JPH01275588A - キラル３‐ベータ水素（３ｒ）４‐アロイロキシアゼチジノンの合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバペネム合成に必須の望ましいキラル性
を有する３−ベータ水素（３Ｒ）４−アロイロキシアゼ
チジノン中間体を高収率で製造するための立体・制御製
造法に関連する。

カルバペネム抗生物質、特にチェナマイシン及びイミペ
ネム（米国特許第３，９５０，３７７号及び４．１９４
，０４７号参照）はグラム陰性及びグラム陽性菌感染の
広範スペクトルの治療に良く知られている。

これらのタイプの抗菌剤の合成法は本分野で、は良く知
られており、中でも、メルク社（Ｍｅｒｃｋ　＆Ｃｏ、
）に対して発布された米国特許第４，５４３，２５７号
、第４，２３４，５９６号及び第４，２３２，０３０号
がその例である。

これらの製造のための、速く、安価で、より良い方法を
開発するため、本分野での研究が続いている。本分野で
は出発物質のアゼチジノン中間体合成におけるケテン−
イミン環状付加反応に焦点が集まっている。特に３−ベ
ータ水素を有する初期アゼチジノン中間体を高収率で製
造する方法が望まれている。（３−位にベータ水素を有
する以下の構造式■を参照。一般に用いられるＲ／Ｓ立
体化学表示に従えば、構造式■のＡがアリールの場合、
３−位は（３Ｓ）、Ａがアロイロキシの場合、３−位は
（３Ｒ）であり、３−位の水素はベータ立体配位にとど
まる）。

イミン及びケテンの環状付加反応によりアゼチジノンを
生産する方法は、本分野では既知である。

例えば、Ｉｆ、　Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ及びＳ、　Ｊｏ
ｌｏｇｉｎ、　Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、　１９１１．４４、ｐ、３７７゜最近、容易に
入手できるキラルの出発物質であるβ−ヒドロキシ酪酸
を用いたケテン−イミン環状付加反応に興味が寄せられ
てきた。本試薬は、β−ラクタム中間体を製造するため
、イミンとエルレート縮合するのに用いられてきた。し
かしながら、これらの方法は典型的に縮合生成物の収率
が低く、有用なカルバペネムにすばやく変換するのに必
要な作用性を有する、望ましいＣ−４アセトキシアゼデ
ジノン体を製造するために広範な官能基操作を必要とす
る。以下参照： Ｇｅｏｒｇ、　　Ｇ、１．、　　Ｋａｎｔ、　　Ｊ、、
　　Ｇ１１ｌ、　　１１．ｓ、、　　Ｊ、　　八ｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９８７＋　１０９＋　１１２
９；　ｆｌａｒｅ、　ＤＪ、、　ｌｌａ。

Ｄ、Ｃ，、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９
Ｂ５．５４９３；　Ｉｉｍｏｒｉ。

Ｔ、、　５ｈｉｂａｓａｋｉ、　Ｍ、、　　Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９Ｂ５゜１５２３；　Ｇ
ｉｕａｎｔｉ、　Ｇ、、　Ｎａｒｉｓａｎｏ＋　Ｅ、＋
　Ｂａｎｆｉ＋　Ｌ、＋Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｆｔ、　１９８６＋　５９５５；　０ｈａｓｉ、　Ｔ、
、　Ｋａｎ。

Ｋ、、　　５ａｄａ＋　　１．、　　Ｍｉｙａｍａ＋　
　八、、　　Ｗａｔａｎａｂｅ、　　Ｋ、＋　　ＦＨ（
（特許出願ＥＰ　１６７１５５．１９８６；　Ａｉｚｐ
ｕｒｙａ、　Ｊ、Ｍ、。

Ｃｏ５５ｉｏ＋　Ｆ、Ｐ、＋　Ｌｅｃｅａ、　Ｂ、、　
Ｐａｌｏｍｏ、　Ｃ，。

ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅＬｔ、　１９８６＋　４
３５９：　Ａｌｃａｉｄｅ、　Ｂ、。

Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ、　Ｇ、、　Ｅｓｃｏｂａｒ、　Ｇ
、　Ｐａｒｒｅｎｏ、　Ｖ、。

Ｐｌｕｍｅｔ、　Ｊ、、　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ
　１９８６＋　　２ＡＩ６：及びＢｏｓｅ、　Ａ、に、
、　Ｋｒ１ｓｈｎａｎ、　Ｌ１Ｗａｇｌｅ＋　Ｄ、Ｒ，
、Ｍａｎｈａｓ。

Ｍ、Ｓ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１
９８６＋　５９５５゜以上の文献は本申請における引用
文献としてここに記載する。

本分野において所望されるものは、３−ベータ水素（３
３）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アロイルア
ゼチジンを高収率で製造する方法である。

３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレートをＮ−保護、Ｃ−ア
シル、−アリール、−アリーロキシ、又はアシロキシイ
ミンであるイミンと無水条件下、低温で反応せしめ、こ
の反応中にキラルのブチレート化合物は初めに、そのま
ま−時的なケテン中間体に変換され、続いて緩和な反応
条件下でゲテンーイミン環状付加した時は、カルバペネ
ム合成に必要なＣ−３位での必須の立体化学（ベータ水
素）を有するアゼチジノン中間体が直接前られる事が判
明した。次に本中間体の５　（Ｒ）、　　３　（Ｒ）ベ
ンゾイロキシカルバペネム中間体への直接的な変換は常
法に従う。

本発明は、キラルブチリル化合物： ■ をイミン： ■ とを機溶媒中、ブチリル化合物からケテンに変換のでき
る有機アミンの存在下、−６０°Ｃ〜−１−１２０°Ｃ
の温度範囲にて十分な時間処理せしめて目的とする３（
Ｓ）アゼチジノン（ＩＩＩ）　　（３−β−水素）を得
る工程を特徴とするキラルアゼチジノン化合物： ■ を製造する方法を提供する。上記式中のＲ１，Ｒ２及び
Ｒ３は各々独立してＣ，Ｃ，アルキル、又は全て３個の
基がメチルではないという条件で、反応条件下で不活性
な基により任意に置換されたアリールより選択され；Ｄ
はハロゲン又は反応条件下で効果的な有機脱離基であり
；Ｂは、緩和な条件下で酸化、酸加水分解又は触媒水素
添加により除去できるイミン−窒素保３Ｉ基であり；Ａ
はＣ１−Ｃ１直鎖もしくは分枝鎖アシル又はアシロキシ
、アリーロキシの如き、反応条件下で不活性な基で任意
に置換されるＣ　ｂ　−Ｃａアロイルである。

本発明の方法は以下に示す製造工程図Ａの参照により、
容易に記述し、理解する事ができる。

ブチリル化合物である化合物ｌを最初ケテン中間体、°
“■−ケテン°゛に変換した。例えば、有機塩基（例え
ばジイソプロピルエチルアミン）と無水塩化メチレン中
−４０°Ｃにて接触せしめて反応し、例えば、同溶媒中
−４０°Ｃでイミン■と反応せしめる。ケテン中間体の
生成に引き続きイミン■と反応せしめると２種のジアス
テレオマー、すなわち、目的とするシスアゼチジノンＩ
ＩＩ（３−β−水素）及び他のシス異性体ｍａ　（３−
α−水素）が得られる。一般に縮合工程はシス付加が起
き、非常に少量のトランス異性体が形成される。分別再
結晶により両ジアステレオマーの結晶混合物より目的の
（ＩＩＩ）を分離した後、得られたシス（３−β−水素
）異性体１０を、例えば、ＴＨＦ中室温でブチルアンモ
ニウムフルオライドと処理し、シリル保６％基を除去し
た後、Ｃ−４水素をエピマー化して化合物■を得る。■
を例えばミトソノブ（Ｍｉ　ｔｓｏｎｏｂｕ）条件下（
０，Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ；　５ｙｎｔｂｅｓｉｓ。

１９８１、■参照；ここに引用文献として記載）、トリ
フェニルホスフィン、ギ酸及びジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレートと処理し５−　（Ｓ）ヒドロキシエチル
基を５−（Ｒ）にエピマー化して■を得る。■を例えば
、硝酸セリウム（ＴＶ）アンモニウムと処理せしめＮ−
保護基を除去して化合物■を得る。化合物■を例えば、
既知のバイヤービリガー（［ｌａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉ
ｇｅｒ）酸化によりメタ過安息香酸と処理し、目的の中
間体■を得る。

製造工程図Ｂに、その特定の目的のため引用文献として
ここに記載する、米国特許第４，３１８，９１２号に記
述されている如く、■の既知力ルバペネム二環弐ケトエ
ステル中間体■への変換を示す。

製造工程図Ｂ ■ 上述の製造工程図は、カルバペネム抗生物質、すなわち
、チェナマイシン及びイミペネムを製造する場合の主要
なカルバペネム中間体に関連して、本方法で製造される
中間体が利用価値がある事を表わしている。

構造式Ｉ、キラルブチレート化合物の記述において、必
要条件は、本化合物が？８液中、有機アミン塩基の存在
下ケ・テンを形成する能力があるという事である。本発
明ではブチレート化合物の炭素−３がＳ立体配置を有す
る事が必要である。３−位のヒドロキシ基は、例えば本
発明の特定の目的に引用文献として記載する米国特許第
４，１９６．２１１号の如き、抗生物質の分野で用いら
れるカサ高いシリコン保護基で保護する事ができる。

Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立してＣ＋　−Ｃｓ直鎖も
しくは分枝鎖アルキル、または、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が
同時に全てメチルではない、すなわち、トリメチルシリ
ルという条件下で、本発明の方法における反応条件下化
学的に不活性な基により任意に置換されたアリールより
選択される。「カサ高い」シリル保護基、すなわちトリ
メチルシリルよりも大きな基は■及び■の縮合において
ＩＩ［／ＩＩＩａのモル比が高くなる事が判明した。こ
れはおそらくＳ−ブチレートＩを用いた場合の立体的な
影響によるものと考えられる。■３βＩ］／３αＨの比
はトリメチルシリルを用いた場合約１：１の範囲であり
保護基の立体的なカサ高さが、ジメチル−も一ブチルシ
リル、６０：４０；ジフェニル−も−ブチルシリル、６
０：４０及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）に増
加するに従い、比は増加し、３βＨ／３αＨのモル比が
６−７　：　１となる。Ｒ’　、Ｒ”及びＲ３基の代表
的な例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、及びペンチル並び
にフェニル及び置換フェニルのアリールであり、このフ
ェニル置換基はメタ又はバラ位で置換される例えば、メ
トキシ、塩素又はニトロであって、これらの基は本反応
を妨害しない。所望されるシリル保護基は、ジメチル−
も−ブチルシリル、フエニルジメチルシリル、ベンジル
ジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジ
ルシリル、トリフェニルシリル等である。特に望ましい
シリル保護基はトリイソプロピルシリルである。

Ｄはハロゲン（塩素、臭素及びフッ素を含む）；ＯＰ　
＝　０　（ＯＰｈ）　ｚ　：イミダゾール；又は、Ｏ（
Ｃ＝　０）　Ｒ’（Ｒ１は分岐鎖Ｃ３−０４アルキル、
すなわち１．−ブチル）より選択される。ｐｈはフェニ
ルである。

Ｄが塩素である場合が望ましい。特定の基りは、機能的
に言って、ブチレート化合物を有機塩基と接触せしめる
とケテンが生成できる効果的な有機脱離基であるという
特性を持つ。

出発物質３−（Ｓ）（−）−ヒドロキシ醋酸はアルドリ
ッチケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）　
Ｃｏ。

より市販品として入手できるし、ブチリル化合物は、・
本分野で記述されている既知法、例えば５ｅｅｂａｃｈ
＋　Ｄ、；　Ｉｍｗｉｎｋｅｌｒｉｅｄ、　Ｒ，；　５
ｔｕｄｋｙ、　Ｇ、；Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎ
ｔ、　Ｅｄ、＋　１９８６＋２５＋　１７８；　５ｅｅ
ｂａｃｈ。

Ｄ、；　Ｚｕｇｅｒ、　Ｍ、Ｆ、；　１ｌｅｌｖ、　Ｃ
ｈｉｍ、　Ａｃｔａ＋　　１９８２＋　６５＋４９５の
方法に従い製造する事もできる。

イミン■は置換基Ａ及びＢがイミンに関して互いにトラ
ンスであるように示した構造が望ましい。

イミンは又、シス配位を取る事もできるが、便宜上、構
造はトランス形で書かれる。しかし、シス、トランスで
も、その混合物でもある事は理解される。しかしながら
、所望のシス−β−ラクタム■を得るためには、トラン
ス形でなければならない。

Ｂは、例えば緩和な酸加水分解、従来の硝酸セリウムア
ンモニウム酸化分解、エタノール中ラネーニッケル触媒
のような触媒水素添加の如き従来の方法により除去でき
る従来の窒素保護基である。

Ｂ置換基の代表的な例はバラメトキシフェニル、ｐ−ｔ
−ブトキシフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、２
，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル
、等である。バラメトキシフェニルが望ましい。

基Ａは式：Ｒ−Ｃ−（０）、ｌのアシル、アリール、ア
シロキシ又はアロイロキシである。式中のｎは０又は１
、ＲはＣ１，、Ｃ２直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ６
−Ｃ１１アリール、又は本工程において妨害しない、ハ
ロゲン、ニトロ、アルコキシ、（すなわち塩素、又はメ
トキシ）の如き、電子供与基又は電子吸引基で任意に置
換される複素環式基である。代表的な例はメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、フェニル等であ
る。本反応においてはフェニル又はメチルが望ましい。

イミンの製造法はアルデヒド又はその当量物と一級アミ
ンとの縮合を含む。これは、例えば本特定の目的に引用
文献として記載するＦａｒｒａｒ、　Ｒｅｃ。

Ｃｈｅｍ、　Ｐｒｏｇ、　２９．８５−１０１　（１９
６８）の如き文献に記載されている。

本発明の方法は、一般には、最初、ブチリル構造■と有
機塩基との反応により、ケテンＮ）を生成せしめるが、
不安定なため溶液中で、そのまま反応せしめる。ブチリ
ル化合物が酸塩化物の場合、対応する酸を、塩化オキサ
リル、塩化チオニル、等の如きクロル化剤と溶′液中そ
のまま、あるいは、ジクロロメタンの如き溶媒中にて、
無水条件下、０°Ｃ〜室温の如き低温で反応せしめて直
接製造できる。ブチリル化合物が、脱離基りを有するエ
ステルである場合、溶液中、有機イミンの存在下直接用
いてケテンを生成せしめる。

ケテン生成法で用いる有機アミンは従来のトリアルキル
アミン、トリアリールアミン、又はモノアリールジアル
キルアミン、ヘテロアリールジアルキルアミン、窒素へ
テロアリールアミンの如き混合型アミンである含窒素有
機アミンである。代表的含窒素存機アミンはトリエチル
アミン、トリメチルアミン、メチルジエチルアミン、メ
チルジイソプロピルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−
メチルピロリジン、Ｎ、Ｎ’−ジメチルピペラジン等で
ある。ジイソプロピルエチルアミンが望ましい。

ケテン生成法は、ハロゲン原子１〜４個を含むハロゲン
化炭化水素、Ｃｚ−Ｃｓ直鎖又は環状エーテル、又はア
ルキルニトリルの如き不活性有機溶媒中で行うが、本反
応の妨害をする反応性官能基がなく、無水環境で反応す
るという条件で行う事ができる。代表的な例は、ジクロ
ロメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のハロゲン化アルカン、ア
ルキル及びシクロアルキルエーテル並びにアルキルニト
リルである。

一般に反応は、約−４０°Ｃ〜＋６０°Ｃ（−４０°Ｃ
〜＋２５°Ｃが望ましい）の温度範囲で行われる。

一般に、ケテンの製造は、低温で行い、イミン縮合は、
わずかに高い温度で進行せしめる。

反応は、大気圧又は放圧まで、わずかに減圧した条件下
で行う。大気圧が望ましい。

そのままの状態でケテンを生成せしめた後、−般にはイ
ミンを溶媒に溶かした溶液と合併し、無水条件下−２０
°Ｃ〜室温の範囲の非常に、わずかな低温で、ケテン−
イミン反応を行う。反応は、ケテン−イミン反応を完結
させるために、１５分〜・１時間あるいは目的とする収
率に依存して、それより長く反応せしめる事が必要であ
る。有機アミンをブチリル化合物−イミン混合物に加え
るか又は、有機アミンをブチリル化合物に加え、次にイ
ミンを加えるか、あるいは形成されたケテンをイミンに
加える等の種々の反応変法を行う事ができる。最初にケ
テンを形成せしめ、次にイミンを続けて加えるのが望ま
しい。

一般には、所望の５（Ｓ）、（３−β−水素）立体化学
を持つ、アゼチジノン構造■が約８５％収率で得られる
。シス異性体３−（βＨ）Ｉ［［及び３−　（ｃｒＨ）
　Ｉ［ａがｌ［／　ｍ　ａ比、約７：１で得られ、これ
を分別再結晶、カラムクロマトグラフィー、又は高速液
体クロマトグラフィーの如き既知の標準的な方法により
異性体■を分離する事ができる。所望される異性体３−
（βＨ）ＩＩＩは反応混合物から分離され、４位での水
素をアルファ配位に変換する。この間に、シリル保護基
は除去され、窒素保護基は分裂された後、化合物をバイ
ヤービリガー反応せしめて、縮合反応に導かれる主要中
間体である化合物■を誘導する。これら特異的な方法の
詳細及び例を以下の実施例に示す。

本分野で用いられる標準的な装置は、特許請求の範囲記
載の発明を実施するのに有用である。

以下の実施例は、本発明の実施に関して、例示するもの
であって、本発明の態様、精神を、それに限定するもの
と解釈すべきではない。

実施例１ 立質 メチル−（Ｓ）−３−ヒドロキシ　　５．０ｇ、０．０
４モルブチレート（土）　　（Ｍ讐＝１１８．１３）ト
リイソプロピルシリルトリフル　　１４．７８　ｍｌ。

オロメタンスルホネート（ＴＩＰＳ−０，０５モルＴＦ
ＭＳ）　　０＋ｗ＝３０６．４２）２．６−ルチジン（
ＭＷ＝１０７．１６）　　　　１２．３２ｄ、０．１モ
ル １００ｍｆｆ１の塩化メチレンに溶かした５、０ｇ（０
，０４モル）の土、メチル−（Ｓ）−３−ヒドロキシブ
チレート、１４．７８ｍ１（０，０５モル）のＴＩＰＳ
−ＴＦＭＳ、１２．３Ｓｌ’＋＋ｊ！　（０，１モル）
の２．６−ルチジンの混合物を０°Ｃで２時間撹拌した
。得られた混合物に５０ｍ１の混合ヘキサン（ｍｉｘｅ
ｄ　ｈｅｘａｎｅｓ）を加え、冷却ＩＮ　ＨＣｆｆｉ　
（５０ｄ）で抽出後、無水Ｎａ、ＳＯ４で乾燥して真空
濃縮した。

粗生成物主、１０．９　ｇを更に精製せずに用いた（１
００％収率）。

ＨＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ！、ｚ）　１．
０５（１８１１，ｓ）、１．０５（３１１，ｍ）　、１
．２４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２１１ｚ）、２．４８（
２１１゜ｍ）、３．６４（３１１，ｓ）　、４．３８（
Ｈｌ、　ｍ）。

キシ）酪酸 腹亘 （ｓ）−ＴＩＰＳ−ｏＯＢｎ（ＭＷ＝２７４．１）（２
）　　　７．５ｇ　、　０．０２７−Ｅル、Ｌｉ０１１
（１，０３Ｍ）　　　　　　　　　　　１６０ｍ、０．
１６５−ｅル、１５０　ｍｌのＴＨＦ及び１５０ｄのｕ
ｚｏ中、マグネチックスクーラーで撹拌した７、　５　
ｇ　（０，０２７モル）の−？−及び（Ｓ）−ＴＩ　Ｐ
Ｓ−ＨＯＢＡ（７）混合液ニ１．７５　ｇ　（０，０４
−Ｔ−ル）　ノＬ　ｉ　ＯＨを加えた。

反応混合物を５０°Ｃで８時間加熱した。室温にまで冷
却後、１００ｒｄのエーテルを加え相を分離した。水層
を濃ＩｌｌでｐＨ＝３になるまで酸性にした。

水層をエーテルで抽出しく２Ｘ１００ｄ）、有機層を合
併した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して６．２ｇの
主を得（８７％）、これを更に精製せずに用いた。

）ｆ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ　３
）　　δ　１．０５（１８１１゜Ｓ）、１．０５（３１
１，ｍ）　、１．２８（３１１，ｄ、　Ｊ＝６．２１１
ｚ）、２．５４（２１１，ｍ）、４．３９（ｉｌｌ、　
ｍ）。

惣１ ＴＩＰＳ−１１０８Ａ　（？ＩＷ＝２６０）　（主）　
　　　　５．５ｇ　、０．０２１モル、塩化オキサリル
（ＭＷ＝１２９．９３、３．１ｍｌ、０．０４２モル、
ｄ＝１．４４５） １００ｎ／！の塩化メチレンに溶かしたＴＩＰＳ−ＨＯ
ＢＡ３の溶液に、塩化オキサリルを室温で、ガスの発生
（Ｃｏｇ）を制御しながら滴加した。２時間、室温で撹
拌後、窒素を導入して過剰の塩化オキサリルを除去し、
５．５ｇの酸塩化ウニを得（９３％）、これを更に精製
せずに用いた。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｊ２　：ｌ）
　　δ　１．０５（１８１１゜Ｓ）、１．０５（３１１
，ｍ）　、１．２９（３ｍ、　ｄ、　Ｊ＝６．２１１ｚ
）、３．０５（２１１，ｍ）、４．４５（Ｉｌｌ、　ｍ
）。

［ 酸塩化ウニを上述工程Ｃに従って製造した。零相酸塩化
物を次の環状付加反応に用いた。３０ｍ　ｌ　（７）　
Ｃ１１ｚＣ１ｚ　ニ溶かした２、１ｇ（０，００７５モ
ル）の酸塩化ウニの溶液を一４０″Ｃに冷却し、１．９
４　ｍｌ（０，０１１モル）のｉ　−Ｐｒ、ＮＥｔを加
え、次に２．３２　ｇ　（０，００９モル）のイミン５
　（Ａｌｃａｉｄｅ。

Ｂ、；　Ｄｏｍｉｎｑｕｅｚ、　Ｇ、；　Ｅｓｃｏｂａ
ｒ、　Ｇ、；　Ｐａｒｒｅｎｏ、ν、；Ｐｌｕｍｅｔ、
　Ｊ、、　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃＩｅｓ、　１９８６＋　
２４．６．の方法により得られたイミン−５−）を加え
た。

−４０°Ｃで１時間撹拌後、冷却浴を調節して１８時間
−２０°Ｃに保持した。混合物を真空濃縮しラクタムジ
アステレオマーエ及びユを得た。２種の生成ジアステレ
オマーをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ーで、ｌ：５ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにて、Ｒｆ約０．２
の違いで容易に分層して１．７０　ｇの見及び０．３１
ｇの１を得た。ｉ＝１　、のジアステレオマー混合物は
、３００Ｍ１ｌｚ　　ｔ（−ＮＭＲにより７：１である
事が測定された。

工程Ｆ、アミドー素保護共除去 ジアステレオマー旦を°、ｌ１ａｎｅｓｓｉａｎ等の文
献法、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９Ｂ５
．１０７　、１４３８−１４３９　、に従い、硝酸セリ
ウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣｅｌＶＡ、Ｎ、）で酸化
的脱アリール化しＮＨ３−ラクタム産を得た。３０ｍｆ
のアセトニトリルに溶かした５、１３ｇ（０，００３２
モル）の硝酸セリウムアンモニウムの溶液を、１００１
１１のアセトニトリルに溶かした１、５ｇ（０，００９
モル）のβ−ラクタム見の溶液に一２０°Ｃで滴加した
。混合物を室温にまで加温し、１時間撹拌した。次に１
００ｍｆの飽和Ｎａ１ｌＣＯ，、中に注ぎ入れ、塩化メ
チレンで抽出した。

有機層をＮａ、ＳＯ，で乾燥し濃縮した。残渣をシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにて、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：２）で溶離して精製し、０．４１
０　ｇの生成ウニを得た。

１．０ｍｌのＴＨＦに溶かした、上述の工程旦で得られ
た粗反応生成ウニ、０．２０ｇ（０，５ミリモル）の溶
液にＴＨＦに溶かした１、２２　ｎ＋４！　（２，４当
量）の（ＩＭ）ｎ　　ＢｕＪＦ　　（テトラｎ−ブチル
アンモニウムフルオライド）の溶液を０°Ｃで加えた。

混合物を室温にまで加温し、０．７５時間撹拌した。真
空濃縮し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィーで
、酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０）にて溶離せしめ
て精製し、０．０４９　ｇ　（４２％）のトランス−ジ
アステレオマーβ−ラクタム旦を得た。

工程Ｇ、ミトソノブ反応及びバイヤービリガー酸囮 玉アルコールｌｏ：４ｍＱの塩化メチレンに溶かした０
、０２０　ｇ　（０，０９ミリモル）のβ−ラクタム度
の溶液にギ酸（０，０１７ｍｌ）及びトリフェニルホス
フィン（０，０６ｇ）を０°Ｃで加えた。

（ＤＩＡＤ）ジイソプロピルアゾジ力ルポキシレ−）（
０，０４５モル）を加え、該混合物をゆっくりと室温に
まで加温し、更に１５時間撹拌した。

混合物を０°Ｃに冷却し、ｌ　ｍｌのメタノール及び１
　ｍｌのメタノール：水：塩酸（７：３：１）を加えた
。室温で２時間撹拌後、混合物を水洗し、塩化メチレン
で抽出した。有機層をＮａ、ＳＯ４で乾燥し、プレパラ
テイプｔｉｃにて、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で
溶離せしめて精製し、１８ｍｇ（９０％）の反転β−ラ
クタムユを得た。

かした０、０２１ｇ（０，１ミリモル）のβ−ラクタム
上見及び０．０２５ｇ（０，１５ミリモル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸（ＭＣＰＡ）の混合液を、室温で３時間撹
拌した。更に０．０１５ｇのｍ−クロロ過安息香酸を加
え、更に３時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮し
た。残渣をプレパラティブｔｆｃにて、酢酸エチル：ヘ
キサン（２：ｌ）で溶離せしめて精製し、０．０１５ｇ
（６８％）のβ−ラクタム上土を得た。

化合ウニのＮ　Ｍ　Ｒ：　　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
　ｆｆ＋　３００ＭＩｌｚ）、０．９０（１８Ｈ，ｓ）
、０．９０（３Ｂ、　ｍ）　、１．３４（３１１，ｄ、
　Ｊ＝６．４１１ｚ）、３．７７（３ｆｌ、　ｓ）　、
３．９３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．８．６．３ｔｌｚ）
　、４．３Ｈ１１１，ｍ）　、５．４０（Ｉｌｌ、　ｄ
、　Ｊ＝６．３１１ｚ）、６．８３（２＋１．　ｄ、　
Ｊ＝９．１）、７．２４（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝９．１
１１ｚ）、７．５２（２１１，ｄｄ、　Ｊ＝７．１．７
．４１１ｚ）、７．６３（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．
４．７．４Ｈｚ）　、８．０Ｎ２１１．　ｄ、　Ｊ＝７
．１１１ｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、キラルブチリル化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I をイミン： ▲数式、化学式、表等があります▼II と有機溶媒中、ブチリル化合物からケテンに変換する事
   のできる有機アミンの存在下、−６０℃〜＋１２０℃の
   温度範囲で十分な時間反応せしめ目的のアゼチジノン（
   III）を得る事を特徴とするキラルアゼチジノン化合物
   ：▲数式、化学式、表等があります▼III の製造法（式中のＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立
   してＣ＿１−Ｃ＿５アルキル又はＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３がメチルではないという条件で、反応条件下不活性
   な基で任意に置換されるアリールから選択され；Ｄはハ
   ロゲン又は反応条件下で効果的な有機脱離基であり；Ｂ
   は、緩和な条件下、酸化、酸加水分解、又は触媒水素添
   加により除去できるイミン−窒素保護基であり；ＡはＣ
   ＿１−Ｃ＿５直鎖もしくは分枝鎖アシル又はアシロキシ
   、Ｃ＿６−Ｃ＿８アロイル又は、反応条件下で不活性な
   基により任意に置換することのできるアリーロキシであ
   る）。 ２、温度が−４０℃〜＋６０℃の範囲である請求項１記
   載の方法。 ３、有機溶媒がハロゲン化アルカン、アルキルエーテル
   又は環状エーテルより選択される請求項１記載の方法。 ４、第三級有機アミンが、トリ−Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキ
   ルアミン、Ｎ−アルキルシクロアルキルアミン又は複素
   環式アミンより選択される請求項１記載の方法。 ５、Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｓｉが、トリイソプロピルシリ
   ル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、又はフェニル
   ジメチルシリルより選択される請求項１記載の方法。 ６、Ｄが塩素、臭素、ヨウ素、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 イミダゾリル、又は、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ（Ｒ＾４）（Ｒ＾４
   はｔｅｒｔ−ブチル）から選択される請求項１記載の方
   法。 ７、Ａがアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、アセト
   キシ、プロピオネート、又はベンゾイロキシから選択さ
   れる請求項１記載の方法。 ８、Ｂがｐ−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフ
   ェニル、３，５−ジメチルフェニル又はｐ−メトキシベ
   ンジルから選択される請求項１記載の方法。 ９、アゼチジノンが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の方法。 １０、キラルブチリル化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ を塩化オキサリルと無水条件下、室温で反応せしめ、対
   応する酸塩化物： ▲数式、化学式、表等があります▼ を得、次に、得られた酸塩化物を、イミン：▲数式、化
   学式、表等があります▼ と、ジクロロメタン溶媒中、−４０℃で、ジイソプロピ
   ルエチルアミンの存在下−４０℃〜＋２５℃の温度範囲
   で十分な時間反応せしめて目的のキラルアゼチジノンを
   得る工程を特徴とするキラルアゼチジノン： ▲数式、化学式、表等があります▼ の製造法。