JPH01180874A - β−ラクタム化合物の高立体選択的合成法 - Google Patents
β−ラクタム化合物の高立体選択的合成法Info
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- JPH01180874A JPH01180874A JP63001559A JP155988A JPH01180874A JP H01180874 A JPH01180874 A JP H01180874A JP 63001559 A JP63001559 A JP 63001559A JP 155988 A JP155988 A JP 155988A JP H01180874 A JPH01180874 A JP H01180874A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野〕
本発明は３位にヒドロキシエチル基を有し、４位に芳香
族エチニル基（アリールエチニル基〉を有するβ−ラク
タム化合物の高立体選択的製造法に関するものでおる。
族エチニル基（アリールエチニル基〉を有するβ−ラク
タム化合物の高立体選択的製造法に関するものでおる。
（従来の技術〕
β−ヒドロキシ酪酸エステルを原料に用いるβ−ラクタ
ム合成反応は従来数多くの特許および学術誌への報告か
あり、またプロピナールのイミンとの反応によるβ−ラ
クタムの合成に関しては千葉らにより報告されている。
ム合成反応は従来数多くの特許および学術誌への報告か
あり、またプロピナールのイミンとの反応によるβ−ラ
クタムの合成に関しては千葉らにより報告されている。
Ｔ、 Ｃｈｉｂａ ａｎｄ Ｔ、 Ｎａｋａｉ、 Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ。
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ。
２６、 ４６４７（１９８５）； 丁 Ｃｈｉｂａ
、 Ｍ、 Ｎａｇａｔｓｕｍａ ａｎｄＴ、
Ｎａｋａｉ、 Ｃｈｅｍ、 Ｌｅｔｔ、、 １
９２７（１９８４）、 １３４３しかし反応の立体選
択性は悪く、−７８°Ｃの低温での反応でさえ３種類の
立体異性体か生成し、産業上利用することは不可能でお
った。
、 Ｍ、 Ｎａｇａｔｓｕｍａ ａｎｄＴ、
Ｎａｋａｉ、 Ｃｈｅｍ、 Ｌｅｔｔ、、 １
９２７（１９８４）、 １３４３しかし反応の立体選
択性は悪く、−７８°Ｃの低温での反応でさえ３種類の
立体異性体か生成し、産業上利用することは不可能でお
った。
（発明が解決しようとする課題〕
光学活性Ｂ−ヒドロキシ酪酸エステルを用いる金属エノ
ラートとイミン化合物の反応によるβ−ラクタム化合物
の合成においては４種類（環内トランスｓｙｎ型とａｎ
ｔ ：型、環内シスｓｙｎ型とａｎｔ ｉ型）の立体異
性体が生成する可能性がおり、従来の方法ではこれらの
混合物が生成していた。これらの立体異性体は簡単に分
離することが不可能でおり、これら４種類の異性体の内
１種類のみが生成する反応系の開発が望まれていた。ま
た企業的には極端な低温を必要としない反応系の開発も
望まれていた。
ラートとイミン化合物の反応によるβ−ラクタム化合物
の合成においては４種類（環内トランスｓｙｎ型とａｎ
ｔ ：型、環内シスｓｙｎ型とａｎｔ ｉ型）の立体異
性体が生成する可能性がおり、従来の方法ではこれらの
混合物が生成していた。これらの立体異性体は簡単に分
離することが不可能でおり、これら４種類の異性体の内
１種類のみが生成する反応系の開発が望まれていた。ま
た企業的には極端な低温を必要としない反応系の開発も
望まれていた。
（課題を解決するための手段〕
本発明は上記観点より詳細な研究を行い、開発したもの
で従来には報告のない高立体選択的に１種類の立体異性
体を常温の反応で高収率で合成する方法を提供するもの
である。
で従来には報告のない高立体選択的に１種類の立体異性
体を常温の反応で高収率で合成する方法を提供するもの
である。
即ち本発明の要旨とする所は
下記の一般式（Ｉ）で表されるエノラート化合物
１ １ （Ｉ）（但しＲ１は低
級アルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基又はアｊヲール
基、Ｍは亜鉛またはアルカリ金属を示す） と下記一般式（ＩＩ）で表されるイミン誘導体Ｒ３Ｃミ
ＣＣＨ＝ＮＲ４（ｎ） （但しＲ３は芳香族基、Ｒ４はトリアルキルシリル基、
アルキルアリールシリル基を示す）とを反応せしめるこ
とを特徴とする下記一般式（Ｉ［Ｉ）で表されるβ−ラ
クタム化合物（但しＲ３は前記に同じ） を高立体選択的に合成する方法に存し、上記の一般式（
Ｉ）で表されるエノラート化合物はβ−ヒドロキシ酪酸
エステルを一般式ＺｎＲ２（但しＲはアルキル基）で表
されるジアルキル亜鉛と反応させてアルキル亜鉛アルコ
ラートとし、次いてリチウムジイソプロピルアミドまた
はリチ「クムヘキザメチルジシラザンと反応させて合成
するか、またはβ−ヒドロキシ酪酸エステルを２モル当
量のリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキ
サメチルジシラザンと反応させて合成することによって
有利に得られる。
級アルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基又はアｊヲール
基、Ｍは亜鉛またはアルカリ金属を示す） と下記一般式（ＩＩ）で表されるイミン誘導体Ｒ３Ｃミ
ＣＣＨ＝ＮＲ４（ｎ） （但しＲ３は芳香族基、Ｒ４はトリアルキルシリル基、
アルキルアリールシリル基を示す）とを反応せしめるこ
とを特徴とする下記一般式（Ｉ［Ｉ）で表されるβ−ラ
クタム化合物（但しＲ３は前記に同じ） を高立体選択的に合成する方法に存し、上記の一般式（
Ｉ）で表されるエノラート化合物はβ−ヒドロキシ酪酸
エステルを一般式ＺｎＲ２（但しＲはアルキル基）で表
されるジアルキル亜鉛と反応させてアルキル亜鉛アルコ
ラートとし、次いてリチウムジイソプロピルアミドまた
はリチ「クムヘキザメチルジシラザンと反応させて合成
するか、またはβ−ヒドロキシ酪酸エステルを２モル当
量のリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキ
サメチルジシラザンと反応させて合成することによって
有利に得られる。
（作 用〕
今これを具体的に説明すると、まずβ−ヒドロキシ酪酸
エステルの水酸基の保護としてジアルキル亜鉛を炭化水
素系またはエーテル溶媒中、不活性カスの雰囲気下で等
モル量反応させることによりアルキル亜鉛アルコラート
とし、次いてリチウムエノラートとして芳香族エチニル
化合物と常温で反応させ、生成物としてシスｓｙｎ型の
みを得ることかできる。ジアルキル亜鉛による水酸基の
保護を行わずに、ジリチウムエノシー１〜として芳香族
エチニルイミンと反応させてもシスｓｙｎ型のみが生成
することも本反応の特徴であるが、反応速度が遅い。
エステルの水酸基の保護としてジアルキル亜鉛を炭化水
素系またはエーテル溶媒中、不活性カスの雰囲気下で等
モル量反応させることによりアルキル亜鉛アルコラート
とし、次いてリチウムエノラートとして芳香族エチニル
化合物と常温で反応させ、生成物としてシスｓｙｎ型の
みを得ることかできる。ジアルキル亜鉛による水酸基の
保護を行わずに、ジリチウムエノシー１〜として芳香族
エチニルイミンと反応させてもシスｓｙｎ型のみが生成
することも本反応の特徴であるが、反応速度が遅い。
〔実施例〕
以下に実施例を例示して、更に本発明を説明するが、本
発明はこれによって何等制限を受けるものではない。な
お実施例（３）〜（７）においては操作は実施例（１）
の場合と同様であり、使用する原料が異なるのみである
ので一覧表で示す。
発明はこれによって何等制限を受けるものではない。な
お実施例（３）〜（７）においては操作は実施例（１）
の場合と同様であり、使用する原料が異なるのみである
ので一覧表で示す。
実施例（１）
光学活性（Ｒ）−β−ヒドロキシ酪酸メチル（２５ｍｍ
ｏｌ＞を反応容器（Ａ）に入れ、テトラヒドロフラン（
以下ＴＨＦと略す＞ ２５ｍｆ！に溶解させた。これに
ジエチル亜鉛（２５ｍｍｏ ｌ ＞をゆっくり加えて反
応させた。更にリチウムジイソプロピルアミド（以下Ｌ
ＤＡと呼ぶ）のＴＨＦ溶液（２７ｍｍＯ１）を加えて１
５分間、０°Ｃで反応させた。
ｏｌ＞を反応容器（Ａ）に入れ、テトラヒドロフラン（
以下ＴＨＦと略す＞ ２５ｍｆ！に溶解させた。これに
ジエチル亜鉛（２５ｍｍｏ ｌ ＞をゆっくり加えて反
応させた。更にリチウムジイソプロピルアミド（以下Ｌ
ＤＡと呼ぶ）のＴＨＦ溶液（２７ｍｍＯ１）を加えて１
５分間、０°Ｃで反応させた。
一方別の容器（Ｂ）中、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液（２５ｍｍｏ ｌ ）とへキサメチルジシラザン（
（Ｍｅ３ Ｓ ｉ ） ２ ＮＨ＞ （２７ｍｍｏｌ
）のＴＨＥ溶液を混合して反応させ、更にフェニルプロ
パルギルアルデヒド ＰｈＣ＝ＣＣＨＯ（２５ｍｍｏｌ
）をゆっくりＯ′Ｃて加えて、イミン（ＰｈＣ＝○ＣＨ
＝ＮＳ ｉＭｅ３）を生成させた。
溶液（２５ｍｍｏ ｌ ）とへキサメチルジシラザン（
（Ｍｅ３ Ｓ ｉ ） ２ ＮＨ＞ （２７ｍｍｏｌ
）のＴＨＥ溶液を混合して反応させ、更にフェニルプロ
パルギルアルデヒド ＰｈＣ＝ＣＣＨＯ（２５ｍｍｏｌ
）をゆっくりＯ′Ｃて加えて、イミン（ＰｈＣ＝○ＣＨ
＝ＮＳ ｉＭｅ３）を生成させた。
反応容器（Ａ）と（Ｂ）の内容物を混合して、５時間撹
はんを行った。以上の操作はすべて不活性ガス中で行っ
た。
はんを行った。以上の操作はすべて不活性ガス中で行っ
た。
反応溶液を水冷下、１Ｎ塩酸を加えて、加水分解を行い
、酢酸エチルなどの水に不溶の有機溶媒で生成物を抽出
した。有機溶媒を減圧下留去してβ−ラクタム化合物４
．９ （ｊ （収率９１％）を得た。生成物は高速液体
クロマトグラフィによる分析により単一生成物でおり、
ＮＭＲスペクトルによる分析によってシス体（ｓｙｎ型
）であった。物性を以下に示す。
、酢酸エチルなどの水に不溶の有機溶媒で生成物を抽出
した。有機溶媒を減圧下留去してβ−ラクタム化合物４
．９ （ｊ （収率９１％）を得た。生成物は高速液体
クロマトグラフィによる分析により単一生成物でおり、
ＮＭＲスペクトルによる分析によってシス体（ｓｙｎ型
）であった。物性を以下に示す。
旋光度［α］Ｄ−−６，６° （Ｃ，１，０２，エタノ
ール） ２５０ＭＨ２ＮＭＲデータ（ＣＤＣＪ２３中〉、（ｐｐ
ｍ） （帰属） １．４１ （ｄ） （Ｊ＝６．３４． Ｍ
ｅ） 、 ２．７５（ｄ ） （Ｊ＝２．４４． Ｏ
Ｈ） 、 ３．４２ （ｄ−ｄ）（Ｈ” ）、４．３７
（ｍ＞（Ｈ” ＞。
ール） ２５０ＭＨ２ＮＭＲデータ（ＣＤＣＪ２３中〉、（ｐｐ
ｍ） （帰属） １．４１ （ｄ） （Ｊ＝６．３４． Ｍ
ｅ） 、 ２．７５（ｄ ） （Ｊ＝２．４４． Ｏ
Ｈ） 、 ３．４２ （ｄ−ｄ）（Ｈ” ）、４．３７
（ｍ＞（Ｈ” ＞。
４．６２（ｄ＞ （Ｊ＝５．３７． Ｈ４＞、 ６
．１６（ｓ） （ＮＨ＞、７．３６（ｍ＞（ＣｓＨ５
） シス体（ｓｙｎ型）の構造 実施例２ 光学活性（Ｒ）−β−ヒドロキシ酪酸メチル（２５ｍｍ
Ｏ＋）を反応容器（Ａ）に入れ、丁ＨＦ’、２５ｄに溶
解させた。これにＬ Ｄ Ａ （５０ｍｍｏｌ ＞を加
えて１５分間、Ｏ′Ｃで反応させた。一方別の容器（８
）中、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２５ｍｍｏ
ｌ ）とへキサメチルジシラザン（２７ｍｍｏｌ）の
丁ＨＦ溶液を混合して反応させ、更にフエニルプロパル
ギルアルデヒド（２５ｍｍｏｌ＞をゆっくりＯ′Ｃで加
えて、イミンを生成させた。
．１６（ｓ） （ＮＨ＞、７．３６（ｍ＞（ＣｓＨ５
） シス体（ｓｙｎ型）の構造 実施例２ 光学活性（Ｒ）−β−ヒドロキシ酪酸メチル（２５ｍｍ
Ｏ＋）を反応容器（Ａ）に入れ、丁ＨＦ’、２５ｄに溶
解させた。これにＬ Ｄ Ａ （５０ｍｍｏｌ ＞を加
えて１５分間、Ｏ′Ｃで反応させた。一方別の容器（８
）中、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２５ｍｍｏ
ｌ ）とへキサメチルジシラザン（２７ｍｍｏｌ）の
丁ＨＦ溶液を混合して反応させ、更にフエニルプロパル
ギルアルデヒド（２５ｍｍｏｌ＞をゆっくりＯ′Ｃで加
えて、イミンを生成させた。
反応容器（Ａ）と（Ｂ）の内容物をＯ′Ｃで混合して、
Ｏ′Ｃで１０時間撹はんを行った。以上の操作はすべて
不活性ガスの中で行った。
Ｏ′Ｃで１０時間撹はんを行った。以上の操作はすべて
不活性ガスの中で行った。
反応液より生成物を単離する操作は実施例（１）と同様
に行い、β−ラクタム化合物を４．７９（収率８８％）
で得た。生成物はシス体（ｓｙｎ型）のみてあった。
に行い、β−ラクタム化合物を４．７９（収率８８％）
で得た。生成物はシス体（ｓｙｎ型）のみてあった。
実施例（８）
実施例（１）におけるフェニルプロパルギルアルデヒド
を使用する代わりにｐ−トリルプロパルギルアルデヒド
ＣＨ３Ｃ［、Ｈ４Ｃ＝ＣＣＨＯを用いて、実施例（１）
と全く同様の操作で反応を行い、β−ラクタム化合物５
．２ ｇ（収率９２％）で得た。ＮＭＲスペクトルによ
る分析によって、生成物はシス体（ｓｙｎ型〉のみから
成っていた。
を使用する代わりにｐ−トリルプロパルギルアルデヒド
ＣＨ３Ｃ［、Ｈ４Ｃ＝ＣＣＨＯを用いて、実施例（１）
と全く同様の操作で反応を行い、β−ラクタム化合物５
．２ ｇ（収率９２％）で得た。ＮＭＲスペクトルによ
る分析によって、生成物はシス体（ｓｙｎ型〉のみから
成っていた。
旋光度、［α］、−−６．８° （Ｃ，１，１、エタノ
ール） 生成物の構造 （発明の効果〕 本発明によって合成されるβ−ラクタム化合物は４位に
反応性に富む芳香族エチニル基（アリールエチニル基）
を有し、種々のβ−ラクタム抗生物質に変換できる有用
な中間物質である。
ール） 生成物の構造 （発明の効果〕 本発明によって合成されるβ−ラクタム化合物は４位に
反応性に富む芳香族エチニル基（アリールエチニル基）
を有し、種々のβ−ラクタム抗生物質に変換できる有用
な中間物質である。
例えば、本発明によって得られる４位の芳香族エチニル
基を化学変換によって、第４世代のβ−ラクタム抗生物
質であるカルバペネム抗生物質（チェナマイシンなど）
の製造に有用な合成前駆体が効率よく取得できる。
基を化学変換によって、第４世代のβ−ラクタム抗生物
質であるカルバペネム抗生物質（チェナマイシンなど）
の製造に有用な合成前駆体が効率よく取得できる。
手続補正書輸発）
昭和６３年２月１８日
昭和６３年 特許願 第１５５９号
名 称 株式会社 東洋ストウファ−・ケミカル明細
書の発明の詳細な説明の欄 補正の内容 １、明細書箱９頁１５〜１６行目に ［旋光度［α］Ｄ＝’６．６° （Ｃ，１，０２，エタ
ノール）Ｊとあるを 「旋光度［α］。−一８．９° （Ｃ，１，０１，エタ
ノール） 融点 １３０．５〜１３１．５°Ｃ」 と訂正。
書の発明の詳細な説明の欄 補正の内容 １、明細書箱９頁１５〜１６行目に ［旋光度［α］Ｄ＝’６．６° （Ｃ，１，０２，エタ
ノール）Ｊとあるを 「旋光度［α］。−一８．９° （Ｃ，１，０１，エタ
ノール） 融点 １３０．５〜１３１．５°Ｃ」 と訂正。
２、明細書第１２頁の表中
「実施例（６）」の「Ｒ基」の欄にｒｔｃａＨｅＪとあ
るを ｒｔＣ４Ｈ９Ｊと訂正。
るを ｒｔＣ４Ｈ９Ｊと訂正。
Claims (4)
- （１）下記の一般式（ I ）で表されるエノラート化合
物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但しＲ＾１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２はアルキ
ル基又はアリール基、Ｍは亜鉛またはアルカリ金属を示
す） と下記一般式（II）で表されるイミン誘導体Ｒ＾３Ｃ≡
ＣＣＨ＝ＮＲ＾４（II） （但しＲ＾３は芳香族基、Ｒ＾４はトリアルキルシリル
基、アルキルアリールシリル基を示す） とを反応せしめることを特徴とする下記一般式（III）
で表されるβ−ラクタム化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但しＲ＾３は前記に同じ） を高立体選択的に合成する方法。 - （２）一般式（ I ）で表されるエノラート化合物はβ
−ヒドロキシ酪酸エステルを一般式ＺｎＲ＿２（但しＲ
はアルキル基）で表されるジアルキル亜鉛と反応させて
アルキル亜鉛アルコラートとし、次いでリチウムジイソ
プロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザン
と反応させて合成するか、またはβ−ヒドロキシ酪酸エ
ステルを２モル当量のリチウムジイソプロピルアミドま
たはリチウムヘキサメチルジシラザンと反応させて合成
することを特徴とする特許請求範囲第１項記載のβ−ラ
クタム化合物の高立体選択的合成法。 - （３）一般式（ I ）で表される化合物が光学活性化合
物であることを特徴とする特許請求範囲第１項記載のβ
−ラクタム化合物の高立体選択的合成法。 - （４）β−ヒドロキシ酪酸エステルが光学活性（Ｒ）−
ヒドロキシ酪酸エステルであることを特徴とする特許請
求範囲第２項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63001559A JPH01180874A (ja) | 1988-01-07 | 1988-01-07 | β−ラクタム化合物の高立体選択的合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63001559A JPH01180874A (ja) | 1988-01-07 | 1988-01-07 | β−ラクタム化合物の高立体選択的合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01180874A true JPH01180874A (ja) | 1989-07-18 |
Family
ID=11504881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63001559A Pending JPH01180874A (ja) | 1988-01-07 | 1988-01-07 | β−ラクタム化合物の高立体選択的合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01180874A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6150964A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| JPS63170357A (ja) * | 1986-10-24 | 1988-07-14 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | キラルなアゼチジノンの製造方法 |
-
1988
- 1988-01-07 JP JP63001559A patent/JPH01180874A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6150964A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| JPS63170357A (ja) * | 1986-10-24 | 1988-07-14 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | キラルなアゼチジノンの製造方法 |
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