JPS63190884A - 光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩に
関し、特に、新規な光学活性（２Ｒ，８Ｂ、。

４Ｓ、５几）−３−アミノ−２２，５−ジメチル−５−
ペンタノリド−４−カルボン酸誘導体ならびにその塩、
およびその製法に関する。

〔従来の技術〕

チェナマイシン、ＰＳ−５等で代表されるカルバペネム
抗生物質は強力な抗菌活性をもつことから注目されてい
る。しかし、半面これらの化合物は、化学的に不安定で
あり、生体に投与すると腎臓で分解され腎毒性を現わす
等の欠点を有している。

最近、チェナマイシンのカルバペネム骨格の１位にメチ
ル基を導入した１β−メチルカルバペネム化合物が、上
記の欠点を克服するすぐれた特性をもっことが報告され
た。

この種の化合物の従来の合成法としては、例えばヘテロ
サイクルズ２１巻２９頁（１９８４年）、およびテトラ
ヒドロン・レター２６巻５８３頁および５８７頁（１９
８５年）記載の方法が知られている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、上記の方法では立体選択的に望む１つの
立体異性体を合成することは極めて困難である。

（問題点を解決するための手段） 本発明者は、鋭意研究を進めた結果、１β−メチルカル
バペネム化合物のすべてのキラリティーを具備した一般
式Ｉで表わされる化合物の光学活性体を容易に合成でき
ることを見出し、本発明を完成した。

これらの化合物よりｌβ−メチルカルバペネム誘導体の
重要な合成化合物が極めて効率よく製造できる。例えば
、実施例１５にその製法を示した化合物１１は１β力ル
バペネム化合物の重要な製造中間体であり、この化合物
より、上記文献に記載の方法によって、抗菌剤として有
用な（−）−（ＩＲ，５８，６８）−６−（（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルクー１−メチル−２−（２−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミン−２−イミノエチル）−１−カルバ
ペン−２−エム−８−カルボン酸をｌｌすることができ
る。

本発明の全反応経路は次のとおりである。

以下余白 上記反応経路において、Ｒ１、几２、およびＲ８として
は水素、直鎮・分枝または環状のＣｌ−１０アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ　　−ブチル、ペン
チル、ヘプチル、シクロヘキシルなど）、アラルキル基
（例えばベンジル、フェネチルなど）、アリール基（例
えばフェニル、βナフチルなど）が好ましい。

これらの炭化水素基は反応に支障のない限り適宜の置換
基〔例えばカルボキシル基、アルコキシカルボニル、基
（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど
）、アミノ基、アルキル置換アミン基（例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなど）、水酸基、
アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシなど）、アルキ
ルシリル基（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ルなど）、アシルオキシ（例えばアセチルオキシ、プロ
ピオニルオキシなど）、ハロゲン（例えば塩素、臭素、
ヨウ素など）、カルバモイル基、メルカプト基、ニトリ
ル、ニトロ基）などを有していてもよい。

Ｒ４は化合物９の加アルコール分解、に用いられるアル
コール由来の残基で、たとえばメチル、エチル、トリク
ロロエチル基のようなハロゲンで置換されまたはされな
いアルキル基、ベンジル基のようなアラルキル基があげ
られる。その炭素数は１〜ｌＯ程度が好ましい。

本願発明の化合物は、次式 〔式中、Ｃ０ＯＲはエステル化されまたはされないカル
ボキシル基：Ｒ２は水素、Ｃ １−１０のアシル 基、またはエステル化されまたはされないカルボキシル
基を表わす〕で示される光学活性β−アミノ酸誘導体お
よびその塩である。

本発明は上記反応経路における（８１およびｉ９＋の化
合物を包含する。

本発明化合物の塩は、几ｌがＨの場合には、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、Ｒ２がＨの場合には、例えば塩
酸塩、硫酸塩などが挙げられる。

本願発明の化合物を製造する方法は次のとおりである。

即ち、次式 ％式％ 〔式中、Ｃ０ＯＲ’、Ｒ２は前記定義と同じ、ＳＲは保
護されまたはされないメルカプト基を表わす〕で示され
る化合物を酸と処理することにより次式の化合物 〔式中、ＣＯＯＲ１およびＲ２前記定義のとおり〕とし
、塩基を作用させることによりその５位の置換基の立体
配座を反転させて次式の化合物〔式中、Ｃ０ＯＲ１Ｒお
よびＳＲは前記定義と同じ〕とし、次の無機塩またはハ
ロゲン化剤と反応させることを特徴とする、式、 δ０ＯＲ１ 〔式中、Ｃ０ＯＲ’およびＲ２は前記定義のとおり〕で
表される光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩の製
法である。

経路２ ３より５への変換は、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、エー
テル、ＴＨＦ等の溶媒中、０°から５０　’Ｃの温度に
おいて、ｏ、ｏｉから２倍量の硫酸、塩酸、過塩素酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸と処
理することによって行われる。

３と４の混合物を同条件下で反応を行うと５および６の
混合物が得られる。この混合物より５の分離精製はカラ
ムクロマトグラフィーによって容易に行われる。

経路３ ５より７の変換は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブト
キシドのような塩基の存在下、メタノール、エタノール
、ｔ−ブタノール等の低級アルコール、含水アセトン、
アセトニトリル、ＴＨＦ等の溶媒中、２５°から１００
°Ｃの温度で１０分から２４時間処理することによって
行われる。

また、５および６の混合物を同様に処理すると７および
未反応の６の混合物が得られる。この混合物より７の分
離精製はカラムクロマトグラフィー等によって容易に行
われる。

経路４ ７から８への変換は、例えば、ジチオアセタールからカ
ルボニル化合物に変換するために通常よく用いられる方
法（例えば、グリーネ著“プロテクティブ　グループ　
イン　オーガニック　シンセシス”　１２９−１３９頁
に記載されている方法）によって行われる。典型的には
、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦｌ　メタノールの
ようなアルコール等の溶媒中、小量ないし７０％の水を
加え、ＣｕＣｌ２とＣｕＯ，ＡｇＮＯｓとＡｇ２０１　
ＨｇＣ１２とＨｇＯ等の無機塩の組合せ、あるいは臭素
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロルコハク酸イミ
ド、■、３−ジブロモー５，５−ジメチルヒダントイン
のようなハロゲン化剤等と、０°から１００°Ｃの温度
において５分ないし２４時間処理することによって行わ
れる。

経路５ ８から９への変換は、例えば、塩酸、硫酸のような酸と
、水溶液中で２０°からｉ　ｏ　ｏ　’ｃの温度で１な
いし４８時間処理することによって行われる。

経路６ ９から１０への変換は、例えば、９をメタノール、エタ
ノール、ベンジルアルコール、フェノール、２，２．２
−１！Ｊクロロエタノール等のアルコールと２０から１
００°Ｃの温度で１から２４時間処理することによって
行われる。

所望する生成物１０の表示においてエステル部分几５は
９から１０の変換において使用されたアルコールＲ５０
Ｈと同一である。

経路７ １０から１１への変換は、例えば、１０をトリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基あるいは、エチレンオキシド、プロ
ピレンオキシドの存在下、メタノール、エタノール等の
アルコール、アセトニトリル等の溶媒中、２０から１０
０　’Ｃにおいてジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＯ）と処理することによって行われる。

なお、ｌと２より３及び４の変換（経路１）は例えば、
次のように行なわれる。即ち、■−３−ヒドロキシ酪酸
エステル１（式中、エステル部分Ｒ１は前記定義と同じ
）をエーテル、ＴＨＦ、１．２−ジメトキシエタン、ジ
オキサン等の乾燥溶媒中、−７８°から０℃の温度で、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、リチウムＮ−ｔ−ブチルシクロへ
キシルアミド、リチウム２．２．６．６−チトラメチル
ピペリジドのようなリチウム化剤の２から２．５倍量と
１０分ないし５時間処理した後、後述の方法で調整した
化合物２（式中、ｎ；　、　Ｒ８は前記定義と同じ）の
１当量をＴＨＦ等反応に使用したのと同じ溶媒に溶かし
た溶液と、−７８°から０　’Ｃの温度で１０分ないし
５時間処理する。

生成物は３および４の２種の異性体の混合物であり、カ
ラムクロマトグラフィーによってこれら２種の化合物を
分離することができる。しかし後の工程の７あるいは８
の段階においても望む異性体のみを容易に分離精製する
ことが可能であるので、３および４を分離せずに混合物
のま５次の工程に用いることが出来る。

化合物２は次のようにして合成することができる。

（６）　　　　　　　　　　　α１ α荀 化合物２は１２より１８．１４を経て３工程で製造され
得る。まず１２より１８の変換は化合物１２（式中、Ｒ
３は前記定義と同じ）に、エーテル、ＴＨＦ等の乾燥溶
媒中、−７８°から３０°Ｃの温度で、ｎ−ブチルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウム化剤
の１ないし１．２倍量と１から４８時間処理した後、つ
ぎにビルビンアルテヒトアセタールＣＨＣｏｃＨ（ＯＲ
５）２〔式中、Ｒ５は炭素数１〜１０個のアルキル基を
表わす〕の１〜１．５倍量と一７８°Ｃから３０°Ｃの
温度で、１ないし４８時間処理することによって行われ
る。

１３より１４の変換は、水を１ないし８０％含むメタノ
ール、エタノール等のアルコール、アセトン、ＴＨＦ、
ジオキサン等の溶媒中、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の酸の存在下Ｏ０から６０　’Ｃ温度で１０分ないし４
８時間処理することによって行われる。また、１３をジ
クロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、
エーテル等の溶媒に溶かし、０°Ｃないし室温で上記の
酸を１〜６０％水溶液と、１０分ないし４８時間攪拌す
ることによって行い得る。

１４から２への変換は、常法に従ってヘキサメチルジシ
ラザンとｎ−ブチルリチウムを、エーテル、ＴＨＦ、ヘ
キサン、ペンタン等の溶媒中、−７８°Ｃから２５°Ｃ
の温度で１０分ないし２４時間処理して調整したリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を、−７８°
ないし３０°Ｃの温度で１４の１当量と１０分ないし２
４時間処理する。つぎに、１〜２倍量のクロロトリメチ
ルシランを加えて一７８°から４０°Ｃの温度で３０分
ないし４８時間攪拌後、Ｒ２ｏｃｏｃｔ　〔式中ｌは前
記定義と同じ〕の１ないし１．５倍量と一７８°Ｃから
３０゛°Ｃの温度で１０分から４８時間処理することに
よって行われる。

また上記のクロロトリメチルシランを加えずに２ないし
３倍量のＲＯＣＯＣｌ　　を用いることによっても所望
の２を得ることができる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、こ
れらの例によって限定されるものではない。

実施例１ ２−（１，３−ジチアン−２−イリデン）プロパナール
ジメチルアセタール（１３，、Ｒ−−（ＣＨ）　−、Ｒ
５＝ＣＨ３）の製造２−トリメチルシリル−１，３−ジ
チアン３５．２１を無水Ｔ　ＨＦ　４００　ｍｌに溶か
した溶液を一７８°Ｃに冷却し□、これにアルゴン気流
下ｎ−ブチルリチウム（０，１９５ｍｏｌ　）−ヘキサ
ン溶液を一６０°Ｃを越えないように注意して滴下した
。滴下後ゆっくりと４時間かけて０　’Ｃに昇温した。

反応液を再び一７８℃に冷却し、ピルビックアルデヒド
ジメチルアセタール２８．５４　ｍｌを一６０’Ｃを越
えないようにゆっくり滴下した。同温度で１時間攪拌ｑ
た後、室温で一夜放置した。反応液を塩化メチレン８０
０　ｍｌと水８００　ｍｌの混合物に注ぎ、よく振った
後塩化メチレン層を分離、乾燥（ＭｇＳ０４）し減圧下
に濃縮した。残留物を減圧蒸留すると目的物８５．７ｆ
が得られた。

ｂＩ）、１０５−１１０°Ｃ１０，１趨Ｈｇ１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤ（Ｊ３）　　　δ　１．６８（３Ｈ，Ｓ）。

２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．７９（４Ｈ，ｍ）。

８．２０（６Ｈ，Ｓ）、５．２１（ＩＨ，Ｓ）実施例２ ２−（１，８−ジチアン−２−イリデン）プロパナール
〔１４づ几−（ＣＨ２）３−〕の製造２−（１，３−ジ
チアン−２−イリデン）プロパナールジメチルアセター
ル（１３ｉＲ３＝−（ＯＨ）　−、Ｒ５＝ＣＨ３）の１
９．　Ｏｆ／をクロロホルム８０肩ｌに溶かし、これに
水冷下トリフルオロ酢酸と水の１：ｌ混液４０ｍ１を加
えて同温度で２時間攪拌した。クロロホルム層を分離し
、水、重曹水、水で順次洗浄後減圧下に濃縮した。残留
物をイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化すると
目的物ｘｓ、ｔｙが得られた。

ｍＴ）、８０−８２°Ｃ 元素分析値　Ｃ７Ｈ１ｏＯ８２として 理論値：　Ｃ、４８，２４、Ｈ，５，７８、Ｓ　。

８６．７９ 実験値：Ｃ，４８，１３；Ｉ（，５，４９；Ｓ。

８６．５５ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｅ　３）　δ１．２８（８Ｈ，ｓ
）。

２．１６．（２Ｈ，ｍ）、２．９２（４Ｈ，ｍ）。

９．９６（ＩＨ，Ｓ） 実施例３ Ｎ−メトキシカルボニル２−（１，８−ジチアン−２−
イリデン）プロパンイミン（２、Ｒ２＝ＣＨ３，几３＝
−（ＣＨ２）　３−　）の製造ｔ、ｔ、ｔ、ａ、ａ、ａ
−ヘキサメチルジシラザン９．８　ｍｌを無水Ｔ　ＨＦ
　５０　ｍｌに溶かした溶液を一７８°Ｃに冷却し、こ
れに１．５　Ｍ　ｎ、−ブチルリチウム−ヘキサン溶液
Ｂｏｗｌを滴下した。同温度で１時間攪拌後、２−（１
，８−ジチアン−２−イリデン）プロパナール（１４ｉ
　Ｒ３＝−（ＣＨ２）３−　）７、３７１を無水Ｔ　Ｈ
Ｆ　３　Ｑ　ｍｌに溶かした溶液を一６０°Ｃを越えな
いようにゆっくり滴下した。さらに−７８°Ｃで１時間
攪拌した後クロロトリメチルシラン６、４４　ｙｔｔを
加え室温まで徐々に昇温した。

ついで、反応液を水冷し、メチルクロロホーメート８．
９２ｍ１をゆっくり滴下した後冷蔵庫中に一夜放置した
。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を塩化メチレン
で抽出し抽出液を減圧下に濃縮すると目的物の結晶８．
９２１が得られた。

ｍｐ、８９−９１℃ 元素分析値　Ｃ８■１８ＮＯ□Ｓ２　　として理論値：
０．４６．７８．Ｈ，５，６６、Ｎ。

６．０５；Ｓ、２７．７２ 実験値：Ｃ，４６，６０，Ｅ［，５，４２，Ｎ。

５．９７．８．２８．００ ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２　）　　１７００．１５６５　ｃｍ
　’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ２．０７（３Ｈ
，Ｓ）。

２．１０（２Ｈ，ｍ）、８．０７（４Ｈ，ｍ）。

３．８７（３Ｈ，Ｓ）、９１４（ＩＨ，Ｓ）実施例４ メチル４−（１、３−ジチアン−２−イリデン）−２−
■−（１−■−ヒドロキシエチル）−３−（ａ、Ｓ）−
メトキシカルボニルアミノペンタノエート〔３；　几１
＝Ｒ２＝ＣＨ、Ｂ、、斐＝−ＣＣＨ）　　−）およ８　
　　　　　　　　　　２Ｂ び〔４；几”＝Ｒ２＝Ｃｔ（、Ｒ８＝−（ＯＨ２）３−
）の製造ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミ
ンより常法に従って調整したリチウムジイソプロピルア
ミド０．０４２ｍｏｌの無水ＴＨＦ（１００ｇ／）溶液
を一７８°Ｃに冷却し、これにアルゴン気流下メチル■
−３−ヒドロキシブチレート２．８６１を滴下した。同
温度で１時間攪拌後、Ｎ−メトキシカルボニル２−（１
，３−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミン（２、
Ｂ、”＝ＣＨ３，Ｒ８＝　−（ＣＨ２）８−）４．６２
１を無水ＴＨＦ１００ｇ／に溶かした溶液をゆっくり滴
下した。さらに１時間−７８°Ｃで攪拌した後、酢酸２
．４　ｍｌを加え、反応液を水１００ｇ／中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。、抽出液を水洗、乾燥（Ｍｇ８０
４）後減圧下に留去し、残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル７：
１溶出部より、〔４；Ｒ１＝Ｒ２−ＣＨ、Ｒ−−（ＯＨ
）　−）の１．８９Ｆ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１８）　　
δ１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６２（
８Ｈ，Ｓ）、２．０２（２Ｈ。

ｍ）、２．４７（ＩＨ，ｍ）、２．８２（４Ｈ。

ｍ）、８．５６（３Ｈ，Ｓ）、３．６１（８Ｈ。

Ｓ）、８．８２（ＩＨ，ｍ）、５．２７（１４゜ｄｄ、
Ｊ＝９．０　、６．０Ｈｚ）　、　５．９６（ＩＨ，ｄ
　。

Ｊ＝９．０Ｈｚ） および〔３，几’＝Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３＝−（ＯＨ２）
８−）の４．７４１を油状物として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ　１．１５（８Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　　１．７６　（３Ｈ，ｓ　）　
、　２．０２（２Ｈ。

ｍ）、２．７６（８Ｈ，ｍ）、８．５７（８Ｈ。

Ｓ）、８．５８（８Ｈ，Ｓ）、８．８５（ＬＨ。

ｍ）　、　５．４５　（ＩＨ、ｔ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ
）　。

５．９６　（ＩＨ、ｄ　　、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例５ （８Ｒ，４８，５Ｒ，６Ｒ）−１，６−シメチルー５−
メトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルアミノテ
トラヒドロピラン−２−スピロ−２’−（１’　、　３
’−ジチアン）（５；Ｒ’＝Ｒ２＝Ｃ！Ｈ８゜Ｒ３＝−
（ＣＨ’）　　−）の製造 メチル４−（１，ａ−ジチアン−２−イリデン）−２−
■−（ｌ−■−ヒドロキシエチル）−８−（Ｓ）−メト
キシカルボニルアミノペンタノエート（３、Ｒ’＝Ｒ２
＝ＣＨ３，Ｒ３＝−（ＯＨ２）８−）　３．４９１を塩
化メチレン１００　ｙｘｌに溶解し、これに０．１　Ｍ
ＭＣＩ−塩化メチレン溶液ｌＯＭｔを加えて水冷下２時
間攪拌した。反応後を重曹水で洗浄後、減圧下に留去し
、残留物をイソプロピルエーテル中結晶化すると目的物
８．２　Ｏｆが得られた。

ｍｌ）、７２−７４°Ｃ （ａ）ｊ９　＋１６６°（Ｃ１，０、Ｍｏ０Ｈ）ＩＲ（
ＣＨ２Ｃ１２）　　８４５０．１７３０．１５１２（−
１ｍ’Ｈ−ＮＭ几（ＣＤＣ１３）　δ　１．１９（８Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．９　Ｈｚ）、１．８４　（８Ｈ、ｄ　　
、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

１．８７−２．１０（２Ｈ，ｍ）、、２．６８（２Ｈ。

ｍ）、２．６５（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ＝１１．５，６．９Ｈ
２）、２．９０（ＩＨ，ｍ）、２．９４（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝４．８　、８．８Ｈｚ）、　　８．４９　（
Ｉ　Ｈ、ｍ　）。

３．６６（３Ｈ，Ｓ）、３．７８（３Ｈ，Ｓ）。

４．００（ＩＨ，ｍ）、４．４４（ＬＨ，ｍ）。

４．８８　（ＬＨ、ｄ　、Ｊ＝９．８Ｈ２）実施例６ （３Ｒ，４Ｓ、５８．６几）−３，６−シメチルー５−
メトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルアミノテ
トラヒドロピラン−２−スピロ−２’　−（１’　、　
８’−ジチアン）〔７−Ｒ’　＝Ｒ”　＝ＣＨ３゜Ｒ３
＝−（ＣＨ２）　８−）の製造 （３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−８，６−シメチルー５−
メトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルアミノテ
トラヒドロピラン−２−スピロ−２’　−（１’　、　
３’−ジチアン）　〔５；１（、−Ｒ−ＣＨ８゜Ｒ８＝
−（ＣＨ２）８−）１．７５Ｆを無水メタノール１００
ｍ１に溶解し、これに１Ｍナトリウムメチラート−メタ
ノール溶液１０．５　ｍｌを加え、３時間還流下に加熱
した。放冷後、酢酸２．ｋｚｌを加えて溶媒を減圧下に
留去し、残査を塩化メチレン５０ｇ／および水２０ｇ／
に溶解し塩化メチレン層を水洗、乾燥（Ｍｇ８０４）後
減圧下濃縮した。残留物をイソプロピルエーテル中結晶
化して目的物１．３６ｆを得た。

ｍｐ、１５５−１５６℃ （α）　　　＋１１４°（Ｃ１，０、ＭｅＯＨ）元素分
析値　Ｃ１４Ｈ２８Ｎ０５Ｓ２として理論値：Ｃ，４８
，１２，Ｈ，６，６３，Ｎ。

４．０１．Ｓ、１８．８５ 実験値：Ｃ，４８，０４，Ｈ，６，６２，Ｎ。

４．０１；Ｓ、１８．１４ ＩＲ（ＣＨ２（δ２）　　８４４０　、１７４０．１５
１５α−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）　　δ１．２１
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　１．２９　（８Ｈ、
ｄ　、　Ｊ＝６．１５Ｈｚ）。

１．８０−２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．４１（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　１０．８　、１０．８Ｈ２）、　２．６
５　（２Ｈ。

ｍ）、２．９４（ＬＨ，ｍ）、：３．４８（ＩＨ。

ｍ）、８．７０（６Ｈ，Ｓ）４．０５（ＩＨ。

ｄｄｄ、　　Ｊ＝　１０．４　　、　１０．５　　、　
１　０．８Ｈｚ）。

４．３２（ＬＨ，ｄＱ、Ｊ＝１０．８　．６．１５Ｈ２
）。

４．６５　（ＩＨ，ｄ　　、　　Ｊ＝１０．４Ｈｚ）実
施例７ （２Ｒ，８Ｒ，４８，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３−
メトキシカルボニルアミノ−５−ペンタノリド−４−カ
ルボン酸メチルエステル（ｓ　；Ｒ’＝凡＝ＣＨ３〕　
　の製造 （３几、４Ｓ、５Ｓ、６Ｒ）−８，６−シメチルー５−
メトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルアミノテ
トラヒドロピラン−２−スピロ−２’−（１’　、　８
’−ジチアン）　（７；　Ｒ’＝Ｒ２＝ＣＨ８゜几−一
（ＯＨ２）８−）　１．７０　ｆをアセトン５０震ｔに
溶かし、これに塩化第二銅２水和物１．６６Ｆと酸化第
二銅１．５５！ｆを加え還流下に２時間加熱攪拌した。

反応液を水冷し不溶物をろ過して除いた後、ろ液を減圧
下に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、クロロホルム−メタノール１５：１
溶出部より目的物の結晶１．０１４を得た。

ｍｐ、１３５−１３７°Ｃ 〔α〕も９．＋１１．４°（Ｃ１，１、ＣＨＯ１３）元
素分析値　Ｃ１、Ｈｌ、Ｎ０６として理論値：Ｃ、５０
，９６ｉＨ＋　６．６１　、Ｎ　。

５．４０ 実験値：Ｃ，５０，７０，Ｈ，６，３１，Ｎ。

５．３２ ＩＲ（ＣＨ２（δ２）３４４０　、１７４０　、１５１
５ｃｍ−１’Ｈ＝ＮＭＲ（ｃｎｃｇ　３　）δ１．３８
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）Ｌ、Ｓ　９　（８Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

２．６７　（ＩＨ、ｍ）　、　２．８４　（ＩＨ，ｄｄ
。

Ｊ＝１０．５．１０．９Ｈｚ）、８．７５（６Ｈ，ｓ）
。

３．９３　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１０．９　、１０．
７　。

９、ＩＨ２）、　４．５４　（ＬＨ、ｄＱ、Ｊ＝１０．
５　。

６．２Ｈｚ） 実施例８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル２（１，８−ジチアン−
２−イリデン）プロパンイミン〔２；Ｒ２＝Ｃ旦。Ｃ６
Ｈ５，几−−（ＣＨ２）３−）の製造実施例３と同様に
して、メチルクローホーメートの代わりにベンジルクロ
ロホーメートを用いて反応を行うと、目的物が好収率で
得られた。

ｍｐ、３５−８８°Ｃ １Ｒ（ＣＨ２（δ２）　　１７０５　、１５６５ＣＩＲ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）　２．０．７　（３Ｈ、Ｓ
　）　、２．２０（２Ｈ、ｍ）　、　３．０５　（４Ｈ
、ｍ）　、　５．２８（２Ｈ，Ｓ）、７．４３（５Ｈ，
Ｓ）、９．３４（ＩＨ，Ｓ） 実施例９ メチル３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−２−（
Ｒ）−（１−■−ヒドロキシエチル）−ペンタノエート
Ｃ３ｉＲ＝ＣＨ３，Ｒ＝ＣＨ２０６Ｈ５゜Ｒ３−−（Ｃ
Ｈ２）３−〕およびＣ４ｉ　Ｒ’＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＨ
２Ｃ６Ｈ５，Ｒ３−−（ＯＨ２）、３−）の製造実施例
４と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル２−（１，８
−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミン（２、Ｒ２
＝ｃｕ３．Ｒ３−−（ＣＨ２）３−）の代わりにＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル２−（１゜３−ジチアン−２−
イリデン）プロパンイミン〔２，几＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，
几３＝−ＣＣＨ２）　３−）を用いて反応を行うと目的
物が油状物として得られた。

ＩＲ（ＯＨ２（δ２）８４４０　、１７２５　、１５．
００ｃ＊−’実施例１０ （３几、４８．５Ｒ，６Ｒ）−および（３几。

４几、５几、６几）−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ− ルボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−２′−（
１’，３’−ジチアン）〔５；几’＝ＣＨ８．Ｒ２＝Ｃ
ｌ（２Ｃ６Ｈ５．Ｒ　−　−（ＣＨ２）３−）および（
６；Ｒ１＝ＣＨ　、几２＝ＣＨ　Ｃ　Ｈ　、Ｒ３−−（
ＣＨ　）　−）　　の製造実施例９で得られたメチル８
−（Ｒ．Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
（　１　、８−ジチアン−２−イリデン）−２−（ト）
−（ｌ−■ーヒドロキシエチル）−ペンタノニー）６．
５ｆヲｔｍ化メチレン２　０　０　ｗｅに溶かし、これ
に５．２Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液０．　１　ｍｌを
加えて２時間室温で攪拌した。反応液を重層水で洗浄後
、減圧下に濃縮し、油状残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル１
５：１溶出部より（　６　、　Ｒ’＝ＣＨ　　几２＝Ｏ
Ｈ２Ｃ　６Ｈ５。

Ｉ Ｒ３−−（ＣＨ２）３−〕の〕１．６８ｇ１ＨーＮＭ几
ＣＤＯ６３）δ１．１７（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝６、９Ｈｚ）
、Ｌ．Ｓ　３　（　３Ｈ　、ｄ　、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

１、８６−２．０８（２Ｈ．ｍ）、２．５６−２．６９
（８Ｈ，ｍ）、２．８８（　　ＩＨ，ｍ）、２．９５（
　　ＩＨ　、ｃｉａ，Ｊ　＝３．４　　、４．８Ｈｚ）
、　　３．４７（ＩＨ，ｍ）、３．６８（８Ｈ，Ｓ）、
４．０８（　　ＩＨ，ｍ）、４．４　８（　　ＩＨ，ｍ
）、５．０８（２Ｈ，Ｓ）、７．３４（５Ｈ，ｍ）。

およびＣ　５　、　Ｒ　＝ＣＨ　、Ｒ　＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ
５．Ｂ．　−−（ＣＨ２）　３−）の４．　１　５　１
を得た。

ＩＲ（ＣＨ２（Ｊ。）３４００．１７８５．１７２０（
８ｈ）、　　１　５　１　０ｃ！ＩＩ−１’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ０ｇ３）δ１．１７（ＪＨ．ｄ，Ｊ）＝７、２Ｈ
ｚ）、１．８　８　（　８Ｈ　、ｄ　、Ｊ＝６．６Ｈｚ
）。

１−　８　０　　　２．０　７　　（　２　Ｈ　、ｍ　
）　　、２−　６　０　（　８　Ｈ　＋ｍ）、２．８５
（ＩＨ，ｍ）、３．ＯＯ（ＩＨ。

ｍ）、３．５８（　　ＩＨ．ｍ）、８．７２（８Ｈ。

ｓ）、４．１８（ＬＨ，ｍ）、４．２９（ＬＨ。

ｍ）　　、　　５．１０　（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝１２．
２．１８．２Ｈｚ）、７．３５　（５Ｈ、ｍ） 実施例１１ （３几、４Ｓ　、５８．６Ｒ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３，６−シメチルー５−メトキシカル
ボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−２／　　（
ｌ／、　ａ／−ジチアン）　（７ｉ　Ｒ’＝ＣＨ、Ｒ＝
ＣＨＣＨ、Ｒ３＝−（ＯＨ’）　−）　　の製造実施例
６と同様にして、（３Ｒ，４８，５Ｒ。

６　Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，
６−シメチルー５−メトキシカルボニル−テトラヒドロ
ピラン−２−スピロ−２’　−（１’、　８’−ジチア
ン）（５、Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ−−
（ＣＨ２）３−〕をナトリウムメチラートと反応させ目
的物を８５％の収率で得た。

この結晶についての物性は以下のようであった。

ｍｐ、１４５−１４６°Ｃ （α）ｆｉ９＋ｓｔ、７°（００，８５、ＭｅＯＨ）Ｉ
Ｒ（ＯＨ２Ｃ６２）　８４４０　、１７４０　、１５１
５ｃＩＩ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．２
ｔ（３Ｈ、ｄ　　、Ｊ　＝６．８Ｈｚ）、　　１．２８
　（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

１．７５−２．１１．（８Ｈ，ｍ）、、２．３９（ＬＨ
。

ｄｄ、Ｊ　＝　１０．６　　、　１０．８Ｈ２）、　　
２．６５　（２Ｈ。

ｍ）、２．９２（ＩＨ，ｍ）、３．４７（ＩＨ。

ｍ）、８．６０（３Ｈ，Ｓ）、４．０８（ＬＨ。

ｄｄｄ、　　Ｊ＝　９．６２．　１０．８　、　１１．
１　Ｈｚ）、４．８２（ＩＨ，ｍ）、４．６３（ＩＨ，
ｄ　、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
１６．０．１２．３Ｈ２）、７．３５（５Ｈ，ｍ） 実施例１２ （２Ｒ，３Ｒ，４８，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２，５−ジメチル−５−ペンタノリド−
４−カルボン酸メチルエステル〔８；Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ
２＝ＣＨ２Ｃ６■５〕の製造実施例７と同様にして、（
３Ｒ，４Ｓ、５８゜６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３，６−ジメチル゛−５−メトキシカルボ
ニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−２’　−（１
’、　８’　−ジチアン’）　（７、Ｒ−０Ｈ８，Ｒ−
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ−−（ＯＨ２）８−）より目的物を
８６％の収率で得た。

ｍｐ、１４３−１４５°Ｃ （ａ　）　ｏ　　＋　２２．４°（Ｃ１，８５、ＣＨＣ
ｌ８）元素分析値　Ｃ１□Ｈ２□ＮＯ６として理論値：
Ｃ，６０，８８，Ｈ，６，８１、Ｎ。

４．１８ 実験値：Ｃ，６０，６７、Ｈ，６，０５；Ｎ。

４．３１ １Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）３４４０，１７４０，１５１５ｃ
ＩＩ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．３７（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　　１．８９　（３Ｈ、ｄ　
、　Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

２．６６（ＩＨ，ｍ）、２．８３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０
．９Ｈｚ）、３．６３（８Ｈ，ｓ）、８．９２（ＬＨ，
ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．０　、１０．９　、９．０Ｈ２）
ｔ４．５３（ＩＨ，ｍ）、４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
．０Ｈｚ）、　５．１０　（２Ｈ、ｓ　）　、　７．８
５（５Ｈ，ｍ） 実施例１３ （２Ｒ，８Ｒ，４Ｓ　、５Ｒ）−３−アミノ−２゜５−
ジメチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸９の製造 （２Ｒ，３Ｒ，４８，５Ｒ）−８−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２，５−ジオメチル−５−ペンタノリド
−４−カルボン酸メチルエステル（８、Ｒ’＝ＣＨ３，
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（７）　６７０ＩＩｖオＪ：　
ヒ濃塩酸１５ｍ１の混合物を一夜攪拌した。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、残留物を真空デシケータ−中５０’
Ｃの温度において乾燥すると目的物の塩酸塩の結晶４３
０Ｍｙが得られた。

ｍｐ、１．６０−１６８°Ｃ（分解） 元素分析値　Ｃ８■１４ＮＯ４０ｅ　として理論値：Ｃ
，４２，９６，Ｈ，６，８１，Ｎ。

６．２６ 実験値：Ｃ，４２，８６；Ｈ，６，６０；Ｎ。

５．９８ 実施例１４ メチル（２Ｒ，３Ｒ，４８，５Ｒ）−８−アミノ−４−
カルボキシ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサノエ
ート（ｔ　Ｏ、Ｒ’＝ＣＨ３）の製造（２Ｒ，８Ｒ，４
Ｓ、５Ｒ）−３−アミノ−２゜５−ジメチル−５−ペン
タノリド−４−カルボン酸９の塩酸塩４３０ｑを無水メ
タノールに溶解し一夜放置した。溶媒を減圧下に留去す
ると目的物の塩酸塩が得られた。本物質は’Ｈ−ＮＭ几
スペクトルにおいて以下のピークを示した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（δ３−ＤＭｓｏｄ６）δ１．３５
（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　　１．４２　（８Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．５６　（ＩＨ、ｍ）　
、　３．２２　（ＬＨ。

ｍ）、３．７２（８Ｈ，ｓ）、４．１０（ＩＨ。

ｍ）、４．４５（ＩＨ，ｍ） 実施例１５ メチル２■−（（３８，４１’Ｌ）−３−（１■−ヒド
ロキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プ
ロパノエート（１１，Ｒ’　＝　ＣＨ３）の製造メチル
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−１−アミノ−４−カルボ
キシ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサノエート１
０の塩酸塩５１０ダを無水メタノール８０ｍ１に溶解し
、これにプロペンオキサイド１　＃１１？を加え１０分
間加熱還流した。放冷後、この溶液にＤＯＣ４５０Ｍｙ
を加え攪拌しながら４時間５０°Ｃに加熱した。溶媒を
減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。不溶
物をろ過して除いた後、ろ液を減圧下に濃縮しｔコ。残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製す
ると、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）溶出部より目的
物８１０ｑを得た。

この結果についての物性は以下の通りであった。

ｍｐ、１０２−１０４℃ 元素分析値　Ｃ６Ｈ１，ＮＯ４として 理論値：Ｃ，５３，７２，Ｈ，７，５１，Ｎ。

６．９６ 実験値：Ｃ，５８，４４；Ｈ，７，２７；Ｎ。

６．９３ 〔α）　　　−４４，７°（ＣＯ，４５、ＣＨＯ６８）
ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４１’２）３４１０　、１７６８　、１
７３５α−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）δ１．２７（
３１（、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．８１　（８Ｈ、
ｄ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｔ２．６７（ＩＨ，ｍ）、２
．９８（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．１　、７．０Ｈｚ）、　３．７２　（８Ｈ、ｓ
　）　。

８．７７　（Ｌ　Ｈ、ｃｔｃｉ、、ｒ　＝２．１　、７
．７Ｈｚ）。

４．１６　（ＬＨ、ｍ）　、　６．０９　（ＬＨ，ｂｒ
ｏａｄｓ）実施例１ろ 実施例４と同様にして、Ｒ１としてｔ−ブチル基、ｉ−
プロピル基、β−ナフチル基を用い、またピとしてメチ
ル基、ベンジル基を用いて反応を行ない化合物（３）を
得た。上記の反応例と結果を表１に示す。

表１ 生成物の構造はそれぞれ経路２〜５に従い化合物９に導
くことにより確認した。

出　　願　　人　　　　畠　　　　中　　　　　稔（ほ
か１名）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１はエステル化されまたはされない
   カルボキシル基：Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿１＿０の
   アシル基、またはエステル化されまたはされないカルボ
   キシル基を表わす〕で示される光学活性β−アミノ酸誘
   導体およびその塩。
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２が水素、置換・非置換Ｃ＿１＿−
   ＿１＿０アルキル、アラルキル、アリールの群から選ば
   れた特許請求の範囲第１項記載の光学活性β−アミノ酸
   誘導体およびその塩。
3. （３）次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１およびＲ＾２はエステル化されま
   たはされないカルボキシル基：Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿
   −＿１＿０のアシル基、またはエステル化されまたはさ
   れないカルボキシル基を表わす、ＳＲ＾３は保護されま
   たはされないメルカプト基を表わす〕で示される化合物
   を水の存在下に無機塩またはハロゲン化剤と反応させる
   ことを特徴とする、式、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおり
   〕で表される光学活性β−アミノ酸誘体およびその塩の
   製法。
4. （４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（５） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１、Ｒ＾２はエステル化されまたは
   されないカルボキシル基：Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿
   １＿０のアシル基、またはエステル化されまたはされな
   いカルボキシル基を表わす、ＳＲ＾３は保護されまたは
   されないメルカプト基を表わす〕で示される化合物に塩
   基を作用させることによりその５位の置換基の立体配座
   を反転させて次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１、Ｒ＾２およびＳＲ＾３は前記定
   義と同じ〕とし、次に無機塩またはハロゲン化剤と反応
   させることを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおり
   〕で表される光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩
   の製法。
5. （５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１、Ｒ＾２はエステル化されまたは
   されないカルボキシル基：Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿
   １＿０のアシル基、またはエステル化されまたはされな
   いカルボキシル基を表わす、ＳＲ＾３は保護されまたは
   されないメルカプト基を表わす〕で示される化合物を酸
   と処理することにより次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（５） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおり
   〕とし、次いで塩基を作用させることによりその５位の
   置換基の立体配座を反転させて次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１、Ｒ＾２およびＳＲ＾３は前記定
   義と同じ〕とし、さらに無機塩またはハロゲン化剤と反
   応させることを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＣＯＯＲ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおり
   〕で表される光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩
   の製法。