KR100338171B1

KR100338171B1 - 저콜레스테롤형증제로서유용한치환된아제티디논화합물

Info

Publication number: KR100338171B1
Application number: KR1019960705349A
Authority: KR
Inventors: 마이클 피 키르컵; 선딥 두가; 밴더페일 비 상카
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1995-03-22
Publication date: 2002-11-23
Also published as: WO1995026334A1; SK119796A3; JPH09510970A; NZ283528A; DK0751934T3; PL316431A1; HU9602616D0; ATE183738T1; KR970702246A; NO964008L; ES2135050T3; GR3031105T3; DE69511687T2; CN1144522A; DE69511687D1; FI963817A; NO964008D0; HU221309B1; US5688990A; EP0751934B1

Abstract

본 발명은 화학식 1의 치환된 아제티디논 저콜레스테롤혈증제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:

화학식 1

상기식에서,

Ar¹은 R³-치환된 아릴이고;

Ar²은 R⁴-치환된 아릴이고;

Ar³은 R⁵-치환된 아릴이고;

Y 및 Z는 독립적으로 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(이저급 알킬)-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

A은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고;

R¹은 -OR⁶, -O(CO)R⁶-, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷으로 이루어지는 그룹중에서 선택되고,

R²는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,

R¹및 R²는 함께 =O이며;

q는 1, 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁵는 독립적으로 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-저급 알킬, -NR⁶SO₂-아릴, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;

R³및 R⁴는 독립적으로 R⁵, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO₂, -CF₃및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;

R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.

또한, 본 발명은 상기한 화합물을 투여하여 혈청중의 콜레스테롤을 감소시키는 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 아테롬성경화중의 예방 및 치료를 위한 치환된 아제티디논과 콜레스테롤 생합성 억제제와의 배합물, 신규한 중간체, 및 이러한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

저콜레스테롤혈증제로서 유용한 치환된 아제티디논 화합물

본 발명은 아테롬성경화증의 예방 및 치료시 저콜레스테롤혈증제로서 유용한 치환된 아제티디논, 아테롬성경화증의 예방 및 치료를 위한 콜레스테롤 생합성 억제제와 본 발명의 치환된 아제티디논의 배합물, 상기 아제티디논 및 배합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 아제티디논의 합성에 유용한 중간체를 제조하는 방법 및 상기 방법에 의해 제조되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

아테롬성경화증성 관상 심장 질환은 서구에서 사망 및 심혈관 사망의 주된 원인으로 나타났다. 아테롬성경화증성 관상 심장 질환에 대한 위험 인자는 고혈압, 진성 당뇨병, 가족 병력, 남성, 흡연 및 혈청 콜레스테롤을 포함한다. 225 내지 250mg/dl을 초과하는 총 콜레스테롤 수치는 위험에 대한 상당한 상승과 연관되어 있다.

콜레스테릴 에스테르는 아테롬성경화증성 병소의 주성분이고 동맥벽 세포에서 콜레스테롤의 주요 저장형이다. 콜레스테릴 에스테르의 형성은 또한 식이성 콜레스테롤의 장 흡수에서 주요 단계이다.

소수의 아제티디논 화합물은 포유동물의 동맥벽에서 콜레스테롤-함유 병소의 형성을 억제하고/하거나 콜레스테롤을 저하시키는데 유용한 것으로서 보고되어 있다. 미국 특허 제4,983,597호는 항콜레스테롤혈증제로서 N-설포닐-2-아제티디논을기술하고 있고 문헌[참조: Indian J. Chem., Sect. B. 29B, 12(1990), p. 1134-7]에서 람(Ram) 등은 저지혈증제로서 에틸 4-(2-옥소아제티딘-4-일)페녹시-알카노에이트를 기술하고 있다. 유럽 특허 공보 제264,231호는 혈소판 응집 억제제로서 1-치환된-4-페닐-3-(2-옥소알킬리덴)-2-아제티디논을 기술하고 있다. 유럽 특허 제199,630호 및 유럽 특허원 제337,549호는 다양한 질병 상태(예: 아테롬성경화증)와 연관된 조직 파쇄를 일으키는 염증성 질환을 치료하는데 유용한 것으로 전해지는 엘라스타제 억제제 치환된 아제티디논을 기술하고 있다. WO 제93/02048호는 저콜레스테롤혈증제로서 유용한 치환된 β-락탐을 기술하고 있다.

식이성 콜레스테롤의 조절 뿐만 아니라, 사람 및 동물에서 신체 전체의 콜레스테롤 항상성의 조절은 콜레스테롤 생합성, 담즙산 생합성 및 콜레스테롤-함유 혈장 지단백질의 이화작용을 포함한다. 간은 콜레스테롤 생합성 및 이화작용에 관여하는 주된 기관이고, 이러한 이유로 혈장 콜레스테롤 수치의 주요 측정기관이다. 간은 순환시 후속적으로 저밀도 지단백질(LDL)로 동화되는 극저밀도 지단백질(VLDL)의 합성 및 분비 장소이다. LDL은 혈장에서 주된 콜레스테롤-운반 지단백질이고 이의 농도 증가는 아테롬성경화증과 상호연관되어 있다.

어떠한 방식으로든 장에서 콜레스테롤 흡수가 감소되는 경우, 간으로 운반되는 콜레스테롤은 더 적다. 이러한 작용은 간 지단백질(VLDL) 생산을 감소시키고 대개 LDL과 같은 혈장 콜레스테롤의 간 클리어란스를 증가시킨다. 따라서, 장 콜레스테롤 흡수 억제의 알짜 효과는 혈장 콜레스테롤 수치에서의 감소이다.

3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소(EC1.1.1.34)에 의한 콜레스테롤 생합성의 억제는 혈장 콜레스테롤을 감소시키고[참조 문헌: Witzum, Circulation, 80, 5(1989), p.1101-1114] 아테롬성경화증을 감소시키는데 효과적인 방법인 것으로 나타났다. HMG CoA 환원 효소 억제제 및 담즙산 격리제의 배합 치료법은 단일 치료법에서의 약물보다 과지방혈증 환자에서 더욱 효과적인 것이 증명되었다[참조 문헌: Illingworth, Drugs, 36(Suppl. 3)(1988), p.63-71].

발명의 요약

본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

[화학식 I]

상기식에서,

Ar¹은 R³-치환된 아릴이고;

Ar²은 R⁴-치환된 아릴이고;

Ar³은 R⁵-치환된 아릴이고;

Y 및 Z는 독립적으로 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(이저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고;

R¹및 R²는 함께 =O이며,

q는 1, 2 또는 3이고,

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

R⁵는 독립적으로 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-저급 알킬, -NR⁶SO₂-아릴, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,

R³및 R⁴는 독립적으로 R⁵, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO₂, -CF₃및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,

R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.

Ar¹이 R³-치환된 체닐, 특히 (4-R³)-치환된 페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다. Ar²는 바람직하게는 R⁴-치환된 페닐, 특히 (4-R⁴)-치환된 페닐이다. Ar³은 바람직하게는 R⁵-치환된 페닐, 특히 (4-R⁵)-치환된 페닐이다. Ar¹, Ar²및 Ar³각각의 일치환이 바람직하다.

Y 및 Z는 각각 바람직하게는 -CH₂-이다. R²는 바람직하게는 수소이다. R¹은 바람직하게는 R⁶이 수소 또는 하이드록실로 용이하게 이화가능한 그룹(예: 상기 정의된 -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷)인 -OR⁶이다. 또한 R¹및 R²가 함께 =O인 화합물이 바람직하다.

p와 q의 합은 바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다. p가 0이고 q가 1인 화합물이 바람직하다. p가 0이고, q는 1이며, Y가 -CH₂-이고, R¹이 -OR⁶(여기서, 특히 R⁶은 수소이다)인 화합물이 더욱 바람직하다.

바람직한 화합물의 기타 그룹은 Ar¹이 R³-치환된 페닐이고, Ar²가 R⁴-치환된페닐이고, Ar³이 R⁵-치환된 페닐인 그룹이다. 또한 Ar¹이 R³-치환된 페닐이고, Ar²가 R⁴-치환된 페닐이고, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이고, p와 q의 합이 1 또는 2, 특히 1인 화합물이 바람직하다. Ar¹이 R³-치환된 페닐이고, Ar²가 R⁴-치환된 페닐이고, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이고, p가 0이고, q가 1인 화합물이 더욱 바람직하다.

A는 바람직하게는 -O-이다.

R³은 바람직하게는 -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, NO₂, 또는 할로게노이다. R³에 대한 더욱 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로 또는 클로로이다.

R⁴는 바람직하게는 수소, 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -COR⁶또는 할로게노이며, 이때 R⁶및 R⁷은 바람직하게는 각각 수소 또는 저급 알킬이고, R⁹는 바람직하게는 저급 알킬이다. R⁴에 대한 더욱 바람직한 정의는 수소 또는 할로게노, 특히 플루오로 또는 클로로이다.

R⁵는 바람직하게는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)-COOR⁶또는 -CH=CH-COOR⁶이며, 이때 R⁶및 R⁷은 바람직하게는 각각 수소 또는 저급 알킬이고, R⁹는 바람직하게는 저급 알킬이다. R⁵에 대한 더욱 바람직한 정의는 -OR⁶, -(저급 알킬렌)-COOR⁶또는 -CH=CH-COOR⁶이며, 이때 R⁶은 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.

또한 본 발명은 화학식 Ⅲ의 키랄성 3-비치환된 아제티디논의 제조에 유용한 화학식 Ⅱ의 키랄성 β-아미노 에스테르 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 Π]

[화학식 Ⅲ]

상기식에서,

Ar²⁰은 Ar², 적합하게 보호된 하이드록시-치환된 아릴 또는 적합하게-보호된 아미노-치환된 아릴이고,

Ar³⁰은 Ar³, 적합하게 보호된 하이드록시-치환된 아릴 또는 적합하게-보호된 아미노-치환된 아릴이고,

-C(O)OR¹⁰은 키랄성 알콜의 아실 라디칼이다.

화학식 Ⅱ의 화합물의 제조방법은 화학식 R¹⁰OC(O)CH₂Br(여기서, R¹⁰OH는 광학적으로 순수한 키랄성 알콜이다)의 키랄성 알콜의 브로모아세테이트를 화학식 Ar²⁰-N=CH-Ar³⁰(여기서, Ar²⁰및 Ar³⁰은 상술된 바와 같다)의 이민 및 아연과 반응시켜 화학식 Ⅱ의 β-아미노 에스테르를 수득함을 포함한다.

화학식 Ⅱ의 중간체는 화학식 Ⅱ의 β-아미노 에스테르를 그리나드 시약으로 폐환시킴으로써 화학식 Ⅲ의 키랄성 3-비치환된 아제티디논으로 전환될 수 있다.

또한 본 발명은 화학식 Ⅱ의 신규한 중간체, 즉, 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다.

화학식 Ⅱ

상기식에서,

Ar²⁰은 R⁴-치환된 아릴, 적합하게 보호된 하이드록시-치환된 아릴 또는 적합하게-보호된 아미노-치환된 아릴이고,

Ar³⁰은 R⁵-치환된 아릴, 적합하게 보호된 하이드록시-치환된 아릴 또는 적합하게-보호된 아미노-치환된 아릴이고,

-C(O)OR¹⁰은 1-멘틸, 이소피노-캄페일, (1S)-엔도-보닐, 이소멘틸, 트랜스-2-페닐사이클로-헥실 또는 페닐멘틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 광학적으로 순수한 키랄성 알콜의 아실 라디칼이고,

R⁵는 독립적으로 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-저급 알킬, -NR⁶SO₂-아릴, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,

R⁴는 독립적으로 R⁵, H, p-저급 알킬, 아릴, -NO₂, -CF₃및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,

R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고,

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.

본 발명은 또한 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키고 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하는 치료가 필요한 포유동물에서 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키고 아테롬성경화증 치료 또는 예방하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 저콜레스테롤혈증제로서의 용도에 관한 것이다.

다른 면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 Ⅰ의 치환된 아제티디논을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키고 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하기 위한 저콜레스테롤혈증제로서의 상기 약제학적 조성물의 용도, 및 화학식 Ⅰ의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 상기 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키고 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하는 치료가 필요한 포유동물에게 본 발명의 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제와 콜레스테롤 생합성 억제제의 배합물을 유효량 투여함을 포함하는, 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키는 방법 및 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키기 위해 콜레스테롤 생합성 억제제와 배합하여 사용하기 위한 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제의 용도(유사하게, 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제와 배합하여 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제의 용도)에 관한 것이다.

또 다른 면에서, 본 발명은 유효량의 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키기 위한 상기 조성물의 용도가 또한 고려되고 상기 조성물은치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된다. 최종적인 면에서, 본 발명은 하나의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체내의 유효량의 치환된 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하고 별도의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체내의 유효량의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 키트에 관한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄를 의미한다. 유사하게, "저급 알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬 쇄를 의미한다.

"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 의미한다.

"할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 라디칼을 의미한다.

R⁶, R⁷및 R⁸이 치환체의 그룹 중에서 독립적으로 선택된다는 상기 진술은 R⁶, R⁷및 R⁸이 독립적으로 선택되나 R⁶, R⁷또는 R⁸이 분자내에서 1회 이상 변이가 일어나고, 이러한 경우가 독립적으로 선택되는 것[예: R¹이 -OR⁶(여기서, R⁶은 수소이다)인 경우, R⁴는 -OR⁶(여기서, R⁶은 저급 알킬이다)일 수 있다]이다. 유사하게, R³, R⁴및 R⁵가 독립적으로 치환체의 그룹 중에서 선택되고 하나 이상의 R³, R⁴및/또는 R⁵가 존재하는 경우, 치환체는 독립적으로 선택되고, 당업자는 치환체(들)의 크기 및 특성이 존재가능한 치환체의 수에 영향을 미칠 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지고 이로써 부분입체이성질체 및 회전 이성질체를 포함하는 모든 이성질체가 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물 형태 둘 다로 d 및 l 이성질체를 포함한다. 이성질체는 통상적인 기술을 사용하여 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 화학식 Ⅰ의 화합물의 이성질체를 분리함으로써 제조될 수 있다.

당업자는 화학식 Ⅰ의 화합물 일부에 대해 하나의 이성질체가 기타 이성질체보다 약리학적 활성이 더욱 클 수 있다는 점을 인식할 수 있을 것이다.

아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기산 및 무기산을 사용하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 당업자에게 익히 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산과 기타 무기산 및 카복실산이다. 염은 유리 염기 형태를 충분량의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는 중탄산나트륨 희석된 수용액과 같은 적합한 희석된 염기 수용액으로 염을 처리함으로써 희수될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성에서 개개의 염 형태와 다소상이하나, 염은 그 외에는 본 발명의 목적을 위해 개개의 유리 염기 형태와 동가이다.

본 발명의 특정 화합물은 산성이다(예를 들어, 이들 화합물은 카복실 그룹을 보유한다). 이들 화합물은 무기 염기 및 유기 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염을 포함한다.

본 발명의 배합물에서 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴 및 아토르바스타틴과 같은 HMG CoA 환원효소 억제제; L-659,699((E,E-11-[3'R-(하이드록시메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디에노산)과 같은 HMG CoA 합성효소 억제제; 스쿠알레스타틴과 같은 스쿠알렌 합성 억제제; 및 NB-598(E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드)와 같은 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 포함한다. 바람직한 HMG CoA 환원효소 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴이다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Ar¹, Ar², Ar³, R²및 Z_p가 상술한 바와 같고, Y가 -CH₂-이고, q가 1이고, R¹이 OH이고, A가 -O- 또는 -S-인 화학식 Ⅰ의 화합물(즉, 화학식 Ⅰa의 화합물)의 제조법이 방법1에서 서술되어 있다.

방법 1

화학식 1의 에폭사이드-치환된 아제티디논을 N₂와 같은 불활성 대기하에 실온에서 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 Ar¹-A'-M(여기서, A'은 -O- 또는 -S-이고, M은 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 마그네슘과 같은 금속이다)의 화합물로 처리하여 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 THF와 같은 불활성 용매 중에서 Ar¹-OH 또는 Ar¹-SH의 용액을 알칼리 금속 수소화물의 현탁액으로, 또는 M이 마그네슘인 경우 동일한 용매 중에서 이소프로필마그네슘 브로마이드와 같은 알킬 그리나드 시약의 용액으로 처리함으로써 반응 직전에 제조한다.

또는, 화학식 1의 화합물을 ZnCl₂와 같은 시약의 존재하에 Ar¹-OH 또는 Ar¹-SH로 처리하여 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 1의 출발 물질의 제조법이 하기 방법(p가 0, 즉 Z가 존재하지 않는 화합물을 예시하여)에서 보여지는데, 이때 방법 A에서 β-락탐 3- 및 4-위치에서 상대적으로 "트랜스" 위치의 화학식 1a의 화합물을 제조하고, 방법 B에서 β-락탐3- 및 4-위치에서 상대적으로 "시스" 방향의 화학식 1b의 화합물을 제조한다.

방법 A:

제1 단계에서, 크로토닐 클로라이드(2)를 트리-n-부틸 아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 CH₂Cl₂또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 Ar²및 Ar³가 상술된 바와 같은 화학식 3의 이민과 환류시켜 트랜스-치환된 3-비닐-2-아제티디논(4)을 수득한다. 이어서, 화학식 4의 화합물을 CH₂Cl₂와 같은 불활성 용매 중에서 MCPBA와 같은 산화제로 처리하고, 반응을 수성 Na₂SO₃와 같은 시약으로 급냉시키고 통상적인 추출 및 분리 기술을 사용하여 3-옥시라닐-2-아제티디논 에피머의 혼합물을 수득하여 HPLC로 분리할 수 있다.

방법 B:

3-비닐-2-아제티디논(4)을 저온(예: -78℃)에서 THF와 같은 적합한 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 강염기로 처리한 후에 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(BHT), 빙초산 또는 이소발레르산과 같은 벌크산으로 처리하여 상응하는 시스-3-비닐-2-아제티디논(4a)을 수득한다. 화학식 4a의 화합물은 방법 A에서 서술된 바와 유사한 방식으로 산화시켜 화학식 1b의 화합물을 수득한다.

하기 방법 2에는 Ar¹, Ar², Ar³, R¹, R², Y_q및 Z_p가 상술된 바와 같고 A가 -O- 또는 -S-인 화학식 Ⅰ의 화합물(즉, 화학식 Ⅰc의 화합물)의 제조법이 서술된다.

방법 2:

Q가 클로로이고 L이 할라이드와 같은 이탈 그룹인 산 클로라이드와 같은 활성화된 카복실산 유도체(5)를 실온 또는 승온에서 불활성 용매(예: CH₂Cl₂또는 톨루엔) 중에서 트리알킬아민(예: 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민)과 같은 염기 존재하에 화학식 3의 이민과 반응시킬 수 있다. 이어서, 화학식 6의 중간체를 방법 1에서 서술한 바와 같은 화학식 Ar¹-A'-M의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰc의 화합물을 수득한다.

방법 3에는 Ar¹, Ar², Ar³및 Yq가 상술한 바와 같고, R¹이 OH이고, R²가 H이고, p가 0이고 A'이 -O- 또는 -S-인 화학식 Ⅰd의 화합물의 제조법이 서술된다.

방법 3:

화학식 7의 3-비치환된 아제티디논을 THF와 같은 불활성 용매 중에서 저온(예: -70 내지 -78℃)에서 LDA 또는 리튬디사이클로헥실아미드와 같은 강염기로 처리한 다음, 화학식 8의 알데히드와 반응시킨다. 3-비치환된 아제티디논이 키랄성이면, 화학식 8의 알데히드와의 반응 생성물은 비라세미형이다.

화학식 2, 3, 5, 7 및 8의 출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조된다.

화학식 Ⅲ의 키랄성 출발 물질은 Ⅱ의 키랄성 β-아미노 에스테르 중간체를 폐환시킴으로써 화학식 7의 화합물이 제조될 수 있고, 중간체는 상술된 신규한 방법에 의해 제조된다. 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하기 위한 방법을 하기 반응식(여기서, Ar²⁰, Ar³⁰및 R¹⁰은 상술된 바와 같다)에서 나타낸다.

Ar²⁰및 Ar³⁰에서 하이드록시- 또는 아미노-치환된 아릴 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 하기 표에서 예시된다. 전형적인 R¹⁰OH 광학적으로 순수한 키랄성 알콜은 1-메틸, 이소피노-캄페일, (1S)-엔도-보르닐, 이소멘틸, 트랜스-2-페닐사이클로헥실 및 페닐멘틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 화학식 Ⅲ의 바람직한 화합물을 제조하기 위해, 바람직한 광학적으로 순수한 알콜은 1-멘틸, (-)이소피노-캄페일, (1S)-엔도-(-)보르닐, (+)이소멘틸, (-)-트랜스-2-페닐사이클로헥실 및 (-)페닐멘틸이다.

제1 단계에서, 동몰량의 화학식 9의 브로모아세테이트 및 화학식 3의 이민을 10 내지 30, 바람직하게는 23 내지 25℃의 온도에서 약 24 내지 48시간 동안 무수 디옥산, THF 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 요오드와 같은 아연 활성화제의 존재하에 아연 분진과 반응시킨다. 반응은 또한 바람직하게는 초음파 처리된다. 생성물 β-아미노 에스테르를 통상적인 방법, 예를 들면 아연 분진을 여과 제거하고, 과량의 이민을 결정화시키고, β-아미노 에스테르를 결정화시키고, 추가의 β-아미노 에스테르를 섬광 크로마토그래피에 의해 회수할 수 있는 방법으로 정제시킨다.

제2 단계에서, β-아미노 에스테르를 -40 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 THF와 같은 에테르성 용매 중에서 이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 에틸마그네슘 브로마이드와 같은 그리나드 시약으로 처리함으로써 폐환시킨다.

폐환 후, 보호 그룹을 당업자에게 공지된 방법으로 필요에 따라 제거할 수 있다.

화학식 9의 출발 물질은 THF 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매에서 -40℃ 내지 실온, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 상응하는 키랄성 알콜의 나트륨 알콕사이드를 브로모 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다.

다양한 키랄성 알콜 출발 물질에 있어서, 하기 에난티오머 비는 상응하는 3-비치환 아제티디논에서 관찰된다.

A가 -S(O)- 또는 -S(O)₂-인 화학식 Ⅰ의 화합물은 A가 -S-인 상응하는 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 같은 산화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.

상기 방법에 포함되지 않는 반응성 그룹은 반응 후 표준 방법에 의해 제거될 수 있는 통상적인 보호 그룹과의 반응 동안 보호될 수 있다. 하기 표 1은 몇몇 전형적인 보호 그룹을 보여준다.

본 발명자들은 본 발명의 화합물이 혈청 지방 수치, 특히 혈청 콜레스테롤 수치를 감소시킨다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 콜레스테롤의 장 흡수를 억제시키고 동물 모델에서 간 콜레스테릴 에스테르의 형성을 현저하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤의 에스테르화 및/또는 장 흡수를 억제하는 이들의 능력으로 인해 저콜레스테롤혈증제이며, 이로써 포유동물, 특히 사람에서 아테롬성경화증의 치료 및 예방에 유용하다.

따라서, 화합물 양상 외에 본 발명은 또한 혈청 콜레스테롤 수치를 저하시키는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저콜레스테롤혈증 유효량의 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함을 포함하는, 혈청 콜레스테롤 수치를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 바람직하게는 경구 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체로 투여된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 캡슐제, 정제, 산제, 카세제, 현탁제 또는 용제와 같은 모든 통상적인 경구 용량형으로 투여될 수 있다. 제제 및 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제 및 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 무독성의 상용성 충진제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 농후제, 착색제, 유화제 등을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 일일 저콜레스테롤혈증 용량은 1일 체중 1kg당 약 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1kg당 약 0.1 내지 약 15mg이다. 평균 체중 70kg에 대해, 용량 수준은 약 5 내지 약 2000mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 1000mg으로 1회 용량 또는 2 내지 4회 용량으로 나누어 주어진다. 그러나, 정확한 용량은 투여되는 화합물의 효능, 환자의 나이, 체중, 상태 및 반응에 따라 주치의에 의해 결정된다.

치환된 아제티디논이 콜레스테롤 생합성 억제제와 배합하여 투여되는 본 발명의 배합물에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제의 전형적인 일일 용량은 1회 또는 수 회의 용량, 통상적으로 1일 1회 또는 2회 투여되는 1일당 포유동물 체중 1kg당 0.1 내지 80mg으로, 예를 들어, HMG CoA 환원효소 억제제에 있어서 약 10 내지 약 40mg/용량이 1일 1 내지 2회 투여되며, 1일당 약 10 내지 80mg의 총 1일 용량이 투여되고, 기타 콜레스테롤 생합성 억제제에 있어서 약 1 내지 1000mg/용량이 1일당 1 내지 2회 투여되며 1일당 약 1mg 내지 약 2g의 총 1일 용량이 투여된다. 투여되는 배합물의 임의의 성분의 정확한 용량은 투여되는 화합물의 효능, 환자의 나이, 체중, 상태 및 반응에 따라 주치의에 의해 결정된다.

배합물의 성분이 별개로 투여되는 경우, 1일당 투여되는 각 성분의 용량의 수는 반드시 동일할 필요는 없고, 예를 들어 한 성분이 활성이 오래 지속될 수 있는 경우 덜 자주 투여될 필요가 있다.

본 발명은 활성 성분이 별개로 투여될 수 있는 활성 성분의 배합물로 처리함에 의한 혈장 콜레스테롤 수치의 감소와 관련되므로, 본 발명은 또한 별개의 약제학적 조성물을 키트 형태에 배합하는 것에 관한 것이다. 즉, 키트는 2개의 별개의 단위, 즉 콜레스테롤 생합성 억제제 약제학적 조성물 및 치환된 아제티디논 흡수억제제 약제학적 조성물이 배합된 것으로 여겨진다. 키트는 바람직하게는 별개의 성분의 투여에 대한 지침을 포함할 수 있다. 키트 형태는 별개의 성분이 상이한 용량형(예: 경구형 및 비경구형)으로 투여되어야 하는 경우 또는 상이한 용량 간격으로 투여되어야 하는 경우에 특히 유용하다.

하기 실시예는 3-비치환 아제티디논 출발 물질 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 실시예이다. 기록된 입체화학은 달리 언급이 없는 한 상대적인 입체화학이다. 용어 시스 및 트랜스는 β-락탐 3- 및 4-위치에서 상대적인 방향을 의미한다.

제제 1

단계 1:

(+)-트랜스-2-페닐 사이클로헥실브로모아세테이트의 제조

(+)-트랜스-2-페닐 사이클로헥산올(0.0113mol)을 무수 TFH에 용해시키고 -15℃로 냉각시키고, NaH(1.2당량)을 나누어서 가하고 30분 동안 교반한다. 브로모아세틸 클로라이드(1.5당량)를 적가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 3급-부탄올(5mL) 및 물(10mL)를 적가하여 급냉시킨다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석시키고 물(2×50mL) 및 염수(2×50mL)로 순서대로 세척한다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 수득된 잔사를 헥산→5% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.

단계 2:

무수 디옥산(50mL) 중의 Zn 분진(2.88g, 44mmol) 및 요오드(0.3g, 1.2mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 초음파 욕에 플라스크를 침지시키고, 단계 1의 생성물(7.4mmol)과 4-벤질옥시벤질리딘(4-플루오로)아닐린(1.87g, 6mmol)의 혼합물을 가하고 실온에서 48시간 동안 초음파 처리한다. 셀라이트에서 아연 분진을 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 수득된 잔사를 최소량의 EtOAc에 재용해시키고, 1시간 후, 결정화된 미반응 이민을 여과 제거한다. 여액을 진공하에 농축시키고 수득된 잔사를 최소량의 CH₃OH에 재용해시켜 목적하는 β-아미노 에스테르(1.2g, 2.2mmol)을 결정화시킨다. 모액을 농축시키고 10% 헥산/EtAOc로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피하여 융점이 129 내지 131℃인 β-아미노 에스테르(0.3g)을 추가로 수득한다.

단계 3:

THF(5mL) 중의 단계 2의 생성물(0.18mmol)의 용액을 에틸마그네슘 브로마이드(1.2당량)로 처리하고, 4시간 동안 교반하고 반응물을 실온으로 가온시키도록 한다. 반응을 수성 NH₄Cl(10mL)로 급냉시키고 에테르(50mL)로 추출한다. 유기층을MgSO₄에서 건조시키고 농축시킨다. 생성물을 20% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 플레이트에서 예비 크로마토그래피하여 단리시킨다. 생성물을 키랄성 분석 HPLC AS 칼럼을 사용하여 이소프로판올:헥산(20/80)으로 용출시키면서 분석하며, 두 에난티오머에 있어서의 지체 시간은 0.5mL/분의 유량에서 15.3분 및 16.4분이다.

실시예 1

단계 1:

CH₂Cl₂(50mL) 중의 크로토닐 클로라이드(1.8mL, 0.02몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 CH₂Cl₂(100mL) 중의 트리-n-부틸아민(7.23mL, 0.03몰) 및 p-메톡시벤질리딘 아닐린(3.19g, 0.015몰)의 환류 용액에 적가한다. 첨가를 완료한 후 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨다. 물(2×100ml) 및 염수(1×100ml)로 세척한 다음,Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 과량의 헥산과 함께 수득된 오일을 교반하고 여과하여 황색 고체(2.5g)을 수득한다. 잔사를 EtOAc/헥산(1:5)으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하여 백색 고체(2.0g, 49% 수율, 융점: 119-120℃, EIMS:M⁺=279)를 수득한다.

단계 2:

실온에서 CH₂Cl₂(40ml) 중의 단계 1의 생성물(화합물 A)(1.0g, 0.0036mol)의 교반된 용액에 MCPBA(1.9g, 0.01mol)을 나누어 적가한다. 36시간 후, 반응을 수성 10% Na₂SO₃를 적가함으로써 급냉시킨다. 수성층을 분리시키고 유기층을 5% NaHCO₃(2×50mL), 물(1×50mL) 및 염수(1×50mL)로 연속적으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시킨다. 수득된 잔사를 EtOAc/헥산(2:1)으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서의 에폭사이드 에피머의 혼합물(1.00g, 96% 수율)을 수득한다. 5% EtOAc/CH₂Cl₂로 용출시키면서 HPLC로 추가로 정제하여 저극성 에폭사이드(0.27g, 융점: 85 내지 88℃, EIMS: M⁺295)와 고극성에폭사이드(0.54g, 융점: 138 내지 141℃, EIMS: M⁺295)를 수득한다.

단계 3:

실온에서 TFH(35ml) 중의 NaH(오일 중 60% 분산액 0.53g, 0.013몰)의 현탁액에 4-플루오로페놀(2.26g, 0.02몰)을 가하고 투명한 용액이 수득될 때까지 30분 동안 교반한다. 단계 2의 주 생성물(화합물 B-1)(2.0g, 0.0067몰)을 가하고 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(1×30mL), 염수(2×3mL)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 갈색 오일(3.1g)을 수득한다. 오일을 EtOAc/헥산(1:2)으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물(1.23g, 45% 수율)(Rel(1'S, 3S, 4S)-1-페닐-3-[1-하이드록시-2-(4-플루오로페녹시)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-2-아제티디논)로서 수득한다.

헥산-이소프로판올(80:20)으로 용출시키면서 예비 Chiracel^?AS HPLC 칼럼을사용하여 단계 3으로부터 라세메이트를 분해함으로써 하기를 수득한다.

실시예 2

단계 1:

CH2Cl2(70ml) 중의 화합물 C(5.0g, 13.4mmol)의 용액에 MCPBA(7g, 40mmol) 및 NaHCO3(3g)을 가한다. N₂하에 36시간 동안 교반(약 95% 반응 완료)한 다음, 소량의 (CH₃)₂S(약 1ml)를 가하고 30분 동안 교반한다. 수성 NaHCO3 용액으로 산성 부산물을 추출하여 제거한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 조 잔사를 20% 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산→30% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 이성질체 1(화합물 D-1)(1.7g, EIMS:M⁺=389) 및 이성질체 2(화합물 D-2)(2.3g, EIMS:M⁺=389)를 수득한다.

단계 2:

THF(20mL) 중의 4-플루오로페놀(0.715g, 6.38mmol)의 용액에 THF 중의 80% NaH(100mg, 3.5mmol, 헥산으로 예비 세척됨)의 현탁액을 가한다. 발포를 멈춘 후, 이 용액에 TFH 중의 단계 1의 생성물(화합물 D-1)(0.45g, 0.00115mol)의 용액을 가하고 N₂하의 실온에서 2일 동안 반응물을 정치시킨다. 반응 혼합물을 수성 Na₂SO₂(20mL)로 처리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO₄에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 수득된 잔사를 5% EtOAc/CH₂Cl₂→40% EtOAc/CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제한다.

단계 3:

에탄올 중의 단계 2의 생성물(화합물 E)(0.185g, 0.00037몰)의 용액을 10% Pd/C(120mg)로 처리한다. 흡입기 진공하에 교반시킨 다음, N₂기체를 주입하는 과정을 수 회 반복하여 산소를 제거한다. 수소 기체를 주입하고 1기압에서 18시간동안 유지시킨다. 진공하에 수소를 제거하고 N₂를 재주입한다. 셀라이트^?를 통해 반응 혼합물을 여과하고 유리로 농축시킨다. 15% EtOAc/CH₂Cl₂로 용출시키면서 예비 TLC로 정제시켜 표제 화합물(rel(1'S, 3S,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-하이드록시-2-[4-플루오로페녹시]에틸)-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논) 0.102g을 수득한다. HRMS FAB: C₂₃H₂₀NO₄F₂(M+1) 계산치: 412.1360; 실측치: 412.1368.

원소 분석

계산치: C=67.15, H=4.64, N=3.41, F=9.25;

실측치: C=67.00, H=4.87, N=3.26, F=0.09.

라세미형 1-(4-플루오로페닐)-3-[1-하이드록시-2-[4-플루오로페녹시]에틸]-4-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논을 헥산-이소프로판올(70:30)으로 용출시키면서 예비 Chiracel^?AS HPLC 칼럼을 사용하여 용해시켜 하기를 수득한다.

실시예 3

실시예 1의 단계 2의 저극성 이성질체(화합물 B-2)를 사용하여 실시예 1의단계 3의 공정을 수행하여 표제 화합물(ReL(1'R, 3S, 4S)-1-페닐-3-[1-하이드록시-2-(4-플루오로페녹시)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-2-아제티디논)을 라세메이트로 수득한다. 융점 125 내지 129℃, HRMS FAB:M+1 계산치=408.1611, 실측치=408.1600.

실시예 4

4-플루오로페놀을 4-플루오로티오페놀로 치환시키고 EtOAc 대신에 에테르로 희석하여 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법을 사용한다. 추출된 생성물을 농축시킨 후, 에테르-헥산으로부터 결정화하여 백색 고체(0.3g, 70%)를 수득한다. 융점 129 내지 130℃, MS: HRMS FAB: 계산치 424.1383, 실측치 424.1394.

실시예 5

0℃에서 CH₂Cl₂(20mL) 중의 실시예 4의 생성물(0.27g, 0.637mmol)의 용액에 MCBPA(0.12g, 0.695mmol)을 나누어 가하고 2시간 동안 교반한다. 반응물을 (CH₃)₂S(0.5mL)로 급냉시키고, CH₂Cl₂로 희석하고 5% NaHCO₃(2×20mL), 물(1×20mL)및 염수(1×20mL)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 EtOAc/헥산 (1:1) 및 (2:1)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2가지 성분(5A의 고극성 성분: 0.22g; 5B의 저극성 성분: 0.0259g, HRMS FAB: 계산치 456.1281, 실측치: 456.1280)을 수득한다.

25% 헥산/EtOAc로 용출시키면서 HPLC로 5A를 추가로 정제하여 하기 이성질체 A 및 B를 수득한다:

이성질체 A(저극성, 5A-1): 융점 141-143℃; HRMS FAB: 계산치 440.1332, 실측치 440.1348;

이성질체 B(고극성, 5A-2): 융점 167-179℃; HRMS FAB: 계산치 440.1332, 실측치 440.1352.

실시예 6

단계 1:

THF 중의 디사이클로헥실아민의 냉각 용액(0℃)을 1당량의 n-부틸리튬(5.7mmol, 1.6M 헥산 용액 3.6mL)으로 처리함으로써 TFH(40mL) 중의 리튬디사이클로헥실아미드(5.7mmol)의 용액을 제조한다. 용액을 -70℃로 냉각시키고 캔뉼라를 통해 THF 중의 예비냉각된(-70℃) 화합물 F(1.74g, 5mmol)의 용액을 가한다. 15분 후, 서서히 교반하면서 THF 중의 4-플루오로페녹시아세트알데히드(1g, 6.5mmol)의 용액을 가한다. 30분 후, -78℃에서 반응물을 빙초산(0.6mL)으로 급냉시킨다. 생성물을 에테르내로 추출하고, 에테르 층을 수성 NaHCO₃로 세척하고 MgSO₄에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킨다. 수득된 잔사를 3:1 헥산/EtOAc→1:1 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 농축시켜 3가지 화합물 G1, G2 및 G3을 수득한다.

단계 2:

실시예 2의 단계 3에서 서술된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 G1, G2및 G3로부터 벤질 그룹을 제거하여 화합물 6a, 6b 및 6c를 수득한다.

라세미형 화합물 6a를 헥산/이소프로필 알콜(70:30)로 용출시키면서 Chiracel^?AS 예비 HPLC 칼럼상의 크로마토그래피로 에난티오머로 단리시킨다(화합물 6a는 실시예 2의 생성물과 동일하다).

6b: 융점 130 내지 131℃

6c: HRMS FAB: 계산치 412.1360, 실측치 412.1364

실시예 7

화합물 H인 아제티디논(1.7g, 7mmol)을 무수 THF(50mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 신선한 LDA(1.2당량)을 THF 용액(10mL)으로서 가하고 -78℃에서 45분 동안 교반한다. THF(5mL) 중의 플루오로페녹스아세트알데히드(1.3g, 1.2당량)을 적가하고 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 수성 NH₄Cl(50mL)로 급냉시킨다. 에테르(200mL)로 추출하고 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 수득된 잔사를 헥산→15% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제한다. NMR 및 크로마토그래피 분석은 7A가 실시예 1의 생성물과 동일하고, 7B가 실시예 3의 생성물과 동일함을 보여준다.

실시예 8

실온에서 THF 중의 실시예 1의 단계 3의 생성물(0.15g, 0.37mmol)의 용액을 NaH(오일 중 60%, 0.017g, 0.42mmol)의 현탁액으로 처리한다. 15분 후, 교반하면서 CH₃I(0.07mL, 1.12mmol)을 가하고 실온에서 16시간 동안 정치시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 추출하고, 유기층을 NaSO₄에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킨다. EtOAc/헥산(1:3)으로 용출시키면서, 수득된 오일을 실리카 겔상의 예비 TLC로 정제하여 표제 화합물 60mg을 수득한다. HRMS FAB(M+1): 계산치 422.1768, 실측치 422.1763.

실시예 9

CH₂Cl₂중의 실시예 1의 단계 3의 생성물(0.3g, 0.7mmol)의 용액을 피리디늄 클로로클로메이트(0.55g, 2.5mmol) 및 염기성 알루미나(0.4g)로 처리한다. 실온에서 3일 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH₂Cl₂로 세척한다. 생성물을 EtOAc/헥산(1:3)으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.23g을 수득한다. HRMS FAB(M+1): 계산치 406.1455; 실측치 406.1422.

실시예 10

4-플루오로페놀을 페놀로 치환하여 실시예 1의 단계 3에서 서술된 바와 유사한 방식으로 실시예 1의 단계 2의 에폭사이드(화합물 B-1)를 처리하여 표제 화합물을 수득한다(융점 132 내지 135℃, MS FAB: (M+1)390).

실시예 11

실시예 7에서 서술된 방법에 따라 제제 1의 아제티디논을 처리하고, 실시예 2의 단계 3에서 서술된 바와 같은 벤질 보호 그룹을 제거하여 표제 화합물을 수득한다.

이성질체 A: 융점 147 내지 150℃; HRMS FAB(M+1): 계산치 426.1517, 실측치 426.1520.

이성질체 B: 융점 146 내지 148℃; HRMS FAB(M+1): 계산치 426.1517, 실측치 426.1508

실시예 12

실시예 9에서 서술된 방식에 따라 실시예 2의 단계 2의 생성물을 처리하고, 실시예 2의 단계 3에서 서술된 바와 같은 벤질 보호 그룹을 제거하여 표제 화합물을 수득한다(융점 129 내지 130℃; HRMS FAB(M+1): 계산치 410.1216, 실측치 410.1204.

실시예 13

CH₂Cl₂중의 실시예 2로부터의 에난티오머 B(0.025g, 0.06mmol) 및 피리딘(0.024mL, 0.296mmol)의 용액에 과량의 아세틸 클로라이드(0.01mL, 0.14mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조하고 용매를 증발시킨다. EtOAc/헥산(1:3)으로 용출시키면서, 수득된 오일을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(HRMS 계산치: 496.1558 실측치: 496.1572).

하기 제형은 본 발명의 용량형 중 일부를 예시한다. 각각, 용어 "활성 화합물"은 화학식 Ⅰ의 화합물을 지칭한다.

제형예 A

제조방법

성분 제1호 및 제2호를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 성분 제3호와 과립화한다. 필요하다면, 조악한 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통해 습식 과립을 분쇄시킨다. 습식 과립을 건조시킨다. 필요하다면, 건조된 과립을 스크린하고 성분 제4호와 혼합하고 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 제5호를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 정제기상에서 적당한 크기 및 중량으로 압축한다.

제형예 B

제조방법

성분 제1호, 제2호 및 제3호를 적합한 블랜더에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 제4호를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐화기로 적합한 2조각의 경질 젤라틴 캡슐내로 충진시킨다.

콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 대표적인 제형이 당업계에 공지되어 있다. 2가지 활성 성분이 단일 조성물로서 투여되는 경우, 치환된 아제티디논 화합물에 대해 상술된 용량형은 당업자의 지식을 사용하여 용이하게 개질될 수 있는 것으로 고려된다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 생체내 활성은 하기 과정에 의해 측정될 수 있다.

과지방혈증 햄스터를 사용하는 저지방혈증제의 생체내 검정

햄스터를 6개 그룹으로 나누고 7일 동안 조절된 콜레스테롤 섭생(0.5% 콜레스테롤을 함유하는 Purina Chow #5001)을 시킨다. 섭생 소비를 시험 화합물의 존재하에 섭생 콜레스테롤 노출을 측정하기 위해 모니터한다. 동물에 섭생의 초기로 시작하는 시험 화합물을 1일 1회 투여한다. 투여는 옥수수 오일 0.2mL 단독(대조군) 또는 옥수수 오일 중의 시험 화합물의 용액(또는 현탁액)으로 경구 영양법에 의한다. 죽어가거나 육체적으로 매우 약해진 모든 동물을 안락사시킨다. 수일후, 동물을 케타민을 근육내 주사하여 안락사시키고 참수하여 절명시킨다. 혈액을 혈장 지방 분석을 위해 EDTA를 함유하는 감압식 주사기 관내로 수집하고 조직 지방 분석을 위해 간을 노출시킨다. 자료를 지방의 감소율 대 대조군으로 보고한다.

실질적으로 상술한 바와 같은 햄스터 생체내 시험 방법을 사용하여, 하기 자료를 화학식 Ⅰ의 대표적인 화합물에 대해 수득한다. 화합물을 상응하는 실시예 번호로 하기 표에서 언급한다. 자료는 퍼센트 변화 대 대조군으로 보고하고, 이로써 음수는 지방-저하 효과가 양성임을 의미한다.

화학식 Ⅰ의 라세미형 화합물 또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 활성 부분입체이성질체 또는 에난티오머에 있어서, 용량 1 내지 10mg/kg으로 투여된 화합물은 콜레스테롤 에스테르에서 -96 내지 -15% 감소 및 혈청 콜레스테롤에서 -51 내지 0% 감소를 나타낸다. 콜레스테롤 에스테르에서의 감소는 활성의 보다 중요한 측정이고, 활성 화합물은 바람직하게는 콜레스테롤 에스테르에서 -30 내지 -96%, 보다 바람직하게는 -50 내지 -96% 감소 범위를 나타낸다.

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 Ⅰ

상기식에서,

Ar¹은 R³-치환된 아릴이고,

Ar²는 R⁴-치환된 아릴이고,

Ar³은 R⁵-치환된 아릴이고,

Y 및 Z는 독립적으로 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(이저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고,

R¹은 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

R²는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,

R¹및 R²는 함께 =O이며,

q는 1, 2 또는 3이고,

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

R⁵는 독립적으로 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-저급 알킬, -NR⁶SO₂-아릴, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_O-2-알킬, S(O)_O-2-아릴, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,

R³및 R⁴는 독립적으로 R⁵, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO₂, -CF₃및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 각각 1 내지 3개의 치환체이고,

R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.
제1항에 있어서,

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-하이드록시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-아제티디논;

3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-하이드록시페닐)-1-(4-플로오로페닐)-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1(R)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페닐)티오]-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페닐)설피닐]-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페닐)설포닐]-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페닐)설포닐-1(S)-하이드록시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1(S)-메톡시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1-옥소-에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[1(S)-하이드록시-2-페녹시에틸]-4(S)-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-아제티디논;

rel-3(S)-[3-(4-플루오로페녹시)-1(R)-하이드록시프로필]-1-(4-플루오로페닐)-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논;

rel-3(S)-[3-(4-플루오로페녹시)-1(S)-하이드록시프로필]-1-(4-플루오로페닐)-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논;

(3S,4S)-3-[2-(4-플루오로페녹시)-1-옥소에틸]-4-(4-하이드록시페닐)-1-(4-플루오로페닐)2-아제티디논;

rel-3(S)-[2-(4-플루오로페녹시)-1(R)-하이드록시에틸]-1-(4-플루오로페닐)-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논; 및

3(S)-[1(S)-(아세틸옥시)-2-(4-플루오로페녹시)에틸]-4(S)-[4-(아세틸옥시)-페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-아제티디논으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
콜레스테롤-저하 유효량의 제1항 또는 제5항의 화합물을 단독으로 또는 콜레스테롤 생합성 억제제와 배합하여 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키기 위한 약제학적 조성물.