JPH09512833A

JPH09512833A - 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物

Info

Publication number: JPH09512833A
Application number: JP8516884A
Authority: JP
Inventors: ブライアンエイ．マックキットリック，; サンディープデュガー，; デュアンエイ．バーネット，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1994-11-18
Filing date: 1995-11-15
Publication date: 1997-12-22
Anticipated expiration: 2015-11-15
Also published as: CN1083833C; MX9703577A; NZ296720A; HK1002558A1; BR9509669A; ATE213726T1; WO1996016037A1; US5633246A; SK283860B6; CA2205202A1; FI972099A; JP2908031B2; DK0792264T3; EP0792264A1; HUT77088A; KR970707092A; DE69525643T2; HU227672B1; CZ148697A3; PL184310B1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）のイオウ置換アゼチジノン低コレステロール化剤またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにこれらを含有する薬学的組成物、およびこの化合物を、単独でまたはコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて投与することによって血清コレステロールを低下させる方法が開示される：ここで：Ar¹は、アリール、R¹⁰-置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ar²は、アリールまたはR⁴-置換アリールであり；Ar³は、アリールまたはR⁵-置換アリールであり；ＸおよびＹは、-CH₂-、-CH(低級アルキル)-、または-C(ジ低級アルキル)-であり；Ｒは-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、または-O(CO)NR⁶R⁷であり；Ｒ¹は水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲおよびＲ¹は一緒になって、=0であり；ｑは０または１であり；ｒは０、１、または２であり；ｍおよびｎは０〜５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は１〜５であり；Ｒ⁴は、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁶、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10-COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-(低級アルキレン)-COOR⁶および-CH=CH-COOR⁶から選択され；Ｒ⁵は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁶、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10-COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-CF₃、-CN、-NO₂、ハロゲン、-（低級アルキレン）COOR⁶および-CH=CH-COOR⁶から選択され；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、Ｈ、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；Ｒ⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；およびＲ¹⁰は、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁶、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10-COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-CF₃、-CN、-NO₂およびハロゲンから選択される。

Description

【発明の詳細な説明】低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物発明の背景本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において低コレステロール化薬剤として有用なイオウ置換アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明のイオウ置換アゼチジノンとコレステロール生合成阻害剤との組み合わせに関する。アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患（CHD）は、西洋では死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を示す。アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。全コレステロールレベルが225-250mg/dlを越える場合、CH Dの危険性の有意な増加を伴う。コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化症病巣（lesion）の主要な成分であり、そして動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食物性コレステロールの腸管吸収におけるキーステップでもある。従って、コレステリルエステル形成の阻害および血清コレステロールの減少は、アテローム性動脈硬化症病巣形成の進行を阻害し、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積を減少させ、そして食物性コレステロールの腸管吸収をブロックすることが見込まれる。少数のアゼチジノンが、コレステロールの低下および／または哺乳動物の血管壁におけるコレステロール含有病巣の形成阻害に有用であると報告されている。米国特許第4,983,597号において、N-スルホニル-2-アゼチジノンが抗コレステロール薬剤として開示され、Ramらは、Indian J．Chem.，Sect．B，29B，12(1990) , 1134-7頁で、エチル4-(2-オキソアゼチジン-4-イル)フェノキシ-アルカノエートを低脂化薬剤（hypolipidemic agent）として開示している。欧州特許公報第2 64,231号では、1-置換-4-フェニル-3-(2-オキソアルキリデン)-2-アゼチジノンが血小板凝集阻害剤として開示されている。欧州特許第199,630号および欧州特許出願第337,549号では、種々の病状（例えば、アテローム性動脈硬化症）に伴う組織破壊を引き起こす炎症状態の処置に有用と言われるエラスターゼ阻害の置換アゼチジノンが開示されている。 WO93/02048号（1993年２月４日発行）では、置換β-ラクタムが低コレステロール化剤として有用であることが開示されている。WO94/14433号（1994年７月７日発行）では、WO93/02048号で定義されるように、置換β-ラクタムをコレステロール生合成阻害剤と組み合わせることが開示されている。ヒトおよび動物における全身のコレステロール恒常性の制御は、食物性コレステロールの制御、ならびにコレステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および異化を担う主要な器官であり、このために、血漿のコレステロールレベルの決定の主要な決定因子である。肝臓は、超低密度のリポタンパク質(VLDL)の合成および分泌の部位であり、VLDLはその後、循環において低密度リポタンパク質(LDL)に代謝される。LDLは、血漿中の有力なコレステロール-運搬リポタンパク質であり、その濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関付けられる。腸管コレステロール吸収が何らかの原因により減少した場合、より少ない量のコレステロールが肝臓に運搬される。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質(V LDL)の産生は減少し、血漿コレステロールの、主としてLDLとしての肝臓のクリアランスが増加する。従って、腸管のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、血漿中のコレステロールレベルの減少である。 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムＡ（HMG CoA）レダクターゼ(E C1.1.1.34)阻害剤によるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを減少させる有効的な方法（Witzum，Circulation，80，５(1989)，1101-1114頁）であることが示され、そしてアテローム性動脈硬化症を減少させる。HMG CoAレダクターゼ阻害剤と胆汁酸遮蔽剤（sequestrant）との混合治療は、ヒトの高脂血症患者において、単一治療(monotherapy)におけるいずれかの薬剤よりもより有効的であることが示された（Illingworth，Drugs，36(Suppl．3)(1988)，63-7 1頁）。発明の要旨本発明の低コレステロール化化合物は、以下の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩である：ここで： Ar¹は、アリール、R¹⁰-置換アリールまたはヘテロアリールであり； Ar²は、アリールまたはR⁴-置換アリールであり； Ar³は、アリールまたはR⁵-置換アリールであり；ＸおよびＹは、独立して、-CH₂-、-CH(低級アルキル)-、および-C(ジ低級アルキル)-からなる群より選択され；Ｒは-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、または-O(CO)NR⁶R⁷であり；Ｒ¹は水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲおよびＲ¹は一緒になって、= 0であり；ｑは０または１であり；ｒは０、１、または２であり；ｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；Ｒ⁴は、独立して、低級アルキル、からなる群より選択される１〜５個の置換基であり；Ｒ⁵は、独立して、からなる群より選択される１〜５個の置換基であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ⁹は低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルであり；そしてＲ¹⁰は、独立して、低級アルキル、からなる群より選択される１〜５個の置換基である。式Ｉの範囲内で、２つの好ましい構造がある。式ＩＡにおいて、ｑは０であり、そして残りの変数は上記で定義した通りであり、そして式ＩＢにおいて、ｑは１であり、そして残りの変数は上記で定義した通りである：Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰は、好ましくはそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基である。Ar¹がフェニル、Ｒ¹⁰-置換フェニルまたはチエニル、特に（４- Ｒ¹⁰）-置換フェニルまたはチエニルである式Ｉの化合物が好ましい。Ar²は、好ましくはＲ⁴-置換フェニル、特に（４-Ｒ⁴）-置換フェニルである。Ar³は、好ましくはフェニルまたはＲ⁵-置換フェニル、特に（４-Ｒ⁵）-置換フェニルである。Ar¹がＲ¹⁰-置換フェニルである場合、Ｒ¹⁰は好ましくは、ハロゲノ、特にフルオロである。Ar²がＲ⁴-置換フェニルである場合、Ｒ⁴は、好ましくは-O R⁶、特にＲ⁶が水素または低級アルキルである-OR⁶である。Ar³がＲ⁵-置換フェニルである場合、Ｒ⁵は、好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。Ar¹がフェニル、４-フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ar²が４-（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてAr³がフェニルまたは４-フルオロフェニルである式Ｉの化合物が特に好ましい。ＸおよびＹは、それぞれ好ましくは-CH₂-である。ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましくは２、３、または４、より好ましくは２である。ｑが１の場合、ｎは好ましくは１〜５である。Ｘ、Ｙ，Ar¹、Ar²およびAr³の選択は、式ＩＡおよびＩＢのそれぞれにおいて同じである。式ＩＡの化合物において、ｍおよびｎの合計は、好ましくは２、３または４、より好ましくは２である。ｍおよびｎの合計が２であり、そしてｒが０または１である化合物もまた好ましい。式ＩＢの化合物において、ｍおよびｎの合計は、好ましくは１、２または３、より好ましくは１である。ｍが０およびｎが１である化合物が特に好ましい。Ｒ¹ は好ましくは水素であり、そしてＲは、好ましくは-OR⁶であり、ここでＲ⁶は水素、または容易にヒドロキシルへ変換可能な基（例えば、上記に定義される-O(C O)R⁶、-O(CO)OR⁹および-O(CO)NR⁶R⁷）であるか、またはＲおよびＲ¹は、一緒になって=0基を形成する。本発明はまた、血清コレステロールレベルを低下させる方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物におけるもので、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する方法に関する。すなわち、本発明の化合物の低コレステロール化剤としての使用もまた、特許請求の範囲とされる。さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の血清コレステロール低下に有効な量を薬学的に受容可能なキャリア中に含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、血清コレステロールレベルの減少方法、およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防方法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤とを組み合わせた有効量を投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化症を処置または予防するために、あるいは血漿コレステロールレベルを減少させるために、コレステロール生合成阻害剤と組み合わせて使用される式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤の使用（および、同様に、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて使用されるコレステロール生合成阻害剤の使用）に関する。さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアの有効量を含む薬学的組成物に関する。最後の局面において、本発明は、１つの容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤を含み、そして別の容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害剤を含むキットに関する。詳細な説明本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。「ヘテロアリール」は、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを意味する。ヘテロアリール環が炭素原子を介して結合される全ての位置異性体は、例えば、２-ピリジル、３-ピリジルおよび４-ピリジル、ならびに２-チエニルおよび３-チエニルを意図する。「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が、独立して置換基の群より選択されると言われる、上記の記述は、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が独立して選択され、かつ、変数Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸が１分子中に１回より多く出現する場合、それらの出現が独立して選択される（例えば、Ｒが-OR⁶（ここで、Ｒ⁶は水素である）である場合、Ｒ⁴は-OR⁶ （ここで、Ｒ⁶は低級アルキルである）であり得る）ことを意味する。本発明の化合物は、少なくとも一つの非対称原子を有し、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むすべての異性体は、本発明の一部であると見なされる。本発明は、dおよびl異性体を、両者の純粋な形態で、およびラセミ混合物を包含する混合物で含む。異性体は、キラル出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、通常の技術を用いて調製され得る。異性体はまた、（例えば、二重結合が存在する場合には）幾何異性体を含み得る。当業者は、式（Ｉ）のいくつかの化合物について、一方の異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活性を示すことを認識する。アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適する酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、遊離の塩基体と、塩を生成するに充分量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離の塩基体は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理することにより再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解度）においてその各塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発明の目的においてその各遊離塩基体と等価である。本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩がある。さらに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと共に形成される塩が挙げられる。本発明の組み合わせに使用されるコレステロール生合成阻害剤は、以下を含む：HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、シムバスタチンおよびCI-981）；HMG CoAシンテターゼ阻害剤（例えば、L-659,699((E,E-11-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-オキソ-2'R-オキセタニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウンデカジエン酸））；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、NB-598((E)-N-エチル-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-3-[(3,3 '-ビチオフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミン塩酸塩)）および他のコレステロール生合成阻害剤（例えば、DMP-565）。好ましいHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチンである。式Ｉの化合物は、例えば以下に記載されるような周知の方法で調製され得る。方法Ａ：ｒが０であり、Ｒ¹¹が保護されたヒドロキシ基（ここで、保護基は以下の表１に定義した通りであり、そして残りの変数は上記で定義したとおりである）である式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉａの化合物は、上記反応スキームに従って調製され得、ここで、式IIのカルボン酸を、トリエチルアミンのような塩基、およびジメチルホスホルアミドジクロライド（dimethylphosphoramidous dichloride）のような適切な脱水剤の存在下で、式IIIのイミンと反応させる。得られた化合物を、フッ化水素酸のような酸と処理すると、式Ｉａのチオ化合物が得られる。保護されたヒドロキシ基Ｒ¹¹がアルコキシ基またはベンジルオキシ基である場合、このような保護基を式Ｉの化合物を得るために除去する必要はないが、他の保護基は、Ｒがヒドロキシである式Ｉの化合物を得るために従来技術を使用して除去され得る。Ｒがヒドロキシである化合物は、周知の技術により、Ｒが官能基化されている、すなわち、それが-OR^6a、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、または-O(CO)NR⁶R⁷（ここで、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁹は上記で定義した通りであり、そしてＲ^6aは低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルである）である、他の式Ｉの化合物に変換され得る。例えば、NaHのような適切な塩基の存在下におけるアルコールのアルキルハライドでの処理は、アルコキシ置換化合物（すなわち、ＲまたはＲ²がO R⁶であり、ここでＲ⁶は低級アルキルである）を提供する；アルコールのアセチルクロライドのようなアシル化剤での処理により、ＲまたはＲ²が-OC(O)R⁶である化合物が結果として生じる；アルコールのホスゲン、続いて式HOR⁹のアルコールでの処理は、-OC(O)OR⁹基で置換された化合物を提供する；そして、アルコールのホスゲン、続いて式HNR⁶R⁷のアミンでの処理は、ＲまたはＲ²が-OC(O)NR⁶R⁷ である化合物を提供する。式Ｉａの化合物（ここで、ｑは１であり、そしてＲおよびＲ¹が=0基を形成する）は、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での処理により、Ｒ¹が水素であり、そしてＲがOHである対応する化合物に変換され得る。対応するスルフィニル化合物、すなわち、ｒが１であり、そして残りの変数が上記で定義した通りである式Ｉの化合物（式Ｉｂの化合物）を調製するために、式Ｉａのヒドロキシ保護されたチオ化合物を１当量の、過酸（例えば、ｍ-クロロ過安息香酸、またはメタ過ヨウ素酸ナトリウム）のような酸化剤で処理する：対応するスルホニル化合物、すなわち、ｒが２であり、そして残りの変数が上記で定義した通りである式Ｉの化合物（式Ｉｃの化合物）を調製するために、式Ｉａのヒドロキシ保護されたチオ化合物を２当量の上記酸化剤で処理する：式ＩｂおよびＩｃの化合物は、式Ｉの化合物を得るために必要であるように、Ｒ¹¹で脱保護され得る。方法Ｂ：変数が上記で定義した通りである式Ｉａの化合物は、方法Ａに記載のように、式IVの保護されたメルカプト酢酸（ここで、Ｑは、ベンジルまたは置換ベンジルのようなイオウ保護基である）とイミンとを反応させることにより調製され得る。次いで、保護基Ｑを除去し、そしてメルカプト基を以下の式の化合物でアルキル化する：ここで、Ｌはブロモまたはヨードのような脱離基である。方法Ａに記載の方法を用いて、方法Ｂにより調製される式Ｉａの化合物は、スルフィニルおよびスルホニル化合物に変換され得、ＲおよびＲ¹が=0である化合物は、ＲがＨおよびＲ¹がOHである化合物に変換され得、そしてＲがヒドロキシである化合物は、官能基化されたヒドロキシ基に変換され得る。方法Ｃ：ｒが０および残りの変数が上記で定義した通りである、式Ｉの化合物は、以下のようなエナンチオ選択的方法で調製され得る：式VIIのクロロアシル化されたオキシゾリジノン補助（auxiliary）を、CH₂Cl₂ のような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式VIのメルカプタン（ここで、変数は上記で定義したとおりである）と反応させる。得られた式VIIIの化合物を、ジイソプロピルエチルアミン（Hunigの塩基）のような塩基の存在下にてTiCl₄で処理し、式IIIのイミンと反応させ、次いで、反応を酢酸のような酸でクエンチする。次いで、得られた式IXの化合物を、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（BSA）のようなシリル化剤およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）のようなフッ化物触媒との反応によって環化する。環化生成物を、従来の精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）を用いて、式ＩｄおよびＩｅのシスおよびトランス異性体に分離する。式ＩｄおよびＩｅの化合物は、上記の過酸との反応、あるいは（Ｒ）または（Ｓ）（10-カンファー-スルホニル）-オキサジリジンのような試薬との反応により、対応するスルフィニルおよびスルホニル化合物に変換され得る。例えば、式Ｉｄの化合物は、以下のように対応するスルフィニル化合物、ＩｆおよびＩｇに変換され得る：シスおよびトランス異性体への分離前または分離後に、適切なように式ＩｄおよびＩｅの化合物はＲ¹¹で脱保護され得、そしてＲがOHである化合物は、方法Ａに記載されるように官能基化され得る。出発化合物II、III、IV、VIおよびVIIはすべて、市販されているか、または当該分野で周知であり、かつ公知の方法により調製され得るかのいずれかである。上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準的な手順により除去し得る通常の保護基を用いて反応中保護され得る。以下の表１に、いくつかの代表的な保護基を示す。本発明者らは、本発明の化合物が血清の脂質レベル、特に血清コレステロールレベルを低下させることを見出した。本発明の化合物は、コレステロールの腸管吸収を阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコレステリルエステルの形成を著しく減少させることを見出した。このように、本発明の化合物は、腸管吸収および／またはコレステロールのエステル化を阻害する能力を有する低コレステロール化薬剤であり；それゆえ、それらは、哺乳動物、特にヒトのアテローム性動脈硬化症の処置および予防に有用である。式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の手順により決定され得る。高脂血症ハムスターを用いる低脂化薬剤のインビボアッセイハムスターを６つの群に分け、制御されたコレステロール食餌（0.5％のコレステロールを含むPurina Chow #5001）を７日間与える。餌の消費をモニターし、試験の化合物の存在下における食餌性のコレステロール曝露を決定する。動物に、食餌の開始以降、毎日１回試験化合物を投与する。投与は、0.2mlのコーンオイル単独（コントロール群）またはコーンオイル中の試験化合物の溶液（または懸濁液）の経口的な強制投与(gavage)により行う。瀕死のまたは衰えた(poor) 身体状態のすべての動物は、安楽死させる。７日後、動物をケタミンの筋肉内(I M)注射により麻酔し、断頭に処する。血液を血漿の脂質分析のために、EDTAを含む真空(vacutainer)チューブに集め、そして組織の脂質分析のために肝臓を切除する。脂質分析は、発表された手順（Schnitzer-Polokoff，R.,ら、Comp.Bloche m．Physiol.，99A，4(1991)，p.665-670）に従って行い、そしてデータは、コントロールに対する脂質の百分率減少として報告する。本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、任意の通常の投薬形態、好ましくは経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシエ剤、懸濁剤または水剤）で投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加物ならびに従来の技術を用いて調製し得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加物は、毒性がなく、適合可能な充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯正剤、増粘剤、色剤、乳化剤などを含む。式Ｉの化合物の通常の低コレステロール化の用量は、１日当たり約0.1から約3 0mg/kg体重、好ましくは約0.1から約15mg/kgである。70kgの平均体重に対しては、従って、用量レベルは、１日当たり約５mgから約1000mgの薬剤であり、それらは単回または2-4回に分けて投与される。しかし、正確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。本発明の組合わせ（ここで、ヒドロキシ置換アゼチジノンは、コレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与される）では、コレステロール生合成阻害剤の典型的な日常用量は、単回または分割で投与、通常１日当たり１回または２回投与され、１日当たり0.1から80mg/kg哺乳動物重量である：例えば、HMG CoAレダクターゼ阻害剤では、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日当たり１回〜２回投与（１日当たり約10mgから80mgの全日常的用量）し、そして他のコレステロール生合成阻害剤では、１投与当たり約１mgから1000mgを、１日当たり１回〜２回投与（１日当たり約１mgから約2000mgの全日常的用量）する。投与される組合わせの任意の成分の正確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり投与される各成分の投薬の数は、必ずしも同一であり得ず（例えば、ある成分が活性の長い持続期間を有し得る場合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を必要とし得る。本発明は、活性な構成成分（ここで、当該活性成分は別個に投与され得る）の組合わせを用いる処置による血漿コレステロールレベルの低下に関し、本発明はまた、キット形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関する。すなわち、キットは、２つの分かれたユニットを組合わせる場合が考えられる：コレステロール生合成阻害剤の薬学的組成物および置換アゼチジノンコレステロールの吸収阻害剤の薬学的組成物。キットは、好ましくは個々の成分の投与に対する指示を包含する。キットの形態は、個々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的および非経口的）で投与されなければならないか、または異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。以下に、式Ｉの化合物の調製例を示す。用語「シス」および「トランス」は、特に示されなければ、アゼチジノンの3-位および4-位での相対的な配向を意味する。用語「J」は、アゼチジノンの３-置換プロトンおよび４-置換プロトン間のプロトンNMRカップリング定数（ヘルツ（Hz））を表す。CDスペクトルはメタノール溶液として得た。実施例１工程１：トルエン（1.2L）中、４-フルオロアニリン（128ml）および4-t-ブチルジメチル-シロキシベンズアルデヒド（290g）の混合物を、Dean Starkトラップ下で、加熱還流する。24時間後、真空下で濃縮し、そして温ヘキサン（0.2L）中に残渣を溶解させる。-20℃まで冷却し、そして生成したイミン（378g、収率94 ％；融点51.4℃〜52.2℃）を濾過により採集する。工程２：CH₂Cl₂（20ml）中、フェネチルメルカプト酢酸（0.55g）［ｉ）フェネチルメルカプタンおよびブロモ酢酸エチルの反応、およびii）エタノール性水性 NaOHでのけん化による２工程で調製される］、工程１で調製されたイミン、およびトリエチルアミン（TEA）（1.2ml）の混合物に、０℃にてジメチルアミノホスホリルジクロライドを添加する。反応物を室温（rt）まで加温しながら一晩撹拌する。混合物を酢酸エチル（EtOAc）および10％のNaHCO₃間に分配する。有機層を洗浄し（H₂O）、乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮し、次いで、シリカ上でヘキサン／EtOAc（20:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色のオイル（0.48g、34％）を得る。このオイルを、ヘキサン／イソプロピルアルコール（66:1）を用いて、Chiralcel ODカラムを有するHPLCにより分離し、そして２番目のピークを採集する。工程３：CH₃CN（21ml）中、０℃にて工程２の生成物（215mg）を、48％ HF（2.5 ml）で処理する。反応物を室温（rt）まで加温しながら一晩撹拌する。混合物をエーテル（Et₂O）および冷水間に分配し、そして有機層を10％ NaHCO₃および水で洗浄する。有機層を乾燥し（MgSO₄）、および濃縮し、そしてシリカ上でヘキサン／EtOAc（5:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（1）を無色の固体として得る（0.16g、96％）。SIMS 394（M+H ）、256（100％）；元素分析：C₂₃H₂₀NO₂SF・0.25H₂Oに対する計算値方法Ｂ：工程１：クロロアセチルクロライド（9.76ml）のCH₂Cl₂(110ml)溶液を、(S)-4- フェニルオキサゾリジノン（10.0g）、TEA（35ml）およびジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.5g）の０℃のCH₂Cl₂（150ml）溶液に滴下する。反応物を室温まで徐々に加温し、次いでシリカゲル（約50g）を添加し、そして真空中で濃縮する。シリカ上で、EtOAc／ヘキサン（１：４）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の固体（11.3g、77％）を得る。工程２：フェネチルメルカプタンを、工程１の生成物（6.0g）およびTEA（5.1ml ）のCH₂Cl₂（0.1L）溶液に添加する。室温にて16時間撹拌し、次いでシリカゲル（約50g）を添加し、そして真空中で濃縮する。シリカ上で、EtOAc／ヘキサン（１：４）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、EtOAc／ヘキサン（１：４）から再結晶され得る、無色の固体（7.81g、92％）を得る。工程３：チタンテトライソプロポキシド（titanium tetraisoproxide）（7.5ml ）を、０℃にてCH₂Cl₂（200ml）中、TiCl₄(CH₂Cl₂中、75mlの１N TiCl₄）の撹拌溶液に添加する。15分後、工程２の生成物（34.1g）を添加し、そして５分後、方法Ａ、工程１からのイミン（66g）を添加する。反応物を-40℃まで冷却し、20 分間放置し、そしてジイソプロピルエチルアミン（35ml）を添加する。-40℃にて15時間後、反応物を-70℃まで冷却し、そしてイソプロピルアルコール（250m l）を添加する。６時間かけて徐々に室温まで加温し、次いで0.1N HCl（500ml）を添加し、そして反応混合物をEt₂Oで分配する。有機層を洗浄し（H₂O）、乾燥し（MgSO₄）、濃縮し、そしてCH₃OHからの結晶化により残渣を精製し、無色固体（30.9g、46％）を得る。工程４：工程３の生成物（10g）のトルエン（0.5l）溶液を90℃まで加熱し、そしてN,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（BSA）（7.4ml）を添加する。１時間後、反応物を45℃まで冷却し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）（0.47g）を添加する。続いて18時間にわたって、定期的に、さらにBSA（合計３モル当量）を添加し、そして45℃にて撹拌し続ける。合計24時間の後、反応物をCH₃OH（150ml）で希釈し、そして室温で１時間撹拌する。真空下で混合物を濃縮し、そしてシリカ上、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／EtOAc（10：１）を用いてトランス異性体を溶出する。ヘキサン／EtOAc（５：１）で溶出を継続し、シス異性体を得る。工程５：工程４からのトランスおよびシス異性体の溶液を、別々に、方法Ａの工程３の手順に従って、CH₃CN中にて水性HFで処理し、トランスおよびシスアゼチジノン１および１ａをそれぞれ得る。１ａ：CIMS 394(M+H) 100％；元素分析：C₂₃H₂₀NO₂SFに対する計算値実施例１、方法Ｂの工程３および工程４に記載の手順を用いて、４-メトキシベンジリデンアニシジンを用い、以下の化合物を調製する：１ｂ：元素分析：C₂₄H₂₃NO₂Sに対する計算値実施例２実施例１からの化合物１（2.3g）および(IS)-(+)-(10-カンファースルホニル) オキサジリジン（1.48g）のテトラヒドロフラン（THF）（40ml）溶液を加熱還流する。14時間後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカ上、フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、CH₂Cl₂／イソプロピルアルコール（100：1）を用いて最初のジアステレオマー２ａ（0.6g、25％）を溶出する。元素分析：C₂₃H₂₀ NO₃SFに対する計算値 CIMS 410(M+H)。続いて、ジアステレオマー２ｂを溶出し、次いでイソプロピルアルコール（IPA）からジアステレオマー２ｂを結晶化して、無色固体を得る（1 .48g、62％）。元素分析：C₂₃H₂₀NO₃SFに対する計算値実施例１からの化合物１ａを用い、実施例２の手順を用いて、以下の化合物を得る：２ｃ：元素分析：C₂₃H₂₀NO₃SFに対する計算値２ｄ：元素分析：C₂₃H₂₀NO₃SFに対する計算値実施例３ CH₂Cl₂（15ml）中、０℃の実施例１からの化合物１ｂ（0.36g）を、-78℃のｍ -クロロ過安息香酸（mCPBA）（0.16g）で処理する。２時間後、希NaHSO₃を添加し、そして混合物を室温まで加温する。EtOAcで分配し、そして有機層を10％Na HCO₃およびブラインで連続して洗浄し、次いで乾燥し（MgSO₄）、そして真空下で濃縮する。シリカ上、HPLCにより残渣を精製し、EtOAc／ヘキサン（１：２）を用いて化合物３ａ（0.185g）および３ｂ（0.10g）を溶出する。３ａ：元素分析：C₂₄H₂₃NO₃Sに対する計算値化合物１ｃを用い、実施例３の手順を用いて、以下の生成物を得る：３ｃ：元素分析：C₂₄H₂₃NO₃S・0.2H₂Oに対する計算値３ｄ：元素分析：C₂₄H₂₃NO₃S・0.2H₂Oに対する計算値実施例４ CH₂Cl₂（5ml）中、化合物２ｂ（60mg）をTEA（0.025ml）および無水酢酸（0.0 17ml）で処理する。２時間後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカ上でEtOAc／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体を得る。元素分析：C₂₅H₂₂NO₄SFに対する計算値化合物２ｃおよび２ｄを用い、化合物４を調製するための上記手順を用いて、以下の生成物４ａおよび４ｂをそれぞれ得る：４ａ：元素分析：C₂₅H₂₂NO₄SFに対する計算値実施例５工程１：TEA（14ml）を、N₂下にて、CH₂Cl₂（0.2L）中、4-メトキシベンジルクロライド（13ml）およびエチル-2-メルカプトアセテート（10ml）の混合物に添加する。48時間後、反応物をEt₂O（0.5L）で希釈し、そして有機層を0.3N HCl（３×）および10％ NaHCO₃で連続的に洗浄する。有機層を乾燥し、そして濃縮して、オイル（22g）を得る。THF（75ml）および水（75ml）にオイルの一部（5g）を溶解し、そしてLiOH（1g）を添加する。72時間の撹拌後、反応物を水（0.15L ）で希釈し、そしてヘキサン（0.2L）で抽出する。水層を1N HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出する。有機層を洗浄し（H₂O）、および乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮して黄色固体（4.25g、96％）を得る。工程２：工程１の生成物（1g）および実施例１、方法Ａ、工程１からのイミン（ 1.55g）の混合物を、CH₂Cl₂（40ml）中、ジメチルアミノホスホリルジクロライド（0.56ml）で０℃にて処理する。室温まで加温し、そして16時間撹拌する。反応物をEt₂O（100ml）で希釈し、そして1N HCl、10％ NaHCO₃およびブラインで連続的に洗浄する。有機層を乾燥し（MgSO₄）、および濃縮し、そして得られた残渣をシリカ上でヘキサン：EtOAc（20：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオイル（0.75g、30％）を得る。工程３：酢酸水銀（121mg）を、工程２の生成物（0.2g）のトリフルオロ酢酸（5 ml）溶液に０℃にて添加する。15分後、反応混合物をH₂OおよびEt₂O間に分配する。有機層を洗浄、乾燥および濃縮し、そして残渣をシリカ上でヘキサン：EtOA c（10：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オイル（0.1 5g）を得る。工程４：CH₂Cl₂（5ml）中、工程３の生成物（0.15g）およびTEA（0.06ml）の混合物に、N₂下、室温にて、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン（86mg）を添加する。５時間後、反応物をEt₂Oで希釈し、そして1N HCl、10％ NaHCO₃およびブラインで連続して洗浄する。有機層を乾燥および濃縮し、そして残渣をシリカ上でヘキサン：EtOAc（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オイルを得る。これをChiralcel ASカラムを用いるHPLCにより分割し、ヘキサン：IPA（85：15）でエナンチオー５（１）（[θ]228nM=-3.77×10³、[θ]2 44nM=+3.34×10³）を溶出し、次いでエナンチオマー５（２）（[θ]228nM=+3.65 ×10³、[θ]244nM=-3.24×10³）を溶出する。工程５：実施例１、方法Ａ、工程３の手順に従って、エナンチオマー５（２）を HFで処理し、化合物５を得る。元素分析：C₂₃H₁₇NO₃SF₂に対する計算値実施例６工程１：実施例５の工程４からのエナンチオマー５（２）（0.4g）のCH₃OH（20m l）溶液に、NaBH₄（28mg）を添加する。２時間後、反応混合物をEt₂OおよびH₂O 間に分配する。有機層を乾燥および濃縮し、そして残渣をEtOAc：ヘキサン（１：６）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー６（１）および６（２）を得る。工程２：工程１からのジアステレオマー６（１）および６（２）を、実施例１、方法Ａ、工程３の手順に従って、個々にHFで処理し、６ａおよび６ｂを得る。実施例７工程１：実施例６、工程１からのジアステレオマー６（１）を、実施例３に記載のmCPBAで処理する。生成物を、シリカゲル上で、EtOAc：ヘキサン（１：２）で溶出するHPLCにより精製し、ジアステレオマー７（１）および７（２）を得る。工程２：工程１からのジアステレオマー７（１）および７（２）を、実施例１、方法Ａ、工程３に記載のように、個々にHFで処理し、７ａおよび７ｂを得る。工程１および２の手順を用いて、実施例６、工程１からのジアステレオマー６（２）を処理して７ｃおよび７ｄを得る。 1H NMR（10％CD₃ODを含むCDCl₃中）：実施例８実施例１、方法Ａ、工程２からのラセミ生成物（0.185g）のCH₂Cl₂（20ml）溶液を、mCPBAで処理する。３時間後、NaHSO₃およびNaHCO₃を添加し、そして10分間撹拌し、次いでEtOAcで抽出する。有機画分を、シリカ上、ヘキサン：EtOAc（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物８（0.15g、76％）を得る。元素分析：C₂₄H₂₃NO₄Sに対する計算値実施例９工程１：実施例５、工程４からの生成物であるエナンチオマー５（２）を実施例３の手順に従って処理する。生成物をEtOAc：ヘキサン（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー９（１）および９（２）を得る。工程２：工程１からのジアステレオマー９（１）および９（２）を、実施例１、方法Ａ、工程３の手順に従って、個々にHFで処理し、９ａおよび９ｂを得る。実施例10 工程１：実施例１、方法Ｂ、工程１〜４の手順を用い、工程２においてフェネチルメルカプタンをp-メトキシベンジルメルカプタンで置換する。工程２：工程１のトランス異性体を、酢酸水銀で処理し、実施例５、工程３の生成物を、光学的に純粋な形態で得る。工程３：実施例５、工程４、および工程５の手順に従って、工程２の生成物を、 1'-ブロモ-2-アセチルチオフェンと反応させ、固体として表題化合物を得る（融点 148℃〜150℃）。実施例11 実施例10、工程３の手順を、1'-ブロモ-3-アセチルチオフェンを用いて実施し、固体として表題化合物を得る（融点176℃〜178℃）。元素分析：C₂₁H₁₆NO₃S₂F に対する計算値実施例12 実施例10、工程３の手順を、1'-ブロモ-3-アセチルピリジンを用いて実施し、固体として表題化合物を得る（融点74℃〜90℃）。FAB MS 409(M+H)。実施例13 実施例10、工程３の手順を、1'-ブロモ-4-アセチルピリジンを用いて実施し、表題化合物を得る（融点65℃〜69℃）。元素分析：C₂₂H₁₇N₂O₃SFに対する計算値実施例14 実施例10、工程３の手順を、1'-ブロモ-2-アセチルピリジンを用いて実施し、表題化合物を得る（融点59℃〜64℃）。実施例15 実施例11の化合物を、CH₃OH中、NaBH₄で処理し、固体としてジアステレオマーの混合物を得る（融点65℃〜70℃）。元素分析：C₂₁H₁₈NO₃S₂Fに対する計算値実施例16 実施例12の化合物を、CH₃OH中、０℃にてNaBH₄で処理する。30分後、CH₂Cl₂- 水中にそそぎ入れ、CH₂Cl₂層を分離し、そして生成物を、シリカゲル上でCH₂Cl₂ ：CH₃OH（95：５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物を得る（融点85℃〜90℃）。実施例17 実施例16の手順を用いて、実施例13の化合物を処理し、表題化合物を得る（融点95℃〜98℃）。元素分析：C22H₁₉N₂O₃SFに対する計算値実施例18 工程１：実施例10、工程１で調製されたシス異性体を、実施例10、工程２の手順に従って処理し、固体を得る。工程２：工程１の生成物を、実施例５、工程４および工程５の手順に従って反応させ、固体として表題化合物（融点180℃〜185℃）を得る。元素分析：C₂₃H₁₇NO₂ SF₂に対する計算値実施例19 実施例18、工程１の生成物を、実施例16の手順に従ってNaBH₄で処理し、そして得られた生成物を、実施例１、方法Ａ、工程３の手順に従ってHFで処理し、表題化合物（融点95℃〜105℃）を得る。以下の処方物は、本発明の特定の投薬形態を例示する。それぞれにおいて用語「活性化合物」は式Ｉの化合物を指す。実施例Ａ製造方法番号１および２を、適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を番号３と共に顆粒状にする。必要ならば、粗いふるい（例えば、1/4インチ、0.63cm）にかけて湿った顆粒を粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。適切な錠剤機で、混合物を適切なサイズおよび重さに圧縮する。実施例Ｂ製造方法番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10〜15分混合する。番号４を加え、そして１〜３分間混合する。適切なカプセル化機で、混合物を適切な２ピースのハードゼラチンカプセルに充填する。コレステロール生合成阻害剤を含む代表的な処方物は、当該分野で周知である。２つの活性構成成分を単一の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化合物について上記で開示された投与形態は、当業者の知識を用いて容易に改変し得ることが意図される。上記に記載されるような試験手順を用いて、以下のインビボデータが、式Ｉの代表的な化合物に対して得られた。データはコントロールに対する百分率変化（すなわち、コレステロールエステルの百分率減少）として報告され、従って、負の数字は、正の脂質低下作用を示す。式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性なジアステレオマーまたはエナンチオマーについて、0.1〜25mg/kgの用量で投与される化合物は、コレステロールエステルにおいて-21％〜-97％の範囲の減少を示し、そして血清コレステロールにおいて-57％〜０％の減少を示す。化合物は、好ましくは0.1mg/kg〜3mg/k gの用量範囲で、コレステロールエステルにおいて-21％〜-97％の範囲の減少を示し、より好ましくは、0.1mg/kg〜1mg/kgの用量範囲で、コレステロールエステルにおいて-21％〜-97％の範囲の減少を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者デュガー，サンディープアメリカ合衆国ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，ウィンゲートドライブ 749 (72)発明者バーネット，デュアンエイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07023，ファンウッド，ヘレンストリート 59

Claims

【特許請求の範囲】１．下式で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩：ここで： Ar¹は、アリール、Ｒ¹⁰-置換アリールまたはヘテロアリールであり； Ar²は、アリールまたはＲ⁴-置換アリールであり； Ar³は、アリールまたはＲ⁵-置換アリールであり；ＸおよびＹは、独立して、-CH₂-、-CH(低級アルキル)-、および-C(ジ低級アルキル)-からなる群より選択され；Ｒは-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、または-O(CO)NR⁶R⁷であり；Ｒ¹は水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲおよびＲ¹は一緒になって、= 0であり；ｑは０または１であり；ｒは０、１または２であり；ｍおよびｎは独立して０、１、２、３、４または５であり；ただしｍ、ｎおよびｑの合計は２、３または４であり；Ｒ⁴は、独立して、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)₁ _-5 OR⁶、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶ SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO²NR⁶R⁷、S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10-COOR⁵ 、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-（低級アルキレン）COOR⁵および-CH=CH-COOR⁵からなる群より選択される１〜５個の置換基であり；Ｒ⁵は、独立して、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁶、-O(CO)N R⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶SO₂R⁹、-COOR⁶ 、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10-COOR⁶、-O(CH₂)_1-10C ONR⁶R⁷、-CF₃、-CN、-NO₂、ハロゲン、-（低級アルキレン）COOR⁶および-CH=CH- COOR⁶からなる群より選択される１〜５個の置換基であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そしてＲ¹⁰は、独立して、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5 OR⁶、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶ SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10-COOR⁶ 、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-CF₃、-CN、-NO₂およびハロゲンからなる群より選択される１〜５個の置換基である。２．以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：トランス-1-（4-フルオロフェニル）-4-（4-ヒドロキシフェニル）-3-[（2-フェニルエチル）チオ]-2-アゼチジノン；トランス-4-（4-メトキシフェニル）-1-フェニル-3-[（2-フェニルエチル）チオ]-2-アゼチジノン；シス-4-（4-メトキシフェニル）-1-フェニル-3-[（2-フェニルエチル）チオ]- 2-アゼチジノン；トランス-1-（4-フルオロフェニル）-4-（4-ヒドロキシフェニル）-3-[（2-フェニルエチル）スルフィニル]-2-アゼチジノン；シス-1-（4-フルオロフェニル）-4-（4-ヒドロキシフェニル）-3-[（2-フェニルエチル）スルフィニル]-2-アゼチジノン；トランス-4-（4-メトキシフェニル）-1-フェニル-3-[（2-フェニルエチル）スルフィニル]-2-アゼチジノン；シス-4-（4-メトキシフェニル）-1-フェニル-3-[（2-フェニルエチル）スルフィニル]-2-アゼチジノン；トランス-4-[1-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-3-[（2-フェニルエチル）スルフィニル]-2-アゼチジニル]-フェニルアセテート；シス-4-[1-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-3-[（2-フェニルエチル）スルフィニル]-2-アゼチジニル]-フェニルアセテート； (+/-)-トランス-4-（4-メトキシフェニル）-1-フェニル-3-[（2-フェニルエチル）スルホニル]-2-アゼチジノン；トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（4-フルオロフェニル）-2-オキソエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（4-フルオロフェニル）-2-オキソエチル]スルフィニル]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン； 1-（4-フルオロフェニル）-3（R）-[[2-（4-フルオロフェニル）-2（R）-ヒドロキシエチル]スルフィニル]-4（R）-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン； 1-（4-フルオロフェニル）-3（R）-[[2-（4-フルオロフェニル）-2（S）-ヒドロキシエチル]スルフィニル]-4（R）−（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（2-チエニル）-2-オキソエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（3-チエニル）-2-オキソエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（3-ピリジニル）-2-オキソエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（4-ピリジニル）-2-オキソエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（2-ピリジニル）-2-オキソエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-ヒドロキシ-2-（3-チエニル）エチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3R,4R）トランス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-ヒドロキシ-2-（4-ピリジニル）エチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3S,4R）シス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（4-フルオロフェニル）-2- オキソエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン；（3S,4R）シス-1-（4-フルオロフェニル）-3-[[2-（4-フルオロフェニル）-2- ヒドロキシエチル]チオ]-4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-アゼチジノン。３．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいは血漿コレステロールレベルを低下させるための薬学的組成物であって、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物を、単独でまたはコレステロール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせで含む、薬学的組成物。４．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいは血漿コレステロールレベルを低下させる薬剤の調製のための、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物の使用であって、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物を、単独でまたはコレステロール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせで含む、使用。