DE3620467A1 - Verfahren zur herstellung von (beta)-lactamen und (beta)-lactame - Google Patents
Verfahren zur herstellung von (beta)-lactamen und (beta)-lactameInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
β-Lactamen mit einer O-geschützten Seitenkette durch die Umsetzung
von O-geschützten β-Hydroxybuttersäurehalogeniden mit Schiff'schen
Basen in Gegenwart eines teriären Amines, sowie bestimmte β-Lactame.
β-Lactame sind wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung von
Penemen und Carbapenemen. In Tetrahedron Letters, Vol. 40, No. 10,
S. 1795-1802 (1984) ist eine mehrstufige stereospezifische Synthese
zur Herstellung von hydroxylierten β-Lactamen beschrieben
(Threoninweg). Hierbei sind auf direktem Weg nur solche β-Lactame
zugänglich, die am C4-Atom durch Carbalkoxy substituiert sind. Die
Carbalcoxygruppe kann durch bekannte chemische Reaktionen in andere
Substituenten überführt werden. Es ist wünschenswert, eine einstufige
Synthese bereitzustellen, die zudem von einfach zugänglichen
Reaktanden ausgeht.
Aus Tetrahedron Letters No. 40, S. 4091-4094 (1972) ist es bekannt,
dass die Umsetzung von β-Methoxypropionsäurechlorid mit Diphenylazomethin
in Gegenwart von Triethylamin 1,4-Diphenyl-3-methoxymethyl-azetidinon
ergibt. Die Verbindung wird jedoch nur bei einer
Reaktionsvariante in einer äusserst geringen Ausbeute von nur
0,5 Prozent erhalten. Es wurde nun gefunden, dass die Ausbeuten
wesentlich erhöht werden können, wenn O-geschütztes
β-Hydroxybuttersäurehalogenid als Reaktand verwendet wird.
Ein Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von β-Lactamen der Formel I
worin R1 eine Schutzgruppe bedeutet, R2 eine substituierbare Gruppe
oder ein in eine substituierbare Gruppe überführbarer Rest ist und
R3 eine Schutzgruppe darstellt, durch Umsetzung von O-geschützten
β-Hydroxycarbonsäurederivaten mit einer Schiff'schen Base der
Formel II
worin R2 und R3 die zuvor angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
mindestens äquimolarer Mengen eines tertiären Amines oder von
Mischungen tertiärer Amine, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das
Carbonsäurederivat ein solches der Formel III
ist, worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung hat, und X für F, Cl,
Br, Acyloxy,
worin R12 einen aliphatischen oder
aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder einen Rest der Formel
In einer bevorzugten Ausführungsform werden mit dem erfindungsgemässen
Verfahren Verbindungen der Formel Ia hergestellt,
worin R1, R2 und R3 die für Formel I angegebene Bedeutung haben,
wobei man ein R-Carbonsäurederivat der Formel IIIa
verwendet, worin R1 und X die für Formel III angegebene Bedeutung
haben.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in einem inerten
Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann auch das verwendete
tertiäre Amin sein. Geeignete Lösungsmittel sind lineare oder
cyclische Ether wie z.B. Dimethylether, Diethylether, Dibutylether,
Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan und N-Methylmorpholin; halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform
Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol;
Kohlenwasserstoffe wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan
Methylcyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol; oder Nitrile wie z.B.
Acetonitril.
Die Reaktionstemperatur beträgt vorteilhaft 0 bis 150%C, besonders
20 bis 100%C.
Geeignete tertiäre Amine sind besonders aliphatische Amine. Es kann
sich auch um N-heterocyclische Amine handeln. In einer bevorzugten
Ausführungsform weisen die aliphatischen tertiären Amine die
Formel IV
auf, worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander lineares oder
verzweigtes C1-C6-Alkyl bedeuten. R5, R6 und R7 sind
insbesondere C1-C4-Alkyl.
Beispiele für tertiäre Amine sind Trimethylamin, Dimethylethylamin,
Triethylamin, Tri-n-propyl- oder Tri-i-propylamin, Diisopropylethylamin,
Tri-n-butylamin, Tripenthylamin, Trihexylamin, Cyclohexyldimethylamin,
Pyridin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin,
N,N-Dimethylpiperazin und N-Methylmorpholin. Zusammen mit einem
tertiären Amin oder an Stelle von tertiären Aminen der oben genannten
Art können auch chirale Basen verwendet werden, zum Beispiel
(+)-β-Phenylethyldimethylamin, (-)-Chininacetat, (-)-Brucin und
(-)-Cinchonidinacetat.
Die Verbindung der Formeln II und III werden vorteilhaft in
äquimolaren Mengen eingesetzt oder es wird ein geringer Ueberschuss
von Verbindungen der Formel III verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in verschiedenen Varianten
ausgeführt werden:
a) Mann kann die Schiff'sche Base der Formel II, gegebenenfalls in
einem Lösungsmittel, vorlegen, das Buttersäurederivat der Formel III
zugeben, und danach das tertiäre Amin. Darauf wird das Reaktionsgemisch
erwärmt und ausreagiert.
b) Man legt die Schiff'sche Base der Formel II und das tertiäre Amin
und gegebenenfalls ein Lösungsmittel vor, erwärmt auf Rückflusstemperatur
und tropft dann das Buttersäurederivat der Formel III zu,
und läßt ausreagieren.
c)Man geht gemäß b) vor und gibt anstelle des Buttersäurederivates
das Umsetzungsprodukt aus O-geschützter β-Hydroxybuttersäure und
1-Chlor-2-methyl-N,N-dimethylpropenylamin, gelöst in einem inerten
Lösungsmittel, zu dem vorgelegten Gemisch aus Schiff'scher Base und
tertiärem Amin.
Die β-Lactame der Formel I werden in üblicher Weise aus dem
Reaktionsgemisch
isoliert. Zweckmässig wird das Reaktionsgemisch mit
Wasser und einer Salzlösung (z.B.NaCl) gewaschen, danach getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Durch Kristallisation,
Destillation oder chromatographische Methoden kann das
erhaltene Produkt weiter gereinigt werden.
Es wurde gefunden, dass bei der Reaktion überwiegend Trans(Ha,Hb)-β-Lactame
entstehen. Bevorzugt sind daher Lactame der Formel I
bzw. Ia, worin die Wasserstoffatome Ha und Hb in Transstellung
zueinander stehen. Im allgemeinen sind im Reaktionsgemisch beide
Transverbindungen enthalten, wobei der Anteil des Diastereomeren A
und des Diastereomeren B (vergleiche Beispiel 1b) unterschiedlich
hoch sein kann. Aus den Gemischen der optischen Isomeren können nach
bekannten Methoden wie z.B. Kristallisation oder Chromatographie
die reinen Diastereomeren isoliert werden. Besonders wertvoll als
Baustein für Peneme und Carbapeneme sind β-Lactame der Formel Ib
worin R1, R2 und R3 die für Formel I angegebene Bedeutung haben.
Bei R1 in den Formeln I, Ia und Ib kann es sich zum Beispiel um
Alkoxyethoxymethyl, Trialkylsilyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl,
Allyl, Crotonyl oder -C(O)OR4, worin R4 unsubstituiertes
oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl
ist, handeln. Das Trialkylsilyl entspricht bevorzugt der Formel
-Si(CH3)2R′, worin R′ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Tertiärbutyl,
1,1,2-Trimethylethyl oder 1,2-Dimethyl-2-butyl ist. Die Alkoxygruppe
im Alkoxyethoxymethyl enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome.
Beispiele sind Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl
und besonders Methyl, Substituenten für den Rest R4 sind z.B.
C1-C4-Alkyl oder -Alkoxy und Halogen, besonders F und Cl. Als Alkyl
enthält R4 bevorzugt 1-4 C-Atome und als Cycloalkyl ist R4 bevorzugt
Cyclohexyl. Beispiele für -C(O)OR4-Reste sind Methoxy-, Ethoxy-,
Propoxy-, Butoxy-, 1,1,1-Trifluor-2,2-dichlorpropoxy-,Phenoxy- und
Benzyloxycarbonyl. Insbesondere bevorzugt ist R1 Benzyl, Triphenylmethyl,
Dimethyltertiärbutylsilyl, (1,1,2,2-Tetramethylethyl)dimethylsilyl
oder Methoxyethoxymethyl.
Bei R2 in den Formeln I, Ia und Ib handelt es sich bevorzugt um
Furyl, Thiophenyl, 1-Furylethen-2-yl, Phenyl, Mono-, Di- oder
Trialkoxyphenyl, Alkylthio, Benzylthio, Phenylthio, Alkoxy, -C(O)OR4,
1-Phenylethen-2-yl, 1-Phenyl-2-methylethen-2-yl, 1-(Mono-,
Di- oder Trialkoxyphenyl)-ethen-2-yl oder 1-(Mono-, Di- oder
Trialkoxyphenyl)-2-methyl-ethen-2-yl.
Die Gruppe R2 kann substituiert sein z.B. durch Halogen wie
F oder Cl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl. Das Alkoxy in den Alkoxyphenylgruppen
enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome und ist besonders
Methoxy. Das Alkylthio und Alkoxy enthält bevorzugt 1 bis 6 C-Atome
und ist z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder entsprechende
Alkylthiogruppen. Für die Gruppe -C(O)OR4 gelten die gleichen
Bevorzugungen wie für R1 gleich -C(O)OR4.
Insbesondere ist R2 Fur-2-yl, Phenyl, Meta- oder Paramethoxyphenyl,
trans-1-Phenyl-ethen-2-yl, trans-1-Furyl-ethen-2-yl, Carbomethoxy,
Carbobenzyloxy oder Ethylthio.
Die Ueberführung von R2 in substituierbare Gruppen erfolgt im
allgemeinen durch oxidative Methoden unter Bildung von Carboxyl oder
Acetyl. Diese Verbindungen können dann in üblicher Weise für die
Synthese von Penemen bzw. Carbapenemen verwendet werden.
Bei R3 in den Formeln I, Ia und Ib handelt es sich bevorzugt um
Trialkylsilyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trialkoxyphenyl, Benzyl,
Mono-, Di- oder Trialkoxybenzyl, 1,1-Dialkylalk-1-yl, Allyl oder
Crotonyl. Bevorzugungen für solche Schutzgruppen sind zuvor für R1
angegeben worden. Bei 1,1-Dialkylalk-1-yl handelt es sich vorzugsweise
um 1,1-Dimethylalk-1-yl mit insbesondere 4 bis 10 C-Atomen.
Ein Beispiel ist t-Butyl. Bevorzugt ist R3 p-Methoxyphenyl,
p-Methoxybenzyl, m-Methoxyphenyl, 1,3-Dimethoxyphen-4-yl, 1,3-Dimethoxybenzyl,
1,2-Dimethoxyphen-4-yl oder Allyl. Besonders bevorzugt
sind Mono-, Di- und Trimethoxybenzyl- oder -phenyl.
Bei den Azomethinen der Formel II handelt es sich um bekannte bzw.
nach analogen Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Band VII/1, S. 413-488)
herstellbare Verbindungen.
β-Hydroxybuttersäurehalogenide mit geschützter Hydroxygruppe sind
bekannt oder in bekannter Weise durch Halogenierung von O-geschützter
β-Hydroxybuttersäure mit z.B. SOCl2, (COCl)2 oder Chlorenaminen,
erhältlich.
Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden. Bei R1 kann es sich um Alkyl mit
vorzugsweise 1 bis 12, besonders 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl oder
Ethyl; um Cycloalkyl, besonders Cyclohexyl; um C6-C12-Aryl,
besonders Phenyl, um C7-C12-Aralkyl, besonders Benzyl und Phenylethyl
und um C8-C14-Alkaralkyl, z.B. Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, Ethylbenzyl
und Methylphenylethyl, handeln. X in Formel III als Acyloxy enthält
vorzugsweise 1 bis 12 C-Atome. Das Acyloxy kann substituiert sein,
bevorzugt mit Halogen, z.B. Cl und besonders F. Beispiele sind
Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyroyloxy, Benzoyloxy,
Phenylacetyloxy und Trifluoracetyloxy. X ist besonders bevorzugt Cl.
Mit R1-Gruppen O-geschützte R-β-Hydroxybuttersäurederivate der
Formel IIIa sind neu und ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung. Sie
sind auf gleiche Weise erhältlich, wobei man entsprechend O-geschützte
R-β-Hydroxybuttersäure zur Herstellung des Säurechlorides
durch Halogenierung verwendet. Aus den Säurehalogeniden kann man die
anderen Derivate der Formel IIIa in bekannter Weise herstellen. Die
O-geschützte R-β-Hydroxybuttersäure kann durch Depolymerisation von
Polyhydroxybuttersäure (vgl. D. Seebach et al, Helvetica Chimica
Acta, Vol. 65, Fass. 2, S. 495-503, 1982) unter Bildung von R(-)-β-
Hydroxybuttersäureestern, anschliessende Einführung der Schutzgruppe
und nachfolgende Hydrolyse zur Säure erhalten werden.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden erstmals auf direktem
Wege 1′-R-β-Lactame mit bestimmten Substituenten am C4-Atom
zugänglich. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind
1′-R-β-Lactame der Formel Ic.
worin R1 und R3 eine Schutzgruppe darstellen und R8 einen aromatischen
oder O- oder S-heteroaromatischen Rest, der über eine -CH=CH-
oder -C(CH3)=CH-Gruppe an das C4-Atom gebunden sein kann, Alkylthio,
Arylthio, Aralkylthio, Alkoxy oder Aralkoxy bedeutet.
Für die Schutzgruppen R1 und R3 gelten die gleichen Bevorzugungen
wie schon zuvor für die Lactame der Formel I.
Bevorzugter sind solche Lactame der Formel Ic, in denen die Wasserstoffatome
Ha und Hb zueinander in Transstellung stehen sowie
Gemische der beiden Transisomeren, mit vorzugsweise einem Gehalt von
mehr als 50% des 1′-R-Diastereomeren der Formel Id. Dieses Distereomere
kann durch übliche Methoden von 1′-R-Diastereomeren der
Formel Ie getrennt und rein isoliert werden. Besonders bevorzugt
sind 1′R-β-Lactame der Formel Id worin R1, R8 und R3 die für
Formel Ic angegebene Bedeutung haben.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R8 in Formel Ic oder Id ein
Rest der Formeln
worin m für 0 oder 1 steht und Y Furyl, Thiophenyl oder
bedeutet, worin R9, R10 und R11 unabhängig voneinander für ein
Wasserstoffatom, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio
stehen, oder R8 C1-C4-Alkoxy, oder einen Rest der
Formeln
darstellt, worin Z für -O- oder -S- steht und R9, R10 und und R11 die
zuvor angegebene Bedeutung haben.
Beispiele für R9, R10 und R11 als Alkyl, Alkoxy und Alkylthio sind Butyl,
Isopropyl, n-Propyl, Ethyl, Butoxy, Propoxy, Ethoxy, Ethylthio
und besonders Methyl, Methoxy und Methylthio. Die Reste R9, R10
und R11 sind vorzugsweise in Ortho- und/oder Parastellung zur freien
Bindung gebunden. R8 als Alkoxy kann z.B. Methoxy, Ethoxy, n- oder
i-Propoxy, n-, i- oder t-Butoxy sein. Bei R8 als Alkylthio kann es
sich um Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio oder n-, i- oder
t-Butylthio handeln.
Besonders bevorzugt ist R8 Fur-2-yl, Thiophenyl-2-yl oder Methoxyphenyl.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit R2 gleich
substituierbarer Gruppe eignen sich als Bausteine für Peneme und
Carbapeneme [vgl. Tetrahedron Letters, Vol. 23, No. 22, pp 2293-2296
(1982)], wobei übliche Synthesemethoden angewendet werden. Die
Ueberführung von R2 in substituierbare Gruppen (z.B. Acyloxy)
erfolgt mittels bekannter Methoden, z.B. Ozonolyse oder Oxidation
mit RuO4, Pb(OCOCH3)4 oder KMnO4.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden die gewünschten
β-Lactame mit teilweise hohen Ausbeuten in einem einzigen Verfahrensschritt
erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
148 mmol R-3-hydroxybuttersäuremethylester, 178 mmol Triphenylchlormethan,
222 mmol Triäthylamin und 29,6 mmol Dimethylaminopyridin
werden in 50 ml DMF bei 40°C 46 Std. gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch mit 300 ml Diethyläther verdünnt, zweimal mit je
200 ml H2O gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand mit
250 ml n-Hexan aufgeschlämmt, der feste Niederschlag abfiltriert und
das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Chromatographie des
Rückstandes an Kieselgel liefert den Ester.
In analoger Weise erhält man, ausgehend vom entsprechenden Methyl- oder
Ethylester,
mit R′ gleich Benzyloxy, Tertiärbutyldimethylsilyloxy
und (1,2-Dimethylbut-2-yl)dimethylsilyloxy,
und R″ gleich CH3 oder CH2CH3, wenn man anstelle von Triphenylchlormethan
Benzylchlorid, Tertiärbutyldimethylchlorsilan bzw. (1,2-Di-methylbut-
2-yl)-dimethylchlorsilan verwendet, an Stelle von Triäthylamin
Imidazol einsetzt, die Reaktionstemperatur bei 0-10°C hält
und die gewünschten Ester destillativ reinigt.
13,9 mmol O-geschützter Buttersäuremethylester werden in 30 ml
Ethanol und 10 ml H2O mit 42 mmol KOH verseift. Die Säure wird durch
Versetzen mit Salzsäure und abfiltrieren des Niederschlags erhalten.
10,8 mmol O-geschützte Buttersäure in 18 ml Chloroform werden bei
0°C mit 10.8 mmol 1-Chlor-2-methyl-N,N-dimethylpropenylamin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten
gerührt und anschliessend direkt als Chloroform-Lösung des Säurechlorides
in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt.
Die geschützten Hydroxbuttersäurechloride der Formel IIIa wurden in
situ hergestellt und nicht isoliert. Zu ihrer Identifizierung wurden
von den Reaktionsgemischen IR-Spektren aufgenommen.
10 mmol Azomethin und 10 mmol Triethylamin werden in 40 ml Chloroform
gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung
gemäss a), enthaltend 10,8 mmol R1-geschütztes Buttersäurechlorid in
40 ml Chloroform gelöst, während 1 Stunde zugetropft. Dann wird noch
2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 250 ml
Diethylether verdünnt, zweimal mit 100 ml Wasser und einmal mit
100 ml NaCl/Wasser gewaschen, die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel (40/60 Petrolether/Essigsäureethylester
6:1) chromatographiert.
Aus dem H-NMR-Spektren ergibt sich, dass im Reaktionsprodukt die
Verbindungen A und B enthalten sind. Wenn das Reaktionsprodukt
gemäss Beispiel 18 aus Diisopropylether umkristallisiert wird,
erhält man das reine 1′R, 3S,4S-3-(1′-Triphenylmethoxyethyl)-4-
(fur-2′-yl)-N-p-methoxyphenyl-azetidinon als kristalline Verbindung.
Aus der Mutterlauge kann das 1′R,3R,4R-3-(1′-Triphenylmethoxyethyl)-
4-(fur-2′-yl)-N-p-methoxyphenyl-azetidinon als kristalline
Verbindung durch fraktionierte Kristallisation erhalten werden.
In der nachfolgenden Tabelle sind die erhaltenen Produkte mit ihren
H-NMR-Daten bezüglich Ha und Hb, bzw. Ha′ und Hb′ und Ausbeuten
angegeben.
Anstelle von Triethylamin wurden zur Herstellung der Verbindung vom
Beispiel 13 folgende weiteren t-Amine verwendet (Ausbeuten und
Verhältnis A:B in Klammern):
Triethylamin (78%; 41:59)
Ethyldiisopropylamin (70%; 41:59)
Dimethyl-1-phenylethylamin (16%; 42:58)
(αD = + 63.1°)
(+) Chinchonidinacetat (60%; 40:60)
(-) Chininacetat (49%; 41:59)
Ethyldiisopropylamin (70%; 41:59)
Dimethyl-1-phenylethylamin (16%; 42:58)
(αD = + 63.1°)
(+) Chinchonidinacetat (60%; 40:60)
(-) Chininacetat (49%; 41:59)
Claims (23)
1. Verfahren zur Herstellung von β-Lactamen der Formel I
worin R1 eine Schutzgruppe bedeutet, R2 eine substituierbare Gruppe
oder ein in eine substituierbare Gruppe überführbarer Rest ist und
R3 eine Schutzgruppe darstellt, durch Umsetzung von O-geschützten
β-Hydroxycarbonsäurederivaten mit einer Schiff'schen Base der
Formel II
worin R2 und R3 die zuvor angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
mindestens äquimolarer Mengen eines tertiären Amines oder von
Mischungen tertiärer Amine, dadurch gekennzeichnet, dass das
Carbonsäurederivat ein solches der Formel III
(III) ist, worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung hat und X für F, Cl,
Br, Acyloxy,
worin R12 einen aliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder einen Rest der Formel
steht.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 1′-R-β′-Lactamen
der Formel Ia
worin R1, R2 und R3 die für Formel I angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein R-Carbonsäurederivat der
Formel IIIa
verwendet worin R1 und X die für Formel III angegebene Bedeutung
haben.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es bei
einer Temperatur von O°C bis 150°C durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das
tertiäre Amin der Formel IV
entspricht, worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander lineares oder
verzweigtes C1-C6-Alkyl bedeuten.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Verbindung der Formeln II und III in äquimolaren Mengen verwendet
werden, oder dass ein geringer Ueberschuss der Verbindungen der
Formel III verwendet wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Lactamen der
Formel I, worin die Wasserstoffatome Ha und Hb zueinander in
Transstellung stehen.
8. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der
Formel Ib,
worin R1, R2 und R3 die für Formel I angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, dass man das Lactam der Formel Ib aus dem
Gemisch der Transverbindungen durch Kristallisation oder Chromatographie
isoliert.
9. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R1 in Formel I Alkoxyethoxymethyl,
Trialkylsilyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl,
Allyl, Crotonyl oder -C(O)OR4 ist und R4 unsubstituiertes oder substituiertes
Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, worin R1 in Formel I Benzyl,
Triphenylmethyl, Dimethyltertiärbutylsilyl oder (1,1,2,2-Tetramethylethyl)
dimethylsilyl ist.
11. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R2 in Formel I Furyl,
Thiophenyl, 1-Furylethen-2-yl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trialkoxyphenyl,
Alkylthio, Benzylthio, Phenylthio, Alkoxy, -C(O)OR4,
1-Phenylethen-2-yl, 1-Phenyl-2-methylethen-2-yl, 1-(Mono-,Di- oder
Trialkoxyphenyl)-ethen-2-yl oder 1-(Mono-, Di- oder Trialkoxyphenyl)-
2-methyl-ethen-2-yl ist.
12. Verfahren gemäss Anspruch 11, worin R2 in Formel I Fur-2-yl,
Phenyl, Meta- oder Paramethoxyphenyl, Trans-1-Phenyl-ethen-2-yl,
Trans-l-Furyl-ethen-2-yl, Carbomethoxy, Carbobenzyloxy oder Ethylthio
ist.
13. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R3 in Formel I Trialkylsilyl,
Phenyl, Mono-, Di- oder Trialkoxyphenyl, Benzyl, Mono-, Di- oder
Trialkoxybenzyl, 1,1-Dialkylalk-1-yl, Allyl oder Crotonyl ist.
14. Verfahren gemäss Anspruch 13, vorin R3 in Formel I p-Methoxyphenyl,
p-Methoxybenzyl, m-Methoxyphenyl, 1,3-Dimethoxyphen-4-yl,
1,3-Dimethoxybenzyl, 1,2-Dimethoxyphen-4-yl oder Allyl ist.
15. 1′-R-β-Lactame der Formel Ic
worin R1 und R3 eine Schutzgruppe darstellen und R8 einen
aromatischen
oder O- oder S-heteroaromatischen Rest, der über eine -CH-CH- oder
-C(CH3)=CH-Gruppe an das C4-Atom gebunden sein kann, Allkylthio,
Arylthio, Aralkylthio, Alkoxy oder Aralkoxy bedeutet.
16. Lactame gemäss Anspruch 15, worin die Wasserstoffatome Ha und Hb
zueinander in Transstellung stehen.
17. Lactame gemäss Anspruch 16 der Formel Id
worin R1, R2 und R3 die für Formel Ic angegebene Bedeutung haben.
18. Lactame gemäss Anspruch 15, worin R1 Alkoxyethoxymethyl,
Trialkylsilyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Allyl,
Crotonyl, C1-C12-Acyl oder -C(O)OR4 ist und R4 unsubsituiertes oder
substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
19. Lactame gemäss Anspruch 18, worin R1 Benzyl, Triphenylmethyl,
Dimethyltertiärbutylsilyl oder (1,2-Dimethyl-2-butyl)dimethylsilyl
ist.
20. Lactame gemäss Anspruch 15, worin R8 in Formel Ic oder Id ein
Rest der Formeln
worin m für 0 oder 1 steht und Y Furyl, Thiophenyl oder
bedeutet, worin R9, R10 und R11 unabhängig voneinander für ein
Wasserstoffatom, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio
stehen, oder R8 C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, oder einen Rest der
Formeln
darstellt, worin Z für -O- oder -S- steht und R9, R10 und R11
die zuvor angegebene Bedeutung haben.
21. Lactame gemäss Anspruch 20, worin R8 Fur-2-yl, Thiophen-2-yl
oder Methoxyphenyl bedeutet.
22. Lactame gemäss Anspruch 1, worin R3 Trialkylsilyl, Phenyl,
Mono-, Di- oder Trialkoxyphenyl, Benzyl, Mono-, Di- oder Trialkoxybenzyl,
1,1-Dialkylalk-1-yl, Allyl oder Crotonyl ist,
23. Lactame gemäss Anspruch 22, worin R3 p-Methoxyphenyl, p-Methoxybenzyl,
m-Methoxyphenyl, 1,3-Dimethoxyphen-4-yl, 1,3-Dimethoxybenzyl,
1,2-Dimethoxyphen-4-yl oder Allyl ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH262085 | 1985-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=4237854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19863620467 Withdrawn DE3620467A1 (de) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Verfahren zur herstellung von (beta)-lactamen und (beta)-lactame |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3620467A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0269236A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-06-01 | Merck & Co. Inc. | Verfahren zur Herstellung eines chiralen Azetidinones |
| EP1522541A1 (de) * | 2003-10-07 | 2005-04-13 | Lipideon Biotechnology AG | Neue hypocholesterolemische Verbindungen |
| JP2009173635A (ja) * | 2000-02-04 | 2009-08-06 | F Hoffmann La Roche Ag | ３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オンの合成 |
-
1986
- 1986-06-19 DE DE19863620467 patent/DE3620467A1/de not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0269236A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-06-01 | Merck & Co. Inc. | Verfahren zur Herstellung eines chiralen Azetidinones |
| JP2009173635A (ja) * | 2000-02-04 | 2009-08-06 | F Hoffmann La Roche Ag | ３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オンの合成 |
| EP1522541A1 (de) * | 2003-10-07 | 2005-04-13 | Lipideon Biotechnology AG | Neue hypocholesterolemische Verbindungen |
| WO2005033100A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-14 | Lipideon Biotechnology Ag | Novel hypocholesterolemic compounds |
| JP2007507433A (ja) * | 2003-10-07 | 2007-03-29 | リピデオン バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | 新規コレステロール低減化化合物 |
| US7544667B2 (en) | 2003-10-07 | 2009-06-09 | Lipideon Biotechnology Ag | Hypocholesterolemic compounds |
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