JPS63170357A - キラルなアゼチジノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、所望のキラリティーを有するアゼチジノン中
間体を製造する立体規則性制御合成法に係るものであり
、このキラルなアゼチジノン中間体はカルバペネム合成
において重要である。

これまで、カルバペネム抗生物質、特Ｃニチェナマイシ
ンおよびイミペネム（米国特許第３．９５０，３７７号
および第４．１９４．０４７号参照）は、グラム−陰性
およびグラム−陽性細菌感染症の広範囲スペクトル治療
薬としてよく知られている。

これらのタイプの抗生物質薬剤の合成方法は、当業者の
技術でよく知られているところであり、その例示として
は、なかんずくメルク社（Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、　）
　　の次の諸特許、即ち米国特許第４．５４３．２５７
号、第４，２３４，５９６号および第４．２３２．０５
０号Ｃ二おいて明らかである。

より速かで安価な優れた製造方法を開発するだめに、こ
の領域での研究が絶えず実施されてきている。この分野
での一つの目標は。

出発原料のアゼチジノン中間体の各種合成方法（二向け
られてきている。

イミンとケテンの一段環化付加反応でアゼチジノンを合
成する方法は、当業者によく知られた技術であり１例え
ばエッチ・シュタウデインガーおよびニス、ヨロギン（
ＨｌＳｔａ−ｕｄｉｎｇｅｒ　ａｎｄ　Ｓ　、Ｊｏｌｏ
ｇｉｎ）のへミツシエヘリヒテ（Ｃｈｅｍ、１３ｅｒ、
）　１９１１．　４４　ｐ。

３７５−Ｃおいて知られている。

テトラヘドロン　レターズ（’ｐｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｉ、ｅｔｔｅｒｓ　）、　Ｖｏｌ、　　２３．　Ａ２２
ｍ　　ｐｐ。

２２９３−９６．（１９８２）でのライダーおよびグラ
ボウスキー（Ｒｅ１ｄｅｒ　ａｎｄ　Ｑｒａｂｏ　−ｗ
ｓｋｉ）は、カルバペネム合成に有用な出発原料アゼチ
ジノンのキラル合成を、　（／’）−アスパラギン酸か
ら出発して４工程で行なっている。

グンダジョージ（Ｇｕｎｄａ　Ｇｅｏｒｇｅ）は、テト
ラヘドロンレターズ（’Ｉ’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｉ
、ｅｔｔｅｒｓ）。

Ｖｏｌ　、　２３．　　腐３　２．　　ｐｐ、２２９　
５−２２９６゜（１９８２）および同誌、　ＶＯｌ、　
　２５．　／１６５５、　　ｐｐ、５７７９−５７８６
ＣＩ９８４’Ｊにおいて、３−（Ｓ）−ヒドロキシブチ
レートおよびそのラセミ体をそれぞれ出発原料とするカ
ルバペネム合成に用いられることのできるアゼチジノン
中間体の一段合成法を記載している。

エム、シオザキおよび共同研究者（Ｍ。

３ｈｉｏｚａｋｉ　ｅｔ　ａｌ　、　）は、テトラヘド
ロン（’ｐｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）、　　Ｖｏｌ、　
　４０．４１０．　　ｐｐ。

１７９５−１８０２（１９８４）において。

Ｌ−トレオニンを出発原料として、カルバペネム合成に
有用な出発原料アゼチジノンに到達する５工程合成法【
二よるアゼチジノン中間体合成法を記載している。

エイズブルアおよび共同研究者（Ａｉｚｐｕｒｕａｅｔ
ａｌ、）による引用例テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔ
ｒａｂｅｃｉｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　、　’Ｖｏ
ｌ　、　２７　。

Ａ３６．ｐｐ、４３５９−４３６２（１９８６）では、
２−メチルシンナミリデンイミンと酸ハライドまたは相
当物との間の反応で、シス−ベーターラクタムの立体特
性化合物生成に導く反応が記載されている。

イイモリおよび共同研究者（Ｉｉｍｏｒｉ　ｅｔａｌ　
、　）による引用例テトラヘドロンレターズ（’ｌ’ｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｉ、ｅｔｔｅｒｓ　）　、　Ｖｏ
ｌ　、　　２７　、　Ａ１９、ｐｐ、、２１４９−２１
５２（１９８６）では、Ｓ−フェニル５（Ｒ）−ヒドロ
キシブタンチオエートから誘導されるビニルポランをＮ
−６−ドリメチルシリルー２−プロビニリデン−ベンジ
ルアミンと立体選択的アルドール型縮合を行なって、キ
ラルアゼチジノンを製造する方法が記載している。

ファルマダリア社（ｐａｒｍａｔａｌｉａ）の英国特許
出願筒２１４４ａｌ　９号においては、一段反応で７ゼ
チジノンを製造する環化付加反応を開示しており、ここ
ではブロモブチリル中間体がその場で反応してブロモケ
テンを生成し、これが次にイミンと反応して直接キラル
アゼチジノンを生成している。しかしながら。

この方法で得られるアゼチジノンは、立体化学的に５　
（Ｒ）　、　　３　（Ｒ）を有するアゼチジノンとなる
。従って、ブロモ誘導体が、目的とするトランス配置の
位置で水素を導入して還元し除去されなければならない
。得られたブロモ化合物の引続いての還元を必要とする
代りに。

反応５二よって目的とする立体化学的なアゼチジノン５
　ｆＲ）　、　　３　ＴＳ）が直接合成されるのが望ま
しいこととなろう。

３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレートを、Ｎが保護されて
いるイミン、Ｃ−アシル、−アリール、−アリールオキ
シ、またはアシルオキシイミンと、低温無水状態で反応
させることにより、キラルなブチレート化合物が初めに
その場で一時的なケテン中間体に転換され１次に温和な
条件下でケテン−イミン環化付加反応を受けて、直接ア
ゼチジノン中間体が得られ、これはカルバペネム合成に
必要な中間体であり、アゼチジノン中間体の３−炭素原
子中のヒドロキシエチル基は、　　５（Ｒ１，３（Ｓ）
アゼチジノン立体配置への、続いての転換を必要としな
い。続くこの中間体のカルバペネム中間体への直接的転
換が標準合成法となっている。

本発明によれば、キラルなアゼチジノン化合物Ｈの製造
方法が提供される。

Ｒ’Ｒ２Ｒ’　８ｉ０ 該製造方法は次のキラルブチリル化合物と。

Ｒ’Ｒ２Ｒ３５ｉＯＯ ■ 次のイミンとを この反応のための有機溶剤中で、ブチリル化合物からケ
テンを生成することのできる有機アミンの存在において
、−６０℃から＋１２００Ｃの温度範囲で、目的とする
アゼチジノン■を得るの（二十分な時間接触させる工程
を含んでなるものである。ここ（＝おいて、Ｒ，ｒ（お
よびＲ３は、それぞれ独立的に反応条件下で不活性な基
により置換されることのできるＣ、−Ｃ，アルキルまた
はアリール基から選ばれ、Ｄはハロゲンまたは反応条件
下で効果的な有機反応基であり、Ｂは温和な条件下で酸
化、酸加水分解または接触還元で脱離できるイミン窒素
保護基であり、Ａは反応条件下で不活性な基１例えばア
シルオキシまたはアリールオキシ基で置換されることが
できるＣ、−Ｃ，線状または分枝状のアシルまたはＣ６
−Ｃ８アロイル基である。

本発明の方法は、容易に次の反応工程囚人を参照するこ
とで、特徴を言い表わすことができて理解されることが
できるものである。

ブチリル化合物である反応工程図Ａの化合物Ｉが、最初
に無水塩化メチレン中で有１幾塩基１例えば、ジイソプ
ロピルエチルアミンと一４０℃で接触反応されてケテン
中間体即ち”■−ケテン”に転換されてから９例えば。

同一溶剤中で一４０℃でイミン■と反応する。

イミン■との反応に従って起るケテン中間体の生成は、
結果として２種類のジアステレオマー、即ち目的とする
シスアゼチジノン■。

および別のシス異性体［ａの生成となる。一般的に、縮
合反応では、トランス異性体生成が非常≦ニルないシス
付加反応となる。目的とする５　（Ｒ１、３（Ｓ）異性
体（［）を両ジアステレオマーの結晶混合物から分別結
晶で分離した後で。

続いて、得られたシス異性体■を例えば酸化アルミニウ
ムに担持されたフッ化カリとＴＨＦ溶剤中で室温処理し
て、化合物■を得る。この化合物■の立体化学性は、こ
の状態で５（用。

３　ｆｓｌ　、　　４　（Ｒ１となっている。例えば、
温和な酸駿性条件下で■をテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドで処理すると、３−位にあろヒドロキシエチル
基から保護鳩のシリル基が脱離されて、■を生成する。

例えば、■を、セリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウムと処
理して、Ｎ−保護！＆線除去ると化合物■が得られる。

次に化合物Ｖ［を１例えば、既知のバイヤー−ビリガー
貨化反応：二よりメタ−クロロ過安息香酸で処１哩する
と、目的とする中間体■が得られる。

反応工程図Ｂは、■を、よく知ら九ているカルバペネム
双環式ケトエステル中間体■に転換する反応を説明して
おり、この特別な目的のためのクリ証としてここＣ二米
国特許第４，３１８．９１２号に開示されたとおり示し
たものである。

（反応工程図Ａ） ｖ■ Ａシに−Ｌ、：、　　Ｋ−Ｌ；−リ （反応工程図Ｂ） ■ 上記の反応工程図Ｂは１本発明方法により得られる中間
体が、カルバペネム抗生＊　′ｉ　。

即ちチェナマイシンおよびイミペネムを合成するための
主要カルバペネム中１間本として有用であることを立証
している。

荷置式Ｉの説明の中に含まれているよう（二。

キラルブチレート化合物は、この化合物が溶剤中で付置
アミン塩基の存在下でケテンを生成できることが要求さ
れている。本発明のためには、ブチレートの炭素−６が
８立体配置にあることが必要である。３−位におけるヒ
ドロキシ基は、慣用されるシリコン保護基で保護される
ことができ、これは抗生物質合成技術で使用されるもの
であって１例えば、米国特許第４，１９６，２１１号で
開示されており。

ここではこの特別な目的のために例証として説明された
ものである。

Ｒ，Ｒ，Ｒ’は通常の置換基であり１例えば１本発明方
法Ｃ二おいて障害とならない基により置換されているこ
とができる　Ｃ０−〇、線状または分枝状アルキルまた
はアリール基である。代表的な例には、メチル、エチル
、イソ−プロピル、ブチル、セカンダリ−ブチル、ター
シャリ−ブチル、およびペンチル、アリール基があり、
アリール基の場合にはフェニルおよび置換フェニルであ
ることができ、置換フェニルの置換基であり、目的とす
る反応を障害しない置換基例えばメトキシ。

クロル、またはニトロ基らが含まれている。

好適なシリル保護基としては、ジメチル−ｔ−ブチルシ
リル、トリメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ベ
ンジルジメチルシリルおよびこれに類する基がある。こ
の中でも好適なシリル保護基は、ジメチル−ｔ−ブチル
シリル基である。

Ｄは、塩素、臭素、フッ素を含むハロゲン基、　　ｏｐ
−０（ｏｐｈ　）２　、　イミジン−４，！ｉたは０（
Ｃ−０）Ｒ’から選ばれ、ここでＲ′は分枝状Ｃ３−Ｃ
４アルキル、例えばｔ−ブチルである。またｐｈ　　は
フェニル基を表わしている。好適には、Ｄがクロル基で
あることである。特別なり基としては、ブチレート化合
物が有機塩基と接触反応したときに。

ケテンを官能的に生成することのできる効果的な有機脱
離基であることが特徴となっている。

出発物質の３−（Ｒ）（−）−ヒドロキシ酪酸は。

アルドリツヒケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ（：ｏ、）から、工業的製品として得られる。ま
た、ブチリル化合物は、導間学術誌９例えば。

ゼーバツバ、デー（５ｅｅｂａｃｈ　、　Ｄ　、　）　
、＋イムウ′インケルリート、エル、　　（Ｉｍｗｉｎ
ｋｅｌｒｉｅｄ　、　Ｒｏ）；ストツドキー、ゲー（５
ｔｕｄｋｙ　、　ａ、　）　ｓアンゲヴアンドテ　フエ
ミー（Ａｎｇｅｗ　、（：ｈｅｍ　、工ｎｔ　。

Ｂｄ、）、１９Ｂ６，２５，１７８およびゼーバツハ、
デー（５ｅｅｂａｃｈ　、　Ｄ、　）　＊　”：ｌ−ガ
ー。

エム、エフ、　　（Ｚｕｇｅｒ　、Ｍ、　Ｆ、　）　＊
ヘルヴエチ力　シミ力　アクタ（Ｈｅ１ｖ　、Ｃｈｕｍ
　、　Ａｃｔａ　）　。

１９Ｂ２，６５，４９５に記述されているようなよ（知
られている方法に従って１合成されることができる。

イミン■は、好適には、置換基ＡおよびＢがイミン上で
お互いにシス位にあるような構造である。しかしながら
、イミンはまたトランス配置であることもできるが、好
ましくはシス型構造であり、但しシス、トランスまたは
その混合物のいずれかであると理解されている。

Ｂは窒素−保護基であり、これは通常の操作法１例えば
温和な酸加水分解、普通に行なわれるセリウム硝酸アン
モニウム酸化開裂。

またはエタノール中のラネーニッケル触媒等の接触還元
等≦二よって、脱離しうるものである。

Ｂ置換基の代表的な例−二は、パラ−メトキシフェニル
、パラ−１−ブトキシフェニル。

３．４−ジメトキシフェニル、２．４−ジメトキシフェ
ニル、３，５−ジメチルフェニル。

およびこれに類する置換基がある。好適なのは、パラ−
メトキシフェニルである。

置換基Ａは、アシル、アリール、アシルオキシまたはア
ロイルオキシで次の式で表わされ。

Ｒ−Ｃ−（０〕 ここでｎは０または１であり、Ｒが例えばハロゲン、ニ
トロ、アルコキシ、即ちクロルまたはメトキシ基を含む
本発明方法の反応を障害しない電子供与基または電子吸
引基で置換されることができるＣ、−Ｃ，線状または分
枝状アルキルまたはＣ６Ｃ１＋７リール、複素環基等で
ある。代表的な例には、メチル。

エチル、イソ−プロピル、ブチル、ペンチル。

フェニル、およびこれに類するものがある。

本反応【二好適なのは、フェニルまたはメチルである。

イミンを製造する方法には、アルデヒドまたはそれに対
応する化合物と一級アミンの間の縮合があり、これらは
１例えば、ファルラ−（Ｆａｒｒａｒ　）のＲｅｃ　、
Ｃｈｅｍ　、ｐｒｏｇ　、　２９　。

８５−１０１　（１９６Ｂ）の文献に記載されており、
ここでは、この特別な目的のための引用例で具体的に説
明されている。

本発明方法は、一般的には、ケテンが不安定なので最初
にケテン（１）を溶剤中その場で発生させること鑑二よ
り行なわれるものであり。

これはブチリル構造Ｉを有機塩基と反応させることによ
って達成される。もしブチリル化合物が峻クロリドであ
る場合には、直接対応する駿を、オキサリルクロリド、
チオニルクロリドおよびこれ番二類する塩素化剤と液体
溶液の形でその侭か、またはジクロルメタンからの溶剤
中で、０℃から室温までの低温度で無水条件下で反応さ
せろことで合成されることができる。もしブチリル化合
物が反応脱離基Ｄ’＆含むエステルである場合には、こ
れが。

直接、溶液中のイミン存在下二二使用されて。

ケテンを発生させる。

ケテン発生方法において使用される有機アミンは、窒素
含有有機アミンであって１通常のトリアルキルアミン、
トリアリールアミン。

または混合タイプであり９例えばモノアリールジアルキ
ルアミン、ヘテロアリールジアルキルアミン、窒素へテ
ロアリールアミンおよびこれらに類する化合物である。

代表的な窒素含有有機アミンには、トリエチルアミン。

トリメチルアミン、メチルジエチルアミン。

メチルジイソプロピルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ
−メチルピロリジン、　　Ｎ、　　Ｎ’−ジメチルピペ
ラジンおよびこれらに類する化合物力ある。好適には、
ジイソプロピルエチルアミンである。

ケテン発生方法は、不活性有機溶剤１例えば１−４個の
ハロゲン原子を含むＣ，−Ｃ４ハロゲン化炭化水素＊　
　Ｃ２−ｃ、直鎖または環状エーテルまたはアルキルニ
トリル等の不活性有機溶剤中で行なわれることができ２
条件としては、これらの有機溶剤が反応を妨害する反応
性官能基を含まないことと、これらの反応条件が無水の
状態で実施されろということである。代表的な例として
は、ハロゲン化アルカン、アルキルおよびシクロアルキ
ルエーテルおよびアルキルニトリルがあり９例えばジク
ロルメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらに類する化合
物である。好適には、ジクロルメタンである。

反応は、一般的に約−４０℃から＋６ｏ℃の温度範囲で
行なわれる。一般的に、ケテン発生は低温で行なわれ、
イミン縮合は僅かにより高い温度で進行するよう（二な
っている。

反応は、常圧かまたは軽微の減圧から数気圧の加圧まで
の範囲で行なわれることができる。好適には常圧で行な
われる。

その場でのケテン発生に引続いて、イミンが一般的にそ
の場で溶剤中溶液と合わされて。

ケテン−イミン反応が、−２０℃から室温までの非常に
低い温度で、無水状態の条件で起ることＣ二なる。この
反応は１反応時間として。

１５分から１時間またはそれ以上のいずれかの時間を必
要とし、この反応時間は、ケテン−イミン反応を完結さ
せるための温和な条件と無水状態条件での期待収量Ｃ二
依存している。

反応方法を実施するための各種工夫を利用することがで
き、その中にはブチリル化合物−イミン混合物（；有機
アミンを添加する方法。

またはブチリル化合物（二有機アミンを添加してからイ
ミンを加える方法、または生成したケテンをイミンに加
える方法、およびこれらに類する変法がある。好適には
、ケテンを最初に生成し１次５ニイミンを、読いて添加
することである。

目的とする５　（Ｒ１，３（Ｓ）立体規則性を有するア
ゼチジノン構造体は２通常には約６０％収率で得られる
。シス異性体■および＠ａの両者は、Ｉ［／Ｈａ比率が
約６０：４０Ｃ得られ。

この場合（−望ましい異性体が異性体■であるので、こ
れは技術的に知られている標準的な方法１例えば分別結
晶法、カラムクロマトグラフィーまたは高圧液体クロマ
トグラフィー等で異性体Ｉを分別することになる。望ま
しい異性体■を反応混合物から分離精製してから、環上
４位のベータ水素がＲ配置に転換される：次に窒素保護
基を開裂脱離する；シリル保護基を除去してから、化合
物６ニバイヤー・ヴイリガー反応を適用し、化合物■が
誘導され、これが縮合反応Ｃ誘導く第一の中間体である
。これらの特殊反応方法の詳細とその実列は１次つ実施
例中（ユ与えられている。

本方法において使用される標準的な装置は。

特許請求されている本発明方法を実施するために有用な
ものである。

次の各実施例は１本発明を考えられているとおりに実施
する例示として与えられるものであって１本発明の４囲
および精神に制限となるものと解釈されてはならない。

実施例１ 原料 メチル−（Ｒ）　−３−ヒドロキシブチレート　（り（
分子１−１１８．１３）　　　　　４２．００ｇ、０．
３５５　　ｍｏｌｔ−ブチルジメチルシリルクロリド　
５４．２６．’？、　ｏ、３６ｏｍｏｌ（分子量−１５
０，７３） イミダゾール　　　　　　　２５．５３ｇ、　０．３７
５ｍｏｌ（分子量−６８，０８） （１）のメチル−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート４２．
０．４ｉ’　（０，３５５ｍｏｌ　）、　　ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ　−ＣＩり　５４
．２６１（０，３６０ｍｏｌ　）、イミダゾール２５．
５３　ｇ（０，３７５ｍ０＋）の混合物ｔ２００−の無
水ＤＭＦ中１＝りれ、室温で１２時間攪拌された。

得られた反応混合物に混合うキサン３０〇−を添加し９
次にＩ　Ｎ　ＨＣ１！と水１ＱＱｍｊ＋の混合液で２０
０−ずつ３回抽出した後で、無水Ｍｆｉ８０＜上で乾燥
し、減圧濃縮した。粗製品２カー８１．２３　Ｆ　（９
８，５％〕得られたが、更に精製することなしで使用さ
れた。

１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ４．２９
　（ｍ、　ＣＨ３ＣＨＯ８ｉ　）　；５．６７　（Ｓ、
　０ＣＨ３）　；２．４３　（ＡＢ、　ＣＨ２Ｃｏ□、
Ｊ−１４，４゜７．７．５．３Ｈｚ）：ｔｌ　９　（ｄ
、　ＣＨ３ＣＨＯ８ｉ　、　Ｊ＝６．１ＨｚＧＯ，８６
（ｓ、　ｔ−Ｂｕ８ｉ）；０．０７．０．０４（２本ｓ
、　Ｍｅ、Ｓ　ｉ　）　。

工ｆｆ１８．　３−（Ｒ）　−（ｔ−ブチルメチルシリ
ル原　　料 メチル−（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ〕ブチレート 〔略称（め−ＴＢＤＭＳ−ＨＯＢＡ　）（分子量＝　２
３２．２２　）　（望　２６．８ｒ’ｊ、　０．１１５
ｍｏｌＬｉＯＴ（（１，０３Ｍ）　　　　　　　１６０
ｍｇ、　０．１６５ｍｏ１２の（Ｒ）　−ＴＢＤ〜ｉｓ
　−１−（ＯＢＡ　２６．８１　（ｏ、ｉ　１５ｍｏｌ
）を１６０ゴのＴ　ＨＦ中（二人れ電磁攪拌されている
混合物中＝二、ｉ、ｏｓＭのＬｉＯＨ１６０−を添加し
た。反応混合物７Ｍ温で６時間攪拌した。

Ｔ　ＨＦ　’ａ′減圧で除去して、粗製品二をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出ｌ−た。水層を濃塩酸でｐＨ−４にまで酸性
（二した。水層がｃＨ，、ＣＩ！２で１００−ずつ２回
抽出して、　ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮１−て１
９．５９　ｇの互（９３，８％）を無色液体として得た
。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）試験：Ａｌ　
ｔｅｘ　Ｕｌ　ｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｑｃｔｙｌ、　５
μ、　２５ｃｍＸ４．６＋ｍＩＤ＋アセトニトリル：水
：　Ｈ３Ｐ０．；　７［１：３０：１．ン１゜１ｙｄ／
ｒＩＬｉｎ。

２１０ｒＬｒｒＬ、サンプル注入容量：１０μｌ、ａ度
：ＩＴＮ！／成分／−１保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ
Ｔｉｍｅｓ）　　（ｍｉｎ） ヒドロキシ酸メチルエステル、３．０；ＴＢＤＭＳ−メ
チルエステル、１０．４；ＴＢＤＭＳ−酸、５．７ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＮＩ（ｚ、　ＣＤＣＩ　りδ４．２
８（ｍ、ＣＨ３ＣＩ（Ｏ８＋）　；２．５０（ｄ、　Ｃ
’Ｈ（Ｊ２Ｃｏ、　Ｊ　＝５．９Ｈｚ）；１．２４（ｄ
、ＣＨ３ＣＨＯ８ｉ　。

Ｊ　＝＝６．１　Ｈｚ）；　０．８９（Ｓ、止胆Ｓｉ）
；０．１０．０．０９（２本Ｓ１Ｍ：２Ｓｉ〕。

０ＣＩ（。

原　　料 フェニルグリオキサールモノヒトラード（４）（分子量
＝　１５２．１５）　　　　　　２０．６ｇ、　０．１
３５ｍｏｌＰ−アニシジン（分子量−１２３，１６）；
５）１６．７ｇ、　０．１５５ｍｏ　１ 分子諦３Ａ　　　　　　　　２［］、Ｏ，！ｉ’フェニ
ルグリオキサールモノヒトラード（ｐｈｃｏｃｌＨ○・
Ｒ２０）４．Ｐ−アニシジン５．および分子Ｊ３Ａ（ア
ルドリッヒ　ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ）製〕の混合物≦二、　　２００−のＣＨ２Ｃｌ２
を添加して、８詩間室温で攪拌した。生成物６濾過しテ
、　　Ｃ’Ｈ２ＣＪ２中０．６５　Ｍになるように濃度
を調整した。この生成物を更に精製することなしに使用
した。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　：（１：１酢酸エ
チル／ヘキサン）Ｒｆ−０，９０可視。

黄色スポット、　　ｐ−アニシジン　Ｒｆ−０，７０゜
高圧液体クロマトグラフィー（）［ＰＬＣ）保持時間＝
１６．０分。

原料 ３−（Ｒ１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ〕酪酸
（ＴＢＤＭＳ−ＨＯＢＡ） （分子！−２１８，２９）（３３４，８＋、！ｉ’、２
２．１３ｍｍｏｌオキサリルクロリド（分子量−１２９
，９３，ｄ−１，４４５）４、Ｑｍ７１．４４．２５　
ｍｍｏｌ 正味のＴＢＤＭＳ−ＨＯＢＡΣ≦二、Ｃ○２ガス発生を
制却しながら室温でオキサリルクロリドを滴下した。室
温で１５分後に、過剰のオキサリルクロリドを窒素Ｃ二
よる掃気で除去した。

生成物Ａに完全に転換した後で、３００ＭＨｚＮＭＲ試
験を行なった。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＩ（ｚ　、　ＣＤＣｌ　ｓ　）δ
４．３５　（ｍ、ＣＨ３ＣＨＯ８ｉ　）　；２．９５　
（ＡＢ、　ＣＨＣＨ２Ｃｏ、　Ｊ−１５，３，７，８，
４，８Ｈ２）　；１．２３（ｄ、ＣＨ３ＣＨＯ８ｉ、Ｊ
−６，２Ｈｚ）、　０．８８（Ｓ、　ｔ−ＢｕＳｉ）：
０．０９（Ｓ、冶Ｓ１）。

原　　料 （（支）−ＴＢＤＭＳ−ＨＯＢＡＣ分子量−２３２，３
２）１．００２４．！Ｆ、　４．４３ｍｍｏｌオキサリ
ルクロリド（分子量−１２９，９３，ｄ−１，４４５）
０．８２ｓ＋ｊ、　９１８　ｍｍｏ　１ケト−イミン（
０，６５Ｍ）７．４５鴫４．４５　ｍｍｏ　１ｉｐｒ、
Ｎｇｔ（分子量−１２９，２５，ｄ−０，７２６）０．
９２−Ｊ、　６．６０ｒ圃ｏ１ 醒クロリド７を、工程りの方法≦二元って合成した。こ
の精製されていない酸クロリドを。

次の環化付加反応に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中。

１．０当景の酸クロリド７の０．３５　Ｍ溶液を一４０
℃に冷却して、これＣ二１Ｐｒ２Ｎｌｉ：ｔの１．５当
量を加える。１５分後；二、イミン８の０．６５Ｍ溶液
（１６１当量）を加える。冷却槽を除去し１反応物を加
温し５時間０℃２二保持した。

酸水溶液抽出後（１ｏ　ｏ　−ｇＮ）（４ｃｚ）　、水
１０〇−〕で、先浄し、有ニーＳ層を乾燥して（ＭｇＳ
Ｏ４）。

減圧濃縮しジアステレオマー９および１０の結晶混合物
２．０２ｇ（理論収量−ｉ、　９９　ｊｉ　）を得た。

２鍾類の生成ジアステレオマーは。

酢酸エチル−ヘキサン中で０．２５のＲｆ差があり、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで容易１二
分離された。９：１０のジアステレオマー混合物が、　
　３００　ＭＨｚＨ−ＮＭＲで測定されて６０：４０で
あった。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、　）δ８．５
０−７．１５（ｍ、　９Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）：５．７９　（ｄ、　Ｈ，−６，Ｊ−６，４
Ｈ２）　；４．６７　（ｍ　。

ＣＦ（３Ｃ１（Ｏ８ｉ　−ｊ）　；　４．５５　（ｍ、
　ＣＨ３Ｃ旦−０８ｉ−５）：４．５５（ｍ、　ＣＨ３
ＣＨＯ８ｉ−６）　：４．２５　（ｄｄ、Ｈｓ　ｉ−Ｊ
−５，８，２，２Ｈ２）　ｓ４．１７　（Ｓ、　０ＣＨ
３−６）　；　４．１５　（Ｓ、　ＯＣＨ３−５）　”
。

４．１１　（ｄｄ、　Ｈ，−５，Ｊ−６，４，２゜２Ｈ
ｚ）　：１．７１　（ｄ。

ＣＨ３Ｃ１（Ｏ８ｉ７ｆｉ、　Ｊ−６，２Ｈｚ）；ｔ＜
５７　（ｄ、　ＣＨ３ＣＨＯ８ｉ−Ｉｉ。

Ｊ−６，４Ｈｚ）；１．１８（ｓ、　ｔ−Ｂｕ８ｉ７ｑ
）；１．０７（ｓ。

ｔ−ＢｕＳｉ−５）；０．２９．０．２４．０．２０．
０．００（４本Ｓ。

皇、Ｓｉ場ａｎｄ互）。

実施例２ 工ＳＦ、立体化学の相互関係： ｎＢｕ、　ＮＦ脱保護基とアルミナ上フフ化旦 工程Ｅで前に得られた粗製反応生成物９の２３、４　Ｉ
ｉ：二、アルミナ上フッ化カリ６７．８　”ＩＰ’ｘ　
５．０　＝ｎｔ　ＴＨＦ　ｒ＝入れた液を加えた。、：
ノ溶ｉを濾過してから、室温で０．５時間ｎ−Ｂｕ４Ｎ
Ｆ０．５−と反応し１次に減圧濃縮し、ラジアルクロマ
トグラフィーで精製して１３．０Ｒｙのトランス−ジア
ステレオマーβ−ラクタム１１カ得られた。立体化学的
には、ハネシアンおよび共同研究者（Ｈａｎｅｓｓｉａ
ｎ　ｅｔ　ａｌ、）の米国化学会誌（Ｊ　、　　Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、５ａｃ）　　１９　Ｂ　５゜１０７．１４３
８−１４３９に記載されていることで純Ｚのスペクトル
データを比較することで確認されたが、ここではこの特
別の目的のための例証として具体的に説明されている。

工程Ｇ、脱保護基およびバイヤー・つ′イリガー酸化 □ン ジアステレオマー異性体９が、アンモニウム　セリウム
（Ｉｖ）硝酸塩で酸化脱アリール化反応にかけられて、
　ＮＨβ−ラクタム　１３が９６．７％収率で得られた
。この反応は、ハネシアンおよび共同研究者（Ｈａｎｅ
ｓｓｉａｎ　ｅｔ　ａｔ、）の米国化学会誌（Ｊ、　Ａ
”Ｌ　Ｃｈｅ”、Ｓ’（−）　１９８５　ｍ１０７．１
４３８−１４．１５９の文献方法に従ったものである。

訓読いてヨがバイヤー・つ゛イリガー酸化反応を受けて
、９０％収率で１４が得られた。この反応も、ハネシア
ンおよび共同研究者（）（ａｎｅｓｓｉａｎ　ｅｔ　ａ
ｌ　、　　）の米国化学会誌（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
３ｏｃ、）　１９　Ｂ　５゜１０７．１４３８−１４３
９の文献コニよったものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式のキラルなアゼチジノン化合物を製造する方法
   に於いて、 ▲数式、化学式、表等があります▼III 次のキラルブチリル化合物と、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 次のイミンとを ▲数式、化学式、表等があります▼II この反応のための有機溶剤中で、ブチリル 化合物からケテンを生成することのできる 有機アミンの存在下に−６０℃から＋１２０℃の温度範
   囲で目的とするアゼチジノンIII を得るのに十分な反応時間接触させる工程 を含んでなる製造方法〔ここにおいてＲ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３はそれぞれ独立に反応条件で不活性な基で置
   換することができるＣ＿１−Ｃ＿５アルキル基またはア
   リール基であり、Ｄは ハロゲンかまたは反応条件下で脱離する効 果的な有機基であり、Ｂは酸化、酸加水分 解、または接触還元等の温和条件下で脱離 しうるイミン窒素保護基であり、Ａは反応 条件下で不活性基により置換されることが できるＣ＿１−Ｃ＿５線状または分枝状アシルまたはア
   シルオキシ基、Ｃ＿６−Ｃ＿８アロイルまたはアリール
   オキシ基である。〕。 ２、温度が−４０から＋６０℃の範囲にあることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記 載による方法。 ３、有機溶剤が、ハロゲン化アルカン、アルキルエーテ
   ル、または環式エーテルから選 ばれることを特徴とする特許請求の範囲第 １項記載による方法。 ４、第三級有機アミンが、トリ−Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキ
   ルアミン、Ｎ−アルキロシクロアル キルアミンまたは複素環アミンから選ばれ ることを特徴とする特許請求の範囲第１項 記載による方法。 ５、Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｓｉが、ジメチル−ｔ−ブチル
   シリル、トリメチルシリルまたはフエ ニルジメチルシリル基から選ばれることを 特徴とする特許請求の範囲第１項記載によ る方法。 ６、Ｄがクロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−Ｐ−（ｏｐｈ）
   ＿２、イミダゾリル、または−Ｏ−Ｃ＝（Ｒ＾４）から
   選択されるものであり、ここでＲ＾４がｔ−ブチルであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載による方
   法。 ７、Ａがアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、アセト
   キシ、プロピオネート、または ベンゾイルオキシ基から選ばれることを特 徴とする特許請求の範囲第１項記載による 方法。 ８、Ｂがｐ−メトキシフエニル、２，４−ジメトキシフ
   エニル、３，５−ジメチルフエ ニルまたはｐ−メトキシベンジル基から選 ばれることを特徴とする特許請求の範囲第 １項記載による方法。 ９、アゼチジノンが次式のとおりであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載に よる方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １０、次式のキラルなアゼチジノンの製造方法において
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 次のキラルなブチリル化合物を、 室温、無水の条件でオキサリルクロリドと 反応させて、対応する次の酸クロリドを生 成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 次にこの生成酸クロリドを次のイミンと、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ジクロルメタン溶剤中で、−４０℃で、ジ イソプロピルエチルアミンの存在下に接触 反応させ、そして−４０℃から２５℃の温 度範囲で、目的のキラルなアゼチジノンを 得るのに十分な時間、反応することを含ん でなる方法。