KR100235806B1 - 저콜레스테롤혈증 치료제로서 유용한 황 치환된 아제티디논 화합물 - Google Patents

저콜레스테롤혈증 치료제로서 유용한 황 치환된 아제티디논 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 황 치환된 아제티디논 저콜레스테롤혈증 치료제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 단독으로 또는 콜레스테롤 생합성 억제제와의 혼합물로서 투여하여 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00044
상기 화학식 Ⅰ에서,
Ar1은 아릴, R10-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며,
Ar3은 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고,
X 및 Y는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(이저급 알킬)-로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
R은 -OR6-, -O(CO)R6, -O(CO)OR9또는 -O(CO)NR6R7이고,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이거나, R과 R1은 함께 =O이며,
q는 0 또는 1이고,
r은 0, 1 또는 2이며,
m 및 n은 0 내지 5(단, m, n 및 q의 합은 1 내지 5이다)이고,
R4는 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6및 -CH=CH-COOR6으로부터 선택되며,
R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, 할로겐, -(저급 알킬렌)COOR6및 -CH=CH-COOR6으로부터 선택되고,
R6, R7및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 저급 알킬이며,
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 저급 알킬이고,
R10은 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2및 할로겐으로부터 선택된다.

Description

[발명의 명칭]
저콜레스테롤혈증 치료제로서 유용한 황 치환된 아제티디논 화합물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에서 저콜레스테롤혈증 치료제로서 유용한 황 치환된 아제티디논, 및 본 발명의 황 치환된 아제티디논과 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방을 위한 콜레스테롤 생합성 억제제와의 혼합물에 관한 것이다.
아테롬성 동맥경화증 심장 관상 혈관 질환(CHD)은 서방 세계에서 사망 및 심근 이환 상태의 주요 원인이다. 아테롬성 동맥경화증 심장 관상 혈관 질환의 위험인자는 고혈압, 당뇨병, 가족력, 남성, 흡연 및 혈청 콜레스테롤을 포함한다. 225 내지 250mg/dl을 초과하는 총 콜레스테롤 수준은 CHD의 위험의 상당한 상승과 관련된다.
콜레스테릴 에스테르는 아테롬성 동맥경화증 병변의 주요 성분 및 동맥 세포벽에서 콜레스테롤의 주된 저장 형태이다. 콜레스테릴 에스테르의 형성은 또한 식이 콜레스테롤의 장 흡수의 중요 단계이다. 따라서, 콜레스테릴 에스테르 형성의 억제 및 혈청 콜레스테롤의 감소로 아테롬성 동맥경화증 병변 형성의 진행이 억제되고 동맥 벽에 콜레스테릴 에스테르의 축적이 감소되며 식이 콜레스테롤의 장 흡수가 차단되기 쉽다.
몇몇 아제티디논은 콜레스테롤을 감소시키고/시키거나 포유동물의 동맥 벽에 콜레스테롤 함유 병변의 형성을 억제하는데 유용하다고 기록되었다. 미국 특허 제4,983,597호에 콜레스테롤 억제제로서 N-설포닐-2-아제티디논이 기술되어 있고, 문헌[참고 : Ram. et al., in Indian J. Chem. Sect. B 29B, 12(1990), p. 1134-7]에는 저지혈증 치료제로서 4-(2-옥소아제티딘-4-일)페녹시-알카노에이트가 기술된다. 유럽 특허 공보 제264,231호에 혈소판 응집 억제제로서 1-치환된-4-페닐-3-(2-옥소알킬리덴)-2-아제티디논이 기술되어 있다.
유럽 특허원 제199,630호 및 유럽 특허원 제337,549호에 각종 질병 상태(예; 아테롬성 동맥경화증)와 관련되는 조직을 파괴하는 염증성 상태의 치료에 유용하다고 공지된, 엘라스타제 억제성 치환된 아제티디논이 기술되어 있다.
1993년 2월 4일에 공개된 WO 제93/02048호에 저콜레스테롤혈증 치료제로서 유용한 치환된 β-락탐이 기술되어 있다. 1994년 7월 7일에 공개된 WO 제94/14433호에 WO 제93/02048호에서 기술한 바와 같은 치환된 β-락탐과 콜레스테롤 생합성 억제제와의 혼합물이 기술되어 있다.
인간 및 동물의 전체 콜레스테롤 생체항상성의 규제는 식이 콜레스테롤의 규제 및 콜레스테롤 생합성의 변조, 담즙산 생합성 및 콜레스테롤 함유 혈장 리포프로테인의 이화 작용을 포함한다. 간은 콜레스테롤 생합성 및 이화 작용의 원인이 되는 주요 기관이고, 이러한 이유 때문에 간은 혈장 콜레스테롤 수준의 주된 결정 인자이다. 간은 순환 중에 순차적으로 저밀도 리포프로테인(LDL)으로 대사되는 매우 저밀도 리포프로테인(VLDL)의 합성 및 분비 위치이다. LDL은 혈장에서 우세한 콜레스테롤을 수송하는 리포프로테인이고 이들의 농도의 증가는 증가된 아테롬성 동맥경화증과 관련된다.
장의 콜레스테롤 흡수가 감소될 경우, 어떤 방법에 의해서건, 보다 소량의 콜레스테롤이 간에 전달된다. 이러한 작용의 결과로서 간의 리포프로테인(VLDL) 생성율이 감소되고 혈장 콜레스테롤, 주로 LDL의 간 청소율은 증가된다. 따라서, 장 콜레스테롤 흡수를 억제하는 순효과는 혈장 콜레스테롤 수준의 감소이다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG CoA) 리덕타제(EC1.1.1.34)억제제에 의한 콜레스테롤 생합성의 억제는 혈장 콜레스테롤을 줄이고[참고 : Witzum, Circulation, 80, 5(1989), p. 1101-1114] 아테롬성 동맥경화증을 감소시키는 효과적인 방법임이 공지되었다. HMG CoA 리덕타제 억제제와 담즙산 격리제의 혼합 치료법은 인간 과지질혈증 환자에게 단일 치료법으로의 두 치료제보다 더욱 효과적이다는 것이 입증되었다[참고 : Illingworth, Drugs, 36(Suppl. 3)(1988), p. 63-71].
[발명의 요약]
본 발명의 저콜레스테롤혈증성 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
[화학식 I]
상기 화학식 Ⅰ에서,
Ar1은 아릴 R10-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Ar2은 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며,
Ar3은 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고,
X 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(이저급 알킬)-로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
R은 -OR6-, -O(CO)R6, -O(CO)OR9또는 -O(CO)NR6R7이고,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이거나, R 및 R1이 함께 =O이며,
q는 0 또는 1이고,
r은 0, 1 또는 2이며,
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 m, n 및 q의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
R4는 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6및 -CH=CH-COOR6으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며,
R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, 할로겐, -(저급 알킬렌)COOR6및 -CH=CH-COOR6으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고,
R6, R7및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 저급 알킬이고,
R10은 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다.
화학식 Ⅰ의 범위내에, 하기 화학식 ⅠA 및 하기 화학식 ⅠB인 2개의 바람직한 구조가 존재한다.
[화학식 Ia]
Figure kpo00002
[화학식 Ib]
Figure kpo00003
상기 화학식 ⅠA 및 ⅠB에서,
q는 화학식 ⅠA에서 0이고 화학식 ⅠB에서 1이며 나머지 변수들은 상기한 바와 같다.
R4, R5및 R10은 바람직하게는 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이다. Ar1이 페닐 R10-치환된 페닐 또는 티에닐, 특히 (4-R10)-치환된 페닐 또는 티에닐인 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다. Ar2는 바람직하게는 R4-치환된 페닐, 특히 (4-R4)-치환된 페닐이다. Ar3은 바람직하게는 페닐 또는 R5-치환된 페닐, 특히 (4-R5)-치환된 페닐이다. Ar1이 R10-치환된 페닐인 경우, R10은 바람직하게는 할로게노, 특히 플루오로이다. Ar2가 R4-치환된 페닐일 경우, R4는 바람직하게는 -OR6(특히, R6은 수소 또는 저급 알킬이다)이다. Ar3이 R5-치환된 페닐일 경우, R5는 바람직하게는 할로게노, 특히 플루오로이다. Ar1이 페닐, 4-플루오로페닐 또는 티에닐이고 Ar2가 4-(알콕시 또는 하이드록시)페닐이며 Ar3이 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물이 특히 바람직하다.
X 및 Y는 바람직하게는 각각 -CH2-이다. m, n 및 q의 합은 바람직하게는 2 내지 4이고, 더욱 바람직하게는 2이다. q가 1인 경우, n은 바람직하게는 1 내지 5이다.
화학식 ⅠA 및 화학식 ⅠB 각각에서, X, Y, Ar1, Ar2및 Ar3이 동일한 경우가 바람직하다
화학식 ⅠA의 화합물에서, m과 n의 합은 바람직하게는 2 내지 4이고, 더욱 바람직하게는 2이다. m과 n의 합이 2이고 r이 0 또는 1인 화합물도 또한 바람직하다.
화학식 ⅠB의 화합물에서, m과 n의 합은 바람직하게는 1 내지 3이고, 더욱 바람직하게는 1이다. m이 0이고 n이 1인 화합물이 특히 바람직하다. R1은 바람직하게는 수소이고 R은 바람직하게는 -OR6(여기서, R6은 수소이다) 또는 하이드록실로 쉽게 대사될 수 있는 그룹(예: 상기한 바와 같은 -O(CO)R6, -O(CO)OR9및 -O(CO)NR6R7)이거나, R과 R1은 함께 =0 그룹을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 상기한 치료를 필요로 하는 포류동물의 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 즉, 저콜레스테롤혈증 치료제로서 본 발명의 화합물의 용도도 또한 청구된다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 Ⅰ의 황 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제와 콜레스테롤 생합성 억제제의 혼합물을 유효량으로 투여함을 포함하는, 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키기 위해서 콜레스테롤 생합성 억제제와 혼합하여 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 황 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제의 용도(및, 유사하게는, 화학식 Ⅰ의 황 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제와 혼합 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제의 용도)에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 황 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 최종 국면에서, 본 발명은 한 용기에 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 Ⅰ의 황 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제 유효량을 포함하고, 별개의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜레스테롤 생합성 억제제 유효량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
[상세한 설명]
본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 ˝저급 알킬˝은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
˝아릴˝은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 의미한다.
˝헤테로아릴˝은 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐을 의미한다. 헤토로아릴 환이 탄소원자를 통해 결합된 모든 위치 이성체는, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜과 4-피리딜, 및 2-티에닐과 3-티에닐이 기대된다. ˝할로게노˝는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 의미한다.
R6, R7및 R8이 치환체의 그룹으로부터 독립적으로 선택된다는 상기한 설명은 R6, R7및 R8이 독립적으로 선택되고 R6, R7및 R8이 분자내에 한 번 이상 발생하는 변수일 경우, 이러한 발생도 또한 독립적으로 선택된다(예: R이 -OR6(여기서, R6은 수소이다)이면 R4는 -OR6(여기서, R6은 저급 알킬이다)이다).
본 발명에 따르는 화합물은 하나 이상의 비대칭 원자를 포함하기 때문에 거울이성체 및 부분입체이성체를 포함하는 모든 이성체를 본 발명의 일부로서 간주한다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물로서 d 이성체 및 ℓ 이성체를 포함한다. 이성체는 키랄성 출발 물질을 반응시키거나 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리하는 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이성체는, 예를 들어 이중 결합이 존재할 경우, 기하 이성체도 또한 포함할 수 있다. 이러한 기하 이성체 모두 본 발명의 일부로 간주한다.
당해 기술 분야의 숙련가들은 화학식 Ⅰ의 몇몇 화합물에 대하여, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 약리학적 활성이 크다는 것을 알게 될 것이다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기산 및 무기산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 익히 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 다른 무기산 및 카복실산이다. 당해 염은 유리 염기 형태를 염을 제조하기 위한 목적한 산의 충분한 양과 접촉시켜서 제조한다. 유리 염기 형태는 당해 염을 묽은 수성의 중탄산나트륨과 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 다수의 물리적 성질(예: 극성 용매중의 용해도)에 있어서, 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 당해 염은 본 발명의 목적을 위한 이의 각각의 유리 염기 형태와 동일하다.
본 발명의 다수의 화합물은 산성이다(예: 카복실 그룹을 포함하는 화합물들). 이러한 화합물들은 무기 염기 및 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 아민(예: 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민 및 N-메틸글루카민 등)으로 형성되는 염도 또한 포함된다.
본 발명의 화합물로서 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제에는 HMG CoA 리덕타제 억제제(예: 이오베스타틴, 프라베스타틴, 플루베스타틴, 심베스타틴 및 CI-981), HMG CoA 합성 억제제(예: L-659,699((E. E)-11-[3'R-(하이드록시메틸)-4'-옥소-2'R-옥스에타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디엔산)), 스쿠알렌 합성 억제제(예: 스쿠알레스타틴 1), 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제(예: NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤진-메탄아민 하이드로클로라이드)) 및 기타 콜레스테롤 생합성 억제제(예: DMP-565)가 포함된다. 바람직한 HMG CoA 리덕타제 억제제는 이오베스타틴, 프라베스타틴 및 심베스타틴이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 다음과 같은 공지된 방법 A로 제조될 수 있다.
방법 A :
Figure kpo00004
r이 0이고 R11이 보호된 하이드록시 그룹(여기서, 보호성 그룹은 하기 표 1에 정의된 바와 같다)이며 나머지 변수가 상기 정의한 바, 예를 들어 화학식 Ⅰa의 화합물과 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 카복실산을 트리에틸아민과 같은 염기와 디메틸포스포어아미더스 디클로라이드와 같은 적합한 탈수제의 존재하에 화학식 Ⅲ의 이민과 반응시키는 상기 반응식에 따라서 제조될 수 있다. 수득되는 화합물을 불소화수소산과 같은 산으로 처리하여 화학식 Ⅰa의 티오 화합물을 수득한다. 보호된 하이드록시 그룹인 R11이 알콕시 또는 벤질옥시 그룹일 때, 이러한 보호성 그룹은 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하기 위해서 제거될 필요가 없지만, 다른 보호성 그룹은 통상적인 방법으로 제거되어 R이 하이드록시인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있다.
R이 하이드록시인 화합물은 익히 공지된 방법으로 R이 -OR6a, -O(CO)R6, -O(CO)OR9또는 -O(CO)NR6R7(여기서, R6, R7및 R9는 상기 정의한 바와 동일하고 R6a는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬이다)로 작용하는 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, NaH와 같은 적합한 염기의 존재하에 알콜을 알킬 할라이드로 처리하면 알콕시 치환된 화합물(예: R 또는 R2가 OR6(여기서, R6은 저급 알킬이다)이다)이 수득되고, 알콜을 아세틸클로라이드와 같은 아실화제로 처리하면 R 또는 R2가 -OC(O)R6인 화합물이 수득되며, 알콜을 화학식 HOR9의 알콜에 이어서, 포스겐으로 처리하면 -OC(O)OR9그룹으로 치환된 화합물이 수득되고, 알콜을 화학식 HNR6R7의 아민에 이어서, 포스겐으로 처리하면 R 또는 R2가 -OC(O)NR6R7인 화합물이 수득된다.
q가 1이고 R과 R1이 =0 그룹을 형성하는 화학식 Ⅰa의 화합물은 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 R1이 수소이고 R이 OH인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
상응하는 설피닐 화합물, 예를 들어 r이 1이고 나머지 변수가 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물(화학식 Ⅰb의 화합물)을 제조하기 위해서, 다음과 같이 화학식 Ⅰa의 하이드록시 보호된 티오 화합물을 과산(예: m-클로로퍼벤조산 또는 나트륨 메타퍼요오데이트)과 같은 산화제 1 당량으로 처리한다:
Figure kpo00005
상응하는 설포닐 화합물, 예를 들어 r이 2이고 나머지 변수가 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물(화학식 Ⅰc의 화합물)을 제조하기 위해서, 다음과 같이 화학식 Ⅰa의 하이드록시 보호된 티오 화합물을 상기한 산화제 2 당량으로 처리한다:
Figure kpo00006
화학식 Ⅰb 및 화학식 Ⅰc의 화합물은 경우에 따라서 R11에서 비보호되어 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있다.
방법 B:
Figure kpo00007
변수가 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰa의 화합물은 Q가 황 보호성 그룹(예: 벤질 또는 치환된 벤질)인 화학식 Ⅳ의 보호된 머캅토아세트산을 방법 A에 기술된 바와 같이 이민과 반응시켜서 제조할 수 있다. 이어서, 보호성 그룹, Q를 제거하고 머캅토 그룹은 화학식
Figure kpo00008
의 화합물(여기서, L은 브로모 또는 요오도와 같은 이탈 그룹이다)로 알킬화시킨다.
방법 A에서 기술한 방법을 사용하여 방법 B에 의해 제조된 화학식 Ⅰa의 화합물은 설피닐 및 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있고, R과 R1이 =0인 화합물은 R이 H이고 R1이 OH인 화합물로 전환시킬 수 있으며, R이 하이드록시인 화합물은 작용화된 하이드록시 그룹으로 전화시킬 수 있다.
r이 0이고 나머지 변수가 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 다음과 같이 거울상선택적 방법으로 제조할 수 있다:
방법 C:
Figure kpo00009
화학식 Ⅶ의 클로로아실화 옥시졸리디논 보조제를 CH2Cl2와 같은 불활성 용매중의 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 변수가 상기 정의한 바와 동일한 화학식 Ⅵ의 머캅탄과 반응시킨다. 수득되는 화학식 Ⅷ의 화합물을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기(허니그 염기)의 존재하에 TiCl4로 처리하고 화학식 Ⅲ의 이민과 반응시킨 후에, 반응물을 아세트산과 같은 산으로 급냉시킨다. 이어서, 수득되는 화학식 Ⅸ의 화합물을 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)와 같은 실릴화제 및 테트라 부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 플루오라이드 촉매와 반응시켜서 사이클릭화한다. 사이클릭화 생성물은 통상적인 정제 방법(예: 섬광 크로마토그래피)을 사용하여 화학식 Ⅰd 및 화학식 Ⅰe의 시스 및 트랜스 이성체로 분리한다. 화학식 Ⅰd 및 화학식 Ⅰe의 화합물을 상기한 과산 또는 (R) 또는 (S)(10-캄포-설포닐)옥사지리딘과 같은 시약과 반응시켜서 상응하는 설피닐 및 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰd의 화합물은 다음과 같이 상응하는 설피닐 화합물인 Ⅰf 및 Ⅰg로 전환시킬 수 있다:
Figure kpo00010
시스 및 트랜스 이성체로 분리하기 전 또는 후, 적합할 때, 화학식 Ⅰd 및 화학식 Ⅰe의 화합물을 R11에서 비보호될 수 있고, R이 OH인 화합물은 방법 A에서 기술한 바와 같이 작용화될 수 있다.
화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅶ의 출발 화합물은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 시판되거나 공지된 방법으로 제조된다.
상기한 방법에 포함되지 않는 반응성 그룹은 반응 후에 표준 방법으로 제거될 수 있는 통상 보호성 그룹으로 반응 동안 보호될 수 있다. 하기 표 1은 통상 보호성 그룹을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00011
본 발명자들은 본 발명의 화합물의 혈청 지질 수준, 특히 혈청 콜레스테롤 수준이 더 낮다는 것을 밝혀냈다. 본 발명의 화합물이 동물 모델에서 콜레스테롤의 장 흡수를 억제하고 간 콜레스테릴 에스테르의 형성을 상당히 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들의 콜레스테롤의 장 흡수 및/또는 에스테르화 억제능에 따라서 저콜레스테롤혈증 치료제이고, 따라서, 이들은 포유동물, 특히 인간의 아테롬성 동맥경화증 치료 및 예방에 유용하다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 생체내 활성은 다음과 같은 방법으로 측정할 수 있다:
[과지질혈증 햄스터를 사용하여 저지질혈증 치료제의 생체내 검정]
햄스터를 6개 그룹으로 나누어서 조절된 콜레스테롤 식사(콜레스테롤을 0.5% 함유하는 푸리나 쵸우(Purina Chow) #5001)를 7일 동안 준다. 식사 소비량을 모니터링하여 시험 화합물에 직면하여 식이 콜레스테롤 노출을 측정한다. 동물에게 식사 개시 후에 매일 한 번씩 시험 화합물을 투여한다. 경구 섭식에 의한 투여량은 옥수수 오일 단독(대조군) 또는 옥수수 오일 중의 시험 화합물의 용액(또는 현탁액) 0.2mL이다. 빈사 상태의 또는 육체적 상태가 좋지 않은 모든 동물은 안락사시킨다. 7일 후에, 동물들은 케타민의 근육내(IM) 주사로 마취시켜 단두술에 의해 희생시킨다. 혈액은 혈장 지질 분석을 위한 EDTA를 함유하는 배큐테이너 튜브에 모으고, 조직 지질 분석을 위해 간을 절제한다. 지질 분석은 공개된 방법[참조 : Schnitzer-Polokoff, R., et al, Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4(1991), p. 665-670]에 따라서 수행하고 데이터는 지질 대 대조군의 감소율로서 기록한다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 투여 형태, 바람직하게는 경구 투여 형태(예: 캡슐, 정제, 산제, 카세, 현탁제 또는 용제)로 투여될 수 있다. 제형 및 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제 및 첨가제와 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제에는 무독성 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제 및 유화제 등이 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 1일 저콜레스테롤혈증성 투여량은 매일 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 30mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15mg/kg이다. 따라서, 평균 체중 70kg에 대하여 투여량 수준은 1일 당 약제를 약 5 내지 약 1000mg을 단일 투여 또는 2 내지 4회로 분할 투여한다. 그러나, 정확한 투여량은 치료하는 임상의에 의해 결정되고 투여하는 화합물의 효력, 환자의 나이, 체중, 상태 및 반응에 따른다.
황 치환된 아제티디논이 콜레스테롤 생합성 억제제와 혼합되어 투여되는 본 발명의 혼합물에 대하여, 콜레스테롤 생합성 억제제의 통상 1일 투여량은 하루에 포유동물 체중 1kg 당 0.1 내지 80mg으로 단일 투여 또는 분할 투여, 일반적으로는 하루에 1회 또는 2회로 투여하는데, 예를 들어 HMG CoA 리덕타제 억제제일 경우, 약 10 내지 약 40mg을 하루에 1 내지 2회 투여하여 1일 총 투여량은 10 내지 80mg이고, 다른 콜레스테롤 생합성 억제제일 경우에는, 하루에 1 내지 2회로 약 1 내지 1000mg을 투여하며 1일 총 투여량은 약 1 내지 약 2000mg이다. 투여되는 혼합물 성분의 정확한 투여량은 치료하는 임상의가 결정하고 투여하는 화합물의 효력, 환자의 나이, 체중, 상태 및 반응에 따른다.
혼합물의 성분이 별도로 투여되는 경우, 1일 당 주어지는 각 성분의 투여 회수는 반드시 동일할 필요는 없고, 예를 들어 한 성분이 보다 긴 활성의 지속 기간을 가질 수 있는 경우에는, 보다 간헐적으로 투여할 필요가 있다.
본 발명이 별도로 투여될 수 있는 활성 성분의 혼합물에 의한 치료에 따르는 혈장 콜레스테롤 수준의 감소에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한 개별적인 약제학적 조성물을 키트 형태로 혼합하는 것에 관한 것이다. 즉, 키트는 2개의 개별적인 단위인 콜레스테롤 생합성 억제제 약제학적 조성물 및 황 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제 약제학적 조성물이 혼합된 것으로 간주된다. 키트는 바람직하게는 개별적인 성분의 투여 방향을 포함할 것이다. 키트 형태는 개별적인 성분이 상이한 투여 형태로 투여되어야 할 때(경구 및 비경구) 또는 상이한 투여 간격으로 투여되어질 때 특히 유리하다.
다음은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 실시예들이다. 시스 및 트랜스라는 용어는 다르게 기술하지 않는 한, 아제티디논 3- 및 4-위치에서의 상대적인 방향을 의미한다. 용어 ˝J˝는 헤르쯔(Hz)로서 아제티디논의 3- 및 4-치환된 양성자 사이의 양성자 NMR 커플링 상수를 의미한다. CD 스펙트럼은 메탄올 중의 용액으로서 수득된다.
[실시예 1]
방법 A :
Figure kpo00012
단계 1:
톨루엔(1.2L) 중의 4-플루오로아닐린(128ml) 및 4-3급-부틸디메틸실록시 벤즈알데히드(290g)의 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)하에 환류 가열한다. 24시간 후에, 진공하에 농축시키고 잔류물을 따뜻한 헥산(0.2L)에 용해시킨다. -20℃로 냉각시키고 수득되는 이민을 여과 수집한다(378g, 수율: 94%, 융점: 51.4 내지 52.2℃).
단계 2:
펜에틸머캅토 아세트산(0.55g)[펜에틸 머캅탄과 에틸 브로모아세테이트를 반응시키는 단계(ⅰ) 및 에탄올계 수성 NaOH로 비누화하는 단계(ⅱ)에 의한 두 단계로 제조함], 단계 1에서 제조된 이민 및 CH2Cl2(20ml) 중의 트리에틸아민(TEA)(1.2ml)의 혼합물에 0℃에서 디메틸아미노포스포릴디클로라이드를 가한다. 반응물이 실온(rt)으로 가온될 때까지 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)와 10% NaHCO3사이에 분배한다. 세척하고(H2O) 건조시키고(MgSO4) 유기 층을 농축시킨 후에, 헥산/EtOAc(20 : 1)를 사용하는 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일을 수득한다(0.48g, 34%). 이 오일을 키랄셀 OD 칼럼을 갖는 HPLC에 의해 헥산/이소프로필 알콜(66 : 1)을 사용하여 분해시켜 제2 피크를 수집한다.
단계 3:
0℃에서 CH3CN(21ml)중의 단계 2의 생성물(215mg)을 48% HF(2.5ml)로 처리한다. 반응물이 실온으로 가온될 때까지 밤새 교반한다. 혼합물을 에테르(Et2O)와 냉각수 사이에 분배하고 유기 층을 10% NaHCO3와 물로 세척한다. 건조시키고(MgSO4) 유기 층을 농축시키고 헥산/EtOAc(5 : 1)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(1)을 수집한다(0.16g, 96%). SIMS 394(M+H), 256(100%); C23H20NO2SF·0.25H2O에 대한 원소분석: 이론치: C 69.41, H 5.19, N 3.52; 실측치: C 69.42, H 5.26, N 3.45; [α]D 25=+44.8°(1.25mg/ml CH3OH): 1H NMR CDCL3: 2.95(m, 4H), 3.93(d, J=2.4Hz, 1H), 4.67(d, J=2.4Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.92(dd, 2H), 7.15-7.3(9H).
방법 B:
Figure kpo00013
단계 1:
CH2Cl2(110ml) 중의 클로로아세틸 클로라이드 용액(9.76ml)을 CH2Cl2(150ml) 중의 (S)-4-페닐 옥사졸리디논(10.0g), TEA(35ml) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)(0.5g)의 0℃ 용액에 적가한다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시킨 다음, 실리카 겔(약 50g)을 가하고 진공하에 농축시킨다. EtOAc/헥산(1 : 4)을 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 고체를 수득한다(11.3g, 77%).
단계 2:
펜에틸 머캅탄을 단계 1의 생성물(6.0g)과 CH2Cl2(0.1L) 중의 TEA(5.1ml)의 용액에 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔(약 50g)을 가하고 진공하에 농축시킨다. EtOAc/헥산(1 : 4)을 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 EtOAc/헥산(1 : 4)으로부터 결정화될 수 있는 무색 고체를 수득한다(7.81g, 92%).
단계 3:
0℃에서 CH2Cl2(200ml) 중의 TiCl4의 교반된 용액(CH2Cl2중의 1N TiCl475ml)에 티탄 테트라이소프로폭사이드(7.5ml)를 가한다. 15분 후에, 단계 2의 생성물(34.1g)을 가하고 5분 후에, 방법 A의 단계 1로부터의 이민(66g)을 가한다. 반응물을 -40℃로 냉각시키고 20분 기다린 후 디이소프로필 에틸아민(35ml)을 가한다. -40℃에서 15시간 후에, 반응물을 -70℃로 냉각시키고 이소프로필 알콜(250ml)을 가한다. 반응물을 6시간 동안 서서히 실온으로 가온시킨 다음, 0.1N HCl(500ml)을 가하고 반응 혼합물을 Et2O로 분배한다. 유기 층을 세척(H2O) 건조시켜(MgSO4) 농축시키고 잔류물을 CH3OH로부터 결정화하여 정제하여 무색 고체를 수득한다(30.9g, 46%).
단계 4:
톨루엔(0.5l) 중의 단계 3의 생성물(10g)의 용액을 90℃로 가열하고 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드(BSA)(7.4ml)를 가한다. 1시간 후에, 반응물을 45℃로 냉각시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(0.47g)을 가한다. 다음 18시간 동안 주기적으로 추가의 BSA(총 3몰 당량)를 가하고 45℃에서 계속해서 교반한다. 총 24시간 후에, 반응물을 CH3OH(150ml)로 희석시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 헥산/EtOAc(10 : 1)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 트랜스 이성체를 용출시킨다. 헥산/EtOAc(5 : 1)로 계속 용출시켜서 시스 이성체를 수득한다.
단계 5:
CH3CN 중의 단계 4로부터의 트랜스 및 시스 이성체의 용액을 방법 A의 단계 3의 절차에 따라서 수성 HF로 각각 처리하여 트랜스 및 시스 아제티디논 1 및 1a를 각각 수득한다.
1a: CIMS 394(M+H) 100%; C23H20NO2SF에 대한 원소분석: 이론치: C 70.21, H5.13, N 3.56, S 8.15; 실측치: C 70.33, H 5.43, N 3.71, S 8.20. 1H NMR CDCl3: 2.78(m, 4H), 4.52(D, J=5Hz, 1H), 5.23(d, J=5Hz, 1H), 6.82-7.3(13H).
4-메톡시벤질리덴 아니시딘으로 실시예 1의 방법 B의 단계 3과 단계 4를 사용하여 하기 화합물 1b 및 1c를 제조한다:
Figure kpo00014
1b: C24H23NO2S에 대한 원소분석: 이론치: C 74.01, H 5.95, N 3.6, S 8.22; 실측치: C 74.19, H 6.0, N 3.73, S 8.03; [θ]232nM=+3.4×104, [θ]248nM=-3.07×104; 1H NMR CDCl3: 2.95(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.95(d, J=2.2Hz, 1H), 4.72(d, J=2.2Hz, 1H), 6.9-7.3(14H); SIMS 390(M+H), 252(100%).
Figure kpo00015
1c: 1H NMR CDCl3: 2.78(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4.53(d, J=5.5Hz, 1H), 5.27(d, J=5.5Hz, 1H), 6.9-7.3(14H).
[실시예 2]
Figure kpo00016
실시예 1로부터의 화합물 1(2.3g)과 테트라하이드로푸란(THF)(40ml) 중의 (1s)-(+)-(10-캄포설포닐)옥사지리딘(1.48g)의 용액을 환류 가열한다. 14시간 후에 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2/이소프로필 알콜(100 : 1)을 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 우선 부분입체이성체 2a를 용출시킨다(0.6g, 25%):
C23H20NO3SF에 대한 원소분석: 이론치: C 67.47, H 4.92, N 3.42; 실측치: C 67.12, H 5.02, N 3.43; [θ]219nM=-5.49×104, [θ]254nM=+5.2×104; [α]D 25=+214.4°(1.25mg/ml CH3OH); 1H NMR CDCl3: 3.15(m, 3H), 3.92(m, 2H), 5.25(d, J=2.5Hz, 1H), 6.0(bs, 1H), 6.8-6.9(4H), 7.15-7.35(8H); CIMS 410(M+H).
이어서, 부분입체이성체 2b를 용출시킨 다음, 이소프로필 알콜(IPA)로부터 부분입체이성체 2b를 결정화하여 무색 고체를 수득한다(1.48g, 62%):
C23H20NO3SF에 대한 원소분석: 이론치: C 67.47, H 4.92, N 3.42; 실측치: C 67.28, H 4.89, N 3.45; [θ]233nM=+5.56×104, [θ]251nM=-2.79×104; [α]D 25=-16°(1.25mg/ml CH3OH); 1H NMR CDCl3: 3.1-3.4(m, 4H), 4.2(d, J=2Hz, 1H), 5.39(d, J=2Hz, 1H), 6.7(d, 2H), 6.95(m, 2H), 7.15-7.35(8H); CIMS 410(M+H).
실시예 2의 절차를 사용하여 실시예 1로부터의 화합물 1a로 다음과 같은 화합물 2c 및 2d를 수득한다:
Figure kpo00017
2c: C23H20NO3SF에 대한 원소분석: 이론치: C 67.47, H 4.92, N 3.42, S 7.83; 실측치: C 67.21, H 5.0, N 3.5, S 7.48.
Figure kpo00018
2d: C23H20NO3SF에 대한 원소분석: 이론치: C 67.47, H 4.92, N 3.42, S 7.83; 실측치: C 67.5, H 5.11, N 3.6, S 7.71.
[실시예 3]
Figure kpo00019
0℃에서 CH2Cl2(15ml) 중의 실시예 1로부터의 화합물 1b를 -78℃에서 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)(0.16g)으로 처리한다. 2시간 후에, 묽은 NaHSO3을 가하고 반응혼합물을 실온으로 가온시킨다. EtOAc로 분배시킨 다음, 유기 층을 10% NaHCO3및 염수로 세척한 다음, 건조시켜(MgSO4) 진공하에 농축시킨다. EtOAc/헥산(1 : 2)을 사용하여 실리카 상에서 HPLC로 잔류물을 정제하여 화합물 3a(0.185g) 및 화합물 3b(0.10g)를 용출시킨다.
3a: C24H23NO3S에 대한 원소분석: 이론치: C 71.09, H 5.72, N 3.45; 실측치: C 70.87, H 5.55, N 3.52; [θ]220nM=-5.36×104, [θ]257nM=+5.46×104; 1H NMR CDCl3: 3.15(m, 3H), 3.8(s, 3H), 3.9(m, 1H), 3.94(d, J=2.5Hz, 1H), 5.33(d, J=2.5Hz, 1H), 6.9-7.35(14H).
3b: C24H23NO3S에 대한 원소분석: 이론치: C 71.09, H 5.72, N 3.45, S 7.83; 실측치: C 70.90, H 5.72, N 3.55; [θ]220nM=-4.8×103, [θ]233nM=+7.4×104, [θ]250nM=-4.0×104; 1H NMR CDCl3: 3.18(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4.12(d, J=2Hz, 1H), 5.5(d, J=2Hz, 1H), 6.9-7.35(14H).
화합물 1c로 실시예 3의 절차를 사용하여 하기 생성물 3c 및 3d를 수득한다:
Figure kpo00020
3c: C24H23NO3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 이론치: C 70.46, H 5.77, N 3.42 실측치: C 70.49, H 5.78, N 3.52; 1H NMR CDCl3: 2.85(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.4(d, J=5.6Hz, 1H), 5.35(d, J=5.6Hz, 1H), 6.9-7.35(14H).
Figure kpo00021
3d: C24H23NO3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 이론치: C 70.46, H 5.77, N 3.42; 실측치: C 70.32, H 5.78, N 3.46; 1H NMR CDCl3: 3.17(m, 3H), 3.4(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.69(d, J=5.2Hz, 1H), 5.55(d, J=5.2Hz, 1H), 6.95-7.4(14H; [α]D 25=-136°(CH3OH).
[실시예 4]
Figure kpo00022
CH2Cl2(5ml) 중의 화합물 2b(60mg)를 TEA(0.025ml) 및 아세트산 무수물(0.017ml)로 처리한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체를 수득한다.
C25H22NO4SF에 대한 원소분석: 이론치: C 66.5, H 4.91, N 3.1 S 7.1; 실측치: C 66.28, H 5.10, N 3.29, S 6.99.
화합물 2c 및 2d로 화합물 4를 제조하기 위한 상기 절차를 사용하여 각각 하기 생성물 4a 및 4b를 수득한다:
Figure kpo00023
4a: C25H22NO3SF에 대한 원소분석: 이론치: C 66.5, H 4.91, N 3.1, S 7.1: 실측치: C 66.36, H 5.13, N 3.23, S 7.02; 1H NMR CDCl3: 2.32(s, 3H), 2.92(m, 2H), 3.14(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.42(d, J=5.7Hz, 1H), 5.38(d, J=5.8Hz, 1H), 7.0(m, 2H), 7.12-7.35(9H), 7.44(d, 2H).
Figure kpo00024
4b: 1H NMR CDCl3: 2.32(s, 3H), 3.15(m, 3H), 3.38(m, 1H), 4.72(d, J=5.3Hz, 1H), 5.58(d, J=5.2Hz, 1H), 7.0(m, 2H), 7.15-7.35(9H), 7.40(d, 2H).
[실시예 5]
Figure kpo00025
단계 1:
CH2Cl2(0.2L) 중의 4-메톡시벤질클로라이드(13ml) 및 에틸-2-머캅토아세테이트(10ml)의 혼합물에 TEA(14ml)를 N2하에 가한다. 48시간 후, 반응물을 Et2O(0.5L)로 희석하고, 이어서 유기 상을 0.3N HCl(3X) 및 10% NaHCO3로 세척한다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 오일(22g)을 수득한다. 오일의 분획(5g)을 THF(75ml) 및 물(75ml)에 용해시키고, LiOH(1g)를 가한다. 72시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물(0.15L)로 희석하고, 헥산(0.2L)으로 추출한다. 수성 상을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. H2O로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 고체를 수득한다(4.25g, 96%).
단계 2:
CH2Cl2(040ml) 중의 단계 1의 생성물(1g) 및 실시예 1의 방법 A의 단계 1로부터의 이민(1.55g)의 혼합물을 디메틸아미노 포스포릴디클로라이드(0.56ml)로 0℃에서 처리한다. 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반한다. 반응물을 Et2O(100ml)로 희석하고, 이어서 1N HCl, 10% NaHCO3및 염수로 세척한다. MgSO4로 건조시키고, 유기 상을 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 헥산 : EtOAc(20 : 1)을 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다(0.75g, 30%).
단계 3:
트리플루오로아세트산(5ml) 중의 단계 2의 생성물(0.2g)의 용액에 수은 아세테이트(121mg)를 0℃에서 가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 H2O와 Et2O 사이에 분배한다. 유기 층을 세척하고, 건조시킨 다음 농축시키고, 헥산 : EtOAc(10 : 1)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일을 수득한다(0.15g).
단계 4:
CH2Cl2(5ml) 중의 단계 3의 생성물(0.15g) 및 TEA(0.06ml)의 혼합물에 2-브로모-4'-플루오로아세토페논(86mg)을 실온에서 N2하에 가한다. 5시간 후, 반응물을 Et2O로 희석하고, 이어서 1N HCl, 10% NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조 및 농축시키고, 헥산 : EtOAc(9 : 1)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일을 수득한다. 헥산 : IPA(85 : 15)와 함께 키랄셀 AS 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 이를 분해하여 거울이성체 5(1)([θ]228nM=-3.77×103[θ]244nM=+3.34×103을 용출시키고, 이어서 거울이성체 5(2)([θ]228nM=+3.65×103, [θ]244nM=-3.24×103)을 용출시킨다.
단계 5:
거울이성체 5(2)를 실시예 1의 방법 A의 단계 3의 절차에 따라 HF로 처리하여 화합물 5를 수득한다. C23H17NO3SF2에 대한 원소분석: 이론치: C 64.93, H 4.03, N 3.29, S 7.52; 실측치: C 64.87, H 4.39, N 3.31, S 7.25.
[실시예 6]
Figure kpo00026
단계 1:
CH3OH(20ml)중의 실시예 5의 단계 4로부터의 거울이성체 5(2)(0.4g)의 용액에 NaBH4(28mg)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 Et2O 및 H2O 사이에 분배한다. 유기 층을 건조 및 농축시키고, EtOAc : 헥산(1 : 6)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 부분입체이성체 6(1) 및 6(2)를 수득한다.
단계 2:
단계 1로부터의 부분입체이성체 6(1) 및 6(2)를 개별적으로 실시예 1의 방법 A의 단계 3의 절차에 따라서 HF로 처리하여 6a 및 6b를 수득한다.
6a: CDCl3에서 1H NMR: 2.85(dd, J=6, 12Hz, 1H), 3.04(dd, J=3, 12Hz, 1H), 4.06(d, J=2.4Hz, 1H), 4.7(d, J=2.4Hz, 1H), 4.9(d, J=3, 9Hz, 1H), 6.85-7.35(12H).
6b: CDCl3에서 1H NMR: 3.01(m, 2H), 3.97(d, J=2.2Hz, 1H), 4.7(d, J=2.2Hz, 1H), 4.92(d, J=4.8Hz, 1H), 6.85-7.36(12H).
[실시예 7]
Figure kpo00027
단계 1:
실시예 6의 단계 1로부터의 부분입체이성체 6(1)을 실시예 3에서 기술한 바와 같이 mCPBA로 처리한다. EtOAc : 헥산(1 : 2)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 HPLC로 생성물을 정제하여 부분입체이성체 7(1) 및 7(2)를 수득한다.
단계 2:
단계 1로부터의 부분입체이성체 7(1) 및 7(2)를 개별적으로 실시예 1의 방법 A의 단계 3에서 기술한 바와 같이 HF로 처리하여 7a 및 7b를 수득한다.
10% CD3OD에 의한 1H NMR CDCl3:
7a: 3.35(d, 1H), 3.75(dd, 1H), 4.22(s, 1H), 5.20(m, 2H), 6.80(d, 2H), 6.9(m, 2H), 7.04(m, 2H), 7.24(m, 4H), 7.38(m, 2H).
7b: 3.02(dd, 1H), 3.26(m, 1H), 4.21(d, J=21Hz, 1H), 5.14(dd, 1H), 5.41(d, J=2.1Hz, 1H), 6.78(d, 2H), 6.9(m, 2H), 6.98(m, 2H), 7.18(m, 4H), 7.28(m, 2H).
융점: 7a: 207-211℃; 7b: 110℃(분해됨).
단계 1 및 단계 2의 절차를 사용하여 실시예 6의 단계 1로부터의 부분입체이성체 6(2)를 처리하여 7c 및 7d를 수득한다.
10% CD3OD에 의한 1H NMR CDCl3:
7c: 3.12(dd, 1H), 3.30(m, 1H), 4.45(d, J=2.2Hz, 1H), 5.04(dd, 1H), 5.39(d, J=2.2Hz, 1H), 6.78(d, 2H), 6.88(m, 2H), 6.94(m, 2H), 7.20(m, 6H).
7d: 3.10(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 4.07(d, J=2.5Hz, 1H), 5.09(dd, J=2.3, 11.0Hz, 1H), 5.17(d, J=2.5Hz, 1H), 6.78(d, 2H), 6.85(m, 2H), 6.98(m, 2H), 7.18(m, 4H), 7.30(m, 2H).
융점: 7c: 98℃(분해됨); 7d: 106.5℃(분해됨).
[실시예 8]
Figure kpo00028
CH2Cl2(20ml) 중의 실시예 1의 방법 A의 단계 2로부터의 라세미 생성물(0.185g)의 용액을 mCPBA로 처리한다. 3시간 후에, NaHSO3및 NaHCO3를 가하여 10분 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출한다. 헥산 : EtOAc(4 : 1)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 유기 분획을 정제하여 백색 고체로서 화합물 8을 수득한다(0.15g, 76%).
C24H23NO4S에 대한 원소분석: 이론치: C 68.39, H 5.5, N 3.32; 실측치: C 68.12, H 5.49, N 3.37. EIMS 421(M+). 1H NMR: 3.2(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.23(d, J=2.4Hz, 1H), 5.53(d, J=2.4Hz, 1H), 6.9(d, 2H), 7.1(m, 1H), 7.28(11H).
[실시예 9]
Figure kpo00029
단계 1:
실시예 5의 단계 4로부터의 거울상이성체 5(2)의 생성물을 실시예 3의 절차에 따라서 처리한다. EtOAc : 헥산(1 : 3)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 부분입체이성체 9(1) 및 부분입체이성체 9(2)를 수득한다.
단계 2:
단계 1로부터의 부분입체이성체 9(1) 및 9(2)를 개별적으로 실시예 1의 방법 A의 단계 3의 절차에 따라서 HF로 처리하여 9a 및 9b를 수득한다.
9a: CDCl3에서 1H NMR: 4.39(d, J=2.4Hz, 1H), 4.93(d, J=16Hz, 1H), 5.25(d, J=16Hz, 1H), 5.32(d, J=2.4Hz, 1H), 5.55(bs, 1H), 6.85-6.95(m, 4H), 7.18-7.30(m, 6H), 8.05-8.09(m, 2H): 융점: 112.5-117℃.
9b: 5% CD3OD에 의한 CDCl3에서 1H NMR: 4.39(d, J=2.1Hz, 1H), 4.46(d, J=15Hz, 1H), 4.62(d, J=15Hz, 1H), 5.42(d, J=2.1Hz, 1H), 6.75(d, 2H), 6.9(dd, 2H), 7.08-7.20(m, 6H), 7.90(m, 2H); 융점: 188-195℃
[실시예 10]
Figure kpo00030
단계 1:
실시예 1의 방법 B의 단계 1 내지 4의 절차를 사용하여 펜에틸 머캅탄을 단계 2의 p-메톡시벤질 머캅탄으로 치환시킨다.
단계 2:
단계 1의 트랜스 이성체를 수은 아세테이트로 처리하여 실시예 5의 단계 3의 생성물을 광학적으로 순수한 형태로 수득한다.
단계 3:
실시예 5의 단계 4 및 5의 절차에 따라서 단계 2의 생성물을 1'-브로모-2-아세틸티오펜과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다(융점: 148-150℃).
[실시예 11]
Figure kpo00031
1'-브로모-3-아세틸티오펜을 사용하여 실시예 10의 단계 3의 절차를 수행하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(융점: 176-178℃).
C21H16NO3S2F에 대한 원소분석: 이론치: C 61.01, H 3.90, N 3.39, S 15.48; 실측치: C 61.33, H 4.12, N 3.51, S 15.37.
[실시예 12]
Figure kpo00032
1'-브로모-3-아세틸피리딘을 사용하여 실시예 10의 단계 3의 절차를 수행하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(융점: 74-90℃). FAB MS 409(M+H).
[실시예 13]
Figure kpo00033
1'-브로모-4-아세틸피리딘을 사용하여 실시예 10의 단계 3의 절차를 수행하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 65-69℃).
C22H17N2O3SF에 대한 원소분석: 이론치: C 64.69, H 4.20, N 6.86, S 7.85; 실측치: C 65.00, H 4.43, N 6.77, S 7.65.
[실시예 14]
Figure kpo00034
1'-브로모-2-아세틸피리딘을 사용하여 실시예 10의 단계 3의 절차를 수행하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 59-64℃).
[실시예 15]
Figure kpo00035
실시예 11의 화합물을 CH3OH 중의 NaBH4로 처리하여 부분입체이성체의 혼합물을 고체로서 수득한다(융점: 65-70℃).
C21H18NO3S2F에 대한 원소분석: 이론치: C 60.71, H 4.37, N 3.37, S 15.4; 실측치: C 60.67, H 4.48, N 3.40, S 15.87.
[실시예 16]
Figure kpo00036
실시예 12의 화합물을 0℃에서 CH3OH 중의 NaBH4로 처리한다. 30분 후에, CH2Cl2-물에 붓고 CH2Cl2층을 분리시키고 CH2Cl2: CH3OH(95 : 5)로 용출시키는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(융점: 85-90℃).
[실시예 17]
Figure kpo00037
실시예 16의 절차를 사용하여 실시예 13의 화합물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 95-98℃).
C22H19N2O3SF에 대한 원소분석: 이론치: C 64.38, H 4.67, N 6.82, S 7.81; 실측치: C 64.09, H 4.95, N 6.67, S 8.06.
[실시예 18]
Figure kpo00038
단계 1:
실시예 10의 단계 1에서 제조된 시스 이성체를 실시예 10의 단계 2의 절차에 따라서 처리하여 고체를 수득한다.
단계 2:
단계 1의 생성물을 실시예 5의 단계 4 및 5의 절차에 따라서 반응시켜 표제화합물을 고체로서 수득한다(융점: 180-185℃).
C23H17NO2SF2에 대한 원소분석: 이론치: C 64.93, H 4.03, N 3.29, S 7.54; 실측치: C 65.13, H 4.16, N 3.43, S 7.70.
[실시예 19]
Figure kpo00039
실시예 18의 단계 1의 생성물을 실시예 16의 절차에 따라서 NaBH4로 처리하고, 수득된 생성물을 실시예 1의 방법 A의 단계 3의 절차에 따라서 HF로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 95-105℃).
하기하는 제형은 본 발명의 몇몇 투여 형태를 예시한다. 각각에서 용어 ˝활성 화합물˝은 화학식 Ⅰ의 화합물을 나타낸다.
[실시예 A]
Figure kpo00040
[제조방법]
항목 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 항목 3으로 과립화한다. 경우에 따라서, 함습 과립을 조대한 스크린(예:1/4˝, 0.63cm)을 통해서 분쇄한다. 함습 과립을 건조시킨다. 경우에 따라서 무수 과립을 스크린화하여 항목 4와 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 5를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적당한 크기 및 중량으로 적합한 정제기 상에서 압축시킨다.
[실시예 B]
Figure kpo00041
[제조방법]
항목 1, 2 및 3을 적합한 블렌더에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 4를 가하여 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적합한 캡슐화기 상에서 적합한 두 조각 경질의 젤라틴 캡슐속에 충전시킨다.
콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 대표적인 제형이 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 2개의 활성 성분이 단일 조성으로 투여되는 경우, 치환된 아제티디논 화합물에 대하여 상기한 투여 형태는 당해 기술 분야의 숙련가들의 지식을 사용하여 쉽게 개질될 수 있다고 간주된다.
상기한 시험 절차에 의해, 대표적인 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 다음과 같은 생체내 데이터가 수득된다. 데이터는 대조군에 대한 변화율(예: 콜레스테롤 에스테르 중의 감소율)로서 기록하고, 따라서 네가티브 수치는 지질 감소 효과가 양성임을 나타낸다.
Figure kpo00042
화학식 Ⅰ의 라세미 화합물 또는 화학식 Ⅰ의 활성 부분입체이성체 또는 거울이성체에 대하여, 0.1 내지 25mg/kg의 투여량으로 투여되는 화합물의 콜레스테롤 에스테르의 감소율은 -21 내지 -97%이고, 혈청 콜레스테롤의 감소율은 -57 내지 0%이다. 화합물은 바람직하게는 0.1 내지 3mg/kg의 투여 범위에서 콜레스테롤 에스테르의 감소율은 -21 내지 -97%이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1mg/kg의 투여범위에서 콜레스테롤 에스테르의 감소율은 -21 내지 -97%이다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00043
    상기 화학식 Ⅰ에서, Ar1은 아릴 R10-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며, Ar3은 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고, X 및 Y는 -CH2-이며, R은 -OR6이고, R1은 수소이거나, R과 R1은 함께 =O이며, q는 0 또는 1이고, r은 0, 1 또는 2이며, m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 단 m, n 및 q의 합은 1 또는 2이며, R4는 -OR6또는 -O(CO)R6이며, R5는 할로겐이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이며, R10은 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2-아제티디논, 트랜스-4-(4-메톡시페닐)-1-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오-2-아제티디논, 시스-4-(4-메톡시페닐)-1-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오-2-아제티디논,트랜스-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-3-[(2-페닐에틸)설피닐]-2-아제티디논, 시스-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-3-[(2-페닐에틸)설피닐]-2-아제티디논, 트랜스-4-(4-메톡시페닐)-1-페닐-3-[(2-페닐에틸)설피닐]-2-아제티디논,시스-4-(4-메톡시페닐)-1-페닐-3-[(2-페닐에틸)설피닐]-2-아제티디논, 트랜스-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-[(2-페닐에틸)설피닐]-2-아제티디닐]-페닐 아세테이트, 시스-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-[(2-페닐에틸)설피닐]-2-아제티디닐]-페닐 아세테이트, (+/-)-트랜스-4-(4-메톡시페닐)-1-페닐-3-[(2-페닐에틸)설포닐]-2-아제티디논, 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]설피닐]-4-(4-하이드록시페닐-2-아제티디논, 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[[2-(4-플루오로페닐)-2(R)-하이드록시에틸]설피닐]-4(R)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[[2-(4-플루오로페닐)-2(S)-하이드록시에틸]설피닐]-4(R)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(2-티에닐)-2-옥소에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(3-티에닐)-2-옥소에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(3-피리디닐)-2-옥소에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(4-피리디닐)-2-옥소에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-(2-피리디닐)-2-옥소에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-하이드록시-2-(3-티에닐)에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3S, 4R) 트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-하이드록시-2-(4-피리디닐)에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논, (3R, 4R) 시스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논 및 (3S, 4R) 시스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[2-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]티오]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물 단독 또는 이와 콜레스테롤 생합성 억제제와의 혼합물과 약제학적으로 혀용되는 담체를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
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