JP2007507433A - 新規コレステロール低減化化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防、並びにコレステロール値の低減に有用な式（Ｉ）の新規コレステロール低減化化合物、更に前記化合物単独または他活性剤併用からなる医薬組成物に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防、並びにコレステロール値の低減に有用な新規コレステロール低減化化合物、更に前記化合物単独または他活性剤併用からなる医薬組成物に関する。
西側世界では、アテローム性冠状動脈心臓病が死亡および心血管系罹患率の主たる原因を占めている。アテローム性冠状動脈心臓病の危険因子としては、血清コレステロールだけでなく、高血圧や糖尿病、家族歴、男性、喫煙などが挙げられる。高濃度の血清コレステロールがアテローム性動脈硬化症の発現と進行の主たる要因であることは多くの治験で立証されており、その特徴は大動脈や小動脈にコレステロール含有プラークが形成されることである。
哺乳類では、血清コレステロールの１／３が腸の吸収過程で体内に入る体外食源に由来し、血清コレステロールの２／３が一連の複雑な酵素触媒反応と調節機構に関わる肝臓の体内デノボ合成に由来している。
最近、腸のコレステロール吸収は受動拡散過程ではなく、エネルギー非依存性、タンパク質媒介過程であることが判明した（Ｈａｕｓｅｒ，Ｈ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，３７，１７８４３−１７８５０；Ｓｃｈｕｌｔｈｅｓｓ，Ｇ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９，１２６２３−１２６３１；Ｗｅｒｄｅｒ，Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１，４０，１１６４３−１１６５０）。腸のコレステロール吸収を容易にするタンパク質は、２つの刷子縁膜常在スカベンジャー受容体（Ｈａｕｓｅｒ，Ｈ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，３７，１７８４３−１７８５０；Ｗｅｒｄｅｒ，Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４０，１１６４３−１１６５０）であると同定された。インビトロとインビボ動物実験の双方において、腸の刷子縁膜（ＢＢＭ）にこれら２つのスカベンジャー受容体が存在することが確認され、これらがタンパク質媒介コレステロール取り込みの原因であることが立証された。
各種の２−アゼチジノン化合物が、コレステロールの低減および／または哺乳類の動脈壁におけるコレステロール含有病変形成の阻害に有用であると報告されている。例えば、国際公開第９３／０２０４８号パンフレット、国際公開第９４／１７０３８号パンフレット、国際公開第９５／０８５３２号パンフレット、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６号明細書、米国特許第５６３３２４６号明細書には、３位の置換基が異なる２−アゼチジノン化合物が記載されており、米国特許第５７５６４７０号明細書には、４位の各種置換基を有する２−アゼチジノンが開示されている。その他のアゼチジノン誘導体としては、例えば、欧州特許第１９９６３０号Ｂ１明細書や欧州特許出願公開第３３７５４９号Ａ１明細書に開示されているエラスターゼ阻害置換アゼチジノンなどが挙げられる。これら２−アゼチジノン類の中で最も有名な代表物、エゼチミブ（商標名ゼチア（商標）およびＥｚｅｔｒｏｌ（登録商標）としても知られる）は、単独治療およびスタチンと併用する複合治療においてコレステロール低下薬として使用されている。このエゼチミブが上述した腸の刷子縁膜に存在する２つのスカベンジャー受容体を標的にすることで腸のコレステロール吸収を抑制する新しい種類のコレステロール低下薬の第一の代表例である。
しかしながら、２−アゼチジノンは投与すると直ちに吸収され、薬理学的に活性なグルクロニド内に広範囲に代謝され、そのうちの９５％以上は、直接投与するとグルクロニドとして腸壁に残る（ｖａｎ Ｈｅｅｋ，Ｍ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１２９，１７４８−１７５４）。また、発疹や皮膚脈管炎などのアレルギー反応のような副作用も報告されている。
出願人が今回発見したのは、式Ｉ、特に式ＩＩおよびＩＩＩに示した構造特性を有する本発明の化合物が従来技術において周知の化合物の上記デメリットを克服すると同時に、上述したタンパク質媒介過程を阻害できることである。このように、本発明の化合物は特に、アテローム性動脈硬化症の治療および予防、並びにコレステロール値の低減に有用である。
したがって、第一の側面において、本発明は式Ｉの新規コレステロール低減化化合物、特に４員環または５員環を有する式ＩＩとＩＩＩのそれぞれの化合物に関するものである。
１実施態様において、本発明は式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を対象とし、
Figure 2007507433
 式中、
Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、Ｘ＝−ＣＯ−であり、Ｓｐ２が共有結合を示す場合には、Ｒ６はＳｐ３＝−Ｏ−の糖鎖構造ＡまたはＤのいずれも示してはならず、且つＲ６はＳｐ３＝−ＯＣＨ２−の糖鎖構造Ｂも示してはならないという条件で、
Ｐは、−Ｎ＜または−Ｃ＝を示し、
Ｘは、互いに独立して−ＣＨ２−、ＣＲ１（ｓｐ２混成）、Ｏ、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−ＣＯ−、または−ＣＳ−を示し、式中、Ｒ１はＨまたはＮＲ２を示し、式中、Ｒ２はＺに任意に結合して二環式構造が形成されるようにするＨまたは低級アルキルを示し；
ｎは、１または２を示し、
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、−ＯＲ３、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３（ＣＯ）Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、またはハロゲンを示し、式中、Ｒ３とＲ４はＨまたは低級アルキルを示し、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｗを示し、式中、Ｗは任意に置換アリールまたはヘテロアリール、−ＯＣＯ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯＲ５を示し、式中、Ｒ５はＨもしくは低級アルキル；または式−Ｓｐ３−Ｒ６を示し、式中、Ｓｐ３は共有結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ２−（ｐ）Ｃ６Ｈ４Ｏ−を示し、そしてＲ６は糖鎖構造Ａ〜Ｄのうちの１つを示し：
Figure 2007507433
 式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに独立してＨ、低級アルキル、アリール（低級アルキル）、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ３ −、または−ＰＯ３ −を示し、Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＲ１６または−ＣＯＯＲ１７を示し、そしてＲ１５は−ＣＨ２ＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３ −、または−ＣＨ２ＯＳＯ３ −を示し、式中、Ｒ１６とＲ１７は互いに独立してＨ、低級アルキル、アリール（低級アルキル）、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ３ −、または−ＰＯ３ −を示し、
Ｚは、任意に置換アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｓｐ１は、直鎖または分岐低級アルキル基−（ＣＨ２）ｐ−のようなスペーサーユニットを示し、式中、ｐは２〜６であり、これは−ＯＨ、−ＯＲ１８、ハロゲン、またはシアノ基により非置換、一置換、または多置換されるものであり、式中、１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ１９−、−ＮＲ１９−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−に置換されてもよく、式中、Ｒ１８とＲ１９は水素原子または低級アルキルを示し；
Ｓｐ２は、共有結合または直鎖もしくは分岐低級アルキル基−（ＣＨ２）ｑ−のような任意のスペーサーユニットを示し、式中、ｑは１〜６であり、これはＯＨ、−ＯＲ２０、ハロゲン、またはシアノ基により非置換、一置換、または多置換されるものであり、式中、１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ２１−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−に置換されてもよく、式中、Ｒ２０とＲ２１は水素原子または低級アルキルを示し；
Ｙは、任意に置換アリールまたはヘテロアリールを示す。
好ましくは、Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、Ｘ＝−ＣＯ−であり、Ｓｐ２が共有結合を示す場合には、ＲｂはＨまたはＯＨのいずれも示してはならず、そしてＳｐ３は共有結合、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２−のいずれも示してはならない。
好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、およびＸ＝−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−である。
したがって、本発明は、好適には式ＩＩａ〜ｄの化合物または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を対象とし、
Figure 2007507433
 式中、基Ｒａ、Ｒｂ、ＳＰ１、ＳＰ２、Ｙ、およびＺは上記に定義した通りであるのが好ましい。
更なる好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｐ＝−Ｎ＜の場合には、−（Ｘ）ｎ−は−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−を示し、Ｐ＝−Ｃ＝の場合には、−（Ｘ）ｎ−は−ＮＨ−Ｎ＝または−Ｏ−Ｎ＝を示す。
したがって、本発明は、式ＩＩＩａ〜ｆの化合物または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を対象とし、
Figure 2007507433
 式中、基Ｒａ、Ｒｂ、ＳＰ１、ＳＰ２、Ｙ、およびＺは上記に定義した通りである。
また更なる好ましい実施態様においては、本発明は、−（Ｘ）ｎ−が−ＣＨ−Ｃ＝ＮＲ−もしくは−ＣＨ−ＮＨ−ＣＲ−を示すか、または式中、環Ｚが−（Ｘ）ｎ−と共役して二環式化合物を生成するＰ＝−Ｎ＜を有する式Ｉの化合物を対象とする。
したがって、本発明は更に式ＩＩＩｇ〜ｈの化合物を対象とし、
Figure 2007507433
 好ましくは、ＲａはＨ、低級アルキル、−ＯＲ３−、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、またはハロゲンを示し、より好ましくは、Ｈ、低級アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、またはハロゲンを示し、最も好ましくは、Ｈ、低級アルキル、−ＯＲ１９、またはハロゲンを示し、式中、Ｒ３とＲ４は互いに独立してＨまたは低級アルキルを示す。
好ましくは、ＲｂはＨ、ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｗを示し、式中、Ｗはフェニル（Ｐｈ）またはサリチル酸の異性体（二置換フェニルとＯＨおよびＣＯＯＨ置換基とのすべての化合物）；または式−ＳＰ３−Ｒ６を示し、式中、ＳＰ３は好ましくは共有結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＯＳＯ２ＣＨ２−を示し、そしてＲ６は糖鎖構造Ａ〜Ｄのうちの１個を示し、好ましくは糖鎖構造Ａ、Ｂ、もしくはＤを示す。より好ましくは、ＲｂはＨ、ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｐｈ；または式−ＳＰ３−Ｒ６を示し、式中、ＳＰ３は好ましくは共有結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＯＳＯ２ＣＨ２−を示し、そしてＲ６は糖鎖構造Ａ〜Ｄのうちの１個を示し、好ましくは糖鎖構造Ａ、Ｂ、もしくはＤを示す。
好ましくは、Ｓｐ１は−ＯＨ、−ＯＲ１８、ハロゲンまたはシアノ基により非置換、一置換、または多置換される直鎖または分岐−（ＣＨ２）ｍ−基を示し、式中、Ｒ１８は水素または低級アルキルを示し、ｍは１〜３である。より好ましくは、Ｓｐ１は、−ＯＨまたはハロゲンにより非置換または置換される−（ＣＨ２）３−を示す。
好ましくは、Ｓｐ２は−ＯＨ、−ＯＲ２０、ハロゲンまたはシアノ基により非置換、一置換、または多置換される直鎖または分岐−（ＣＨ２）ｐ−基を示し、式中、Ｒ２０は水素または低級アルキルを示し、そしてｐは１〜３である。より好ましくは、Ｓｐ１は非置換−（ＣＨ２）ｐ−を示し、式中、ｐは１〜３であり、最も好ましくは、共有結合である。
好ましくは、Ｒ１５は−ＣＨ２ＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、または−ＣＨ２ＮＨ２を示し、式中、Ｒ１６とＲ１７は互いに独立してＨ、低級アルキル、アリール（低級アルキル）、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ３ −、または−ＰＯ３ −を示し、好ましくはＨ、アセチル、またはベンジルを示す。
好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は互いに独立してＨ、低級アルキル、アリール低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリールを示し、より好ましくはＨ、アセチル、またはベンジルを示す。
「任意に置換されたアリール基」とは、４〜１０個、好ましくは５個、６個、または１０個の環原子を有する芳香族環系を含むという意味である。該アリール基は１個またはそれ以上の置換基で置換可能であるが、この置換基は同一でも異なっていてもよく、以下で定義するように、１つの群から選択される。限定されない好適なアリール基の例としては、フェニル、ナフタリン、またはテトラリン基、最も好ましくはハロゲノ、好ましくはフルオロによって置換されるフェニル基が挙げられる。
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、５〜１４個、好ましくは５〜１０個、より好ましくは５〜６個または１０個の環原子の芳香族環系を含むという意味であるが、この場合、環系の１個またはそれ以上の原子は炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。該ヘテロアリールは１個またはそれ以上の置換基で置換可能であるが、この置換基は同一でも異なっていてもよく、以下で定義するように、１つの群から選択される。好適な６員環へテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。有用な５員環へテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。有用な二環基は、上記に名前を挙げたへテロアリール基由来のベンゾ縮合環系である。例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびインドリルが挙げられる。
「低級アルキル」とは、任意に置換可能な１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐炭化水素族を含むという意味である。限定されない好適な低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、t-ブチル、ｎ−ペンチル、フルオロメチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
「分岐された」とは、メチル、エチル、またはプロピルなど１個またはそれ以上の低級アルキル基が付加される線形の直鎖炭化水素族を示すという意味である。
「低級アルコキシ」とは、「低級アルキル−Ｏ−」−基を含むという意味であり、低級アルキル基は上記に定義した通りであり、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有するものである。特に好ましいのは、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ基である。
「アリール（低級アルキル）」とは、アリールと低級アルキルが前述の定義通りであるアリール（低級アルキル）基を含むという意味であり、限定されない好適なアリール（低級アルキル）基の例としては、ベンジル、フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。
特に指示のない限り、「任意に置換された」とは、アリール、ヘテロアリール、アリール（低級アルキル）、（低級アルキル）アリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、（そのアルキルは同一でも異なっていてもよい）、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）およびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基を示すという意味である。存在する置換基の数が置換基の大きさと性質に影響されることは当業者によって了承されよう。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、好ましくはフルオロおよびクロロ、最も好ましくはフルオロを含むという意味である。
式Ｉの化合物、特に式ＩＩとＩＩＩの化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体などの異性体はすべて、本発明の一環であると考えられるのは理解されよう。本発明には光学的に純粋な形と、ラセミ混合物などの混合形式による立体異性体が含まれている。異性体は、従来技術を用いて光学的に純粋または光学的に強化した開始物質を反応させるか、または式Ｉの化合物、特に式ＩＩとＩＩＩの化合物の異性体を分離させることで調製可能である。好ましい実施態様においては、中心環における立体化学は３位および４位にある置換基が互いにトランス配列にあるものである。
また更なる実施態様において、基ＲａとＲｂの好ましい結合としては、Ｒｂが以上に定義した通りであると共に、パラ配位にあり（リンカーＳｐ２に対して）、そしてＲａが以上に定義した通りであり、最も好ましくはＨであると共に、メタ位にあるような結合が挙げられる。
したがって、更なる好ましい実施態様においては、本発明は式ＩＶａの化合物を対象とし、
Figure 2007507433
 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｓｐ１、Ｓｐ２、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは以上に定義した通りである。
したがって、このような好ましい結合は、式ＩＩａ〜ｆおよび式ＩＩＩａ〜ｈの化合物であり、式中、Ｒｂは以上に定義した通りであると共に、パラ配位にあり（リンカーＳｐ２に対して）、そしてＲａが以上に定義した通りであり、最も好ましくはＨであると共に、メタ位にあるような結合が挙げられる。
更なる好ましい実施態様として、Ｓｐ２が共有結合であり、ＹとＺが任意に置換されたフェニル環を示すような結合が挙げられる。
したがって、更なる好ましい実施態様においては、本発明は式ＩＶｂの化合物を対象とし、
Figure 2007507433
 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｓｐ１、Ｐ、およびＸは以上に定義した通りであり、Ｒ２１とＲ２２は好ましくはＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンを示し、最も好ましくはパラ配位にある。
したがって、このような結合は、式ＩＩａ〜ｆおよび式ＩＩＩａ〜ｈの化合物であり、式中、Ｓｐ２は共有結合であり、且つＹとＺは任意に置換されたフェニル環である。
式Ｉの化合物、特に式ＩＩとＩＩＩの化合物は、従来技術において周知の調製方法を用いて調製可能であり、以下の段落において説明する。
式ＩＩの化合物の２−アゼチジノン部は、米国特許第５６３１３６５号明細書、米国特許第５７５６４７０号明細書、米国特許第５７６７１１５号明細書、米国特許第５８４６９６６号明細書、米国特許第６２０７８２２号明細書、２００１年３月２８日に出願された米国暫定特許出願６０／２７９２８８号明細書、および国際公開第９３／０２０４８号パンフレットに開示されているような周知の方法により調整可能であり、それぞれを参照することにより本書に援用される。例を挙げて説明したように、本発明に係る式ＩＩａの化合物を得るには、文献の手順を用いて更に適切な糖鎖構造に結合すればよい。
式ＩＩｂの化合物を得るには、最も一般的に行われているＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いてβラクタムをチオラクタムへ変換すればよい（Ｖｅｒｋｏｙｅｎ，Ｃ．およびＲａｄｅｍａｃｈｅｒ，Ｐ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８５，１１８，６５３−６６０；Ｙｄｅ，Ｂ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８４，４０，２０４７−２０５２；Ｓｔｅｌｉｏｕ，Ｋ．；Ｍｒａｎｉ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２，１０４，３１０４−３１０６；Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３６８４−３６９３）。
式ＩＩｃの化合物を得るには、実施例でも概説するように、以下のような従来技術における多数の周知の方法で得られるβラクタムをアゼチジノンへ変換すればよい。例えば、（１）クロロジヒドロアランまたはアラン（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｍ．Ｂ．ら；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３，３６，７７９）、またはジボラン（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｍ．Ｂ．ら；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３，３６，７７９−７８８）、ＡｌＨＣｌ２、およびＤＩＢＡＬ−Ｈ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ｍ．およびＯｊｉｍａ，Ｉ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，６３３９−６３４２；Ｏｊｉｍａ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５２６３−５２７７）のような組成物ＡｌＨｘＣｌ３−ｘの還元剤を用いた直接ワンステップ還元；並びに（２）さまざまな方法を用いた１，３−アミノアルコールの脱水環化（Ｓｏｈａｒ，Ｐ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２ ２０００，２８７−２９３；Ｓｕｇａ，Ｈ．ら，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，１１１９７−１１１９８；Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，Ｊ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６，５２，３０９５−３１０６；Ｏｂｉｋａ，Ｓ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，５２６７−５２７０）などである。
スキームＩで概説するように、式ＩＩＩａの化合物は、所望のトランス−１，２−二基置換アルケンの最初のＳｈａｒｐｌｅｓｓ不斉アミノヒドロキシル化反応（Ｄｅｍｋｏ，Ｚ．Ｐ．ら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，２２２１−２２２３；Ｏ'Ｂｒｉｅｎ，Ｐ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄｉｔ．Ｅｎｇｌ．１９９９，３８，３２６−３２９；Ｂｏｄｋｉｎ，Ｊ．Ａ．；ＭｃＬｅｏｄ，Ｍ．Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ２００２，２７３３−２７４６）を行い、続いてクロマトグラフ分離を行い、所望の異性体部分生成物を得ることによって調製する。その後のｐ−トルエンスルホンアミド基の開裂により第一アミンができるが、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアリール化反応（Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８５２−８６０；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｗａｇａｗ，Ｓ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８）を行った後でトリホスゲンに曝露すると、この第一アミンが所望の式ＩＩＩａのオキサゾリジノン類を形成することとなる。または、それらには実施例の概説に従ってアクセスすることもできる。
Figure 2007507433
式ＩＩＩｅの化合物を得るには、例えば、スキームＩＩに図示するように従来技術の周知の方法を用いて行えばよい（Ｍｉｓｈ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，８３７９−８３８０；Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｍ．ら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，４２６５−４２６７）。または、実施例で示すように、ｓｐ２が共有結合ではない化合物を合成することもできる。
Figure 2007507433
スキームＩＩＩに図示するように、式ＩＩＩｃのピラゾリジノンの調製は文献に報告されているものと類似の方法で進行する（Ｌｏｕ，Ｂ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５５０９−５５１４；Ｔｏｍｋｉｎｓｏｎ，Ｎ．Ｃ．Ｏ．Ｒｏｄｄ'ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｏｄｄの炭素化合物の化学）（第２版），Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ｅｄ．Ｍ．Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ ２００１，５，１９９−２５８）。
Figure 2007507433
例えば、ＲｂまたはＳｐ３基におけるスルホン酸結合、すなわち、糖質のフェニレン環への結合を利用することは、該結合におけるＳ＝Ｏ二重結合がＣ−グリコシド結合の非極性性質が高い程水素結合受容体としての機能を果たすようになるという点で特に有益であることが判明した。他の種類の分子に糖質を結合させるといった結合はまだ報告されていない。更に、該結合は非加水分解型である、すなわち糖質は加水分解されないということになる。
更に、本発明の化合物は優れた薬理活性を示し、周知のコレステロール低下剤の欠点を従来技術における周知の方法、例えば、ウサギの刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）並びにＣａｃｏ−２細胞におけるコレステロール取り込みに対するそれらのＩＣ５０値の評価を用いれば、克服できることも明らかになった（Ｈａｕｓｅｒ，Ｈ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，３７，１７８４３−１７８５０；Ｓｃｈｕｌｔｈｅｓｓ，Ｇ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，３９，１２６２３−１２６３１；Ｗｅｒｄｅｒ，Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１，４０，１１６４３−１１６５０；Ｂｏｆｆｅｌｌｉ，Ｄ．ら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９７，４１１，７−１１）（表Ｉも併せて参照）。
このように、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩は薬理活性を示すことから、医薬品として有用である。また、本発明の化合物はコレステロール吸収を効果的に抑制することが明らかになったことから、アテローム性動脈硬化症の治療および／または予防、並びにコレステロール値の低減に有用である。
したがって、また更なる側面において、本発明はアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防、コレステロール値の低減、並びに血管の病気の治療または予防の方法を対象とするものであって、このような治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物、特に式ＩＩとＩＩＩの化合物の有効量を投与するステップからなる。
式Ｉの新規化合物は、経小腸、例えば、経口、または非経口投与に好適な無機または有機、固形または液状、薬学的に許容される担体と適切に併用するならば、例えば、治療有効量の活性成分を含有する医薬組成物の形で使用可能である。したがって、活性成分を含有する錠剤またはゼラチンカプセルは、希釈剤、一般的な乳糖、デキストロース、サッカロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールのような珪藻土、滑石粉、ステアリン酸、またはその塩と併用する。また、錠剤は、結合剤、一般にケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、一般にコーンスターチ、小麦のデンプン、米デンプンまたは葛粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、並びに、必要に応じて、崩壊剤、一般にデンプン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、および／または沸騰混合物、または吸収剤、着色剤、調味料、および甘味料を含有してもよい。
したがって、更なる側面において、本発明は式Ｉの化合物、特に式ＩＩとＩＩＩの化合物（および任意のその他の治療有効薬剤）からなる医薬組成物、並びにアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防、またはコレステロール値の低減のための薬学的に許容される担体に関するものである。
「有効量」および「治療有効量」とは、治療中の病気の症状の緩和、１つ以上の病気、例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール値などの進行の防止、緩徐または停止を含む組織、器官系、動物、または哺乳類の生体応答または医学的反応を引き出す式Ｉの化合物、特に式ＩＩとＩＩＩの化合物（および任意のその他の治療有効薬剤）の量という意味である。
そのようにして得られた医薬組成物は、必要に応じて、更に薬理学的活性物質を含有し、従来の混合、顆粒化、糖衣化、溶液、または凍結乾燥法によりそれ自体周知の形で調製され、活性成分の約０．１％〜１００％、好ましくは約１％〜５０％、約１００％までの凍結乾燥物を含有する。
本発明の化合物、組成物、および治療は、これらの化合物を身体、例えば、哺乳類またはヒトの血漿、肝臓、または小腸における作用部位とを接触させる好適な手段により投与することができる。したがって、式Ｉの新規化合物は非経口、経口、経皮投与または輸液用組成物の形で使用することもできる。このような溶液は、例えば、マンニトールのようなそれ自体活性成分を含有していたり、または担体と併用したりする凍結乾燥組成物の場合には、使用前に調製できる等張液または懸濁液であるのが好ましい。該医薬組成物は、滅菌および／または賦形剤、一般に保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含有することができる。
また更なる側面において、本発明は、薬学的に許容される担体（および任意に別の治療有効薬剤の有効量）、任意に別々のコンパートメントに式Ｉの化合物、特に式ＩＩとＩＩＩの化合物の有効量を含むキットに関するものである。
以下の限定されない実施例は、上述の発明をより詳細に説明するものである。
実施例
材料と方法：無水溶媒の反応はすべて、アルゴン雰囲気下において炉乾燥ガラス器具を用いて行った。試薬級溶媒はすべて、化学会社から購入し、事前の精製なしに使用した。色精製については、使用前に工業銘柄溶媒を蒸留した。ＴＬＣは、Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ Ａｌｕｇｒａｍ Ｓｉｌ Ｇ／ＵＶ２５４ＴＬＣ板を用いて行い、２５４ｎｍの紫外線、および２５０ｍＬのＥｔＯＨに溶かした１２ｇのリンモリブデン酸、またはＭｅＯＨに溶かした１０％のＨ２ＳＯ４を用いて可視化した。文献の手順（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｄ．Ｓ．およびＲｏｓｅｎｂｏｈｍ，Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（合成）２００１，２４３１−２４３４）に従い、Ｍｅｒｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（１５〜４０μｍ）を用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーにより生成物のクロマトグラフ精製を行い、生成物を含有する留分をプールし、減圧下で溶媒を蒸発させ、高真空下で残渣を乾燥させて生成物を得た。１Ｈおよび１３Ｃの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをそれぞれ、３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚ装置で記録し、化学シフト（δ）については内部溶媒信号を参照した。ＩＲ（赤外）−スペクトルを、パーキンエルマースペクトラムＲＸ Ｉ ＦＴ−ＩＲ装置でＣＨＣｌ３を用いて記録し（ＮａＣｌ板上の薄膜）、ｃｍ−１のλｍａｘとして報告した。元素分析については、ＥＴＨチューリッヒにあるＭｉｋｒｏｅｌｅｍｅｎｔａｒａｎａｌｙｔｉｓｃｈｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍが行った。正イオンモードで高分解能マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）を記録した。
実施例１
Figure 2007507433
ＬｉＡｌＨ４（１１４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（３９０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、３０分間還流させた。無水エーテル（１５ｍＬ）に溶かしたトランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−フェニル）−プロピル］−４−フェニル−２−アゼチジノン（３６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，２５５５−２５５８に準拠して調製）を加え、３０分間還流で攪拌した後、懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を滴下し、続いて５０％飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加えた。層を分離させて水層をＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびエーテルで抽出し、結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（３．７ｘ３．３ｃｍ）により精製し、無色オイルとして所望の化合物Ｖ（２８１ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１−７．１４（１０Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．５Ｈｚ），２．６９−２．５８（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．５６（４Ｈ，ｍ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５７．６４，１５４．５２，１４８．５３，１４２．６９，１４１．９５（Ｃ），１２８．６６，１２８．２５，１２７．４７，１２５．９９，１２５．７３，１１５．４１，１１５．１２，１１３．０４，１１２．９４（ＣＨ），７４．３７（ＣＨ），５６．０５（ＣＨ２），４２．０９（ＣＨ），３５．８５，３３．５２，２８．９２（ＣＨ２），ＩＲ（ｃｍ−１）：３０２６，２９３３，２８５２，１６０３，１５０８，１４７３，１４５３，１３２１，１２２２，１１２０，８２３，７７３，７４７，６９９．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ）：［ＭＨ］＋ ３４６．１９８２（計算値 ３４６．１９７１）．Ｃ２４Ｈ２４ＦＮの元素分析計算値：Ｃ，８３．４４；Ｈ，７．００；Ｎ，４．０５．実測値：Ｃ，８３．４５；Ｈ，７．０６；Ｎ，４．２７．
実施例２
Figure 2007507433
エゼチミブ（市販のもの、またはＷｕ，Ｇ．Ｚ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３７１４−３７１８に準拠して調製）（５．５３０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を２プロパノール（７０ｍＬ）、ＮａＯＨ水（２Ｍ、１５ｍＬ）に懸濁し、続いてＡｃ２Ｏ（３．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を５時間攪拌し、続いて飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した後、結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（５．２ｘ５．５ｃｍ）により精製し、対応するアゼチジノンアセテート（５．９３０ｇ，９７％）を白色の泡として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．０８−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｂｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８５（４Ｈ，ｍ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．１６，１６７．２３，１６３．５６，１６０．４６，１６０．３２，１５７．２４，１５０．５８，１３９．９４，１３９．９０，１３４．８５，１３３．５３，１３３．５０（Ｃ），１２７．３２，１２７．２１，１２６．７８，１２２．３８，１１８．３４，１１８．２３，１１５．９５，１１５．６５，１１５．３５，１１５．０７（ＣＨ），７２．９５，６０．８１，６０．３３（ＣＨ），３６．６１，２５．０７（ＣＨ２），２１．１９（ＣＨ３），ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４３，３０１９，２９３６，２８６２，１７４７，１６０５，１５０９，１４２７，１３８８，１３７０，１２２１，１１９８，１１５７，１０１６，８３５，７５７，６６８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ４３４．１５５６（計算値 ４３４．１５６８）；［ＭＮａ］＋ ４７４．１４８５（計算値 ４７４．１４９３）．
その後、酢酸塩（１．８６４ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（９３９ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）とＴＢＤＭＳＣｌ（１．８５３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を順次加え、その溶液を３時間攪拌し、続いて５０％飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した後、結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ５．５ｃｍ）により精製し、対応するシリル化アゼチジノンアセテート（２．１３７ｇ，９１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．０６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．８０（４Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．１６，１６７．０６，１６３．４２，１６０．４７，１６０．１６，１５７．２３，１５０．６２，１４０．５０，１３５．１０，１３３．７４，１３３．７０（Ｃ），１２７．２６，１２７．１４，１２６．７７，１２２．３７，１１８．２７，１１８．１６，１１５．８９，１１５．５８，１１５．０３，１１４．７６（ＣＨ），７３．７４，６０．６７，６０．５３（ＣＨ），３７．９４（ＣＨ２），２５．７３（ＣＨ３），２４．５５（ＣＨ２），２０．９９（ＣＨ３），１８．０７（Ｃ），−４．７４，−５．０５（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３，２９３０，２８５７，１７５２，１６０６，１５１０，１４７２，１４２６，１３８５，１３７０，１２５２，１２１９，１１９７，１１６６，１１４０，１１０２，１０８６，１０１５，９１２，８３５，７７７，７３６．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ４３４．１５５６（計算値 ４３４．１５６８）；［ＭＮａ］＋ ５８８．２３４７（計算値 ５８８．２３５８）．Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２ＮＯ４Ｓｉの元素分析計算値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，６．５９；Ｎ，２．４８．実測値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，６．６４；Ｎ，２．３７．
シリル化アゼチジノンアセテート（５．１２３ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、中性アルミナ（５０ｇ）を加え、懸濁液を蒸発させ、乾燥させた。被覆アルミナを短時間、真空下で乾燥させ、次いで７０℃に５．５時間加熱した。冷却後、アルミナをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした１０％ＭｅＯＨ（８ｘ５０ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（５．４ｘ５．５ｃｍ）により精製し、白色の泡としてシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（３．９１９ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．１４（６Ｈ，ｍ），６．９９−６．８３（６Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｂｓ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．０４−２．９８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．７６（４Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．８２，１６３．２８，１６０．４２，１５６．１２，１４０．５０，１４０．４５，１３３．５７（Ｃ），１２８．９２，１２７．１９，１２７．１５，１２７．０８，１１８．４３，１１８．３２，１１６．０５，１１５．８５，１１５．５５，１１５．０１，１１４．７２（ＣＨ），７３．８２，６１．１７，６０．３５（ＣＨ），３８．０７（ＣＨ２），２５．８９（ＣＨ３），２４．６８（ＣＨ２），１８．２５（Ｃ），−４．５４，−４．８４（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５１，２９５３，２９３８，２８５７，１７２２，１６１５，１６０４，１５１０，１４５０，１３９１，１３６１，１２５２，１２２３，１１５６，１１０３，１０８７，８６３，８３４，７７６，７６０．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ３９２．１４５１（計算値 ３９２．１４６２）；［ＭＨ］＋ ５２４．２４０９（計算値 ５２４．２４３３）．［ＭＮａ］＋ ５４６．２２４２（計算値 ５４６．２２５２）．Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２ＮＯ３Ｓｉの元素分析計算値：Ｃ，６８．８１；Ｈ，６．７４；Ｎ，２．６７．実測値：Ｃ，６８．６１；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．６６．
Figure 2007507433
シリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（１７６ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてＭｓＣｌ（０．１ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を２２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ３．３ｃｍ）により精製し、無色オイルとして中間体メシレートＶＩｂ（１９５．５ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．１８（４Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．００（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．７９（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．８３，１６３．４６，１６０．５７，１６０．２１，１５７．３４，１４８．８８，１４０．５３，１４０．４９，１３７．０７，１３３．５９，１３３．５６（Ｃ），１２７．３６，１２７．２８，１２７．１８，１２２．９４，１１８．２６，１１８．１６，１１６．０４，１１５．７３，１１５．１０，１１４．８１（ＣＨ），７３．７９，６０．６７，６０．４１（ＣＨ），３７．９７（ＣＨ２），３７．５９，２５．７６（ＣＨ３），２４．６０（ＣＨ２），１８．１１（Ｃ），−４．７１，−５．０２（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５２，２９３１，２８５７，１７５２，１６０５，１５０９，１３７１，１２５２，１２２０，１１７６，１１５３，１１０２，１０８６，９７１，８７１，８３５，７７７．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ４７０．１２２８（計算値 ４７０．１２３７６）；［ＭＮａ］＋ ６２４．２０２９（計算値 ６２４．２０２７）．Ｃ３１Ｈ３７Ｆ２ＮＯ５ＳｉＳの元素分析計算値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．３３．実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，６．１９；Ｎ，２．１５．
ｃ）
前ステップで得られた中間体メシレート（６７．７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、その溶液を１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で連続洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−９０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ２．０ｃｍ）により精製し、ヘキサン（１０ｍＬ）との同時蒸着後、白色の固形物として所望のメシレート化アゼチジノンＶＩ（３７．０ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１７（８Ｈ，ｍ），７．０３−６．９１（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｂｓ），２．０３−１．８４（４Ｈ，ｍ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．１１，１６３．７６，１６０．６８，１６０．５０，１５７．４４，１４８．８９，１３９．９２，１３６．８６，１３３．４１（Ｃ），１２７．４０，１２７．２７，１２２．９８，１１８．３５，１１８．２４，１１６．１０，１１５．７９，１１５．４５，１１５．１８，１１５．１１（ＣＨ），７３．０３，６０．４８，６０．４１（ＣＨ），３７．６３（ＣＨ３），３６．４８，２５．００（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４２８，２９３７，１７４４，１６０４，１５１０，１４２６，１３６９，１２２１，１１７６，１１５２，１１０３，１０１６，９７１，９１２，８７２，８３５，７８８，７３４．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ４７０．１２３９（計算値 ４７０．１２３８）；［ＭＮａ］＋ ５１０．１１６４（計算値 ５１０．１１６３）．Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２ＮＯ５Ｓの元素分析計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，４．７５；Ｎ，２．８７．実測値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．８９；Ｎ，２．７６．
実施例３
Figure 2007507433
ＬｉＡｌＨ４（５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、３０分間還流させて０℃に冷却した。ステップ２ｂ）で得られた無水エーテル（５ｍＬ）中メシレート（１９５．５ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を滴下した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．６ｘ３．３ｃｍ）により精製し、無色オイルとして中間体シリル化アゼチジン（１４６．４ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．５０（４Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．２２，１５９．９９，１５７．６９，１５４．５７，１４８．２３，１４８．０７，１４１．９７，１４０．６２（Ｃ），１２７．４１，１２７．１３，１２７．０３，１２２．２５，１１５．４３，１１５．１３，１１４．９６，１１４．６８，１１３．００，１１２．９０（ＣＨ），７３．８６，７３．２９（ＣＨ），５５．８８（ＣＨ２），４１．８８（ＣＨ），３７．９０（ＣＨ２），３７．４３（ＣＨ３），２９．４３（ＣＨ２），２５．８５（ＣＨ３），１８．２４（Ｃ），−４．５３，−４．８８（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９３２，２８５６，１６０５，１５０９，１４７３，１３７２，１３３１，１２５２，１２２２，１１９８，１１７１，１１５１，１０９０，９７０，８７０，８３６，７７６．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ４５６．１４４２（計算値 ４５６．１４４４９）．［ＭＮａ］＋ ６１０．２２３６（計算値 ６１０．２２３４８）．Ｃ３１Ｈ３９Ｆ２ＮＯ４ＳｉＳの元素分析計算値：Ｃ，６３．３４；Ｈ，６．６９；Ｎ，２．３８．実測値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，６．８７；Ｎ，２．３３．
この中間体シリル化アゼチジン（１４６．３ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（１．０ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（１．０ｍＬ）を加え、その溶液を０℃で１時間、室温で７時間攪拌し、エーテル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−９０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の泡として所望のメシレート化アゼチジンＶＩＩ（１００．０ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．５Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，７．５Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｂｓ），１．８８−１．５３（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．６２，１６０．３７，１５７．７４，１５４．６１，１４８．２２，１４８．０１，１４１．８９，１３９．９５，１３９．９１（Ｃ），１２７．４６，１２７．２８，１２７．１７，１２２．２９，１１５．４６，１１５．４２，１１５．１３，１１３．０２，１１２．９２（ＣＨ），７３．４３，７３．２８（ＣＨ），５５．９２（ＣＨ２），４１．８１（ＣＨ），３７．４９（ＣＨ３），３６．２８，２９．８５（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１６，２９３８，２８５３，１５０８，１３６７，１２２１，１１９６，１１７１，１１４９，９７０，８７１，８２３．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２ＮＯ４Ｓ）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ４５６．１４４７（計算値 ４５６．１４４５）；［Ｍ］＋ ４７３．１４８１（計算値 ４７３．１４７２）．［ＭＮａ］＋ ４９６．１３８０（計算値 ４９６．１３７０）．
実施例４
Figure 2007507433
ステップ２ａ）で得られたシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（１４３ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）とＣ−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＲａｊａｎＢａｂｕ，Ｔ．Ｖ．およびＲｅｄｄｙ，Ｇ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５４５８−５４６１に準拠して調製；１８０ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｂｕ３Ｐ（０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）と１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２０６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を順次加え、懸濁液を数時間かけて周囲温度に加温し、２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４（ｖ／ｖ），２０ｍＬ）を加え、その懸濁液をセライトを通してろ過し（２ｘ１０ｍＬ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４（ｖ／ｖ）洗浄液）、ろ液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．１ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するＣ−グリコシド（６０．１ｍｇ，２１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１７（２６Ｈ，ｍ），７．０４−６．８９（６Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｂｓ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６３−４．５３（５Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．６Ｈｚ），３．８５−３．５２（７Ｈ，ｍ），３．０７−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．７８（４Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），−０．１３（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．２５，１５８．７４，１４０．５３，１４０．４９，１３８．２９，１３７．８５，１３７．７９，１３７．６５，１３３．８１（Ｃ），１２９．５３，１２８．３２，１２８．２８，１２８．１８，１２７．９６，１２７．８１，１２７．７８，１２７．７４，１２７．６６，１２７．５４，１２７．４８，１２７．１８，１２７．０８，１２６．９０，１１８．２２，１１８．１２，１１５．７７，１１５．４７，１１５．３０，１１４．９８，１１４．７０（ＣＨ），８７．１２，７９．１４，７８．２５，７７．８７，７７．７１（ＣＨ），７５．５６，７５．１１，７５．０３（ＣＨ２），７３．８２（ＣＨ），７３．４４，６８．９３，６７．２３（ＣＨ２），６１．０２，６０．４７（ＣＨ），３８．１０（ＣＨ２），２５．８９（ＣＨ３），２４．７１（ＣＨ２），１８．２４（Ｃ），−４．５４，−４．８３（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５１，２９２９，２８５８，１７４９，１６０８，１５１０，１４５４，１３８６，１３６１，１２５０，１２２３，１１５６，１１４１，１１０１，１０２８，９１１，８３５，７７７，７３５，６９９．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ６５Ｈ７１Ｆ２ＮＯ８Ｓｉ）：［ＭＮａ］＋ １０８２．４８３１（計算値 １０８２．４８１５）．
その後、このＣ−グリコシド（７２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％（ｗ／ｗ），４０ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２で４回排出させ、Ｈ２雰囲気下において１７時間攪拌した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（３．８ｘ２．０ｃｍ）により精製し、無色オイルとしてジベンジル化Ｃ−グリコシド（２８ｍｇ，５９％）を得た。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．２２，１６３．２８，１６０．０５，１５８．３６，１５７．０３，１４０．５７、１３３．７５，１３０．３０，１２９．５２，１２７．２２，１２７．１１，１１８．２３，１１５．８３，１１５．５４，１１６．３５，１１５．０５，１１４．９１，１１４．７６，７９．１６，７８．３３，７７．７０，７３．８８，７０．１８，６９．５２，６７．７５，６１．５４，６０．７９，６０．５７，３８．１４，２５．９１，２４．８１，１８．２７，−４．５１，−４．８０．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９１，２９３０，２８５８，１７４７，１６０９，１５１０，１３８７，１３６２，１２２３，１１４０，１０８６，１０４３，１０１４，８３５，７５８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３７Ｈ４７Ｆ２ＮＯ８Ｓｉ）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ５６８．２１３２（計算値 ５６８．２１４７）；［ＭＮａ］＋ ７２２．２９３９（計算値 ７２２．２９３７）．
その後、ジベンジル化Ｃ−グリコシド（２７．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、その溶液を１５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１８％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（３．５ｘ２．０ｃｍ）により精製し、ヘキサン（１０ｍＬ）との同時蒸着後、白色の固形物として所望のＣ−グリコシドＶＩＩＩ（１４．０ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３３−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．０５−６．９４（６Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．０６（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８１（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１６９．２０，１６０．１２，１３０．６９，１２８．３６，１２８．２５，１２８．１４，１１９．５２，１１９．４１，１１６．３５，１１６．０４，１１５．９３，１１５．６３，１１５．３５，８１．５５，７９．４９，７９．３９，７３．３５，７１．３０，７１．２３，６８．７７，６２．６６，６１．７４，６０．８６，３７．２２，２５．８４．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２ＮＯ８）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ５６８．２１４３（計算値 ５６８．２１４７）；［ＭＮａ］＋ ６０８．２０７３（計算値 ６０８．２０７２）．
実施例５
Figure 2007507433
メチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｊａｒａｍｉｌｌｏ，Ｃ．ら；Ｃｈｉａｒａ，Ｊ．Ｌ．；Ｍａｒｔｉｎｌｏｍａｓ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３１３５−３１４１に準拠して調製；１．１８１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし、無水ピリジン（３．０ｍＬ）、続いてＭｓＣｌ（０．５０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１時間、室温で７時間攪拌し、その後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。層を分離させて水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中０．２５−１．０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．１ｘ３．３ｃｍ）により精製し、アセトニトリル（３ｘ１０ｍＬ）との同時蒸着後、対応するメシレート（１．３０３ｇ，９４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２６（１５Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．４１−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，１０．０Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，６．２Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｂｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３８．３０，１３７．７５，１３７．５６（Ｃ），１２８．３６，１２８．３０，１２７．９４，１２７．８４，１２７．７６，１２７．５７（ＣＨ），９８．０６，８１．７３，７９．６９，７６．８６（ＣＨ），７５．７３，７５．０９，７３．４４（ＣＨ２），６８．５９（ＣＨ），６８．３６（ＣＨ２），５５．４６，３７．５４（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３０３１，２９１３，１４９７，１４５４，１３５９，１１７７，１０８９，１０７４，１０４６，１００３，９６５，９３１，８１３，７３９，６９９．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＮａ］＋ ５６５．１８７３（計算値 ５６５．１８７２）．Ｃ２９Ｈ３４Ｏ８Ｓの元素分析計算値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，６．３２．実測値：Ｃ，６３．９９；Ｈ，６．２７．
その後、このメシレート（１．２９０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、ＫＯＳＣＭｅ（８６９ｍｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を加え、その不透明な溶液を還流で４時間攪拌した（オレンジ色の沈殿物）。冷却後、５０％飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．１ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するチオ酢酸（１．１８９ｇ，９６％）を薄いオレンジ色の固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３２（１５Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．３Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．７Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．７Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９４．６７，１３８．４６，１３７．９０，１３７．７８（Ｃ），１２８．３３，１２８．２９，１２８．０３，１２７．９４，１２７．８５，１２７．８１，１２７．７４，１２７．５３（ＣＨ），９７．７２，８１．６９，８０．３６，７９．７８（ＣＨ），７５．６４，７５．０４，７３．２２（ＣＨ２），６９．２３（ＣＨ），５５．０２（ＣＨ３），３０．７３（ＣＨ２），３０．３９（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３０６３，３０３１，２９０８，１６９４，１４９７，１４５４，１３５８，１２０１，１１５６，１１３６，１０９２，１０７２，１０５０，１０２９，９９９，９５５，７３７，６９８，６３０．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］：［ＭＮａ］＋５４５．１９７４（計算値 ５４５．１９７４）．Ｃ３０Ｈ３４Ｏ６Ｓの元素分析計算値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，６．５６．実測値：Ｃ，６８．７７；Ｈ，６．６４；Ｈ，６．６３．
次に、上記で得られたチオ酢酸（１．１８０ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、ＫＯＡｃ（４．０８２ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）、続いてオキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４，４．０１９ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、および飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を注意深く加えた。ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した後、結合した有機層を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−９０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）、続いてＥｔＯＡｃ中０−５０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．０ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するスルホン酸塩（１．１１６ｇ，９０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３７−７．２１（１５Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．３Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１４．３Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１４０．０３，１３９．５７，１３９．５５（Ｃ），１２９．４２，１２９．３１，１２９．１５，１２８．９３，１２８．８９，１２８．８４，１２８．６７，１２８．５９（ＣＨ），９８．５３，８３．０３，８１．６５，８１．５２（ＣＨ），７６．４４，７５．８３，７３．８５（ＣＨ２），６８．５２（ＣＨ），５５．９５（ＣＨ３），５３．６５（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４８４，３０３０，２９２２，１４９７，１４５４，１３６０，１２３０，１１９８，１１７７，１１５６，１０９３，１０５８，１０２８，７３６，６９６．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２ＮａＯ８Ｓ）：［ＭＮａ］＋ ５７３．１５３６（計算値 ５７３．１５３５）．
最後に、得られたスルホン酸塩（６９６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で無水アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））に懸濁し、Ｐｈ３Ｐ（１．００２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．４０ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を順次加え、懸濁液を室温で１３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４（ｖ／ｖ），１００ｍＬ）を加え、その懸濁液をセライトを通してろ過し（４ｘ１５ｍＬ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３（ｖ／ｖ）洗浄液）、ろ液を真空下において短時間で蒸発、乾燥させ、所望の塩化スルホニルＩＸａ（６５７ｍｇ，９５％）を帯黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．２８（１５Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１３．７Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３８．０２，１３７．５７，１３７．０６（Ｃ），１２８．５８，１２８．３６，１２８．３０，１２８．２３，１２８．１２，１２７．９２，１２７．６６（ＣＨ），９８．００，８１．５６，７９．４１，７８．４９（ＣＨ），７５．８５，７４．７６，７３．３８，６６．７５（ＣＨ２），６５．９３（ＣＨ），５５．９０（ＣＨ３）．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＯ７Ｓ）：［ＭＮａ］＋ ５６９．１３７８（計算値 ５６９．１３７７）．
Figure 2007507433
ステップ５ａ）で得られた塩化スルホニル（１９７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁し、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてステップ２ａ）で得られたシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（７０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を２２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−３５％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．３ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するグリコシル化アゼチジノン（１２５．５ｍｇ，９１％）を無色オイル／ガラスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１４（２３Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１４．３Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９，６．８Ｈｚ），１．９７−１．７８（４Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．１３（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．６２，１６３．２７，１６０．３７，１６０．０３，１５７．１４，１４８．９１，１４０．３３，１３８．０５，１３７．６３，１３７．２９，１３６．６７，１３３．４５，１３３．４２（Ｃ），１２８．４４，１２８．３１，１２８．１８，１２８．０４，１２７．９６，１２７．８６，１２７．６５，１２７．１５，１２７．０３，１２６．９７，１２３．１５，１１８．１３，１１８．０３，１１５．９３，１１５．６４，１１５．０２，１１４．７５（ＣＨ），９７．９２，８１．６７，７９．６０，７９．２３（ＣＨ），７５．７８，７４．８６（ＣＨ２），７３．７８（ＣＨ），７３．３７（ＣＨ２），６５．６４，６０．６６，６０．４８（ＣＨ），５５．７３（ＣＨ３），５１．６３，３８．０６（ＣＨ２），２５．８５（ＣＨ３），２４．６９（ＣＨ２），１８．２２（Ｃ），−４．５４，−４．８７（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３０３２，２９３０，２８５８，１７５０，１６０５，１５１０，１４５５，１３８６，１２５２，１２２０，１１５３，１０８６，１０７３，１０４８，８７０，８３６，７５５，６９９．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＮａ］＋ １０５６．３９６９（計算値 １０５６．３９６４）．Ｃ５８Ｈ６５Ｆ２ＮＯ１０ＳｉＳの元素分析計算値：Ｃ，６７．３５；Ｈ，６．３３；Ｎ，１．３５．実測値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，６．４４；Ｎ，１．３３．
その後、グリコシル化アゼチジノン（１０５．１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％（ｗ／ｗ），３３ｍｇ）を加え、その懸濁液をＨ２で４回排出し、Ｈ２雰囲気下において６時間攪拌した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ２．０ｃｍ）により精製し、無色オイルとして脱ベンジル化アゼチジノン（６３．２ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．３Ｈｚ），７．１１−７．０１（４Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，１０．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４．９Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１４．９Ｈｚ），３．４５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６７．２５，１６３．９６，１６０．８４，１６０．７５，１５７．６５，１５０．１４，１４１．９１，１４１．８７，１３８．１３，１３４．９５，１３４．９１（Ｃ），１２８．３２，１２８．２３，１２３．８４，１１８．９８，１１８．８８，１１６．４３，１１６．１２，１１５．４９，１１５．２１（ＣＨ），１００．７４，７４．７７，７４．４２，７３．５５，７３．０４，６８．０１，６１．２５，６０．５０（ＣＨ），５５．５６（ＣＨ３），５２．８３，３８．５０（ＣＨ２），２６．１６（ＣＨ３），２５．３４（ＣＨ２），１８．６５（Ｃ），−４．４７，−４．７１（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９６，２９５１，２９３１，２８５７，１７５４，１７０１，１６０５，１５１０，１４２６，１３８５，１２５０，１２２０，１１５１，１１０３，１０８８，１０５３，１０１５，９８８，８７２，８３６，７７８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３７Ｈ４７Ｆ２ＮＯ１０ＳＳｉ）：［ＭＮａ］＋ ７８６．２５５９（計算値 ７８６．２５５６）．
この脱ベンジル化アゼチジノン（５８．９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．５ｍＬ）を加え、その溶液を１４．５時間攪拌し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の固形物として所望のアゼチジノンＩＸｂ（４４．９ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｂｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．７Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４．９Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１４．９Ｈｚ），３．４４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．８６（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６７．４２，１６３．８７，１６０．８５，１５７．６７，１５０．１３，１４２．５２，１３８．１８，１３４．９３（Ｃ），１２８．３５，１２８．２２，１２８．１３，１２３．８３，１１９．０１，１１８．８９，１１６．４４，１１６．１３，１１５．４０，１１５．１１（ＣＨ），１００．７４，７４．７７，７３．５６，７３．０４，７２．７７，６８．０１，６１．２７，６０．５６（ＣＨ），５５．５６（ＣＨ３），５２．８３，３７．５４，２５．７０（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９５，２９２５，１７３２，１６０４，１５０９，１３６５，１２１９，１１４８，１１０３，１０５１，１０１４，８７１，８３４，７５２．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＮａ］＋ ６７２．１６９３（計算値 ６７２．１６９１）．Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２ＮＯ１０Ｓ元素分析計算値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．１２；Ｎ，２．１６．実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，５．２６；Ｎ，２．２１．
ｃ）
ＬｉＡｌＨ４（５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、３０分間還流させ、０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ，２ｘ０．５ｍＬリンス）に溶かした、ステップ５ｂ）で得られたアゼチジノンＩＸｂ（２６．８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を滴下した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１２％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．７ｘ２．０ｃｍ）により精製し、無色オイルとして所望のアゼチジンＩＸ（２０．４ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．４０−６．３５（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６１(１Ｈ，ｂｓ) ，４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２１−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４．９Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．３Ｈｚ），３．６６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３８−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，１３．７Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．３Ｈｚ），１．９２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５７（３Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６３．９０，１６０．６９，１５８．３１，１５５．２２，１４９．９３，１４９．７２，１４９．５２，１４２．９０，１４２．８４（Ｃ），１２９．６０，１２９．４４，１２８．３０，１２８．２４，１２８．１３，１２３．５１，１２２．９９，１１５．９５，１１５．６６，１１５．４０，１１５．１１，１１３．８７，１１３．７７，１１３．６７，１１３．５７（ＣＨ），１００．８４，７４．８６，７４．０３，７３．６８，７３．１４，７２．８７，６８．０９（ＣＨ），５６．６７（ＣＨ２），５５．６３（ＣＨ３），５２．８３（ＣＨ２），４２．７８（ＣＨ），３７．６０，２９．８３（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９０，２９３５，２８５０，１６０５，１５０８，１４７４，１３６６，１２２１，１１４７，１０５２，１０１５，８７４，８２４，７５５．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２ＮＯ９Ｓ）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ６１８．１９６８（計算値 ６１８．１９７３）；［ＭＨ］＋ ６３６．２０４５（計算値 ６３６．２０７９）；［ＭＮａ］＋ ６５８．１９０１（計算値 ６５８．１８９８）．
実施例６
Figure 2007507433
出発材料としてＣ−（ヒドロキシルメチル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＲａｊａｎＢａｂｕ，Ｔ．Ｖ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５４５８−５４６１に準拠して調製）を用いてステップ５ａ）で説明した方法により上記の塩化スルホニルＸａを調製した。
ｂ）
ステップ６ａ）で得られた塩化スルホニルＸａ（８７１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁し、無水ピリジン（１．０ｍＬ）、続いてステップ２ａ）で得られたシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（３３４ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．３ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するグリコシル化アゼチジノン（６５７ｍｇ，９２％）を白色の泡として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１５（２８Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０３−４．８１（４Ｈ，ｍ），４．７３−４．５１（６Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｂｓ），３．５７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．９Ｈｚ），３．０２−２．９５（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８０（４Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．１１（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．７２，１６３．２４，１６０．３５，１６０．０１，１５７．１３，１４９．２５，１４０．３７，１４０．３３，１３７．９０，１３７．６５，１３７．５８，１３７．１２，１３６．９７，１３６．５２，１３３．５２，１３３．４８（Ｃ），１２８．４６，１２８．３２，１２８．２８，１２８．１７，１２８．０２，１２７．９７，１２７．８１，１２７．７６，１２７．６７，１２７．６３，１２７．５２，１２７．１３，１２７．０２，１２３．３２，１１８．１３，１１８．０２，１１５．９０，１１５．６０，１１５．０１，１１４．７２（ＣＨ），８６．８３，７９．１３，７８．８３，７７．７３（ＣＨ），７５．５６，７５．００，７４．８５（ＣＨ２），７４．１９，７３．７７（ＣＨ），７３．３１（ＣＨ２），６８．３６，６０．５７，６０．５３（ＣＨ），５１．３１，３８．０３（ＣＨ２），２５．８５（ＣＨ３），２４．６７（ＣＨ２），１８．２０（Ｃ），−４．５７，−４．８７（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５１，２９２９，２８５８，１７５１，１６０５，１５１０，１４５４，１３８６，１３６２，１２５１，１２２０，１１５１，１１０２，８７１，８３５，７７６，７５４，６９９．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＮａ］＋ １１４６．４４４０（計算値 １１４６．４４３４）．Ｃ６５Ｈ７１Ｆ２ＮＯ１０ＳｉＳの元素分析計算値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１．２５．実測値：Ｃ，６９．２７；Ｈ，６．４７；Ｎ，１．２８．
次いで、上記で得られたグリコシル化アゼチジノン（２３６ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％（ｗ／ｗ），７３ｍｇ）を加え、その懸濁液をＨ２で４回排出し、Ｈ２雰囲気下において３．５時間攪拌した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．６ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の泡として脱ベンジル化アゼチジノン（１４５ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．１１−６．９８（４Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ），３．９０−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９８−１．８１（４Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６８．３０，１６１．８８，１５８．６９，１５１．２５，１４２．９６，１３９．６３，１３９．１６，１３９．１３，１３５．９８（Ｃ），１３１．６６，１３１．５６，１２９．３６，１２９．２８，１２４．９２，１２０．００，１１９．９０，１１７．４６，１１７．１６，１１６．６２，１１６．５２（ＣＨ），８２．１３，８０．１６，７６．７５，７５．４４，７４．４６，７２．３５（ＣＨ），６３．６４（ＣＨ２），６１．６０，６１．５５（ＣＨ），５４．０３，３９．５２（ＣＨ２），２７．２０（ＣＨ３），２６．３５（ＣＨ２），１９．６８（Ｃ）−３．４４，−３．６９（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８０，２９３０，２８５８，１７４９，１６０４，１５１０，１３８５，１３６３，１２２０，１１７２，１１４９，１０８８，１０３２，１０１６，８７２，８３５，７５７．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＮａ］＋ ７８６．２５６３（計算値 ７８６．２５５６）．Ｃ３７Ｈ４７Ｆ２ＮＯ１０ＳｉＳの元素分析計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，６．２０；Ｎ，１．８３．実測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．２６；Ｎ，１．８５．
次いで、脱ベンジル化アゼチジノン（３１．５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．５ｍＬ）を加え、その溶液を２４時間攪拌し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．３ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の固形物として所望のアゼチジノンＸ（９．８ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），４．５８（１Ｈ，ｂｓ），４．３８（１Ｈ，ｂｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｓ），３．８９−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．５４−３．３６（５Ｈ，ｍ），３．２４−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６８．４８，１５１．２９，１４３．６３，１３９．２３，１３６．０９（Ｃ），１２９．３７，１２９．２９，１２９．１９，１２４．９７，１２０．０５，１１９．９４，１１７．４９，１１７．１８，１１６．４６，１１６．１８（ＣＨ），８２．１７，８０．１８，７６．７８，７４．４９，７３．７９，７２．４２（ＣＨ），６３．６７（ＣＨ２），６２．３５，６１．６３（ＣＨ），５４．０６，３８．６２，２６．７５（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６４，２９２４，１７３４，１５０９，１３８８，１２２０，１１４８，１１０２，８７２，８３５，７６９．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２ＮＯ１０Ｓ）：［ＭＮａ］＋ ６７２．１７４４（計算値 ６７２．１６９１）．
実施例７
Figure 2007507433
ＬｉＡｌＨ４（５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、３０分間還流させ、０℃に冷却した。無水エーテル（５ｍＬ）に溶かした、実施例６で得られたアゼチジノンＸ（４１．３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を滴下した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するアゼチジン（３８．２ｍｇ，９４％）を白色の泡として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．５６（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．５６（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６４．９７，１６１．７６，１５９．３１，１５６．２１，１５０．７６，１５０．４７，１５０．４５，１４３．７７，１４３．１１，１４３．０７（Ｃ），１２９．３５，１２９．２２，１２４．６０，１１６．９５，１１６．６５，１１６．４８，１１６．１９，１１４．８６，１１４．７５（ＣＨ），８２．１５，８０．２１，７６．８１，７５．４３，７４．９９，７４．５２，７２．４１（ＣＨ），６３．７０，５７．５４，５３．９５（ＣＨ２），４３．６２（ＣＨ），３９．４７，３１．２２（ＣＨ２），２７．２０（ＣＨ３），１９．７０（Ｃ），−３．４０，−３．６８（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７７，２９３０，２８５６，１６０５，１５０８，１４７２，１３６１，１２５２，１２２２，１１４７，１０９０，１０１５，８７１，８３６，７７６，７６０．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３７Ｈ４９Ｆ２ＮＯ９ＳＳｉ）：［ＭＮａ］＋ ７７２．２７６７（計算値 ７７２．２７６３）．
上記で得られたアゼチジン（３４．３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．５ｍＬ）を加え、その溶液を１４時間攪拌し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１８％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．９ｘ２．０ｃｍ）により精製し、無色オイルとして所望のアゼチジンＸＩ（２０．２ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．７Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０３−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．３１（６Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．３Ｈｚ），１．９２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６１（３Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６４．０４，１５５．１４，１４９．９２，１４９．７１，１４９．４７，１４２．７７，１２９．４８（Ｃ），１２８．１９，１２８．１６，１２８．０５，１２３．５２，１２３．０３，１１５．８７，１１５．５８，１１５．３９，１１５．３２，１１５．０５，１１３．７８，１１３．６９，１１３．６１，１１３．５１（ＣＨ），８１．０９，７９．１５，７５．７６，７３．９８，７３．４６，７２．７５，７１．３６（ＣＨ），６２．６３，５６．６０，５２．８８（ＣＨ２），４２．６８（ＣＨ），３７．５２，２９．６１（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７０，２９３３，１６０５，１５０８，１４７４，１３６０，１２２０，１１４６，１０８７，１０１５，８７３，８２３，７７１．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２ＮＯ９Ｓ）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ６１８．１９７３（計算値 ６１８．１９７３）；［Ｍ］＋ ６３５．１９９６（計算値 ６３５．２００１）；［ＭＮａ］＋ ６５８．１９００（計算値 ６５８．１８９８）．
実施例８
Figure 2007507433
エゼチミブ（市販のもの、またはＷｕ，Ｇ．Ｚ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９に準拠して合成；２７９ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（２６２ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）とＴＢＤＭＳＣｌ（５００ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、その溶液を５時間攪拌し、次いで５０％飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（３．８ｘ３．３ｃｍ）により精製し、無色オイルとして完全シリル化アゼチジノンＸＩＩａ（４２４ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．０８−３．０２（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．７８（４Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．２０（６Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．２７，１６３．２８，１６０．２７，１６０．０４，１５７．０６，１５５．７１，１４０．５８，１４０．５４，１３３．８９，１３３．８６（Ｃ），１２９．９９，１２７．２２，１２７．１１，１２６．９４，１２０．５６，１１８．２４，１１８．１５，１１５．７４，１１５．４４，１１４．９９，１１４．７２（ＣＨ），７３．８４，６１．０８，６０．４４（ＣＨ），３８．０８（ＣＨ２），２５．９０，２５．６８（ＣＨ３），２４．７５（ＣＨ２），１８．２６，１８．２４（Ｃ），−４．２８，−４．５２，−４．８３（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５４，２９３０，２８５８，１７５２，１６０７，１５１０，１３８５，１２５９，１２２３，１１０１，１０８５，９１４，８３４，７７８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ５０６．２３２９（計算値 ５０６．２３２７）；［ＭＨ］＋ ６３８．３２８９（計算値 ６３８．３２９７）；［ＭＮａ］＋６６０．３１１７（計算値 ６６０．３１１７）．Ｃ３６Ｈ４９Ｆ２ＮＯ３Ｓｉ２の元素分析計算値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，７．７４；Ｎ，２．２０．実測値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，７．６０；Ｎ，２．０２．
Figure 2007507433
ＬｉＡｌＨ４（５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、４０分間還流させ、０℃に冷却した。無水エーテル（５ｍＬ）に溶かした、ステップ８ｂ）で得られた完全シリル化アゼチジノンＸＩＩａ（１８０．８ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を滴下した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（３．５ｘ３．３ｃｍ）により精製し、無色オイルとして所望の二環式アミンＸＩＩｂ（１１０．８ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１８−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．７Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．８Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｂｓ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．２Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．５Ｈｚ），１．９１−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．０４（１Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），０．２０（６Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．２１（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．６０，１６０．３６，１５７．３７，１５４．２７，１４１．５３，１４１．０１，１３８．１３（Ｃ），１３０．０７，１２７．５６，１２７．４６，１２５．５８，１２５．５０，１２０．０１，１１７．２７，１１６．９８，１１５．１７，１１４．８９，１１４．７８，１１４．０８，１１３．７９（ＣＨ），７４．６４，４８．９７（ＣＨ），４４．５２（ＣＨ２），３９．８９（ＣＨ），３８．６７，２８．２８（ＣＨ２），２６．００，２５．９０（ＣＨ３），１８．３８，１８．３２（Ｃ），−４．１６，−４．４３，４．４７（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５５，２９３０，２８５８，１６０７，１５０６，１４７２，１４０８，１３６１，１２５８，１２２２，１１７０，１１４４，１０８５，１００６，９１５，８３７，８０８，７７９，７３５，６６７．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３６Ｈ５１Ｆ２ＮＯ２Ｓｉ２）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ４９２．２５１７（計算値 ４９２．２５３４）；［Ｍ］＋ ６２３．３４１４（計算値 ６２３．３４２６）．Ｃ３６Ｈ５１Ｆ２ＮＯ２Ｓｉ２の元素分析計算値：Ｃ，６９．３０；Ｈ，８．２４；Ｎ，２．２４．実測値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，８．３２；Ｎ，２．１５．
ｃ）
前ステップ８ｂ）で得られた二環式アミンＸＩＩｂ（３９．８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、その溶液を２１時間攪拌し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（３．７ｘ２．０ｃｍ）により精製し、帯黄色の固形物として所望のアミンＸＩＩ（２７．７ｍｇ，定量）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１９−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４−６．６６（３Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．７Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｂｓ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．５Ｈｚ），１．９５−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．０６（１Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．５５，１６０．３０，１５７．１０，１５４．２５，１５４．００，１４０．４４，１３９．９５，１３９．９０，１３７．０７（Ｃ），１２９．９０，１２７．４６，１２７．３６，１２５．２４，１１６．９９，１１６．７０，１１５．２８，１１５．２６，１１５．２１，１１５．１５，１１５．００，１１４．９５，１１４．８４，１１３．９１，１１３．６１（ＣＨ），７３．９４，４８．５３（ＣＨ），４３．９８（ＣＨ２），３９．７３（ＣＨ），３６．４３，２７．９５（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３５，２９２５，２８５３，１６０７，１５１１，１２２３，９１３，８３６，７４４．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ３７８．１６６１（計算値 ３７８．１６７０）；［Ｍ］＋ ３９５．１６８９（計算値 ３９５．１６７０）．
実施例９
Figure 2007507433
ステップ８ｂ）で得られた二環式アミンＸＩＩｂ（５０３ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１．５ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、その溶液を０℃で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で連続洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（３．４ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するフェノール（３４４．２ｍｇ，８４％）を淡黄色の泡として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．１Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７２−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．７Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．６Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．２Ｈｚ），１．９３−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．８１（９Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．２０（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．１６，１５９．９３，１５７．１５，１５４．０３，１４１．１３，１４１．０９，１４０．４３，１４０．４０，１３７．０５（Ｃ），１２９．９５，１２７．２１，１２７．１１，１２５．６９，１２５．６２，１１６．９２，１１６．６２，１１５．２３，１１４．９８，１１４．８７，１１４．８３，１１４．５５，１１３．８３，１１３．５３（ＣＨ），７４．３６，４８．７７（ＣＨ），４４．４９（ＣＨ２），３９．７８（ＣＨ），３８．４６，２８．０７（ＣＨ２），２５．８１（ＣＨ３），１８．１７（Ｃ），−４．５２，−４．９０（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３８，２９５４，２９２９，２８５７，１６０６，１５０８，１４７５，１４６２，１３６１，１２５１，１２２１，１０８４，８３６，７７５，７６０．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２ＮＯ２Ｓｉ）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ３７８．１６５７（計算値 ３７８．１６７０）；［Ｍ］＋ ５０９．２５５３（計算値 ５０９．２５６２）．
次いで、上記で得られたフェノール（７９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル １−（２，２，２−トリクロロアセトイミド酸）（Ｂｕｉｊｓｍａｎ，Ｒ．Ｃ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，１８８１−１８９０に準拠して調製；２６７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を−２５℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かしたＢＦ３・ＯＥｔ２（１：９（ｖ／ｖ），０．１０ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。−２５℃〜−２０℃で２．５時間攪拌した後、追加のＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０５ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、更に−２５℃〜−２０℃で１時間攪拌した後、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離させて水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−７０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の泡としてグリコシル化アミン（１６９ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），６．９４−６．８４（６Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．７Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．６Ｈｚ），５．２９−４．９０（６Ｈ，ｍ），４．５４−４．４３（３Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．５Ｈｚ），４．１６−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．２Ｈｚ），２．０７−１．９６（２１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．１３−０．９７（１Ｈ，ｍ），０．７６（９Ｈ，ｓ），−０．１０（３Ｈ，ｓ），−０．２５（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．３８，１７０．０９，１６９．６７，１６９．４７，１６９．２０，１６８．９６，１６３．２５，１６０．０１，１５６．９５，１５５．２７，１５３．８５，１４１．１０，１４０．７３，１４０．１０（Ｃ），１２９．９１，１２７．２１，１２７．１１，１２４．８０，１１６．６８，１１４．８３，１１４．５６，１１３．６２（ＣＨ），１００．７１，９８．８０，７６．３３，７４．２０，７２．８１，７２．６９，７２．４２，７１．８９，７１．４８，７１．２７，６７．６３（ＣＨ），６１．４８，６１．４２（ＣＨ２），４８．７１（ＣＨ），４４．１９（ＣＨ２），３９．６１（ＣＨ），３８．２７，２７．８５（ＣＨ２），２５．６４，２０．６７，２０．５８，２０．４３（ＣＨ３），１７．９６（Ｃ），−４．７６，−５．１４（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５５，２８５８，１７５６，１５０６，１３６８，１２２３，１０４９，８３７，７７０．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ５６Ｈ７１Ｆ２ＮＯ１９Ｓｉ）：［ＭＮａ］＋ １１５０．４２３５（計算値 １１５０．４２５５）．
次いで、上記で得られたグリコシル化アミン（３７０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、その溶液を２７時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で連続洗浄した。有機層を蒸発させ、原中間体［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ５０Ｈ５７Ｆ２ＮＯ１９）：［ＭＮａ］＋ １０３６．３３９４（計算値 １０３６．３３９１）］をＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＴＨＦ（１２ｍＬ，１：１：２（ｖ／ｖ／ｖ））に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を滴下し、その溶液を１８時間攪拌し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を滴下し、その懸濁液をセライトで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中０−２５％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．０ｘ３．３ｃｍ）により精製し、ヘキサン（２０ｍＬ）との同時蒸着後、白色の固形物として所望の二環式アミンＸＩＩＩ（８０．５ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．０２−６．９３（６Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．７Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４７−４．４３（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｂｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７２−３．５２（６Ｈ，ｍ），３．４３−３．２２（５Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．８Ｈｚ），１．９６−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．０３（１Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１６４．７１，１６１．４９，１５７．３０，１５５．１２，１４２．５８，１４１．９８，１４１．９５，１４０．７８（Ｃ），１３０．８９，１２８．８３，１２８．７２，１２６．６４，１２６．５６，１１７．５２，１１７．３６，１１７．０９，１１５．８６，１１５．５７（ＣＨ），１０４．４４，１０１．９８，８０．２１，７８．０１，７７．７６，７６．４９，７６．２２，７４．８３，７４．５８，７４．４１，７１．２９（ＣＨ），６２，３９．６１．６３（ＣＨ２），５０．００（ＣＨ），４５．０９（ＣＨ２），３７．３８，２９．０９（ＣＨ２）．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２ＮＯ１２）：［ＭＮａ］＋ ７４２．２６５４（計算値 ７４２．２６５１）．
実施例１０
Figure 2007507433
ステップ２ａ）で得られたシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（１０４．０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．１０ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１９時間攪拌した。追加のＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．１０ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を更に６９時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中０．５−１．０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するベンゼンスルホン酸塩（９２．０ｍｇ，７０％）を無色オイルとして得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））０．７２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．１４（６Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．０２−２．９６（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．７５（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．８２，１６３．４４，１６０．５１，１５７．２９，１４９．３５，１４０．５４（Ｃ），１３６．７７（ＣＨ），１３５．２６，１３４．３２，１３３．５６，１２９．１３（Ｃ），１２８．３１，１２７．２７，１２７．１７，１２７．０８，１２３．１５，１１８．２３，１１８．１２，１１５．９３，１１５．６３，１１５．０９，１１４．８２，７３．７６，６０．５３，６０．４０（ＣＨ），３７．９２（ＣＨ２），２５．７５（ＣＨ３），２４．５９（ＣＨ２），１８．１０（Ｃ），−４．７１，５．０３（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３，２９３０，２８５７，１７５２，１６０５，１５１０，１４５０，１３８２，１２５２，１２２１，１２０２，１１８１，１１５５，１０９３，１０１６，８６８，８３５，７７６，７５３，７００，６８７．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３６Ｈ３９Ｆ２ＮＯ５ＳＳｉ）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ５３２．１３９５（計算値 ５３２．１３９４）；［ＭＮａ］＋ ６８６．２１８５（計算値 ６８６．２１８４）．
このベンゼンスルホン酸塩（９０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．５ｍＬ）を加え、その溶液を室温に徐々に加温させた。１４時間後、混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中１−７％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（５．０ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の泡としてβ−ラクタムＸＩＶ（６９．２ｍｇ，９３％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））０．３３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．２Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．０６−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｂｓ），２．０４−１．８４（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．８７，１６３．５６，１６０．４４，１６０．３１，１５７．２２，１４９．２３，１３９．８４，１３９．７９（Ｃ），１３６．４６（ＣＨ），１３５．１０，１３４．２６，１３３，３７（Ｃ），１２９．０７，１２８．２２，１２７．２６，１２７．１６，１２７．０２，１２３．０７，１１８．２１，１１８．１１，１１５．９３，１１５．６２，１１５．３６，１１５．０７，７２．９８，６０．５０，６０．３２（ＣＨ），３６．５４，２５．０９（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４０，３０６９，３０１７，２９２７，２８６２，１７４７，１６０４，１５１０，１４５０，１４２６，１３７８，１２２１，１２０１，１１８０，１１５４，１０９４，１０１６，８６８，８３５，７５３，７００，６８７，６６８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ３０Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５Ｓ）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ５３２．１３８８（計算値 ５３２．１３９４）；［ＭＮａ］＋ ５７２．１３０２（計算値 ５７２．１３１９）．
実施例１１
Figure 2007507433
ＬｉＡｌＨ４（５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、３０分間還流させ、０℃に冷却した。無水エーテル（５ｍＬ）に溶かした、実施例１０で得られたβ−ラクタムＸＩＶ（６２．８ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間攪拌した後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を滴下した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．８ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の泡としてアゼチジンＸＶ（２４．５ｍｇ，４０％）を得た。
Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．４６；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０５−６．９８（４Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．３Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．５Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．５Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．５Ｈｚ），１．８９−１．５２（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．６５，１６０．４０，１５７．７３，１５４．６１，１４８．６５，１４８．０７，１４１．５９，１３９．９４，１３５．３６（Ｃ），１３４．１１，１２９．２４，１２９．０３，１２８．３０，１２７．２８，１２７．１７，１２２．５４，１１５．４５，１１５．１５，１１２．９９，１１２．９０，７３．４７，７３．３２（ＣＨ），５５．８９（ＣＨ２），４１．７４（ＣＨ），３６．３０，２９．９３（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１１，２９３７，２８５３，１６０４，１５０８，１４７４，１４５０，１３７４，１２２１，１１９８，１１７５，１１５１，１０９３，１０１６，８６７，８２３，７５２，７００，６８６．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ３０Ｈ２７Ｆ２ＮＯ４Ｓ）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ５１８．１５９６（計算値 ５１８．１６０１）；［Ｍ］＋ ５３５．１６１９（計算値 ５３５．１６２９）；［ＭＮａ］＋ ５５８．１５１２（計算値 ５５８．１５２７）．
実施例１２
Figure 2007507433
ステップ２ａ）で得られたシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（１０５ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）と３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１２１，２５５５−２５６１に準拠して調製；２２３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を順次加え、その懸濁液を室温で６３時間攪拌した。混合液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．７ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するシリル化スルホン酸塩（７６．２ｍｇ，５３％）を無色オイルとして得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ）０．６８；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１０．３６（１Ｈ，ｂｓ），８．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｓ），７．３１−７．１３（８Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｂｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．６５（１Ｈ，ｂｓ），３．１２（１Ｈ，ｂｓ），２．９８（１Ｈ，ｂｓ），１．８８−１．７２（４Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１８（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１６８．９１，１６７．９２，１６３．５７，１６０．９７，１５７．８９，１５０．７４，１４２．１７，１４２．１４，１３７．１７，１３４．８９（Ｃ），１２８．５７，１２８．４５，１２８．１６，１２３．３４，１１９．２３，１１９．１７，１１８．１８，１１６．６８，１１６．３８，１１５．７１，１１５．４３，７４．３９，６１．１４，６０．６４（ＣＨ），３８．４０（ＣＨ２），２６．１２（ＣＨ３），２５．１０（ＣＨ２），１８．６５（Ｃ），−４．５３，−４．６９（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５０，２９５４，２９３０，２８５８，１７５１，１６９６，１６０６，１５８５，１５１０，１４７８，１３８６，１３３９，１２９３，１２２０，１１９４，１１２６，１１０３，１０８７，１０６３，１０４２，８３５，７７７，７５８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３９Ｆ２ＮＯ８ＳＳｉ）：［Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ］＋ ７６８．１８５１（計算値 ７６８．１８５１）．
このシリル化スルホン酸塩（７４．２ｍｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．５ｍＬ）を加え、その溶液を室温に徐々に加温させた。１５時間後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、懸濁液をセライトで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中０−２５％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．４ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の固形物としてスルホン酸塩ＸＶＩ（４３．６ｍｇ，７０％）を得た。
Ｒｆ（１：３ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ））０．４４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．０７−６．９７（５Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．２Ｈｚ），３．１７−３．０８（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８４（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１６９．１９，１６４．０４，１５１．４３，１４２．０４，１４２．０１，１３８．００（Ｃ），１３７．３５（ＣＨ），１３４．９２（Ｃ），１２９．４６，１２８．７２，１２８．６２，１２８．４４，１２３．５４，１１９．８６，１１８．６３，１１６．８２，１１６．５１，１１５．９８，１１５．６８（ＣＨ），１１２．３７（Ｃ），７３．７３，６１．６５，６１．３９（ＣＨ），３７．４９，２６．１８（ＣＨ２）．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３１Ｈ２５Ｆ２ＮＯ８Ｓ）：［Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ］＋ ６５４．１０００（計算値 ６５４．０９８６）．
実施例１３
Figure 2007507433
ステップ２ａ）で得られたシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（８０．３ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）とアルコールＸＶＩＩａ（Ｓｐａｋ，Ｓ．Ｊ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｏ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，２１７−２２４に準拠して調製；１０１．５ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｂｕ３Ｐ（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３９．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、懸濁液を数時間かけて周囲温度に加温した。室温で２６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４（ｖ／ｖ），３０ｍＬ）を加え、懸濁液をセライトを通してろ過させた（２ｘ１０ｍＬ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４（ｖ／ｖ）洗浄液）。ろ液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−２５％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するＣ−グリコシドと未反応フェノールＶＩａとの混合物（４９．７ｍｇ）を白色の泡として得た。
Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．６４；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．３９，１６３．２７，１６０．３１，１５８．８２，１５７．０９，１４０．５４，１４０．４９，１３９．０５，１３８．３７，１３８．２９，１３８．１９，１３７．８５，１３３．７８，１３３．７３，１２９．４０，１２８．９６，１２８．２３，１２８．１２，１２８．０４，１２７．９４，１２７．８６，１２７．７３，１２７．６３，１２７．５７，１２７．４９，１２７．４１，１２７．２０，１２７．１０，１２６．８７，１１８．３０，１１８．１９，１１６．０１，１１５．７８，１１５．４９，１１５．３０，１１４．９９，１１４．７１，１０２．４１，８５．３５，８４．８４，８２．７０，７９．２９，７８．０１，７７．８２，７７．１９，７５．６４，７５．２５，７５．１０，７５．０２，７４．９６，７４．８１，７３．８４，７３．２６，６８．９９，６８．１５，６７．４９，６１．０７，６０．４４，３８．０９，２５．９０，２４．７２，１８．２５，−４．５３，−４．８３．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ９２Ｈ９９Ｆ２ＮＯ１３Ｓｉ）：［ＭＮａ］＋ １５１４．６７６３（計算値 １５１４．６７５１）．
このＣ−グリコシドとフェノールＶＩａとの混合物（４９．７ｍｇ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％（ｗ／ｗ），３１ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２で４回排出させ、Ｈ２雰囲気下において３時間攪拌した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．６ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するジベンジル化Ｃ−グリコシド（１８．７ｍｇ，ＶＩａから２１％）を無色オイルとして得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））０．４４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３１−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．０４−６．９４（６Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．９Ｈｚ），３．９１−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６，１１．８Ｈｚ），３．５７−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．２０（７Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．９２−１．７８（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１８（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１６９．７１，１６０．６６，１４５．９６，１４２．４３，１３１．１６，１３１．０５，１２８．８９，１２８．８０，１２８．６２，１２０．００，１１９．８９，１１６．８３，１１６．５４，１１６．４１，１１６．０２，１１５．７４，１１５．５８，１０４．６５，８０．７８，８０．４３，７９．６４，７８．１６，７７．９０，７５．１３，７４．９９，７１．４３，６２．５０，６２．０８，６１．２９，３８．９６，２６．３８，２５，７５，１９．０６，−４．４０．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ４３Ｈ５７Ｆ２ＮＯ１３Ｓｉ）：［ＭＮａ］＋ ８８４．３６６８（計算値 ８８４．３４６５）．
この脱ベンジル化Ｃ−グリコシド（１８．３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．５０ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．５０ｍＬ）を加え、その溶液を１７時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３を加え、懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．６ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の固形物として所望のＣ−グリコシドＸＶＩＩ（１０．３ｍｇ，６５％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））０．３１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３３−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．０５−６．９４（６Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３０（（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．６Ｈｚ），３．９１−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６，１１．８Ｈｚ），３．５７−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．０６（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８２（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１６９．５２，１６４．８７，１６０．４２，１４２．０７，１３３．１８（Ｃ），１３１．０３，１３０．８７，１２８．６８，１２８．５９，１２８．４７，１２３．３６，１１９．８６，１１９．７４，１１６．６９，１１６．３８，１１６．２５，１１６．２２，１１５．９６，１１５．８８，１１５．６８，１０４．５４，８０，７１．８０，３６，７９．５８，７８．１１，７７．８５，７４．９４，７３．７０，７１．３８（ＣＨ），６９．０２，６２．４７（ＣＨ２），６２．０９（ＣＨ２＋ＣＨ），６１．２０（ＣＨ），３７．５４，２６．１８（ＣＨ２）．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ３７Ｈ４３Ｆ２ＮＯ１３）：［ＭＮａ］＋ ７７０．２５８９（計算値 ７７０．２６００）．
実施例１４
Figure 2007507433
アルコールＸＶＩＩａ（Ｓｐａｋ，Ｓ．Ｊ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｏ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６，２１７−２２４に準拠して調製；８９５．３ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、無水ピリジン（１．０ｍＬ）、続いてＭｓＣｌ（０．２０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加えた。層を分離させて水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するメシレート（８３０．７ｍｇ，８６％）を白色の固形物として得た。
Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．６７；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９−７．２４（３５Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９８−４．７９（６Ｈ，ｍ），４．６６−４．３６（９Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．９Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７５−３．６２（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．３９（５Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３８．９７，１３８．３７，１３８．２１，１３８．０４，１３７．６１（Ｃ），１２８．３７，１２８．２９，１２８．１８，１２８．０８，１２７．９３，１２７．８４，１２７．７６，１２７．３８，１２７．３４，１２７．２４，１０２．５１，８４．８６，８２．６４，７８．７０，７７．９４，７６．８４，７６．５３，７６．３８，７５．５７（ＣＨ），７５．２２，７５．０９（ＣＨ２），７４．９６，７４．７８（ＣＨ２，ＣＨ），７３．２１，７３．０２，６９．２２，６８．８９，６７．７６（ＣＨ２），３７．７４（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３０６３，３０３０，２８６７，１４９７，１４５４，１３５８，１２７７，１２０９，１１７４，１１５０，１０９２，１０７１，１０２８，９８４，９２２，８１２，７３７，６９８，５２７．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ６３Ｈ６８Ｏ１３Ｓ）：［ＭＮａ］＋ １０８７．４２８４（計算値 １０８７．４２７８）．Ｃ６３Ｈ６８Ｏ１３Ｓの元素分析計算値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，６．４３．実測値：Ｃ，７０．９４；Ｈ，６．６２．
その後、このメシレート（８２５ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＫＯＳＣＭｅ（２７８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、オレンジ色の溶液を還流で３時間攪拌した（オレンジ色の沈殿物）。追加のＫＯＳＣＭｅ（５１２ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流で１６時間攪拌した。冷却後、５０％飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、懸濁液をエーテル（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で連続洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．２ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するチオ酢酸（６３７ｍｇ，７９％）を薄いオレンジ色の固形物として得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．４５；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．１９（３５Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８７−４．７１（５Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．６０−４．４３（５Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．９Ｈｚ），３．６９−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．３１（６Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９５．０４，１３９．１９，１３８．５３，１３８．３０，１３８．２４，１３８．１７，１３７．９６（Ｃ），１２８．３３，１２８．２６，１２８．２０，１２８．０４，１２７．７９，１２７．７１，１２７．６３，１２７．５５，１２７．４７，１２７．２９，１２７．１９，１０２．４０，８５．１２，８４．４８，８２．７１，７９．８５，７９．３０，７８．０５，７７．８７（ＣＨ），７５．６２，７５．１８（ＣＨ２）７５．０９（ＣＨ），７４．９４，７４．８１，７３．２６，７３．２１，６８．９６，６７．８６，３１．１２（ＣＨ２），３０．４９（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３０３０，２８６８，１６９２，１４９６，１４５４，１３５８，１２１０，１０６７，１０２８，７７３，７３５，６９８，６２６．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ６４Ｈ６８Ｏ１１Ｓ）：［ＭＮａ］＋ １０６７．４３６５（計算値 １０６７．４３８０）．Ｃ６４Ｈ６８Ｏ１１Ｓの元素分析計算値：Ｃ，７３．５４；Ｈ，６．５６．実測値：Ｃ，７３．５０；Ｈ，６．６０．
上記で得られたチオ酢酸（６３１ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＫＯＡｃ（９３３ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）、続いてオキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４，１．１７９ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した後、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注意深く加えた。ＣＨＣｌ３（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した後、結合した有機層を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、セライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ３中０−２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．１ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するスルホン酸塩（６２２ｍｇ，９６％）を無色オイルとして得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））０．２９；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．１４（３５Ｈ，ｍ），５．１９−４．３４（１５Ｈ，ｍ），４．１７−３．２２（１５Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３８．９７，１３８．３２，１３８．２１，１３８．０６，１３７．８８，１３７．８４，１２８．７０，１２８．３６，１２８．１８，１２８．０５，１２７．８６，１２７．７６，１２７．６３，１２７．５７，１２７．４４，１２７．２９，１２７．２０，１２６．９４，８４．５３，８４．４５，８２．０１，７９．４８，７７．９６，７７．７５，７６．０６，７６．０１，７５．４６，７４．９４，７４．７９，７４．６７，７４．５７，７３．２８，７３．０８，７３．０２，５３．４２．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４７８，３０６３，３０３０，２８７０，１４９７，１４５４，１３６１，１３１５，１２１０，１１７４，１０６９，１０４８，１０２８，７３６，６９８，６２１．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ６２Ｈ６５Ｆ２ＮａＯ１３Ｓ）：［ＭＨ］＋ １０７３．４０９８（計算値 １０７３．４１２２）；［ＭＮａ］＋ １０９５．３９２６（計算値 １０９５．３９４１）．
最後に、得られたスルホン酸塩（３３４ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を０℃で無水アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））に溶かし、Ｐｈ３Ｐ（２６４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．１０ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、懸濁液を室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４（ｖ／ｖ），３０ｍＬ）を加え、懸濁液を短いシリカゲルパッドでろ過し（４ｘ５ｍＬ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３（ｖ／ｖ）洗浄液）、ろ液を蒸発させ、真空下において短時間乾燥させ、所望の塩化スルホニルＸＶＩＩＩａ（２２０ｍｇ，６６％）を淡黄色の泡として得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．３８；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０−７．２６（３５Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９６−４．８１（５Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．６７−４．５０（６Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．２３−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．５７（８Ｈ，ｍ），３．５１−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３８．７７，１３８．４５，１３８．１７，１３８．１１，１３７．７８，１３７．２７（Ｃ），１２８．６３，１２８．３８，１２８．３１，１２８．１８，１２８．１２，１２７．９４，１２７．７８，１２７．７０，１２７．６３，１２７．５５，１２７．４２，１２７．２９，１０２．３２，８４．９８，８４．８０，８２．６６，７９．２３，７７．９５，７７．８２，７５．７８（ＣＨ），７５．６０，７５．３８（ＣＨ２），７５．１２（ＣＨ），７４．９９，７４．７８，７４．７０（ＣＨ２），７４．２１（ＣＨ），７３．２４，６８．９５，６７．３５，６６．７９（ＣＨ２）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３０８９，３０６３，３０３０，２８６８，１４９６，１４５４，１３６２，１３１３，１２８０，１２０９，１１６７，１０９１，１０６７，１０２８，９１３，７７１，７３６，６９８，６０１．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ６２Ｈ６５ＣｌＯ１２Ｓ）：［ＭＮａ］＋ １０９１．３７６７（計算値 １０９１．３７８３）．
塩化スルホニルＸＶＩＩＩａ（２７１ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、無水ピリジン（０．５ｍＬ）、続いてステップ２ａ）で得られたシリル化アゼチジノンフェノールＶＩａ（７５．７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、トルエン中０−２０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応する未反応のフェノールＶＩａと混合されたスルホン酸塩（１６６ｍｇ，４：１の混合）を白色の泡として得た。
Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．７３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９−７．１７（４１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０１−４．７４（７Ｈ，ｍ），４．６５−４．４５（８Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．０２−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．０６−３．００（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．８４（４Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．７０，１６０．３５，１６０．００，１５６．２７，１４９．３３，１４０．３５，１４０．３１，１３８．６３，１３８．２６，１３８．００，１３７．９０，１３７．５９，１３７．４５，１３７．２９，１３６．５１，１３３．４７（ＣＨ），１２８．８２，１２８．７３，１２８．３４，１２８．１９，１２８．０８，１２７．９８，１２７．８５，１２７．６６，１２７．５６，１２７．４５，１２７．３０，１２７．２５，１２７．１２，１２７．０１，１２５．１０，１２３．３２，１１８．１１，１１８．０１，１１５．９１，１１５，６０，１１５，００，１１４．９３，１１４．７２，１０２．３９，８４．９３，８４．８０，８２．５６，７８．８２，７８．５５，７７．９５，７５．９９（ＣＨ），７５．６０，７５．３１（ＣＨ２），７５．１５（ＣＨ），７４．９６，７４．７６（ＣＨ２），７４．２３，７３．７７（ＣＨ），７３．２１，７３．０８，６８．９７，６７．６２（ＣＨ２），６１．０２，６０．５７，６０．３９（ＣＨ），５１．２６，３８．０２（ＣＨ２），２５．８５（ＣＨ３），２４．６７（ＣＨ２），１８．１９（Ｃ），−４．５６，−４．８７（ＣＨ３）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１４．９４（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ（７重項），Ｊ＝４．３Ｈｚ），−１１７．１０（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ９２Ｈ９９Ｆ２ＮＯ１５ＳｉＳ）：［ＭＮａ］＋ １５７８．６３６５（計算値 １５７８．６３７０）．
その後、このスルホン酸塩（１６６ｍｇ，４：１混合物）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％（ｗ／ｗ），９４ｍｇ）を加え、その懸濁液をＨ２で４回排出させ、Ｈ２雰囲気下において１１．５時間攪拌した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．３ｘ２．０ｃｍ）により精製し、無色オイルとして脱ベンジル化β−ラクタム（６９．５ｍｇ，フェノールＶＩａから５２％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））０．４６；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．０４−６．９５（４Ｈ，ｍ），４．７５−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９２−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．６９−３．１８（１１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．７５（４Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１９（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１６９．３１，１６９．２１，１６１．７６，１５８．９１，１５０．９６，１４２．２８，１３８．４５，１３５．０１，１３４．９８，１３１．０６，１３０．９５（Ｃ），１２８．８３，１２４．５０，１１９．９２，１１９．８３，１１６．９９，１１６．６８，１１６，１０，１１６，０４，１１５．８１，１１５．７４，１０４．５４，８０．３３，８０．１０，７８．１１，７７．８１，７７．７２，７６．３０，７５．１３，７４．８９，７３．６１，７１．３８（ＣＨ），６２．４７，６１．６３（ＣＨ２），６１．５６，６１．４７（ＣＨ），５３．２６，３８．８３（ＣＨ２），２６．３８（ＣＨ３），２５．７５（ＣＨ２），１９．０４（Ｃ），−４．４０，−４．７０（ＣＨ３）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：−１１７．９４（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），−１２０．１０（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ４３Ｈ５７Ｆ２ＮＯ１５ＳｉＳ）：［ＭＮａ］＋ ９４８．３０８８（計算値 ９４８．３０８４）．
この脱ベンジル化β−ラクタム（５９．５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．４０ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．４０ｍＬ）を加え、その溶液を１４時間攪拌した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、懸濁液をセライトで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．４ｘ２．０ｃｍ）により精製し、白色の固形物として所望のβ−ラクタムＸＶＩＩＩ（３８．１ｍｇ，６４％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））０．１７（３回溶離）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２−３．７９（５Ｈ，ｍ），３．６９−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．１２−３．０６（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８２（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１６９．３１，１６５．０８，１６２．１７，１６１．８５，１５８．９６，１５０．９８，１４２．１５，１３８．５１，１３５．０１（Ｃ），１２８．８８，１２８．７６，１２４．４６，１１９．９７，１１９．８６，１１６．９９，１１６．６８，１１６，１３，１１５．８４，１０４．５４，８０．３５，８０．０６，７８．１１，７７．８１，７７．７１，７６．３１，７４．９１，７３．７７，７３．６３，７１．３９（ＣＨ），６２．４５，６１．５０（ＣＨ２），６１．４２（ＣＨ），５３．２６，３７．４５，２６．１２（ＣＨ２）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：−１１８．０８（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），−１２０．２１（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ３７Ｈ４３Ｆ２ＮＯ１５Ｓ）：［ＭＮａ］＋ ８３４．２２２３（計算値 ８３４．２２１９）．
実施例１５
Figure 2007507433
５０ｍＬのシュレンクフラスコをＺｎ（ＯＴＦ）２（１２．６４７g，３４．７９ｍｍｏｌ）で充満させ、高真空下（０．２トル）において１２０℃に３．５時間加熱した。冷却後、（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン（６．５９５ｇ，３６．７９ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを１５分間Ａｒパージした。無水トルエン（１４ｍＬ）、続いてＥｔ３Ｎ（３．８７４ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した後、ベンジルプロパルギルエーテル（Ｒｅｎ，Ｘ．Ｆ．；Ｔｕｒｏｓ，Ｅ．；Ｌａｋｅ，Ｃ．Ｈ．；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ，Ｍ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，６４６８−６４８３に準拠して調製；５．５５６ｇ，３８．００ｍｍｏｌ）を一部加えた。２０分間攪拌した後、混合物を予め冷却しておいたアセトンバス（８℃）に移して５分間攪拌し、ｐ−ＦＣ６Ｈ４ＣＨＯ（３．６３２ｇ，２９．２６ｍｍｏｌ）を一部加えた。９乃至１２℃で１５時間攪拌した後、懸濁液をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（５．４ｘ５．５ｃｍ）により精製し、淡黄色オイルとしてプロパルギルアルコールＸＩＸａ（５．８９６ｇ，７５％）を得た。
ＨＰＬＣ分析により測定した鏡像体過剰率：９６％ｅｅ；Ｒｔ２０分（Ｒ−ＸＩＸａ），２８分（Ｓ−ＸＩＸａ）（キラルセルＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ，ヘキサン中６％のｉＰｒＯＨ，フロー１．０ｍＬ／分，２５４ｎｍ），Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．２８；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．３８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６４．０１，１６０．７５，１３６．９５，１３６．０４（Ｃ），１２８．３０，１２８．２１，１２７．９２，１２７．８１，１１５．４３，１１５．１３（ＣＨ），８６．１３，８２．６２（Ｃ），７１．７４（ＣＨ２），６３．７４（ＣＨ），５７．３５（ＣＨ２）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１３．２８（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９０，３０６６，３０３２，２８５９，１６０４，１５０８，１４５５，１４１３，１３８６，１３５５，１２２４，１１５８，１１２１，１０９６，１０７２，１０２８，１０１４，８４２，７７２，７４４，６９９，５９２，５６１，４９８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ１７Ｈ１５ＦＯ２）：［ＭＮａ］＋ ２９３．０９４７（計算値 ２９３．０９５４）．Ｃ１７Ｈ１５ＦＯ２の元素分析計算値：Ｃ，７５．５４；Ｈ，５．５９．実測値：Ｃ，７５．３９；Ｈ，５．６２．
その後、このプロパルギルアルコール（４．１０８ｇ，１５．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（２．１２３ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）とＴＢＤＭＳＣｌ（３．５９０ｍｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を順次加え、その溶液を３．５時間攪拌し、次いで５０％飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えた。エーテル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した後、結合した有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で連続洗浄し、高真空下において短時間で蒸発、乾燥させた。残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．２２９ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１０％（ｗ／ｗ），２２３ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２で４回排出させ、Ｈ２雰囲気下において１９時間攪拌した。懸濁液を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５０ｍＬ（ｖ／ｖ））で希釈し、短いシリカゲルプラグ（２ｘ２５ｍＬ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン洗浄液（ｖ／ｖ））を通してろ過し、高真空下において短時間で蒸発、乾燥させた。残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％ （ｗ／ｗ），１４２ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２で４回排出させ、Ｈ２−雰囲気下において１時間攪拌した。追加のＰｄ／Ｃ（１０％（ｗ／ｗ），１９０ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２で４回排出させ、Ｈ２−雰囲気下において１．２５時間攪拌した。懸濁液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−２５％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（５．２ｘ５．５ｃｍ）により精製し、対応するアルコール（３．６４３ｇ，８０％）を淡黄色オイルとして得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．３７；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．２Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｂｓ），１．７７−１．４５（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．３７，１６０．１３，１４０．９６，１４０．９１（Ｃ），１２７．３２，１２７．２３，１１４．９４，１１４．６４，７４．１６（ＣＨ），６２．７６，３７．１９，２８．４７（ＣＨ２），２５．７６（ＣＨ３），１８．１５（Ｃ），−４．７１，−５．０５（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３９，２９５４，２９３０，２８８５，２８５８，１６０６，１５１０，１４７２，１４６３，１３６２，１２５２，１２２３，１１５６，１０９２，１０６０，９８４，８９０，８３６，７７６，６６８，５６０．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：（Ｃ１６Ｈ２７ＦＯ２Ｓｉ）：［ＭＮａ］＋ ３２１．１６４３（計算値 ３２１．１６６２）．Ｃ１６Ｈ２７ＦＯ２Ｓｉの元素分析計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，９．１２．実測値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，９．１５．
上記で得られたアルコールをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、デスマーチンペルヨージナン（５．６５８g，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、乳状液を室温で１．５時間攪拌した。飽和水溶液Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）を加え、層を固形物が溶けるまでぐるぐるかき混ぜた。層を分離させて水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。結合した有機相をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−１０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（５．１ｘ５．５ｃｍ）により精製し、対応するアルデヒドＸＩＸｂ（２．０９３ｇ，８０％）を淡黄色オイルとして得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．６３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，６．８Ｈｚ），２．５２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．８８（２Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２０１．９１（ＣＨ），１６３．３５，１６０．１０，１４０．１３（Ｃ），１２７．２０，１２７．１０，１１５．０４，１１４．７５，７３．０３（ＣＨ），３９．６９，３３．１１（ＣＨ２），２５．８５（ＣＨ３），１８．２１（Ｃ），−４．６１，−４．９５（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５５，２９３８，２８８８，２８５８，２７２０，１７２７，１６０６，１５０９，１４７２，１４６４，１４１２，１３９０，１３６２，１２５４，１２２３，１１５６，１０９０，１０１４，８３７，７７６，６７０，５４０．Ｃ１６Ｈ２５ＦＯ２Ｓｉの元素分析計算値：Ｃ，６４．８２；Ｈ，８．５０．実測値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，８．３６．
ＬｉＣｌ（１４０．８ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を高真空下においてヒートガンにより短時間加熱し、冷却後、無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、ホスホン酸塩ＸＩＸc（Ｍｅｌｅｋｈｏｖ，Ａ．；Ｆａｌｌｉｓ，Ａ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，７８６７−７８７０に準拠して調製；６６０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２２１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を順次加えた。３分間攪拌した後、アルデヒドＸＩＸｂ（４０７．３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で２．５時間攪拌した後、５０％飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を加えた。エーテル／ヘキサン（１：１（ｖ／ｖ)，４ｘ２５ｍＬ）で抽出した後、結合した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−２０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．６ｘ３．３ｃｍ）により精製し、無色オイルとしてオレフィンＸＩＸｄ（５２０．７ｍｇ，７１％）を得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．４３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．１０−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．８Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．３０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．４３−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．２０（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．８８，１６３．３９，１６０．１４，１５０．０６，１４０．６３（Ｃ），１２７．３５，１２７．２６，１２０．９１，１１４．９８，１１４．６９，７３．２４，６４．９９（ＣＨ），５３．０４（ＣＨ２），４８．３３，４７．６７（Ｃ），４４．５８（ＣＨ），３８．６１，３８．３９，３２．７１，２８．３２，２６．４０（ＣＨ２），２５．７２，２０．７２，１９．７８（ＣＨ３），１８．０４（Ｃ），−４．７４，−５．１０（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５６，２８８５，２８５９，１６８４，１６４０，１５０９，１４７２，１４１４，１３７４，１３３２，１２９５，１２５０，１２２０，１１６５，１１３４，１０８３，１０４９，９９５，９７０，８６０，８３６，７７４，５４４．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２８Ｈ４２ＦＮＯ４ＳＳｉ）：［ＭＮａ］＋ ５５８．２４７９（計算値 ５５８．２４８６）．Ｃ２８Ｈ４２ＦＮＯ４ＳＳｉの元素分析計算値：Ｃ，６２．７７；Ｈ，７．９０；Ｎ，２．６１．実測値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，７．７８；Ｎ，２．５８．
オレフィンＸＩＸｄを無水トルエン（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍヘキサン溶液，１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で６４時間攪拌した。蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２０２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を２０分間攪拌した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）を加え、その混合液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ３．３ｃｍ）により精製し、対応するピラゾリン（４６８ｍｇ，８４％）を淡黄色の泡として得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．２５；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．７Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５Ｈｚ），３．６７−３．６２（１Ｈ，ｂｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．１５−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．９６，１６３．１２，１５９．８９（Ｃ），１４６．９１（ＣＨ），１４０．５２，１４０．４９（Ｃ），１２７．１５，１２７．０５，１１４．８３，１１４．５４，７３．３７，６６．４４，６５．０９（ＣＨ），５２．８１（ＣＨ２），４８．９１（Ｃ），４８．０４（ＣＨ），４４．３３（ＣＨ），３７．９８，３７．７９，３２．５５，２６．７６，２６．４５（ＣＨ２），２５．８２，２０．６８，１９．８４（ＣＨ３），１８．１６（Ｃ），−４．６４，−４．９０（ＣＨ３）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６０，２９５５，２８５７，１７００，１６０４，１５０９，１４７２，１３９０，１３２９，１２７３，１２５０，１２３６，１２２１，１１６６，１１３４，１０８６，１０６６，９９４，９３９，８３６，７７５，６９４，５４２．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２９Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４ＳＳｉ）：［ＭＮａ］＋ ６００．２６９１（計算値 ６００．２７０４）．Ｃ２９Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４ＳＳｉの元素分析計算値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，７．６７；Ｎ，７．２７．実測値：Ｃ，６０．２５；Ｈ，７．８３；Ｎ，７．１６．
このピラゾリン（４０９．８ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２９６ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、および（ｐ−ＦＣ６Ｈ４）３Ｂｉ（Ｂａｎｆｉ，Ａ．；Ｂａｒｔｏｌｅｔｔｉ，Ｍ．；Ｂｅｌｌｏｒａ，Ｅ．；Ｂｉｇｎｏｔｔｉ，Ｍ．；Ｔｕｒｃｏｎｉ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４，７７５−７７６に準拠して調製；９５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、無水Ｅｔ３Ｎ（１６５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、濃緑色の懸濁液を室温で１２．５時間攪拌した。セライトで蒸発させた後、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて、乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ３．３ｃｍ）により残渣を精製し、淡黄色の泡としてＮ−アリール化ピラゾリンＸＩＸｅ（３２０．８ｍｇ，６３％）を得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．３３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ），７．０１−６．９４（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．４１−３．３５（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．５４，１６３．３８，１６０．１４，１５８．４６，１５５．３０（Ｃ），１４２．１０（ＣＨ），１４０．７５（Ｃ），１２７．３２，１２７．２２，１１５．７１，１１５．４０，１１４．９６，１１４．６７，１１４．２２，１１４．１２，７３．９９，６５．４８，６４．９３（ＣＨ），５３．０２（ＣＨ，ＣＨ２），４９．０５，４７．７７（Ｃ），４４．３１（ＣＨ），３７．９８，３６．９５，３２．７６，２７．７９，２６．２５（ＣＨ２），２５．７５，２０．３７，１９．７７（ＣＨ３），１８．０７（Ｃ），−４．７７，−５．０１（ＣＨ３）．１９Ｆ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１６．２７（１Ｆ，ｍ），−１２５．７３（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５７，２８５７，１６９９，１６０６，１５１０，１４７１，１４１３，１３６２，１３３４，１２６８，１２５０，１２２１，１１６６，１１３６，１１１３，１０８８，１０６３，９８７，８３６，７７６，７５９，５３８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３５Ｈ４７Ｆ２Ｎ３Ｏ４ＳＳｉ）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ５４０．２１２７（計算値 ５４０．２１３２）；［ＭＮａ］＋ ６９４．２９０９（計算値 ６９４．２９２２）．Ｃ２９Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４ＳＳｉの元素分析計算値：Ｃ，６２．５６；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．２５．実測値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．０３．
Ｎ−アリール化ピラゾリンＸＩＸｅ（１０１．５ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を−７８℃で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４（３３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を−７８℃で４．５時間攪拌した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、その混合液をセライトで蒸発させ、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．６ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するアルコール（５２．７ｍｇ，７６％）を淡黄色オイルとして得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．２３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．０４−６．９２（６Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．５Ｈｚ），３．６８−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．８Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｂｓ），１．７７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４８（２Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．４７，１６０．２２，１５８．８３，１５５．６８（Ｃ），１４４．８４（ＣＨ），１４２．３５，１４０．６７，１４０．６２（Ｃ），１２７．２６，１２７．１６，１１５．７５，１１５．４６，１１５．１１，１１４．９６，１１４．８３，７３．７６，６６．８１（ＣＨ），６２．３７（ＣＨ２），５０．０５（ＣＨ），３７．７２，２８．２８（ＣＨ２），２５．７５（ＣＨ３），１８．１２（Ｃ），−４．６７，−５．０１（ＣＨ３）．１９Ｆ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１５．２５（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），−１２４．２５（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４０１，２９５３，２９３０，２８８５，２８５８，１６７２，１６０５，１５０９，１４７２，１４６３，１４１６，１３６２，１２９６，１２５２，１２２３，１１５６，１０８６，１００６，９７９，９３８，８６１，８３５，７７６，６６６，６０８，５５４．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ）：［ＭＨ−ＣＨ２Ｏ］ ４２９．２１７５（計算値 ４２９．２１７４）；［Ｍ−Ｈ］＋ ４５９．２２７９（計算値 ４５９．２２７９）．
その後、このアルコール（７０．８ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、無水Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１２．５時間攪拌し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−２０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて、乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．４ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するトシレート（７８．４ｍｇ，８３％）を無色オイルとして得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．４４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ），３．９２−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．４３（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．４９，１６０．２４，１５８．５９，１５５．４３，１４５．１６（Ｃ），１４３．４０（ＣＨ），１４０．５４，１３２．２１（Ｃ），１２９．８４，１２７．８２，１２７．３２，１２７．２１，１１５．７９，１１５．４８，１１５．１２，１１４．８３，１１４．３１，１１４．２２，７３．５０（ＣＨ），６７．４５（ＣＨ２），６２．４２，５０．７４（ＣＨ），３７．３５，２７．８７（ＣＨ２），２５．７７，２１．５９（ＣＨ３），１８．１０（Ｃ），−４．６７，−５．０１（ＣＨ３）．１９Ｆ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１６．０１（１Ｆ，ｍ），−１２５．４０（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３０５５，３０３４，２９５３，２９３０，２８８６，２８５７，１６０３，１５０９，１４７２，１４６３，１３６５，１３０７，１２９４，１２５２，１２２３，１１９０，１１７７，１１５６，１０９６，９７９，８６２，８３５，７７５，６６６，６０８，５５５．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３２Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ２ＳＳｉ）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ４８３．１５５９（計算値 ４８３．１５５４）；［ＭＮａ］＋ ６３７．２３３０（計算値 ６３７．２３４４）．
上記で得られたトシレートを無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキノン（２６３ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１０２．１ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を８０℃で１２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機相を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するフェノールＸＩＸｆ（７０．９ｍｇ，８６％）を無色オイルとして得た。
Ｒｆ（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．３３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４７Ｈｚ），７．０６−６．９３（６Ｈ，ｍ），６．７５−６．６８（５Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ），４．１０−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），３．１７−３．１１（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．５４（４Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．３２，１６０．０８，１５８．４８，１５５．３５，１５２．３１，１４９．８６（Ｃ），１４３．８５（ＣＨ），１４１．５２，１４１．４９，１４０．６３（Ｃ），１２７．２３，１２７．１２，１１５．９９，１１５．７３，１１５．５１，１１５．４４，１１５．０４，１１４．７５，１１４．６７，１１４．５７，７３．７８（ＣＨ），６７．７９（ＣＨ２），６３．８８，５１．５１（ＣＨ），３７．７７，２８．３８（ＣＨ２），２５．８９（ＣＨ３），１８．２５（Ｃ），−４．４６，−４．８０（ＣＨ３）．１９Ｆ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１５．３１（１Ｆ，ｍ），−１２４．７１（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０，３０５６，２９５３，２９３０，２８８５，２８５８，１６０５，１５０９，１４７２，１４６２，１３６２，１２９７，１２２６，１１５６，１１００，１０８６，１０５０，１００６，９３９，８２８，７７６，６６７，６０９，５５３，５１８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３１Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ４２１．１７２０（計算値 ４２１．１７２８）；［ＭＨ］＋ ５５３．２６７７（計算値 ５５３．２６９８）；［ＭＮａ］＋ ５７５．２５０５（計算値 ５７５．２５１７）．
フェノールＸＩＸｆ（１８．４ｍｇ，０．０３３３ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．２０ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．２０ｍＬ）を加え、その溶液を数時間かけて室温に加温し、室温で２２時間攪拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、その溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−６０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ２．０ｃｍ）により精製し、無色オイルとして所望のジオールＸＩＸ（１４．４ｍｇ，９９％）を得た。
Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．２７；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４７Ｈｚ），７．０６−６．９３（６Ｈ，ｍ），６．７５−６．６７（５Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０９−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．２Ｈｚ），１．９９−１．５０（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．７２，１６０．４７，１５５．３１，１５２．２６，１４９．９５（Ｃ），１４３．５３（ＣＨ），１４１．４１，１３９．７８（Ｃ），１２７．４１，１２７．２９，１１６．０１，１１５．７７，１１５．５１，１１５．２３，１１４．５４，１１４．４２，７３．４９（ＣＨ），６７．６０（ＣＨ２），６３．６７，５１．３５（ＣＨ），３５．８９，２８．７０（ＣＨ２）．１９Ｆ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１４．８９（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），−１２４．６４（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２０，２９２７，１６０４，１５０８，１４５３，１３６６，１２２５，１１５７，１１０２，１０４４，９１０，８２６，７３３，６０９．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ４２１．１７１７（計算値 ４２１．１７２８）；［Ｍ］＋ ４３８．１７５５ （計算値 ４３８．１７５５）；［ＭＨ］＋ ４３９．１８２５（計算値 ４３９．１８３３）；［ＭＮａ］＋ ４６１．１６５０（計算値 ４６１．１６５３）．
実施例１６
Figure 2007507433
ステップ１５ａ）で得られたフェノールＸＩＸｆ（２８．４ｍｇ，０．０５１４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、無水ピリジン（０．１０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２２．５時間攪拌し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡＣ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．５ｘ２．０ｃｍ）により精製し、対応するメシレート（２９．２ｍｇ，９０％）を無色オイルとして得た。
Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．６４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．１７（６Ｈ，ｍ），７．０６−６．９４（６Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．７Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．０８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５２（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６０．２５，１５８．６５，１５７．９２，１５７．２３，１５５．５０（Ｃ），１４３．６７（ＣＨ），１４２．９３，１４１．５２，１４０．６７（Ｃ），１２７．３０，１２７．１９，１２３．１８，１１５．８５，１１５．５６，１１５．４５，１１５．１４，１１４．８５，１１４．６４，１１４．５３，７３．７６（ＣＨ），６７．５３（ＣＨ２），６３．５４，５１．６０（ＣＨ），３７．７５（ＣＨ２），３７．０９（ＣＨ３），２８．２９（ＣＨ２），２５．７８（ＣＨ３），１８．１３（Ｃ），−４．６３，−４．９８（ＣＨ３）．１９Ｆ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１６．００（１Ｆ，ｍ），−１２５．４７（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：２９３０，２８５７，１６０５，１５０８，１４７２，１３６９，１２９９，１２５１，１２２３，１１９７，１１６８，１１５２，１０８６，１００９，９７０，８６８，８３６，７７６，６０９，５２７．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ３２Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ５ＳＳｉ）：［ＭＨ−ＴＢＤＭＳＯＨ］＋ ４９９．１５０４（計算値 ４９９．１５０３）；［ＭＮａ］＋ ６５３．２２９８（計算値 ６５３．２２９３）．
このメシレート（２９．０ｍｇ，０．０４６０ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ，テフロン（登録商標）ボトル）に溶かし、無水ピリジン（０．２０ｍＬ）、続いてＨＦ−ピリジン錯体（０．２０ｍＬ）を加え、その溶液を数時間かけて室温に加温し、室温で１０時間攪拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、その溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、セライトで蒸発させ、ヘキサン中０−９０％のＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配で溶離するシリカゲルを用いて乾燥カラム真空クロマトグラフィー（４．６ｘ２．０ｃｍ）により精製し、無色オイルとして所望のメシレートＸＸ（２３．０ｍｇ，９７％）を得た。
Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ））０．１８；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０６−６．９４（６Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．８Ｈｚ），４．１４−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），１．９４（１Ｈ，ｂｓ），１．９２−１．５４（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６３．７２，１６０．４７，１５８．５０，１５７．０４，１５５．３５（Ｃ），１４３．３５（ＣＨ），１４２．８２，１４１．３０，１４１．２６，１３９．８４（Ｃ），１２７．３６，１２７．２６，１２３．１１，１１５．８１，１１５．５２，１１５．４１，１１５．２５，１１４．５２，１１４．４２，７３．４４（ＣＨ），６７．３７（ＣＨ２），６３．４４，５１．４３（ＣＨ），３７．２０（ＣＨ３），３５．９７，２８．７３（ＣＨ２）．１９Ｆ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１４．０６（１Ｆ，ｍ），−１２４．４９（１Ｆ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：３５５０，３４０４，２９３６，１６０４，１５０８，１３６６，１２９９，１２４９，１２２３，１１９６，１１６８，１１５１，１０３９，９７０，９１３，８７０，８３５，７４３，５２８．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ）：［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋ ４９９．１５００（計算値 ４９９．１５０３）；［Ｍ］＋ ５１６．１５３６（計算値 ５１６．１５０４）；［ＭＨ］＋ ５１７．１６０６（計算値 ５１７．１６０９）；［ＭＮａ］＋ ５３９．１４２８（計算値 ５３９．１４２８）．
実施例１７
Figure 2007507433
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶かした酸ＸＸＩａの溶液に（Ｂ．Ａ．Ｓｈｉｎｋｒｅ，Ｖ．Ｇ．Ｐｕｒａｎｉｋ，Ｂ．Ｍ．Ｂｈａｗａｌ，Ａ．Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，４５３に準拠して調製；３０．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ，１．１１当量）、トリエチルアミン（６４．０ｍＬ，４６１ｍｍｏｌ，５．００当量）、続いてイミンＸＸＩｂ（Ｔ．Ｋａｍｂａｒａ，Ｋ．Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，９２８２に準拠して調製；２８．１ｇ，９２．１ｍｍｏｌ，１．００当量）を加える。その溶液を−２０℃に冷却し、トリホスゲン（１６．４ｇ，５５．８ｍｍｏｌ，０．６００当量）を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に２０分かけて加える。その溶液を８時間かけて２３℃に加温し、この温度で更に１０時間攪拌する。その溶液を６００ｍｌの冷水と２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ込む。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。結合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／２〜１／２勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（７／１〜３／１勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、収率３５％の好ましくないジアステレオマーと共に、収率４０％の無色の固形物としてβ−ラクタムを得る。
ｍｐ：１３２℃．Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／酢酸エチル １／１）．αD＝＋７７°，（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０７５，３０．５℃）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４６−７．０７（ｍ，１６Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６５．４，１６５．０，１５９．３（Ｊ＝２４４Ｈｚ），１５９．１，１３７．１（Ｊ＝５Ｈｚ），１３３．７，１２９．９，１２８．９，１２８．６，１２８．３，１２８．０，１２７．７，１２５．７，１１９．０（Ｊ＝８Ｈｚ），１１６．０（Ｊ＝２３Ｈｚ），１１５．１，１００．１，７６．９，７１．２，７０．１，６２．２，５９．０，３３．８，２３．６，１２．４．ＩＲ（薄膜）：２９３８，１７５６，１６６７，１６１２，１５１１，１３８２，１２２３，１１７７，１１１２，１０９２，８３４，７３４．ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｃ３５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５ ＋）の計算値，５８０．２３７４，実測値，５８０．２３６９．
ＴＨＦ（２４２ｍｌ）と水（４８ｍｌ）に溶かしたβ−ラクタムＸＸＩｃの溶液（１７．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（５５．７ｇ，２９３ｍｍｏｌ，１０．０当量）を加える。その溶液を加熱して５時間還流させる。その溶液を約６０ｍｌの量に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）に注ぎ込む。水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍｌ）で抽出する。結合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／２〜２／３勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、対応する３−ヒドロキシ−β−ラクタムを収率５１％の無色の固形物として得る。
ｍｐ：１６８℃．Ｒｆ＝０．２６（ヘキサン／酢酸エチル ３／２）．αD＝−１２９°，（アセトン，ｃ＝１．２２，２９．５℃）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン）δ：７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン）δ：１６６．５，１５９．２，１５９．０（Ｊ＝２４１Ｈｚ），１３７．７，１３４．７，１２９．６，１２８．６，１２８．０，１２７．８，１１８．９（Ｊ＝８Ｈｚ），１１５．８（Ｊ＝２３Ｈｚ），１１４．８，７８．０，６９．８，６２．３．ＩＲ（薄膜）：３１２０，１７５６，１６６７，１６１２，１５１１，１３８２，１２２３，１１７７，１１１２，１０９２，８３４，７３４．ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ３ ＋）の計算値，３６３．１２７１，実測値，３６３．１２６８，Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ３の元素分析計算値：Ｃ，７２．７２；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５；実測値：Ｃ，７７．７３；Ｈ，５．２０；Ｎ，３．９１．
メタノール（５５．０ｍｌ）に溶かしたこの３−ヒドロキシ−β−ラクタム（２．００ｇ，５．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１．４９ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，５．００当量）を加える。この懸濁液を２３℃で２時間攪拌する。この形成溶液に、ＮＨ４Ｃｌを加え、その懸濁液を真空中で濃縮する。その固形物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加える。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出する。結合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／２〜１／１勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、対応するアミノアルコールを収率８９％の無色の固形物として得る。
ｍｐ：１０３℃．Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／酢酸エチル ３／２）．αD＝＋１３．９°，（ＣＨ２Ｃｌ２，ｃ＝１．１０，２５．３℃）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ）４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５８．２，１５５．８（Ｊ＝２３３Ｈｚ），１４２．５，１３６．８，１３１．０，１２８．５，１２７．９，１２７．９，１２７．４，１５５．５（Ｊ＝２２Ｈｚ），１１４．９，１１４．８，７４．６，７０．０，５９．１，５３．１，１１４．８，７８．０，６９．８，６２．３．ＩＲ（薄膜）：３３９０，１７３７，１６１０，１５１０，１２２１，１１１３，８２３．ＭＳ（ＥＩ）：３０６．１７４８（２．５４％），１８６．２３５６（１８．８％，９１．０９０８（１００％））．Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯ４の元素分析計算値：Ｃ，６９．８６；Ｈ，５．６１；Ｎ，３．５４；実測値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，５．７８；Ｎ，３．５４．
ＣＨ２Ｃｌ２（２４．０ｍｌ）中上記で得られたアミノアルコール（１．９２ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ，３．００当量）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５９．０ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ，０．１０当量）を加える。その溶液を−７８℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍｌ）中トリホスゲン（１．４４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）を５分かけて加える。その溶液を８時間かけて２３℃に加温し、この温度で更に５時間攪拌する。この溶液に水（５０ｍｌ）と濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加える。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出する。結合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、収率８２％の無色の固形物としてメチルエステルＸＸＩｄを得る。
ｍｐ：１１８℃．Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン／酢酸エチル ３／２）．αD＝＋１８°，（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．１０，２９．３℃）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６８．９，１６０．１（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ），１５９．７，１５４．３，１３６．７，１３２．７，１２９．５，１２８．９，１２８．４，１２７．８，１２７．７，１２３．２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１６．１（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１１６．０，７７．９，７０．３，３６．６，５３．５．ＩＲ（薄膜）：１７６９，１５５２，１３８８，１２２７，１０９９，８３４．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：（Ｃ２４Ｈ２０ＦＮＯ５Ｎａ＋）の計算値，４４４．１２２４，実測値，４４４．１２２４．Ｃ２４Ｈ２０ＦＮＯ５の元素分析計算値：Ｃ，６８．４０；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．３２；実測値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，４．９１；Ｎ，３．３８．
エタノール（２７．０ｍｌ）に溶かしたメチルエステルＸＸＩｄ（１．６８ｇ，３．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）の懸濁液に、２３℃でナトリウムシアノホウ水素化物（２２６ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加える。懸濁液をすべての固形物が溶解したこの温度で２時間攪拌する。この溶液に、ＮＨ４Ｃｌを加え、その量を真空中で５ｍｌに濃縮する。この懸濁液に、水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加える。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。結合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１〜２／３勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、対応するアルコールを収率９２％の無色の固形物として得る。
ｍｐ：１４３℃．Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／酢酸エチル ２／３）．αD＝−１６°，（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．５４，３２．４℃）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．１９（ｍ，９Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５９．７（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ），１５９．０，１３６．４，１３２．７，１２９．４，１２８．５，１２８．０，１２７．９，１２７．４，１２３．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１５．６（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１１５．６，８２．０，７０．１，６１．６，６１．２．ＩＲ（薄膜）：３４１８，２９３０，２８７１，１７４８，１６１１，１５１２，１３９４，１２３４．ＨＲＭＳ（ＥＩ）：（Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ４ ＋）の計算値，３９３．１３７６，実測値，３９３．１３８９．Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ４の元素分析計算値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，５．１２；Ｎ，３．５６；実測値：Ｃ，７０．２６；Ｈ，５．２１；Ｎ，３．６１．
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍｌ）に溶かした塩化オキサリル（５０８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ，２．００当量）の溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（０．３５５ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ，２．５０当量）を加える。−７８℃で１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍｌ）に溶かした、上記で得られたアルコール（７８７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１．００当量）を５分かけて加える。この温度で更に５分後、トリエチルアミン（１．１４ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ，８．００当量）を加える。５分後、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）−エタノンを加え、得られた懸濁液を２０℃に加温し、更に３０分間攪拌する。その溶液に、飽和水溶液Ｎａ２ＨＣＯ３を加える。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。結合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、対応するエノンを収率８９％の無色の固形物として得る。
ｍｐ：１５２℃．Ｒｆ＝０．５６（ヘキサン／酢酸エチル ３／２）．αD＝＋１００°，（ＣＨＣｌ３，ｃ＝０．６０，２５．６℃）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．０６（ｍ，１４Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．０５−５．００（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１８７．１，１６５．９（ｄ，Ｊ＝２５４Ｈｚ），１５９．８（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１５９．４，１５４．８，１４０．０，１３６．２，１３３．２，１３２．３，１３１．４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２８．６，１２８．１，１２８．１，１２７．９，１２７．４，１２５．８，１２３．５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１５．９（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），１１５．８，８０．５，７０．２，６６．０．ＩＲ（薄膜）：１７６０，１６７５，１５９７，１５１１，１３８５，１２２７．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：（Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４Ｎａ＋）の計算値，５３４．１４９３，実測値，５３４．１４８２．Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４の元素分析計算値：Ｃ，７２．７９；Ｈ，４．５３；Ｎ，２．７４；実測値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，４．７８；Ｎ，２．７３．
エタノール（１５．０ｍｌ）に溶かしたこのエノン（９１０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，１．００当量）に、２３℃で炭素上のパラジウム（１０％）（１００ｍｇ）を加える。その懸濁液を１気圧の水素ガス下において３時間激しく攪拌する。その懸濁液を濃縮したＥｔＯＡｃで溶離するセライトパッドを通してろ過し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。得られたベンジルエーテルの一部（３１０ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、−２０℃に冷却する。（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロオキサザボロール２−メチル−オキサザボロリジン（トルエン溶液（０．５Ｍ）０．６００ｍｌ，０．３０２ｍｍｏｌ，０．５０当量）、続いてボランジメチルスルフィド錯体（０．０８０ｍｌ，０．９０５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加える。その溶液を−２０℃で２時間攪拌した後、０℃に加温し、メタノールで急冷する。この溶液に、飽和水溶液Ｎａ２ＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２を加える。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。結合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／２〜１／１勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。得られたアルコールの一部（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）をエタノールに溶かし、炭素上のパラジウム（１０ｍｇ）を加える。その懸濁液を１気圧の水素下において２．５時間激しく攪拌する。その懸濁液をＥｔＯＡｃで溶離するセライトプラグを通してろ過する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１〜１／２勾配）で溶離するシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、出発エノンから所望のオキサゾリジノンＸＸＩを収率５７％の無色の固形物として得る。
ｍｐ：９８℃．Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／酢酸エチル ２／３）．αD＝−１°，（ＣＨＣｌ３，ｃ＝０．８４，２７．６℃）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：７．４７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：１６２．０（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１５９．５（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１５７．９，１５５．３，１４２．２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３４．３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２９．１，１２８．７，１２７．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２３．８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１６．１，１１５．２（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），８２．４，７２．３，６５．６，３５．０，３０．３．ＩＲ（薄膜）：３３１６，２９２５，１７２６，１６０３，１５１１，１２２４，８３５．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４Ｎａ＋）の計算値，４４８．１３３７，実測値，４４８．１３２６．
実施例１８
本発明の化合物およびエゼチミブ（市販のもの、またはＷｕ，Ｇ．Ｚ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９に準拠して調製したもの）を、適切な対照化合物としてのグルクロニド（エゼチミブの代謝物、Ｖａｃｃａｒｏ，Ｗ．Ｄ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，３１３−３１８に準拠して調製）と共に、これらの化合物のウサギの刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）におけるコレステロール取り込み抑制作用を測定するため、周知の方法により評価した（表１）。簡単に言えば、本発明の各種化合物および適切な対照化合物の存在下において、負荷供与体粒子からＢＢＭＶ二重層への放射性標識コレステロールエステルのスカベンジャー受容体を介した取り込みを測定したのである（Ｈａｕｓｅｒ，Ｈ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，３７，１７８４３−１７８５０；Ｗｅｒｄｅｒ，Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１，４０，１１６４３−１１６５０；Ｂｏｆｆｅｌｌｉ，Ｄ．ら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９７，４１１，７−１１．）。
Figure 2007507433

Claims (17)

  1. 式Ｉによる化合物において、
    Figure 2007507433
     式中、
    Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、Ｘ＝−ＣＯ−であり、Ｓｐ２が共有結合を示す場合には、Ｒ６はＳｐ３＝−Ｏ−の糖鎖構造ＡまたはＤのいずれも示してはならず、且つＲ６はＳｐ３＝−ＯＣＨ２−の糖鎖構造Ｂも示してはならないという条件で、
    Ｐは、−Ｎ＜または−Ｃ＝を示し、
    Ｘは、互いに独立して−ＣＨ２−、ＣＲ１（ｓｐ２混成）、Ｏ、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−ＣＯ−、または−ＣＳ−を示し、式中、Ｒ１はＨまたはＮＲ２を示し、式中、Ｒ２はＺに任意に結合して二環式構造が形成されるようにするＨまたは低級アルキルを示し；
    ｎは、１または２を示し、
    Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、−ＯＲ３、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３（ＣＯ）Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、またはハロゲンを示し、式中、Ｒ３とＲ４はＨまたは低級アルキルを示し、
    Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｗを示し、式中、Ｗは任意に置換アリールまたはヘテロアリール、−ＯＣＯ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯＲ５を示し、式中、Ｒ５はＨもしくは低級アルキル；または式−Ｓｐ３−Ｒ６を示し、式中、Ｓｐ３は共有結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ２−（ｐ）Ｃ６Ｈ４Ｏ−を示し、そしてＲ６は糖鎖構造Ａ〜Ｄのうちの１つを示し：
    Figure 2007507433
     式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに独立してＨ、低級アルキル、アリール（低級アルキル）、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ３ −、または−ＰＯ３ −を示し、Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＲ１６または−ＣＯＯＲ１７を示し、そしてＲ１５は−ＣＨ２ＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３ −、または−ＣＨ２ＯＳＯ３ −を示し、式中、Ｒ１６とＲ１７は互いに独立してＨ、低級アルキル、アリール（低級アルキル）、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ３ −、または−ＰＯ３ −を示し、
    Ｚは、任意に置換アリールまたはヘテロアリールを示し、
    Ｓｐ１は、直鎖または分岐低級アルキル基−（ＣＨ２）ｐ−のようなスペーサーユニットを示し、式中、ｐは２〜６であり、これは−ＯＨ、−ＯＲ１８、ハロゲン、またはシアノ基により非置換、一置換、または多置換されるものであり、式中、１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ１９−、−ＮＲ１９−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−に置換されてもよく、式中、Ｒ１８とＲ１９は水素原子または低級アルキルを示し；
    Ｓｐ２は、共有結合または直鎖もしくは分岐低級アルキル基−（ＣＨ２）ｑ−のような任意のスペーサーユニットを示し、式中、ｑは１〜６であり、これはＯＨ、−ＯＲ２０、ハロゲン、またはシアノ基により非置換、一置換、または多置換されるものであり、式中、１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ２１−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−に置換されてもよく、式中、Ｒ２０とＲ２１は水素原子または低級アルキルを示し；
    Ｙは、任意に置換アリールまたはヘテロアリールを示すことを特徴とする化合物。
  2. Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、Ｘ＝−ＣＯ−であり、Ｓｐ２が共有結合を示す場合には、ＲｂはＨまたはＯＨのいずれも示してはならず、そしてＳｐ３は共有結合、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２−のいずれも示してはならないことを条件とする請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、およびＸ＝−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式中、Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、およびＸ＝−ＣＳ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  5. 式中、Ｐ＝−Ｎ＜、および−（Ｘ）ｎ−＝−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  6. 式中、Ｐ＝−Ｃ＝、および−（Ｘ）ｎ−＝−ＮＨ−Ｎ＝または−Ｏ−Ｎ＝であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  7. Figure 2007507433
     式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｓｐ１、Ｓｐ２、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは請求項１または２に定義した通りであることを特徴とする、式ＩＶａを有する請求項１または２に記載の化合物。
  8. Figure 2007507433
     式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｓｐ１、Ｐ、Ｘ、およびｎは以上に定義した通りであり、式中、Ｒ２１とＲ２２はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンを示すことを特徴とする式ＩＶｂを有する請求項１または２に記載の化合物。
  9. 式中、Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、およびＸ＝−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であることを特徴とする請求項７または８に記載の化合物。
  10. 式中、Ｐ＝−Ｎ＜、ｎ＝１、およびＸ＝−ＣＳ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であることを特徴とする請求項７または８に記載の化合物。
  11. 式中、Ｐ＝−Ｎ＜、および−（Ｘ）ｎ−＝−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−であることを特徴とする請求項７または８に記載の化合物。
  12. 式中、Ｐ＝−Ｃ＝、および−（Ｘ）ｎ−＝−ＮＨ−Ｎ＝または−Ｏ−Ｎ＝であることを特徴とする請求項７または８に記載の化合物。
  13. 薬学的に許容される担体を用いる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物からなる医薬組成物。
  14. アテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防、またはコレステロール値の低減のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. アテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防、またはコレステロール値の低減に使用される請求項１３に記載の医薬組成物からなるキット。
  16. 請求項１乃至１２に記載の有効量の化合物をそのような治療を必要とする被験者に投与するステップを含むアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防、またはコレステロール値の低減のための方法。
  17. アテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防、またはコレステロール値の低減用薬剤を製造するための請求項１乃至１２に記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005061452A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
SI1725234T1 (sl) 2004-03-05 2013-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov
US8329703B2 (en) 2005-02-15 2012-12-11 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Pyrazole compounds
UY29607A1 (es) 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
CA2610959A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
MY148538A (en) 2005-06-22 2013-04-30 Astrazeneca Ab Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EA200970375A1 (ru) 2006-10-13 2009-10-30 Президио Фармасьютикалз, Инк. Соединения и способы лечения вируса гепатита с
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1958941A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 Lipideon Biotechnology AG Oxazolidinones and their use as hypocholesterolemic agents
JPWO2008108486A1 (ja) 2007-03-06 2010-06-17 帝人ファーマ株式会社 １−ビアリールアゼチジノン誘導体
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2754384A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8722864B2 (en) * 2010-07-22 2014-05-13 NuTek Pharma Ltd. Glycosylated acetaminophen pro-drug analogs
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2015092448A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Rudjer Boskovic Institute Beta-lactam cholesterol absorption inhibitors
CN104513187B (zh) * 2015-01-09 2017-05-31 安润医药科技（苏州）有限公司 依折麦布及其中间体的合成方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3620467A1 (de) * 1985-06-20 1987-01-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-lactamen und (beta)-lactame
JPH06508637A (ja) * 1991-07-23 1994-09-29 シェリング・コーポレーション 血清コレステロール低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法
JPH08509989A (ja) * 1993-09-21 1996-10-22 シェーリング コーポレイション 低コレステロール血症薬剤として有用なヒドロキシ置換アゼチジノン化合物
JPH09512833A (ja) * 1994-11-18 1997-12-22 シェーリング コーポレイション 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
JPH10512592A (ja) * 1995-10-31 1998-12-02 シェーリング コーポレイション 低コレステロール血症剤として有用な糖−置換２−アゼチジノン
WO2000063703A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
WO2002050090A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
WO2003026643A2 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US20030119428A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3620467A1 (de) * 1985-06-20 1987-01-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-lactamen und (beta)-lactame
JPH06508637A (ja) * 1991-07-23 1994-09-29 シェリング・コーポレーション 血清コレステロール低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法
JPH08509989A (ja) * 1993-09-21 1996-10-22 シェーリング コーポレイション 低コレステロール血症薬剤として有用なヒドロキシ置換アゼチジノン化合物
JPH09512833A (ja) * 1994-11-18 1997-12-22 シェーリング コーポレイション 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物
JPH10512592A (ja) * 1995-10-31 1998-12-02 シェーリング コーポレイション 低コレステロール血症剤として有用な糖−置換２−アゼチジノン
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
WO2000063703A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
WO2002050090A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
WO2003026643A2 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US20030119428A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors

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