンのほとんどを除去するために、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_nからなる固体残渣を、トルエン（５００mL）に取り、ロータリーエバポレータでの蒸発乾燥（５０ミリバールにて５５℃）を行った。次いで装置にアルゴン下で（Ｒ）−（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（９９．４ｇ、１７１mmol）及び酢酸ナトリウム（７０ｇ、８５３mmol）を充填し、上記のようにアルゴンにて掃気した。トルエン／酢酸（１：１v/v、１．０L）の添加後、褐色反応混合物を１００℃にて２２時間攪拌した。ロータリーエバポレータ（３０ミリバールにて５８℃）による揮発性成分の除去後、残渣を真空下（１ミリバール）、５０℃にて１時間、及び室温にて一夜乾燥させた。

得られた褐色残渣をトルエン（５００mL）中に取り、該懸濁物を室温にて１５分間攪拌し、アルゴン保護下で、圧縮成型フィルター補助具の２cmパッドにて覆われた高多孔質ガラス焼結フィルターにて濾過した。フィルターケーキを１００mLのトルエンにて５回（合わせて５００mL）すすぎ、濾液を集め、ロータリーエバポレータにより蒸発乾固した（３０ミリバールにて６０℃）。真空下（１ミリバール）、室温にて一夜乾燥した後、褐色残渣をメタノール（５００mL）を用いる攪拌により処理した。濃厚懸濁物を、５０℃にて１時間、室温にて１時間、及び最終的に氷／メタノール浴中で１時間攪拌した。溶媒をマイクロフィルターキャンドル（Ｐ４−多孔度）を用いて除去後、残渣を氷／メタノール浴中でメタノール（３ｘ１２０mL）にて攪拌し、上述のように溶媒を除去した。黄色残渣を真空下（１ミリバール）、室温にて一夜乾燥し、次いで５０℃にて攪拌しつつトルエン（１５０mL）に溶解した。

得られた褐色溶液に、ペンタン（６００mL）を攪拌しつつ４０〜５０℃の温度にて２時間で滴下添加して、黄褐色懸濁物を形成し、これを室温にて４５分間、及び氷浴（約２℃）中で１．５時間攪拌した。上澄みのマイクロフィルターキャンドル（Ｐ４−多孔度）を用いた吸引による除去後、残渣をペンタン（５００mL）中にて室温で３０分間攪拌した。上記と同様の上澄みの除去及び真空下（１ミリバール）、室温での一夜の乾燥は、１１７．０ｇの所望の生成物を、０．７トルエン内含物として、黄色粉末（収率８６％、９３％純度）として与えた。

実施例２３
この実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）〕生成のための合成方法を例示する。
アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装着した２５mLの２首丸底フラスコに、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（０．５ｇ、０．８０mmol）、０．２５ｇ（０．８４mmol）の〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n、酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．０mmol）及びトルエン／酢酸１：１（５mL）を充填した。褐色反応混合物を、１００℃の油浴中で２５時間攪拌した。その後、揮発成分をロータリーエバポレータにより除去し、残渣をジクロロメタン（５mL）により希釈し、得られた黄褐色懸濁物を珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（９mL）により３部に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、高真空下で室温（r.t.）にて乾燥させた。褐色油状物をエーテル／ヘキサン１：１（４mL）にて希釈し、r.t.にて３０分間攪拌して固体沈殿を得た。上澄みを、マイクロフィルターキャンドルを用いて吸引により除去し、残渣をr.t.においてヘキサン（５mL）により洗浄し、一夜乾燥した。粗生成物をメタノール（５mL）にて希釈し、５０℃にて１時間、r.t.にて１時間（沈殿形成）、及び最終的に０℃にて１時間攪拌した。上澄みを上述のように除去し、残渣をメタノール（２mL）により０℃にて洗浄し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥して、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）〕（０．４８ｇ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに対して７２％）を褐色結晶性粉末として得た。

実施例２４
この実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）〕生成のための合成方法を例示する。
アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装着した５０mLの２首丸底フラスコに、（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ（２．０１ｇ、３．６５mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n（１．１３ｇ、３．８３mmol）、酢酸ナトリウム（１．５ｇ、１８．２mmol）及びトルエン／酢酸１：１（２０mL）を充填した。褐色反応混合物を、１００℃の油浴中で３１時間攪拌した。揮発成分をロータリーエバポレータにより除去し、残渣をジクロロメタン（２０mL）により希釈し、得られた黄褐色懸濁物を珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（１２mL）により３部に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、メタノール（１０mL）にて希釈し、５０℃にて１時間、r.t.にて１時間（沈殿形成）、及び最終的に０℃にて１時間攪拌した。上澄みをマイクロフィルターキャンドルを用いて吸引により除去し、残渣をメタノール（６mL）により０℃にて洗浄し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥して、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）〕（２．４８ｇ、（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰに対して８８％）を褐色結晶性粉末として得た。

実施例２５
この実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−３，５，−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕生成のための合成方法を例示する。
アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装着した２５mLの２首丸底フラスコに、（Ｒ）−３，５，−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（０．５０ｇ、０．４９mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n（０．１４ｇ、０．５１mmol）、酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．４４mmol）及びトルエン／酢酸１：１（５mL）を充填した。褐色反応混合物を、１００℃の油浴中で２６時間攪拌し、揮発成分を高真空下で除去した。残渣をヘキサン（１０mL）により希釈し、得られた黄褐色懸濁物を珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキをヘキサン（９mL）により３部に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥して、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−３，５，−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕（０．６２ｇ、（Ｒ）−３，５，−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰに対して９９％）を褐色結晶性粉末として得た。

実施例２６
この実施例は、〔Ｒｕ（（ＣＨ₃）₃ＣＣＯ₂）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕生成のための合成方法を例示する。
アルゴン雰囲気下で、還流凝縮器を装着した２５mLの２首丸底フラスコに、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（１．０６ｇ、１．８２mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n（０．５６ｇ、２．００mmol）、及びトルエン（２mL）を充填した。この混合物に、ナトリウムヒドリド（０．２２ｇ、９．１mmol）をトルエン（３mL）及びピバル酸（６．０ｇ、５９mmol）の混合物に溶解して得られた溶液を添加し、得られた褐色反応混合物を、１００℃の油浴中で７２時間攪拌し、冷却し、ペンタン（１５mL）により希釈し、珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキをペンタン（１５mL）により３部に分けて洗浄し、ジクロロメタン（２５mL）により４部に分けて洗浄し、合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂濾液を濃縮し、得られた残渣を、高真空下、r.t.にて一夜乾燥した。粗生成物をメタノール（１０mL）を用い、５０℃にて１時間、r.t.にて１時間、及び最終的に０℃にて１時間攪拌することにより処理した。上澄みをマイクロフィルターキャンドルを用いて吸引により除去し、残渣をメタノール（５mL）により０℃にて洗浄し、高真空下、r.t.にて一夜乾燥させて、〔Ｒｕ（（ＣＨ₃）₃ＣＣＯ₂）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕（０．６６ｇ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰに対して４１％）を褐色結晶性粉末として得た。

前述の本発明の検討は、例示及び記述の目的で提供されている。前述のものは、本発明をここに開示された形態に限定することを意図するものではない。本発明の記述は、一つ以上の実施態様の記述を含むものではあるが、ある種の変更、修正、他の変更及び修正は、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の開示を理解した後においては当業者の技量及び知識の範囲内にあるであろう。

Claims

式（Ｉ）：

のδ−ラクトンを調製する方法であって、
式（II）：

のアシルハライドを、
ａ）式（III）：

のケテンアセタールと処理し、式（IV）：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；
Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；
Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であり；
式（III）及び（IV）のＲ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールアルキル又は−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）であり；
Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；
Ｘは、ハライドである）
のδ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを製造し、続いて保護基Ｒ³及びＲ⁶の少なくとも一つを除去し、そして
生成物を酸と接触させて該δ−ラクトンを製造する方法。
式（Ｉ）：

のδ−ラクトンを調製する方法であって、
式（II）：

のアシルハライドを、
ｂ）式（Ｖ）：

のマロナート−ハーフ酸と処理し、式（VI）：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；
Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；
Ｒ³は、ヒドロキシ保護基であり；
式（Ｖ）及び（VI）のＲ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール、又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；
Ｒ⁶は、Ｈ又はＲ⁴であり；
Ｒ⁷は、Ｈ又はＲ³であり；そして
Ｘは、ハライドである）のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、続いて該δ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを酸と処理して、該δ−ラクトンを製造することを特徴とする方法。
Ｒ¹が、ウンデシルである、請求項１又は２記載の方法。
Ｒ²が、ヘキシルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
Ｒ³が、式−ＳｉＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）の残基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
Ｘが、クロロである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
Ｒ⁵が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれが、式−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の残基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
Ｒ⁷が、Ｈである、請求項２記載の方法。
工程ａ）が、該δ−ヒドロキシ−保護−β−エノールエーテルエステルを、Ｒ⁶保護基を除去するために処理し、下記式：

（式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１〜９と同義である）のδ−ヒドロキシ−保護−β−ケトエステルを得ることを含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
アシルハライド生成工程が、
（ｉ）下記式：

のβ−ヒドロキシ酸を、ヒドロキシ保護基で処理し、下記式：

のβ−ヒドロキシ−保護エステルを製造する工程、及び
（ii）該β−ヒドロキシ−保護エステルを、アシルハロゲン化剤と処理して、該アシルハライド（ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｒ³又はカルボキシラート対イオンである）を製造する工程を含む、該アシルハライドを製造する工程を更に含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
Ｒ³及びＲ¹⁴のそれぞれが、式−ＳｉＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）の残基である、請求項１１記載の方法。
該β−ヒドロキシ酸の製造工程が、
（Ａ）下記式：

のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元し、下記式：

（式中、
Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ヒドロキシエステルを、エナンチオ選択的に製造する工程、及び
（Ｂ）該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該β−ヒドロキシ酸を製造する工程を含む、該β−ヒドロキシ酸をエナンチオ選択的に製造する工程を更に含む、請求項１１又は１２記載の方法。
該方法が、下記式：

の立体配置を有するδ−ラクトンを製造する、請求項１３記載の方法。
該方法が、少なくとも９０％のエナンチオ過剰率で、δ−ラクトンを製造する、請求項１４記載の方法。
該β−ケトエステルのエナンチオ選択的還元の該工程が、水素化触媒の存在下に、該β−エステルの水素化を含む、請求項１３記載の方法。
該水素化触媒が、下記表

に示される触媒から選択される、請求項１６記載の方法。
該水素化触媒が、式ＲｕＣｌ₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の化合物である、請求項１６又は１７記載の方法。
該水素化触媒が、式Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）のルテニウムジアセタート化合物をハライド源と接触させることにより製造される製造物である、請求項１８記載の方法。
該ハライド源と該ルテニウムジアセタートのモル比が、少なくとも２０：１である、請求項１９記載の方法。
請求項１〜１９のいずれか１項で定義したような、下記式：

のβ−ヒドロキシエステルのエナンチオ選択的調製の方法であって、４０（×１０⁵Pa）又はそれ未満の圧力の水素ガス、並びにハライド、及びキラル置換ビフェニル亜リンリガンドを含むルテニウム水素化触媒の存在下に、下記式：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり、そして
Ｒ¹⁸は、ＨあるいはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ケトエステルを水素化することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
該水素ガスが、工業等級水素ガスである、請求項２１記載の方法。
Ｒ¹が、ウンデシルである、請求項２１又は２２記載の方法。
Ｒ¹⁸が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項２１〜２３のいずれか１項記載の方法。
該水素化触媒が、請求項１７〜２０のいずれか１項記載の触媒から選択される、請求項２１〜２４のいずれか１項記載の方法。
式（VII）：

のδ−ラクトンのエナンチオ選択的調製方法であって、該方法が、
（ａ）下記式：

のアシルハライドを、下記式：

のシリルケテンアセタールと処理し、下記式：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そして
Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）のδ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを製造し、
（ｂ）該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを、塩基と処理して、少なくとも１個のシリル基を除去し；次いで
（ｃ）該工程（ｂ）の生成物を酸と接触させて該δ−ラクトンを製造すること特徴とする方法。
該方法が、少なくとも約９０％のエナンチオ選択率で該δ−ラクトンを製造する、請求項２６記載の方法。
Ｒ⁵が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項２６又は２７記載の方法。
該工程（ｂ）が、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを、水酸化物類又は炭酸塩類からなる群から選択される塩基で処理し、両方のシリル基を脱シリル化することを含む、請求項２６〜２８のいずれか１項記載の方法。
該工程（ｂ）が、該δ−シロキシ−β−シリルエノールエーテルエステルを炭酸水素塩で処理し、下記式：

のδ−シロキシ−β−ケトエステルを製造することを含む、請求項２６〜２９のいずれか１項記載の方法。
該酸が塩酸である、請求項２６〜３０のいずれか１項記載の方法。
該アシルハライド製造工程が、
（i）（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸をシリル化剤で処理して下記式：

のβ−シロキシテトラデカノアートシリルエステルを得る工程、及び
（ii）該β−シロキシテトラデカノアートシリルエステルをアシルハロゲン化剤と接触させ、該アシルハライドを製造する工程を含む、該アシルハライドを製造する工程を更に含む、請求項２６〜３０のいずれか１項記載の方法。
Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³が、メチルである、請求項３２記載の方法。
該シリル化剤が、トリメチルシリルクロリド及びヘキサメチルジシラザンからなる群から選択される、請求項３２又は３３記載の方法。
該アシルハロゲン化剤が、チオニルクロリドである、請求項３２〜３４のいずれか１項記載の方法。
該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸の製造工程が、
（Ａ）下記式：

のβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元し、下記式：

（式中、
Ｒ¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルである）のβ−ヒドロキシエステルを製造する工程、及び
（Ｂ）該β−ヒドロキシエステルをケン化して、該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸を製造する工程を含む、該（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸を製造する工程を更に含む、請求項３２〜３５のいずれか１項記載の方法。
該β−ケトエステルのエナンチオ選択的還元の該工程が、水素化触媒の存在下に、該β−ケトエステルの水素化を含む、請求項３６記載の方法。
該水素化触媒が、請求項１６〜２０のいずれか１項に定義された基から選択される、請求項３６記載の方法。
式（VII）：

のδ−ラクトンの調製方法であって、該方法が、
（ａ）下記式：

アシルハライドを、下記式：

のマロナートハーフ酸と処理し、下記式：

（上記式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり；Ｒ²は、Ｃ₆Ｈ₁₃であり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₂₀アリール又はＣ₆−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そして
Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のそれぞれは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニルである）のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを製造し、そして
（ｂ）該δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを、酸と接触させ、該ラクトンを製造することを特徴とする方法。
該方法が、少なくとも９０％のエナンチオ過剰率で、該δ−ラクトンを製造する、請求項３９記載の方法。
Ｒ⁵が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項３９又は４０記載の方法。
該酸が、塩酸である、請求項３９〜４１のいずれか１項記載の方法。
請求項３２〜３８記載のように、該アシルハライドを製造する工程を更に含む、３９〜４２のいずれか１項記載の方法。
ｃ）式（VII）：

の化合物の水素化により、式（VIII）：

の化合物を得て、続いて
工程ｄ）塩基性条件での開環及びエナンチオ化分離により式（IX）：

（上記式中、
Ｘ^＋は、カチオンを表し、そしてＰＧは、ＯＨ保護基を表す）の化合物を得、
ｅ）式（IX）の遊離酸の調製に続いて、環形成及び基ＰＧの開裂により式（Ｘ）：

の化合物を得、
ｆ）脱保護に続いて、アゾジカルボン酸エステルおよび第三級ホスフィンの存在下でＮ−ホルミル−Ｓ−ロイシンとの反応ににより式（XI）：

の化合物を得る工程を更に含む、請求項１〜４３のいずれか１項記載の方法。
Ｒ¹が、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり、そしてＲ²が、Ｃ₆Ｈ₁₃である、請求項４４記載の方法。
（Ｒ）−３−トリメチルシロキシテトラデカノイルクロリド。
メチル（Ｒ）−３，５−ビス（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノアート、及びエチル（Ｒ）−３，５−ビス（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−ヘキサデカノアートからなる群から選択される、化合物。
メチル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−オキソ−ヘキサデカノアート、及びエチル（５Ｒ）−５−（トリメチルシロキシ）−２−ヘキシル−３−オキソ−ヘキサデカノアートからなる群から選択される、化合物。
オルリスタットを製造するのための、請求項１〜４５のいずれか１項記載の方法の使用。