JP2005504091A - ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 - Google Patents
ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、黄色腫を治療するのに有用である得る併用治療剤および方法(これは、少なくとも1種のステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤を含有する)を提供する。1実施形態では、本発明は、被験体における黄色腫の発生を予防または減少させる方法を提供し、該方法は、このような処置が必要な被験体に、該被験体における黄色腫の発生を阻止または減少させる有効量の少なくとも1種のステロール吸収阻害剤、少なくとも1種の5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
Description
【技術分野】
【0001】
(関連出願の相互参照)
本願は、2001年9月21日に出願された米国仮特許出願第60/323,942号から優先権を主張している。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、被験体の黄色腫を処置または予防する方法および併用治療剤に関し、該方法は、ある種のステロールおよび/または5α−スタノール吸収阻害剤を投与する工程を包含する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
黄色腫は、皮膚表面下に脂肪物質が蓄積することに関連してよく起こる皮膚傷害である。黄色腫は、最も一般的には、トリグリセリドおよびコレステロールのレベルが高い人と関連がある。
【0004】
黄色腫は、皮膚表面に外傷または隆起が現れることに特徴がある。これらの外傷または隆起は、通常、痛みがなく、触れると軟らかいものの、黄色であり、非常に小さいものから数インチまで大きさが変わり得、見苦しい。さらに、黄色腫それ自体は、その背後にある疾患(例えば、糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ある種の癌または高コレステロール血症)を示している。
【0005】
黄色腫は、さらに具体的に言えば、良性脂肪腫瘍であり、外科的手段で除去され得るが、もし、他の処置が施されないと、再発する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、黄色腫を処置する方法および処置併用であって、黄色腫の発生を減少させるだけでなくそれらの形成を予防する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
(発明の要旨)
1実施形態では、本発明は、被験体における黄色腫の発生を予防または減少させる方法を提供し、該方法は、このような処置が必要な被験体に、該被験体における黄色腫の発生を阻止または減少させる有効量の少なくとも1種のステロール吸収阻害剤、少なくとも1種の5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【0008】
別の実施形態では、本発明は、被験体における黄色腫の発生を予防または減少させる方法を提供し、該方法は、このような処置が必要な被験体に、該被験体における黄色腫の発生を予防または減少させる有効量の以下の式I〜XIIにより表わされる少なくとも1種のステロールおよび/もしくは5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【0009】
併用治療剤もまた提供され、該併用治療剤は、以下の(a)および(b)を含有する:(a)第一量の少なくとも1種のステロールおよび/もしくは5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物;および(b)第二量の少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤;ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、被験体における黄色腫を処置または予防する治療有効量を構成する。
【0010】
操作実施例以外、または他に指示がない場合、本明細書および請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などは、全ての場合において、「約」との用語で修飾されることが分かる。
【0011】
(詳細な説明)
1実施形態では、本発明は、以下で詳細に述べるような少なくとも1種(1種またはそれ以上)のステロール吸収阻害剤、および/または少なくとも1種の5α−スタノール吸収阻害剤(例えば、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤があるが、これらに限定されない)を含む処置有効量の組成物または併用治療剤を被験体に投与することにより、黄色腫を処置または予防する方法に関する。
【0012】
「治療有効量」との語句は、この組成物の治療剤(例えば、このステロールおよび/または5α−スタノール吸収阻害剤および他の薬理剤または治療剤(下記))が、投与者(例えば、研究者、医師または獣医師)が求める組織、システム、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、処置する黄色腫状態または疾患の症状の緩和、およびこの病態の進行を遅延または停止すること(黄色腫の数および/または黄色腫の大きさを小さくすることを含めるが、それらに限定されない)が挙げられる。
【0013】
本発明の方法に従って処置できる適切な被験体の例には、哺乳動物(例えば、ヒトまたはイヌ)および他の動物が挙げられる。
【0014】
本明細書中で使用する「併用療法」または「処置併用」とは、黄色腫を予防または処置するために、2種以上の治療剤(例えば、ステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤)および以下で述べる他の脂質低下剤(例えば、コレステロール生合成阻害剤)を投与することを意味する。このような投与には、実質的に同時の様式(例えば、一定割合の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、または各処置剤の複数の別々のカプセル剤)でこれらの処置剤を同時投与するこを含む。また、このような投与には、各種の処置剤を連続様式で使用することが挙げられる。いずれかの場合において、この併用療法を使用する処置は、黄色腫を処置する際に、有益な効果をもたらす。本明細書中で開示した併用療法の潜在的な利点は、黄色腫を処置する際に有効な個々の処置化合物の必要量または処置化合物の全量を少なくすることであり得る。処置剤の組合せを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法と比較して、減らすことができ、これにより、患者のコンプライアンスを改善できる。また、治療剤は、広範囲の補完性効果または補完性作用様式を与えるように選択できる。
【0015】
上述のように、本発明の組成物、薬学的組成物および処置併用は、1種以上のステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤(例えば、以下で考察する置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤)を含有する。本明細書で使用する「ステロール吸収阻害剤」とは、被験体に治療有効量(スタノール吸収阻害量)で投与したとき、1種以上のステロールの吸収を阻害できる化合物を意味し、これらには、コレステロールまたは植物ステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール)が挙げられるが、これらに限定されない。「5α−スタノール吸収阻害剤」とは、被験体に治療有効量(5α−スタノール吸収阻害量)で投与したとき、1種以上の5α−スタノール(例えば、コレスタノール、5α−カンペスタノール、5α−シトスタノール)を阻害し得る化合物を意味する。ステロール吸収阻害剤および5α−スタノール吸収阻害剤の混合物もまた、考慮される。
【0016】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、併用治療剤および方法において有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤が、以下の式(I)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である:
【0017】
【化38】
ここで、上記式(I)では:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択され;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択されるが、但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6であり;また、但し、pが0であり、rが1のとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0018】
好ましくは、R4は、1〜3個の独立して選択した置換基であり、そしてR5は、1〜3個の独立して選択した置換基である。
【0019】
本明細書中で使用する「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【0020】
「アルケニル」とは、鎖内に1個以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に1個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が2個の他の変数と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。
【0021】
「シクロアルキル」とは、3〜6個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【0022】
「ハロゲノ」とは、フッ素基、塩素基、臭素基またはヨウ素基を意味する。
【0023】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【0024】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【0025】
例えば、R、R1、R2およびR3が置換基の群から独立して選択されるいう記載は、R、R1、R2およびR3変数が独立して選択されることを意味するが、また、R、R1、R2およびR3が1分子内で1回より多く現れる場合、各出現例は、独立して選択される(例えば、もし、Rが−OR6(ここで、R6は、水素である)であるなら、R2は、−OR6(ここで、R6は、低級アルキルである)であり得る)ことを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。
【0026】
本発明の化合物は、少なくとも1個の不斉炭素原子を有し、従って、式I〜XIIの化合物の全ての異性体(鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて)は、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形態および混合物(ラセミ混合物を含めて)の両方でのd異性体およびl異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式I〜XIIの化合物の異性体を分離することによりのいずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。
【0027】
当業者は、式I〜XIIの化合物のいくつかについて、一方の異性体が他方の異性体よりも薬理活性が大きいことを理解する。
【0028】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適切な希塩基水溶液(例えば、希重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解性)について、その各個の塩形態とは異なるが、この塩は、それ以外は、本発明の目的のために、その各個の遊離塩基形態と同じである。
【0029】
本発明のある種の化合物は、酸性である(例えば、カルボキシル基を有する化合物)。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなど)と形成された塩も、含まれる。
【0030】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと溶質(例えば、式I〜XIIの1種またはそれ以上の化合物、式I〜XIIの化合物の異性体、または式I〜XIIの化合物のプロドラッグ)の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例には、極性プロトン性溶媒(例えば、水および/またはアルコール(例えば、メタノール))が挙げられる。
【0031】
式I−XIIの化合物のプロドラッグは、本発明の一部であると考えられている。本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与に続いて、ある種の化学的または生理学的過程によって、インビボで薬剤を放出する(例えば、プロドラッグは、生理学的なpHにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形態に変換される)。
【0032】
式(I)の好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニル(好ましくは、(4−R4)−置換フェニル)である。Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4−置換フェニル、さらに好ましくは、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、R5−置換フェニル、さらに好ましくは、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1が(4−R4)−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、ハロゲンである。Ar2およびAr3が、それぞれ、R4−およびR5−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、ハロゲンまたは−OR6であり、そしてR5は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、低級アルキルまたは水素である。Ar1およびAr2が4−フルオロフェニルであり、そしてAr3が4−ヒドロキシフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【0033】
X、YおよびZは、それぞれ、好ましくは、−CH2−である。R1およびR3は、それぞれ、好ましくは、水素である。RおよびR2は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)である。
【0034】
m、n、p、qおよびrの合計は、好ましくは、2、3または4であり、さらに好ましくは、3である。m、nおよびrが、それぞれ、0であり、qが1であり、そしてpが2である化合物は、好ましい。
【0035】
また、式(I)の好ましい化合物では、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、そしてmは、2または3である。さらに好ましい化合物では、m、nおよびrは、それぞれ、0であり、qは、1であり、pは、2であり、Zは、−CH2−であり、そしてRは、−OR6(特に、R6が水素であるとき)である。
【0036】
式(I)のさらに好ましい化合物では、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、mは、2であり、Xは、−CH2であり、そしてR2は、−OR6(特に、R6が水素であるとき)である。
【0037】
式(I)の好ましい化合物の他の群では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、そしてAr3は、、R5−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3は、、R5−置換フェニルであり、そしてm、n、p、qおよびrの合計は、2、3または4、さらに好ましくは、3である。また、好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3は、、R5−置換フェニルであり、そしてm、nおよびrは、それぞれ、0であり、qは、1であり、そしてpは、2であるか、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、そしてmは、2または3である。
【0038】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、処置併用および方法で有用な式(I)のステロールまたは5α−スタノール阻害剤は、以下の式(II)で表わされる(エゼチミベ(ezetimibe))か、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である:
【0039】
【化39】
式(II)の化合物は、無水物または水和物の形態であり得る。
【0040】
式Iの化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば、米国特許第5,631,365号、第5,767,115号、第5,846,966号、第6,207,822号および米国仮特許出願第10/105,710号(これは、2002年3月25日に出願された)およびPCT特許出願WO93/02048(これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている)および以下の実施例で開示された方法により、調製できる。例えば、式Iの適当な化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製できる:
(a)式AまたはBのラクトンを強塩基で処理する工程:
【0041】
【化40】
ここで、R’およびR2’は、それぞれ、RおよびR2であるか、または適当には、保護した水酸基である;Ar10は、Ar1、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;そして残りの変数は、式Iについて上で定義したとおりであるが、但し、式Bのラクトンでは、nおよびrが、それぞれ、0であるとき、pは、1〜4である;
(b)工程(a)の生成物を次式のイミンと反応させる工程:
【0042】
【化41】
ここで、Ar20は、Ar2、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;そしてAr30は、Ar3、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;
c)この反応を酸でクエンチする工程;
d)必要に応じて、R’、R2’Ar10、Ar20およびAr30に由来の保護基を、存在するとき、除去する工程;そして
e)必要に応じて、R、R2、Ar1、Ar2およびAr3にあるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能化する工程。
【0043】
上で示したラクトンを使用して、式IAおよびIBの化合物は、以下のようにして得られる:
【0044】
【化42】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである;そして
【0045】
【化43】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである。
【0046】
本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用な代替ステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤は、以下の式(III)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0047】
【化44】
ここで、上記式(III)では:
Ar1は、R3−置換アリールである;
Ar2は、R4−置換アリールである;
Ar3は、R5−置換アリールである;
YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択される;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択される;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oである;
qは、1、2または3である;
pは、0、1、2、3または4である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R3およびR4は、別個に、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そしてR9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0048】
式Iの好ましい化合物では、Ar1は、R3−置換フェニル(特に、(4−R3)−置換フェニル)である。Ar2は、好ましくは、R4−置換フェニルであり、特に、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、R5−置換フェニルであり、特に、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1、Ar2およびAr3の各々の一置換が好ましい。
【0049】
YおよびZは、それぞれ好ましくは、−CH2−である。R2は、好ましくは、水素である。R1は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)である。R1およびR2が共に=Oである化合物もまた、好ましい。
【0050】
qおよびpの合計は、好ましくは、1または2であり、さらに好ましくは、1である。好ましい化合物では、pは、0であり、そしてqは、1である。さらに好ましい化合物では、pは、0であり、qは、1であり、Yは、−CH2−であり、そしてR1は、−OR6(特に、R6が水素であるとき)である。
【0051】
好ましい化合物の他の群では、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、そしてAr3は、R5−置換フェニルであるものがある。
【0052】
また、好ましい化合物では、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、Ar3は、R5−置換フェニルであり、そしてpおよびqの合計は、1または2であり、特に、1である。さらに好ましい化合物では、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、Ar3は、R5−置換フェニルであり、pは、0であり、そしてqは、1である。
【0053】
Aは、好ましくは、−O−である。
【0054】
R3は、好ましくは、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2アリール、NO2またはハロゲノである。R3のさらに好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【0055】
R4は、好ましくは、水素、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、COR6またはハロゲノであり、ここで、R6およびR7は、好ましくは、別個に、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは、低級アルキルである。R4のさらに好ましい定義は、水素またはハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【0056】
R5は、好ましくは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6およびR7は、好ましくは、別個に、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは、低級アルキルである。R5のさらに好ましい定義は、−OR6、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【0057】
式IIIの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,688,990号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0058】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤は、式(IV)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0059】
【化45】
ここで、上記式(IV)では:
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Qは、結合であるか、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
【0060】
【化46】
を形成する;
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R5は、以下から選択される:
【0061】
【化47】
R6およびR7は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択される;またはR5は、隣接するR6と一緒になって、またはR5は、隣接するR7と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR6は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR7は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
【0062】
【化48】
ここで、Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−である;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR12は、別個に、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から選択される;
R11およびR13は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される1〜3個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、R2は、定義したとおりであるか、または=Oまたは
【0063】
【化49】
である;そしてR2が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、(C1〜C6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−(CH2)1〜6CONR18R18、
【0064】
【化50】
である;
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−である;
R3およびR4は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14である
R9およびR17は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;
R14およびR15は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールである;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルである;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0065】
上記式(IV)で使用する「A」は、好ましくは、1個または2個の窒素原子を含有するR2−置換6員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環には、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基がある。環「A」は、好ましくは、環窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいR2置換基は、水素および低級アルキルである。R19は、好ましくは、水素である。
【0066】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4−フェニル(特に、(4−R4)−置換フェニル)である。R4の好ましい定義は、低級アルコキシ(特に、メトキシ)およびハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0067】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR3−置換フェニル(特に、(4−R3)−置換フェニル)である。
【0068】
変数の−R1−Q−組合せに好ましい数個の定義がある。
【0069】
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである;
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R6およびR7は、それぞれ、エチレンであり、そしてR5は、
【0070】
【化51】
である;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0071】
【化52】
であり、ここで、その変数は、R1が−O−CH2−CH(OH)−であるように、選択される;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0072】
【化53】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−(CH2)2−であるように、選択される;そして
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0073】
【化54】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−であるように、選択される。
【0074】
式IVの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,656,624号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0075】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(V)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0076】
【化55】
ここで、上記式(V)では:
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
XおよびYは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7である;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールである;またはRおよびR1は、一緒になって、=Oである;
qは、0または1である;
rは、0、1または2である;
mおよびnは、別個に、0、1、2、3、4または5である;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、別個に、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである;そして、
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である。
【0077】
式Vの範囲内には、2つの好ましい構造が含まれる。式VAでは、qは、0であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりであり、また、式VBでは、qは、1であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりである:
【0078】
【化56】
R4、R5およびR10は、それぞれ好ましくは、上で述べたような1〜3個の別個に選択された置換基である。式(V)の好ましい化合物では、Ar1は、フェニル、R10−置換フェニルまたはチエニルであり、特に、(4−R10)−置換フェニルまたはチエニルである。Ar2は、好ましくは、R4−置換フェニルであり、特に、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、フェニルまたはR5−置換フェニルであり、特に、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1がR10−置換フェニルであるとき、R10は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ar2がR4−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、−OR6であり、特に、ここで、R6は、水素または低級アルキルである。Ar3がR5−置換フェニルであるとき、R5は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。式(V)の特に好ましい化合物では、Ar1は、フェニル、4−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ar2は、4−(アルコキシまたはヒドロキシ)フェニルであり、そしてAr3は、フェニルまたは4−フルオロフェニルである。
【0079】
XおよびYは、それぞれ好ましくは、−CH2−である。m、nおよびqの合計は、好ましくは、2、3または4、さらに好ましくは、2である。qが1であるとき、nは、好ましくは、1〜5である。
【0080】
X、Y、Ar1、Ar2およびAr3の好適性は、式(VA)および式(VB)の各々において、同じである。
【0081】
式(VA)の化合物では、mおよびnの合計は、好ましくは、2、3または4、さらに好ましくは、2である。また、mおよびnの合計が2であり、そしてrが0または1である化合物も、好ましい。
【0082】
式(VB)の化合物では、mおよびnの合計は、好ましくは、1、2または3、さらに好ましくは、1である。mが0であり、そしてnが1である化合物は、特に好ましい。R1は、好ましくは、水素であり、そしてRは、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはまたはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)であるか、またはRおよびR1は、共に、=O基を形成する。
【0083】
式Vの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,624,920号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0084】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(VI)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0085】
【化57】
ここで、
R1は、
【0086】
【化58】
である;
R2およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−である;またはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成する;
uおよびvは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1である;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1である;但し、vが2または3のとき、複数のR2は、同一または異なり得る;また、但し、uが2または3のとき、複数のR3は、同一または異なり得る;
R4は、以下から選択される:B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2〜C6アルケニレン)−;B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、別個に、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;またはT−(CH2)s−、ここで、Tは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;または
R1およびR4は、一緒になって、
【0087】
【化59】
を形成する;
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
【0088】
【化60】
である;
Wは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、S(O)0〜2R8、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および環炭素原子上の置換基について、
【0089】
【化61】
であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群から選択される;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;
R8およびR9は、別個に、Hまたは低級アルキルから選択される;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択される;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択される;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【0090】
【化62】
−N(R8)(R9)、低級アルキル、フェニルまたはR7−フェニルから選択される;
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択される;
R15、R16およびR17は、別個に、H、およびWについて定義した基からなる群から選択される;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである;そして
R20およびR21は、別個に、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【0091】
式VIの好ましい化合物の1群では、R21は、フェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択され、
ここで、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0〜2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF3、−CH=C(O)R12またはtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式IVについて定義したとおりである。Wが2個または3個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得る。
【0092】
式VIの好ましい化合物の他の群では、R20は、フェニルまたはW−置換フェニルであり、ここで、Wの好ましい意味は、R21の好ましい定義について上で定義したとおりである。
【0093】
式VIのさらに好ましい化合物では、R20は、フェニルまたはW−置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0〜2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−CH=CHC(O)R12、−OCF3またはtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Wが2個または3個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得、ここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式VIで定義したとおりである。
【0094】
また、式VIの好ましい化合物では、R1は、
【0095】
【化63】
である。
【0096】
式VIの好ましい化合物の他の群では、R2およびR3は、それぞれ、−CH2−であり、そしてuおよびvの合計は、2、3または4であり、u=v=2は、さらに好ましい。
【0097】
R4は、好ましくは、B−(CH2)q−またはB−(CH2)e−Z−(CH2)rであり、ここで、B、Z、q、eおよびrは、上で定義したとおりである。Bは、好ましくは、
【0098】
【化64】
であり、ここで、R16およびR17は、それぞれ、水素であり、ここで、R15は、好ましくは、H、OH、低級アルコキシ(特に、メトキシ)またはハロゲノ(特に、クロロ)である。
【0099】
好ましくは、Zは、−O−であり、eは、0であり、そしてrは、0である。
【0100】
好ましくは、qは、0〜2である。
【0101】
R20は、好ましくは、フェニルまたはW−置換フェニルである。
【0102】
R20に好ましいW置換基は、低級アルコキシ(特に、メトキシおよびエトキシ)、OHおよび−C(O)R12であり、ここで、R12は、好ましくは、低級アルコキシである。
【0103】
好ましくは、R21は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびF−フェニルから選択される。
【0104】
式VIの特に好ましい化合物では、R1は、
【0105】
【化65】
または
【0106】
【化66】
であり、そしてR2およびR3は、それぞれ、−CH2−であり、u=v=2であり、R4は、B−(CH2)q−であり、ここで、Bは、フェニルまたは置換フェニル(これは、低級アルコキシまたはクロロで置換された)であり、qは、0〜2であり、R20は、フェニル、OH−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはF−フェニルである。
【0107】
式VIの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,698,548号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0108】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(VIIA)および式(VIIB)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0109】
【化67】
ここで、上記式(VIIA)または式(VIIB)では:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここで、pは、0、1または2である;
Bは、
【0110】
【化68】
である;
B’は、
【0111】
【化69】
である。
【0112】
Dは、−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここで、mは、1、2、3または4であり、そしてqは、2、3または4である;
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または1個もしくはそれ以上の二重結合を含有している;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝、飽和、または1個もしくはそれ以上の二重結合を含有しているか、あるいはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3である;
R1、R2、R3、R1’、R2’およびR3’は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択される;
R4は、
【0113】
【化70】
であり、ここで、nは、0、1、2または3である;
R5は、低級アルキルである;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から別個に選択される1〜3個の基であるか;またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【0114】
式(VIIA)の好ましい化合物では、Rは、水素、飽和またはモノ不飽和C1〜C10アルキルまたはフェニルである。式(VIIA)の好ましい化合物の他の群では、Dは、プロピル(すなわち、−(CH2)q−であり、そしてqは、3である)である。式(VIIA)の好ましい化合物の第三の群では、R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである。式(VIIA)の好ましい化合物のさらに他の群では、Aは、エチレンまたは結合(すなわち、−(CH2)p−であり、ここで、pは、0である)である。R1’、R2’およびR3’は、好ましくは、それぞれ、水素である;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0115】
式(VIIA)のさらに好ましい化合物では、R1’、R2’およびR3’は、それぞれ、水素である;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は、それぞれ、水素である;Rは、水素、エチルまたはフェニルである;Dは、プロピルである;R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである;そしてAは、エチレンまたは結合である。
【0116】
式(VIIA)の好ましい化合物(ここで、B’は、フェニルである)は、以下の表で示されている:
【0117】
【表1】
上記表の最初に挙げた化合物であって(3R,4S)の絶対的な空間配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【0118】
式(VIIB)の好ましい化合物では、Rは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである。式(VIIB)の好ましい化合物の他の群では、R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである。式(VIB)の好ましい化合物のさらに他の群では、Aは、エチレンまたは結合である。式(VIIB)の好ましい化合物のさらに他の群では、Eは、デシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルである。好ましくは、R1、R2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0119】
式(VIIB)のさらに好ましい化合物では、Rは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである;R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである;Aは、エチレンまたは結合である;Eは、デシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルである;そしてR1、R2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0120】
式(VIIB)の好ましい化合物では、Eは、デシルであり、Rは、水素であり、B−Aは、フェニルであり、そしてR4は、p−メトキシフェニルである。
【0121】
他の実施態様では、本発明の組成物および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(VIII)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0122】
【化71】
ここで、上記式(VIII)では:
R26は、HまたはOG1である;
GおよびG1は、別個に、以下からなる群から選択される:
【0123】
【化72】
但し、R26がHまたはOHのとき、Gは、Hではない;
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
【0124】
【化73】
を形成する;
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R12は、以下から選択される:
【0125】
【化74】
R13およびR14は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択される;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;
但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;
また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
【0126】
【化75】
Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−である;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;
但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
【0127】
【化76】
であるとき、Ar1はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る;
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0128】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR11−フェニルであり、特に、(4−R11)−置換フェニルである。R11の好ましい定義は、低級アルコキシ(特に、メトキシ)およびハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0129】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR10−フェニルであり、特に、(4−R10)−置換フェニルである。好ましくは、R10は、ハロゲノ(好ましくは、フルオロ)である。
【0130】
変数の−R1−Q−組合せに好ましい数個の定義がある。
【0131】
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである;
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてR12は、
【0132】
【化77】
であり、そしてR1は、−(CH2)q−であり、ここで、qは、0〜6である;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0133】
【化78】
であり、ここで、その変数は、R1が−O−CH2−CH(OH)−であるように、選択される;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0134】
【化79】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−(CH2)2−であるように、選択される;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0135】
【化80】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−であるように、選択される。
【0136】
従って、式(VIII)の好ましい化合物では、GおよびG1は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの変数は、以下の定義を有する:
Ar1は、フェニルまたはR10−置換フェニルであり、ここで、R10は、ハロゲノである;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり、ここで、R11は、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレンである;Qは、このアゼチジノンの3位置環炭素と共に、以下の基を形成する:
【0137】
【化81】
ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてaおよびbは、それぞれ、1であり、ここで、R12は、
【0138】
【化82】
である;Qは、結合であり、そしてR1は、−O−CH2−CH(OH)−である;Qは、結合であり、R1は、−CH(OH)−(CH2)2−である;またはQは、結合であり、そしてR1は、−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−である。
【0139】
次式のG基およびG1基:
【0140】
【化83】
に好ましい変数は、以下のとおりである:
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【0141】
次式のG基およびG1基:
【0142】
【化84】
に好ましい変数は、以下のとおりである:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から選択され、
ここで、Wは、−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、またはTまたはT−(C1〜C6)アルキルであり、ここで、Tは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている。
【0143】
好ましいR30置換基は、以下からなる群から選択される:2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−フリル、2−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【0144】
R、RaおよびRbの好ましい組合せは、以下のとおりである:
1)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、そしてRおよびRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはRおよびRaは、それぞれ、−OHであり、そしてRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、ここで、R30は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニルである;
2)Raは、−OH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、Rbは、H、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、そしてRは、−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、Rbは、Hであり、そしてR30は、2−フルオロフェニルである化合物;
3)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたは−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、T、または置換したT(これは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている)であり、特に、Rは、−OHであり、RaおよびRbは、−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、2−フリルである化合物;ならびに
4)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたはハロゲノである。好ましい化合物の追加3種類では、C1’アノマーオキシは、ベータであり、C2’アノマーオキシは、ベータであり、ここで、R基は、アルファである。GおよびG1は、好ましくは、以下から選択される:
【0145】
【化85】
ここで、Acは、アセチルであり、そしてPhは、フェニルである。
【0146】
好ましくは、R26は、HまたはOHであり、さらに好ましくは、Hである。その−O−G置換基は、好ましくは、それが結合するフェニル環の4−位置にある。
【0147】
他の実施態様では、本発明の組成物および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、以下の式(IX)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0148】
【化86】
ここで、式(IX)では:
R1は、H、G、G1、G2、−SO3Hおよび−PO3Hからなる群から選択される;
Gは、以下からなる群から選択される:H、
【0149】
【化87】
ここで、R、RaおよびRbは、それぞれ別個に、H、−OH、ハロ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アセチル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、別個、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、別個にフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
G1は、以下の構造により表わされる:
【0150】
【化88】
ここで、R33は、別個に、非置換アルキル、R34−置換アルキル、(R35)(R36)アルキル−、
【0151】
【化89】
からなる群から選択される;
R34は、1個〜3個の置換基であり、各R34は、別個に、HOOC−、HS−、(CH3)S−、H2N−、(NH2)(NH)C(NH)−、(NH2)C(O)−およびHOOCCH(NH3 +)CH2SS−からなる群から選択される;
R35は、別個に、HおよびNH2−からなる群から選択される;
R36は、別個に、H、非置換アルキル、R34−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびR34−置換シクロアルキルからなる群から選択される;
G2は、以下の構造により表わされる:
【0152】
【化90】
ここで、R37およびR38は、それぞれ別個に、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;
R26は、1個〜5個の置換基であり、各R26は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)H;
b)−OH;
c)−OCH3;
d)フッ素;
e)塩素;
f)−O−G;
g)−O−G1
h)−O−G2;
i)−SO3H;および
j)−PO3H;
但し、R1がHのとき、R26は、H、−OH、−OCH3または−O−Gではない;
Ar1は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールである;
Ar2は、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリールまたはR11−置換ヘテロアリールである;
Lは、以下からなる群から選択される:
a)共有結合;
b)−(CH2)q−、ここで、qは、1〜6である;
c)−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
d)−(C2〜C6アルケニレン)−;および
e)−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;ならびに
f)
【0153】
【化91】
ここで、Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−である;
X、YおよびZは、それぞれ別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)−からなる群から選択される
R8は、Hおよびアルキルからなる群から選択される;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;または
R15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;
tは、0または1である;
m、nおよびpは、別個に、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、nおよびpの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
Qは、結合、−(CH2)q−であり、ここで、qは、1〜6であるか、またあは該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
【0154】
【化92】
を形成する;
ここで、R12は、以下から選択される:
【0155】
【化93】
R13およびR14は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より別個に選択されるか;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、もしくはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であり、Lが、
【0156】
【化94】
であるとき、Ar1はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る;
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0157】
本発明の方法および配合で有用な式(IX)の化合物およびこのような化合物を製造する方法の例は、2002年6月11日に出願された米国特許出願第10/166,942号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の有用な化合物の一例には、式Xで表わされるものがある:
【0158】
【化95】
ここで、R1は、上記のように定義される。
【0159】
さらに好ましい化合物には、式(XI)で表わされるものがある:
【0160】
【化96】
他の有用な化合物は、式XIIで表わされる:
【0161】
【化97】
式I〜XIIの化合物は、上述の方法を含めた公知の方法により調製でき、例えば、WO93/02048は、−R1−Q−がアルキレン、アルケニレンまたは中断アルキレン(これは、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されている)である化合物の調製を記述している;WO94/17038は、Qがスピロ環状基である化合物の調製を記述している;WO95/08532は、−R1−Q−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記述している;PCT/US95/03196は、−R1−Q−が−O−基またはS(O)0〜2−基を介してAr1部分に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している;そして米国特許出願第08/463,619号(これは、1995年6月5日に出願された)は、−R1−Q−が−S(O)0〜2−基を介してアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している。
【0162】
被験体に投与されるステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤の1日用量は、約0.1〜約1000mg/日の範囲、好ましくは、約0.25〜約50mg/日の範囲、さらに好ましくは、約10mg/日であり、これらは、単一用量か2〜4回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【0163】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【0164】
本発明の方法、組成物および併用治療剤はまた、有効量の別の治療組成物を同時投与する工程を包含し得る。これらの治療組成物としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤、肥満治療薬、プロブコールまたはその誘導体、低密度リポタンパク質レセプタ活性化剤、Omega 3脂肪酸、ニコチン酸またはその誘導体、Acyl CoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、天然水固形繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、酸化防止剤、ビタミン、ホルモン置換剤、肥満抑制薬、糖尿病抑制薬、血液改変剤、心血管薬、下記の他の治療薬、およびそれらの組合せが挙げられ得る。
【0165】
また、本発明では、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ(PPAR)用の少なくとも1種(1種またはそれ以上)の活性化剤をさらに含有する組成物または併用治療剤も有用である。これらの活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ用のアゴニストとして、作用する。PPARの3種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタアルファ(PPARα)、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタガンマ(PPARγ)およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタデルタ(PPARδ)と命名されている。PPARδはまた、文献では、PPARβおよびNUC1とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプタを意味することに留意すべきである。
【0166】
PPARαは、脂質の代謝を調節する。PPARαは、フィブラートおよび多数の媒体および長鎖脂肪酸により活性化され、それは、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している。PPARγレセプタ亜型は、脂肪細胞の分化のプログラムの活性化に関与しており、肝臓でのペルオキシソームの増殖を刺激することには関与していない。PPARδは、ヒトにおいて、高密度リポタンパク質(HDL)のレベルを高めるのに有用であるとして同定されている。例えば、WO97/28149を参照。
【0167】
PPARα活性化剤化合物は、とりわけ、トリグリセリドを少なくし、LDLレベルを適度に低くし、そしてHDLレベルを高くするのに有用である。PPARα活性化剤の有用な例には、フィブラートが挙げられる。
【0168】
適切なフィブリン酸誘導体(「フィブラート」)の非限定的な例には、クロフィブラート(例えば、2−(p−クロロフェノキシ)−2−メチル−プロピオネート、例えば、ATROMID−S(登録商標)Capsules(これは、Wyeth−Ayerstから市販されている));ゲムフィブロジル(例えば、5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン酸、例えば、LOPID(登録商標)錠剤(これは、Parke Davisから市販されている));シプロフィブラート(C.A.S.Registry No.52214−84−3、米国特許第3,948,973号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);ベザフィブラート(C.A.S.Registry No.41859−67−0、米国特許第3,781,328号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);クリノフィブラート(C.A.S.Registry No.30299−08−2、米国特許第3,716,583号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);ベニフィブラート(C.A.S.Registry No.69047−39−8、BE 884722(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);リフィブロール(C.A.S.Registry No.96609−16−4);フェノフィブラート(例えば、TRICOR(登録商標)微粉フェノフィブラート(2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸,1−メチルエチルエステル(これは、Abbott Laboratoriesから市販されている)またはLIPANTHYL(登録商標)微粉フェノフィブラート(これは、Labortoire Founier,Franceから市販されている))およびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の形状で使用でき、これには、酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0169】
本発明を実施する際に有用なPPARα活性化剤の他の例には、米国特許第6,028,109号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された適切なフルオロフェニル化合物;WO 00/75103(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定の置換フェニルプロピオン酸化合物;およびWO 98/43081(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARα活性化剤化合物が挙げられる。
【0170】
適切なPPARγ活性化剤の非限定的な例には、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン(例えば、REZULIN(登録商標)トログリタゾン(−5−[[4−[3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン)(これは、Parke−Davisから市販されている));ロジグリタゾン(例えば、AVANDIA(登録商標)ロジグリタゾンマレエート(−5−[[4−[2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン,−2−ブテンジエート)(これは、SmithKline Beechamから市販されている))およびピオグリタゾン(例えば、ACTOSTMピオグリタゾン塩酸塩(5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−]チアゾリジンジオン一塩酸塩)(これは、Takeda Pharmaceuticalsから市販されている)が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンには、WO98/05331(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびBRL 49653;WO00/76488(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARγ活性化剤化合物;および米国特許第5,994,554号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARγ活性化剤化合物が挙げられる。
【0171】
他の有用な特定のPPARγ活性化剤化合物には、米国特許第5,859,051号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のアセチルフェノール;WO99/20275(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のキノリンフェニル化合物;WO99/38845(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリール化合物;WO00/63161で開示された特定の1,4−二置換フェニル化合物;WO01/00579(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のアリール化合物;WO01/12612およびWO01/12187(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された安息香酸化合物;ならびにWO97/31907(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換4−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸(phenylalconic acid)化合物が挙げられる。
【0172】
PPARδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低くするかHDLレベルを上げるのに有用である。PPARδ活性化剤の非限定的な例には、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体(例えば、WO01/00603(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたC.A.S.Registry No.317318−32−4);WO97/28149(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のフルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸またはチオフェノキシフェニル酢酸;米国特許第5,093,365号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された適切な非−β−酸化可能脂肪酸アナログ;ならびにWO99/04815(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARδ化合物が挙げられる。
【0173】
さらに、PPARα、PPARγおよびPPARδの種々の組合せを活性化する複数の官能性を有する化合物もまた、本発明を実施する際に、有用である。非限定的な例には、米国特許第6,248,781号;WO00/23416;WO00/23415;WO00/23425;WO00/23445;WO00/23451;およびWO00/63153(それらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化化合物として、記述されている。有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化化合物の他の非限定的な例には、WO97/25042(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化化合物;WO00/63190(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化化合物;WO01/21181(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化化合物;WO01/16120(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたビアリール−オキサ(チア)ゾール化合物;WO00/63196およびWO00/63209(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された化合物;米国特許第6,008,237号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換5−アリール−2,4−チアゾリジンジオン化合物;WO00/78312およびWO00/78313G(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物;WO98/05331(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたGW2331または(2−(4−[ジフルオロフェニル]−1−ヘプチルウレイド)エチル]フェノキシ)−2−メチル酪酸化合物);米国特許第6,166,049号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリール化合物;WO01/17994(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたオキサゾール化合物;ならびにWO01/25225およびWO01/25226(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【0174】
他の有用なPPAR活性化化合物には、WO01/14349、WO01/14350およびWO/01/04351(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物;WO00/50392(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたメルカプトカルボン酸化合物;WO00/53563(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアスコフラノン化合物;WO99/46232(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたカルボン酸化合物;WO99/12534(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された化合物;WO99/15520(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたベンゼン化合物;WO01/21578(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたo−アニサミド化合物;ならびにWO01/40192(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPAR活性化剤が挙げられる。
【0175】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤は、例えば、好ましくは、約50〜約3000mg/日、さらに好ましくは、約50〜約2000mg/日の範囲の1日用量で、特定の病気を治療する治療有効量で投与でき、これらは、単一用量か2〜4回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【0176】
本発明の組成物または併用治療剤は、さらに、1種またはそれ以上の薬理学的または治療的な薬剤または薬物(例えば、以下で述べるコレステロール生合成阻害剤および/または脂質低下剤)を含有できる。
【0177】
本発明の組成物、併用治療剤および方法で使用されるコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、HMG CoA還元酵素の競合阻害剤、コレステロール生合成における律速段階、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。適切なHMG CoA還元酵素阻害剤の非限定的な例には、スタチン類(例えば、ロバスタチン(例えば、Merck & Co.から入手できるMEVACOR(登録商標))、プラバスタチン(例えば、Bristol Meyers Squibbから入手できるPRAVACHOL(登録商標))、フルバスタチン、シンバスタチン(例えば、Merck & Co.から入手できるZOCOR(登録商標))、アトルバスタチン、セリバスタチン、CI−981、リバスタチン(7−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジイソプロピル−5−メトキシメチルピリジン−3−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプタン酸ナトリウム)、ロスバスタチンおよびピタバスタチン(例えば、Negma Kowa of JapanのNK−104));HMG CoA合成酵素阻害剤(例えば、L−659,699((E,E)−11−[3’R−(ヒドロキシ−メチル)−4’−オキソ−2’R−オキセタニル]−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウンデカジエノン酸);スクアレン合成阻害剤(例えば、スクアレスタチン1);およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤(例えば、NB−598((E)−N−エチル−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[(3,3’−ビチオフェン−5−イル)メトキシ]ベンゼン−メタンアミン塩酸塩)および他のステロール生合成阻害剤(例えば、DMP−565)が挙げられる。好ましいHMG CoA還元酵素阻害剤には、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいHMG CoA還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【0178】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜3回に分割した用量で、約0.1〜約160mg/日、好ましくは、約0.2〜約80mg/日の範囲であり得る。
【0179】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤を含有できる。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低くでき、apo B/E(LDL)レセプタ(これは、血漿由来のLDLに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす)の合成を促進できる。
【0180】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例には、以下が挙げられる:コレスチラミン(胆汁酸に結合できる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体(例えば、QUESTRAN(登録商標)またはQUESTRAN LIGHT(登録商標)−これらは、Bristol−Myers Squibbから入手できる))、コレスチポール(ジエチレントリアミンと1−クロロ−2,3−エポキシプロパンとの共重合体(例えば、COLESTID(登録商標)錠剤−これらは、Pharmaciaから入手できる))、塩酸コレセベラム(例えば、WetChol(登録商標)Tablet(エピクロルヒドリンで架橋し、そして1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化したポリ(アリルアミン塩酸塩)−これらは、Sankyoから入手できる))、水溶性誘導体(例えば、3,3−イオエン、N−(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサム)、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、PCT特許出願第WO97/11345号および第WO98/57652号、ならびに米国特許第3,692,895号および同第5,703,188号で開示されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤には、サリチル酸ビスマス+モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【0181】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の全1日用量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約1〜約50グラム/日、好ましくは、約2〜約16グラム/日の範囲であり得る。
【0182】
本発明の組成物または治療は、さらに、1種またはそれ以上の回腸胆汁酸輸送(「IBAT」)阻害剤(または先端(apical)ナトリウム共依存性胆汁酸輸送(「ASBT」)阻害剤)を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。このIBAT阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、LDLコレステロールレベルを低くできる。適切なIBAT阻害剤の非限定的な例には、ベンゾチエピン、例えば、PCT特許出願WO00/38727(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されているような、2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を含む治療化合物が挙げられる。
【0183】
一般に、IBAT阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは、約0.1〜約50mg/日の範囲であり得る。
【0184】
本発明の組成物または治療は、さらに、ニコチン酸(ナイアシン)および/またはその誘導体を含有できる。本明細書中で使用する「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−3−カルボキシレート構造またはピラジン−2−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、これらには、利用できる場合、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。ニコチン酸誘導体の例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス(5−メチルピラジン−2−カルボン酸4−オキシド)が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、VLDLおよびその代謝物であるLDLの肝臓での産生を阻害し、HDLおよびapo A−1レベルを高める。適切なニコチン酸生成物の一例には、NIASPAN(登録商標)(ナイアシン延長放出錠剤)があり、これらは、Kosから入手できる。
【0185】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の全1日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約500〜約10,000mg/日、好ましくは、約1000〜約8000mg/日、さらに好ましくは、約3000〜約6000mg/日の範囲であり得る。
【0186】
本発明の組成物または治療は、さらに、1種またはそれ以上のAcylCoA:コレステロール O−アシルトランスフェラーゼ(「ACAT」)阻害剤を含有でき、これは、VLDLのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ACATは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、VLDL(これは、コレステロールエステル化の生成物である)の合成、およびapo B−100含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。
【0187】
有用なACAT阻害剤の非限定的な例には、アバシミベ([[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]アセチル]スルファミン酸、2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニルエステル;これは、以前には、CI−1011として知られている)、HL−004、レシミビベ(DuP−128)およびCL−277082(N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[[4−(2,2−ジメチルプロピル)フェニル]メチル]−N−ヘプチル尿素)が挙げられる。P.Changら、「Current,New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis」、Drugs 2000 Jul;60(1);55〜93(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照。
【0188】
一般に、ACAT阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.1〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0189】
本発明の組成物および治療は、さらに、1種またはそれ以上のコレステリルエステル転移タンパク質(「CETP」)阻害剤を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。CETPは、VLDL内のHDLおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または転移に関与している。
【0190】
適切なCETP阻害剤の非限定的な例は、PCT特許出願第WO00/38721号および米国特許第6,147,090号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素(pCEH)阻害剤(例えば、WAY−121898)もまた、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与され得る。
【0191】
一般に、CETP阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは、約0.5〜約20mg/体重1kg/日の範囲であり得る。
【0192】
本発明の組成物または治療は、さらに、プロブコールまたはその誘導体(例えば、米国特許第6,121,319号および第6,147,250号で開示されたAGI−1067および他の誘導体)を含有でき、これらは、LDLのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【0193】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約10〜約2000mg/日、好ましくは、約500〜約1500mg/日の範囲であり得る。
【0194】
本発明の組成物または治療は、さらに、低密度リポタンパク質(LDL)レセプタ活性化剤を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。適当なLDLレセプタ活性化剤の非限定的な例には、HOE−402、すなわち、LDLレセプタ活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。M.Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE−402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」、Arterioscler.Thromb.1993;13:1005−12を参照。
【0195】
一般に、LDLレセプタ活性化剤の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約1〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0196】
本発明の組成物または治療は、さらに、魚油(これは、Omega 3脂肪酸(3−PUFA)を含有する)を含有でき、これらは、VLDLおよびトリグリセリドのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、魚油またはOmega 3脂肪酸の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約1〜約30グラム/日の範囲であり得る。
【0197】
本発明の組成物または治療は、さらに、水溶性天然繊維(例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン)を含有できる。これらは、コレステロールレベルを低下し得る。一般に、水溶性天然繊維の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.1〜約10グラム/日の範囲であり得る。
【0198】
本発明の組成物または治療は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL(登録商標)マーガリンで使用されるシトスタノールエステル)を含有できる。これらは、コレステロールレベルを低下し得る。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステルの全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.5〜約20グラム/日の範囲であり得る。
【0199】
本発明の組成物または治療は、さらに、酸化防止剤(例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン)またはビタミン(例えば、ビタミンB6またはビタミンB12)を含有できる。一般に、酸化防止剤またはビタミンの全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.05〜約10グラム/日の範囲であり得る。
【0200】
本発明の組成物または治療は、さらに、単球およびマクロファージ阻害剤(例えば、多価不飽和脂肪酸(PUFA))、チロキシン類似物を含めた甲状腺ホルモン(例えば、CGS−26214(フッ素化した環を有するチロキシン化合物))、遺伝子療法および組換えタンパク質(例えば、組換えapo E)の使用を包含できる。一般に、これらの薬剤の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0201】
本発明はまた、以下の(a)および(b)を含有する組成物または併用治療剤を提供する:(a)少なくとも1種のAcylCoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤および(b)少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらのプロドラッグ。
【0202】
また、本発明では、ホルモン置換剤および組成物をさらに含有する組成物または併用治療剤も有用である。有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた、有用である。
【0203】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約1mg〜約4mgのアンドロゲンおよび約1mg〜約3mgのエストロゲンで、変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ(例えば、エステル化エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム)ならびにメチルテストステロン(17−ヒドロキシ−17−メチル−,(17B)−アンドロスト−4−エン−3−オン)の組合せ;これは、ESTRATESTの商品名で、Solvay Pharmaceuticals,Inc.,Marietta,GAから入手できる)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0204】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約0.01mgから8mgまで、望ましくは、約0.3mg〜約3.0mgの投薬量で、変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せの例には、以下が挙げられる:
(a)9種の合成エストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−エストラジオール硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β−エストラジオール硫酸ナトリウム;これらは、CENESTINの商品名で、Duramed Pharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,OHから入手できる;
(b)エチニルエストラジオール(19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17−ジオール);これは、ESTINYLの商品名で、Schering Plough Corporation,Kenilworth,NJから入手できる;
(c)エステル化エストロゲン組合せ(例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム);これらは、ESTRATABの商品名でSolvayから入手でき、そして、MENESTの商品名で、Monarch Pharmaceuticals,Bristol,TNから入手できる;
(d)エストロピペート(ピペラジンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン,3−(スルホオキシ)−エストロン硫酸);これは、OGENの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手でき、そして、ORTHO−ESTの商品名で、Women First Health Care,Inc.,San Diego,CAから入手できる;および
(e)共役エストロゲン(17α−ジヒドロエクイリン、17α−エストラジオールおよび17β−ジヒドロエクイリン);これは、PREMARINの商品名で、Wyeth−Ayerst Pharmaceuticals,Philadelphia,PAから入手できる。
【0205】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量(一般に、約0.05〜約2.0mgのプロゲスチンおよび約0.001mg〜約2mgのエストロゲン、望ましくは、約0.1〜約1mgのプロゲスチンおよび約0.01mg〜約0.5mgのエストロゲン)で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる:
(a)エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール半水和物)およびノルエチンドロン(17β−アセトキシ−19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン)の組合せ;これは、ACTIVELLAの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手できる;
(b)レボノルゲストレル(d(−)−13β−エチル−17α−エチニル−17β−ヒドロキシゴン−4−エン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、ALESSEの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手でき、また、LEVORAおよびTRIVORAの商品名で、Watson Laboratories,Inc.,Corona,CAから入手でき、また、NORDETTEの商品名で、Monarch Pharmaceuticalsから入手でき、そして、TRIPHASILの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる;
(c)エチノジオールジアセテート(19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3β,17−ジオールジアセテート)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、DEMULENの商品名で、G.D.Searle & Co.,Chicago,ILから入手でき、そして、ZOVIAの商品名で、Watsonから入手できる;
(d)デソゲストレル(13−メチル−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−17−オール)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、DESOGENおよびMIRCETTEの商品名で、Organonから入手でき、そして、ORTHO−CEPTの商品名で、Ortho−McNeil Pharmaceutical,Raritan,NJから入手できる;
(e)ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、ESTROSTEPおよびFEMHRTの商品名で、Parke−Davis,Morris Plains,NJから入手でき、そして、MICROGESTIN、NECONおよびTRI−NORINYLの商品名で、Watsonから入手でき、また、MODICONおよびORTHO−NOVUMの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そしてOVCONの商品名で、Warner Chilcott Laboratories,Rockaway,NJから入手できる;
(f)ノルゲストレル((±)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグ−4−エン−20−イン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、OVRALおよびLO/OVRALの商品名で、Wyeth Ayerstから入手でき、そして、OGESTRELおよびLOW−OGESTRELの商品名で、Watsonから入手できる;
(g)ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール(3−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−17−オール)の組合せ;これは、BREVICONおよびNORINYLの商品名で、Watsonから入手できる;
(h)17β−エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール)および微粉ノルゲスチメート(17α−17−(アセチルオキシル)−13−エチル−18,19−ジノルプレグナ−4−エン−20−イン−3−オン−3−オキシム)の組合せ;これは、ORTHO−PREFESTの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;
(i)ノルゲスチメート(18,19−ジノル−17−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン,17−(アセチルオキシ)−13−エチル−,オキシム,(17(α)−(+)−)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、ORTHO CYCLENおよびORTHO TRI−CYCLENの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;ならびに
(j)共役エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム)およびメドロキシプロゲステロンアセテート(20−ジオン、17−(アセチルオキシ)−6−メチル−,(6(α))−プレグノ−4−エン−3)の組合せ;これは、PREMPHASEおよびPREMPROの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる。
【0206】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、もし、微粉プロゲステロンを投与するなら、約0.05mg〜約10mgまたは約200mgまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン(これは、AYGESTINの商品名で、ESI Lederle,Inc.,Philadelphia,PAから入手でき、MICRONORの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そして、NOR−QDの商品名で、Watsonから入手できる);ノルゲストレル(これは、OVRETTEの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる);微粉プロゲステロン(プレグノ−4−オン−3,20−ジオン)(これは、PROMETRIUMの商品名で、Solvayから入手できる);およびメドロキシプロゲステロンアセテート(これは、PROVERAの商品名で、Pharmacia & Upjohnから入手できる)が挙げられる。
【0207】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の肥満抑制薬を含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬(例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩);セロトニン作動薬(例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン);熱発生薬(例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性β3−アドレナリン作動性アゴニスト);α−遮断薬;カイナイトまたはAMPAレセプタアンタゴニスト;レプチン脂肪分解刺激レセプタ;ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤;マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物;線維芽細胞成長因子−10ポリペプチド;モノアミン酸化酵素阻害剤(例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサジン、エスプロン、ベフオール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン);脂質の代謝を増大する化合物(例えば、エボジアミン化合物);およびリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の全投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、1〜3,000mg/日、望ましくは、約1〜約1,000mg/日、より望ましくは、約1〜約200mg/日の範囲であり得る。
【0208】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の血液調整剤を含有できる。有用な血液調整剤には、抗凝血薬(アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リヤポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム);抗血栓薬(塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシビン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキサマブ、ゾリモマブアリトックス);フィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト(酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体7E3、シブラフィバン);血小板阻害剤(シロスタゾール、二硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロフェン、スリンダエ、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール);血小板凝集阻害剤(アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファジリン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン);ヘモレオロジック(hemorrheologic)剤(ペントキシフィリン);リポタンパク質関連凝血防止剤;VIIa因子阻害剤(4H−31−ベンゾキサジン−4−オン、4H−3,1−ベンゾキサジン−4−チオン、キナゾリン−4−オン、キナゾリン−4−チオン、ベンゾチアジン−4−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチド類似物TFPI誘導ペプチド、ナフタレン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノメチル)−ベンジル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド、トルエン−4−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート);Xa因子阻害剤(二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換n−[(アミノイミノメチル)フェニル]プロピルアミド、置換n−[(アミノメチル)フェニル]プロピルアミド、組織因子経路阻害剤(TFPI)、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基(アミジノアリール)プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリール(arly)スルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Xa因子阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0209】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の心血管剤を含有できる。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:カルシウムチャンネル遮断薬(マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジル);アドレナリン作動性遮断薬(塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾジン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロル、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸トリプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール);アドレナリン刺激薬;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フェシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリノドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ぺリンドブリルエルブミン);血圧降下薬(アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グァンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール);アンジオテンシンIIレセプタアンタゴニスト(カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン);抗狭心症薬(ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパジド、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル);冠血管拡張薬(フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル);利尿薬(ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物)。
【0210】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、1種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らすかまたは食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド)、メグリチニド(例えば、リパグリニドおよびナテグリニド)、ビグアナイド(例えば、メトフォルミンおよびブホルミン)、チアゾトジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピログリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、およびダルグリタゾン)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース)、ある種のペプチド(例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびGLP−1アゴニストペプチド)、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、0.1〜1,000mg/日の範囲であり得る。
【0211】
本発明のこれらの他の実施形態の組成物および併用治療剤では、上記薬理剤または治療剤のいずれもの混合物が使用できる。
【0212】
本発明の組成物および併用治療剤は、黄色腫のような状態を治療するために、治療有効量で、このような治療が必要な哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、それらの化合物と体内の作用部位(例えば、哺乳動物またはヒトの血漿、肝臓または小腸)との接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。
【0213】
上記種々の組成物および併用治療剤の1日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数の部分用量(subdose)で、患者に投与できる。部分用量は、例えば、1日あたり、2〜6回投与できる。持続放出投薬が使用できる。このステロール吸収阻害剤および他の治療剤が別々の投薬量で投与される場合、1日あたり与えられる各成分の投与の数は、必ずしも同一ではないかもしれず、例えば、1つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。
【0214】
本発明の組成物、併用治療剤または医薬品は、さらに、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、1種またはそれ以上の賦形剤および/または1種またはそれ以上の添加剤を含有できる。これらの製薬組成物は、約1〜約99重量%の活性成分(式I〜XIIの1種またはそれ以上の化合物)、好ましくは、約5〜約95重量%の活性成分を含有できる。
【0215】
有用な薬学的に受容可能な担体は、固体、液体または気体であり得る。薬学的に受容可能な担体の非限定的な例には、固体および/または液体(例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、エタノール、グリセロール、水など)が挙げられる。この治療組成物または併用治療剤中の担体の量は、その治療組成物または併用治療剤の全量の約5〜約99重量%の範囲であり得る。適当な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例には、非毒性で適合性の充填剤、結合剤(例えば、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテル)、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスカルメロースナトリウム)、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または併用治療剤の全量の約0.1〜約95重量%の範囲であり得る。当業者は、担体、賦形剤および添加剤(もし存在するなら)の量を変えることができることを理解する。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物を製造する方法のさらに他の例は、A.Gennaro(編),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20版、(2000)、Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MDで見出され得る。
【0216】
有用な固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシュ剤および座剤が挙げられる。好ましい固形投薬処方物の調製の一例を、以下で提供する。
【0217】
有用な液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得、また、経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【0218】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体(例えば、不活性圧縮気体(例えば、窒素))と組み合わせられ得る。
【0219】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化される固形製剤も有用である。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【0220】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0221】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【0222】
他の実施形態では、本発明は、黄色腫を治療する医薬品(例えば、上述の組成物の1種)を製造するために、式(I〜XII)により表わされる少なくとも1種の化合物の使用を提供する。
【0223】
以下の処方は、本発明の剤形を例示している。この処方では、「活性化合物I」との用語は、上記ステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤を表わす。
【0224】
(例)
【0225】
(製造方法)
適当なミキサー中にて、品目No.4を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサにて、この結合剤溶液とそれに次いで水を、品目1、2、6および品目5の一部に噴霧して、それらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、その湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を篩いにかけ、品目No.3および品目No.5の残りとブレンドする。品目No.7を加えて混合する。この混合物を、適当な錠剤機にて、適当な大きさおよび重量まで圧縮する。
【0226】
別々の錠剤またはカプセル剤で同時投与するために、ステロール吸収阻害剤(例えば、上述のもの)を含有する代表的な処方物は、当該技術分野で周知であり、また、追加治療剤(例えば、上述のコレステロール生合成阻害剤)を含有する代表的な処方物は、当該技術分野で周知である。これらの2種の活性成分を単一組成物として投与する場合、ステロール吸収阻害剤について上記で開示した剤形は、当業者の知見を使用して、容易に改変され得る。
【0227】
本発明は、活性成分(ここで、その活性成分は、別々に投与され得る)の組合せで処置することにより、黄色腫の大きさまたは数を減少することに関するので、本発明はまた、別々の製薬組成物をキット形状で組み合わせることに関する。すなわち、2個の別々のユニット(上記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤を含有する製薬組成物および少なくとも1種の上記追加治療剤を含有する別の製薬組成物)を組み合わせたキットが考慮される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を含む。このキット形状は、これらの別々の成分を異なる剤形(例えば、経口および非経口)で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するとき、特に有利である。
【0228】
本発明の治療組成物および併用治療剤は、黄色腫の発生数、大きさまたは数を防止または減少でき、哺乳動物におけるコレステロールの小腸吸収を阻止でき、そして、被験体(特に、ヒト)における血管病(例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症(sitosterolemia))、脈管炎症、発作、肥満)を治療および/または予防する際に有用であり得る。本明細書中で使用する「血管」とは、血管に関することを意味し、これには、動脈および/または静脈が挙げられるが、これらに限定されず、また、心臓血管、脳血管、末梢血管およびそれらの組合せが含まれる。
【0229】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物および併用治療剤は、以下からなる群から選択される少なくとも1種のステロールまたは5α−スタノールの血漿濃度を低下させることにより、黄色腫を減少できる:フィトステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール)、5α−スタノール(例えば、コレスタノール、5α−カンペステロール、5α−シトスタロール)、コレステロールおよびそれらの混合物。その血漿濃度は、このような治療が必要な被験体に、上記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤および/または5α−スタノール吸収阻害剤を含有する少なくとも1種の治療組成物の有効量、あるいは上記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤もしくは5α−スタノール吸収阻害剤を含む治療組成物もしくは併用治療剤の有効量を投与することにより、低下できる。このステロールの血漿濃度の低下は、約1〜約70%、好ましくは、約10〜約50%の範囲であり得る。血清中全血液コレステロールおよび全LDLコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、PCT WO99/38498の11ページ(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、H.Gyllingら、「Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population」、J.Lipid Res.40:593〜600(1999)(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されている。
【0230】
本発明は、以下の実施例で図示しているが、しかしながら、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するとは見なされるべきではない。他に指示がなければ、以下の実施例だけでなく本明細書の全体にわたる全ての部およびパーセントは、重量基準である。
【実施例】
【0231】
(式(II)の化合物の調製)
工程1):(S)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(41g、0.25mol)のCH2Cl2(200ml)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.5g、0.02mol)およびトリエチルアミン(84.7ml、0.61mol)を加え、その反応混合物を0℃まで冷却した。CH2Cl2(375ml)の溶液として、1時間にわたって、メチル4−(クロロホルミル)ブチレート(50g、0.3mol)を滴下し、その反応物を、22℃まで暖めた。17時間後、水およびH2SO4(2N、100ml)を加え、層分離し、その有機層を、NaOH(10%)、NaCl(飽和)および水で順次洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
【0232】
工程2):TiCl4(18.2ml、0.165mol)のCH2Cl2(600ml)溶液に、0℃で、チタンイソプロポキシド(16.5ml、0.055mol)を加えた。15分後、CH2Cl2(100ml)の溶液として、工程1の生成物(49.0g、0.17mol)を加えた。5分後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(65.2ml、0.37mol)を加え、その反応混合物を、0℃で、1時間攪拌し、この反応混合物を−20℃まで冷却し、そして固形物として、4−ベンジルオキシベンジリジン(4−フルオロ)アニリン(114.3g、0.37mol)を加えた。この反応混合物を、−20℃で、4時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、15分間にわたって、CH2Cl2の溶液として、酢酸を滴下し、その反応混合物を、0℃まで暖め、そしてH2SO4(2N)を加えた。この反応混合物を、さらに1時間攪拌し、層分離し、水で洗浄し、分離し、その有機層を乾燥した。その粗生成物をエタノール/水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【0233】
工程3):工程2の生成物(8.9g、14.9mmol)のトルエン(100ml)溶液に、50℃で、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(7.50ml、30.3mmol)を加えた。0.5時間後、固形TBAF(0.39g、1.5mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、さらに3時間攪拌した。この反応混合物を22℃まで冷却し、CH3OH(10ml)を加えた。この反応混合物を、HCl(1N)、NaHCO3(1N)およびNaCl(飽和)で洗浄し、その有機層をMgSO4で乾燥した。
【0234】
工程4):工程3の生成物(0.94g、2.2mmol)のCH3OH(3ml)溶液に、水(1ml)およびLiOH・H2O(102mg、2.4mmole)を加えた。その反応混合物を、22℃で、1時間攪拌し、次いで、追加LiOH・H2O(54mg、1.3mmole)を加えた。合計2時間後、HCl(1N)およびEtOAcを添加し、層分離し、その有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物(0.91g、2.2mmol)のCH2Cl2溶液に、22℃で、ClCOCOCl(0.29ml、3.3mmol)を加え、その混合物を、16時間攪拌した。その溶媒は、真空中で除去した。
【0235】
工程5):臭化4−フルオロフェニルマグネシウム(THF中で1M、4.4ml、4.4mmol)およびZnCl2(0.6g、4.4mmol)から調製した塩化4−フルオロフェニル亜鉛(4.4mmol)の効率的に攪拌した懸濁液に、4℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g、0.21mmol)に続いて、THF(2ml)の溶液として、工程4の生成物(0.94g、2.2mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、1時間攪拌し、次いで、22℃で、0.5時間攪拌した。HCl(1N、5ml)を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を油状になるまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−(4−フルオロフェニル)−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−3(R)−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンを得た:C24H19F2NO3に対するHRMS計算値=408.1429、実測値408.1411。
【0236】
工程6):THF(3ml)中の工程5の生成物(0.95g、1.91mmol)に、(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(120mg、0.43mmol)を加え、この混合物を、−20℃まで冷却した、5分後、0.5時間にわたって、ホウ水素化−ジメチルスルフィド錯体(THF中で2M、0.85ml、1.7mmol)を滴下した。全体で1.5時間後、CH3OHに続いてHCl(1N)を加え、その反応混合物をEtOAcで抽出して、オイルとして、1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3(S)−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4(S)−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]−2−アゼチジノン(化合物6A−1)で抽出した。1H(CDCl3) d H3=4.68.J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
【0237】
(S)−テトラ−ヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロールを使用すると、対応する3(R)−ヒドロキシプロピルアゼチジノン(化合物6B−1)が得られる。1H(CDCl3)d H3=4.69.J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
【0238】
化合物6A−1(0.4g、0.8mmol)のエタノール(2ml)溶液に、10%Pd/C(0.03g)を加え、その反応混合物を、一定圧(60psi)のH2ガス下にて、16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物6Aを得た。Mp 164〜166℃;Cl(M+H)410.[α]D 25=−28.1°(c3,CH3OH).C24H21F2NO3に対する元素分析計算値C 70.41;H5.17;N 3.42、実測値C 70.25;H 5.19;N 3.54)
同様に、化合物6B−1を処理して、化合物6Bを得る。
Mp 129.5〜132.5℃;Cl(M+H)410.C24H21F2NO3に対する元素分析計算値C 70.41;H5.17;N 3.42、実測値C 70.30;H 5.14;N 3.52
工程6’(代替工程):工程5の生成物(0.14g、0.3mmol)のエタノール(2ml)溶液に、10%Pd/C(0.03g)を加え、その反応物を、一定圧(60psi)のH2ガス下にて、16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物6Aおよび6Bの1:1混合物を得た。
【0239】
本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと意図されることが、理解される。
【0001】
(関連出願の相互参照)
本願は、2001年9月21日に出願された米国仮特許出願第60/323,942号から優先権を主張している。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、被験体の黄色腫を処置または予防する方法および併用治療剤に関し、該方法は、ある種のステロールおよび/または5α−スタノール吸収阻害剤を投与する工程を包含する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
黄色腫は、皮膚表面下に脂肪物質が蓄積することに関連してよく起こる皮膚傷害である。黄色腫は、最も一般的には、トリグリセリドおよびコレステロールのレベルが高い人と関連がある。
【0004】
黄色腫は、皮膚表面に外傷または隆起が現れることに特徴がある。これらの外傷または隆起は、通常、痛みがなく、触れると軟らかいものの、黄色であり、非常に小さいものから数インチまで大きさが変わり得、見苦しい。さらに、黄色腫それ自体は、その背後にある疾患(例えば、糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ある種の癌または高コレステロール血症)を示している。
【0005】
黄色腫は、さらに具体的に言えば、良性脂肪腫瘍であり、外科的手段で除去され得るが、もし、他の処置が施されないと、再発する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、黄色腫を処置する方法および処置併用であって、黄色腫の発生を減少させるだけでなくそれらの形成を予防する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
(発明の要旨)
1実施形態では、本発明は、被験体における黄色腫の発生を予防または減少させる方法を提供し、該方法は、このような処置が必要な被験体に、該被験体における黄色腫の発生を阻止または減少させる有効量の少なくとも1種のステロール吸収阻害剤、少なくとも1種の5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【0008】
別の実施形態では、本発明は、被験体における黄色腫の発生を予防または減少させる方法を提供し、該方法は、このような処置が必要な被験体に、該被験体における黄色腫の発生を予防または減少させる有効量の以下の式I〜XIIにより表わされる少なくとも1種のステロールおよび/もしくは5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【0009】
併用治療剤もまた提供され、該併用治療剤は、以下の(a)および(b)を含有する:(a)第一量の少なくとも1種のステロールおよび/もしくは5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物;および(b)第二量の少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤;ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、被験体における黄色腫を処置または予防する治療有効量を構成する。
【0010】
操作実施例以外、または他に指示がない場合、本明細書および請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などは、全ての場合において、「約」との用語で修飾されることが分かる。
【0011】
(詳細な説明)
1実施形態では、本発明は、以下で詳細に述べるような少なくとも1種(1種またはそれ以上)のステロール吸収阻害剤、および/または少なくとも1種の5α−スタノール吸収阻害剤(例えば、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤があるが、これらに限定されない)を含む処置有効量の組成物または併用治療剤を被験体に投与することにより、黄色腫を処置または予防する方法に関する。
【0012】
「治療有効量」との語句は、この組成物の治療剤(例えば、このステロールおよび/または5α−スタノール吸収阻害剤および他の薬理剤または治療剤(下記))が、投与者(例えば、研究者、医師または獣医師)が求める組織、システム、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、処置する黄色腫状態または疾患の症状の緩和、およびこの病態の進行を遅延または停止すること(黄色腫の数および/または黄色腫の大きさを小さくすることを含めるが、それらに限定されない)が挙げられる。
【0013】
本発明の方法に従って処置できる適切な被験体の例には、哺乳動物(例えば、ヒトまたはイヌ)および他の動物が挙げられる。
【0014】
本明細書中で使用する「併用療法」または「処置併用」とは、黄色腫を予防または処置するために、2種以上の治療剤(例えば、ステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤)および以下で述べる他の脂質低下剤(例えば、コレステロール生合成阻害剤)を投与することを意味する。このような投与には、実質的に同時の様式(例えば、一定割合の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、または各処置剤の複数の別々のカプセル剤)でこれらの処置剤を同時投与するこを含む。また、このような投与には、各種の処置剤を連続様式で使用することが挙げられる。いずれかの場合において、この併用療法を使用する処置は、黄色腫を処置する際に、有益な効果をもたらす。本明細書中で開示した併用療法の潜在的な利点は、黄色腫を処置する際に有効な個々の処置化合物の必要量または処置化合物の全量を少なくすることであり得る。処置剤の組合せを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法と比較して、減らすことができ、これにより、患者のコンプライアンスを改善できる。また、治療剤は、広範囲の補完性効果または補完性作用様式を与えるように選択できる。
【0015】
上述のように、本発明の組成物、薬学的組成物および処置併用は、1種以上のステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤(例えば、以下で考察する置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤)を含有する。本明細書で使用する「ステロール吸収阻害剤」とは、被験体に治療有効量(スタノール吸収阻害量)で投与したとき、1種以上のステロールの吸収を阻害できる化合物を意味し、これらには、コレステロールまたは植物ステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール)が挙げられるが、これらに限定されない。「5α−スタノール吸収阻害剤」とは、被験体に治療有効量(5α−スタノール吸収阻害量)で投与したとき、1種以上の5α−スタノール(例えば、コレスタノール、5α−カンペスタノール、5α−シトスタノール)を阻害し得る化合物を意味する。ステロール吸収阻害剤および5α−スタノール吸収阻害剤の混合物もまた、考慮される。
【0016】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、併用治療剤および方法において有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤が、以下の式(I)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である:
【0017】
【化38】
ここで、上記式(I)では:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択され;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択されるが、但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6であり;また、但し、pが0であり、rが1のとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0018】
好ましくは、R4は、1〜3個の独立して選択した置換基であり、そしてR5は、1〜3個の独立して選択した置換基である。
【0019】
本明細書中で使用する「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【0020】
「アルケニル」とは、鎖内に1個以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に1個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が2個の他の変数と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。
【0021】
「シクロアルキル」とは、3〜6個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【0022】
「ハロゲノ」とは、フッ素基、塩素基、臭素基またはヨウ素基を意味する。
【0023】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【0024】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【0025】
例えば、R、R1、R2およびR3が置換基の群から独立して選択されるいう記載は、R、R1、R2およびR3変数が独立して選択されることを意味するが、また、R、R1、R2およびR3が1分子内で1回より多く現れる場合、各出現例は、独立して選択される(例えば、もし、Rが−OR6(ここで、R6は、水素である)であるなら、R2は、−OR6(ここで、R6は、低級アルキルである)であり得る)ことを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。
【0026】
本発明の化合物は、少なくとも1個の不斉炭素原子を有し、従って、式I〜XIIの化合物の全ての異性体(鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて)は、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形態および混合物(ラセミ混合物を含めて)の両方でのd異性体およびl異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式I〜XIIの化合物の異性体を分離することによりのいずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。
【0027】
当業者は、式I〜XIIの化合物のいくつかについて、一方の異性体が他方の異性体よりも薬理活性が大きいことを理解する。
【0028】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適切な希塩基水溶液(例えば、希重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解性)について、その各個の塩形態とは異なるが、この塩は、それ以外は、本発明の目的のために、その各個の遊離塩基形態と同じである。
【0029】
本発明のある種の化合物は、酸性である(例えば、カルボキシル基を有する化合物)。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなど)と形成された塩も、含まれる。
【0030】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと溶質(例えば、式I〜XIIの1種またはそれ以上の化合物、式I〜XIIの化合物の異性体、または式I〜XIIの化合物のプロドラッグ)の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例には、極性プロトン性溶媒(例えば、水および/またはアルコール(例えば、メタノール))が挙げられる。
【0031】
式I−XIIの化合物のプロドラッグは、本発明の一部であると考えられている。本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与に続いて、ある種の化学的または生理学的過程によって、インビボで薬剤を放出する(例えば、プロドラッグは、生理学的なpHにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形態に変換される)。
【0032】
式(I)の好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニル(好ましくは、(4−R4)−置換フェニル)である。Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4−置換フェニル、さらに好ましくは、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、R5−置換フェニル、さらに好ましくは、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1が(4−R4)−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、ハロゲンである。Ar2およびAr3が、それぞれ、R4−およびR5−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、ハロゲンまたは−OR6であり、そしてR5は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、低級アルキルまたは水素である。Ar1およびAr2が4−フルオロフェニルであり、そしてAr3が4−ヒドロキシフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【0033】
X、YおよびZは、それぞれ、好ましくは、−CH2−である。R1およびR3は、それぞれ、好ましくは、水素である。RおよびR2は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)である。
【0034】
m、n、p、qおよびrの合計は、好ましくは、2、3または4であり、さらに好ましくは、3である。m、nおよびrが、それぞれ、0であり、qが1であり、そしてpが2である化合物は、好ましい。
【0035】
また、式(I)の好ましい化合物では、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、そしてmは、2または3である。さらに好ましい化合物では、m、nおよびrは、それぞれ、0であり、qは、1であり、pは、2であり、Zは、−CH2−であり、そしてRは、−OR6(特に、R6が水素であるとき)である。
【0036】
式(I)のさらに好ましい化合物では、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、mは、2であり、Xは、−CH2であり、そしてR2は、−OR6(特に、R6が水素であるとき)である。
【0037】
式(I)の好ましい化合物の他の群では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、そしてAr3は、、R5−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3は、、R5−置換フェニルであり、そしてm、n、p、qおよびrの合計は、2、3または4、さらに好ましくは、3である。また、好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3は、、R5−置換フェニルであり、そしてm、nおよびrは、それぞれ、0であり、qは、1であり、そしてpは、2であるか、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、そしてmは、2または3である。
【0038】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、処置併用および方法で有用な式(I)のステロールまたは5α−スタノール阻害剤は、以下の式(II)で表わされる(エゼチミベ(ezetimibe))か、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である:
【0039】
【化39】
式(II)の化合物は、無水物または水和物の形態であり得る。
【0040】
式Iの化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば、米国特許第5,631,365号、第5,767,115号、第5,846,966号、第6,207,822号および米国仮特許出願第10/105,710号(これは、2002年3月25日に出願された)およびPCT特許出願WO93/02048(これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている)および以下の実施例で開示された方法により、調製できる。例えば、式Iの適当な化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製できる:
(a)式AまたはBのラクトンを強塩基で処理する工程:
【0041】
【化40】
ここで、R’およびR2’は、それぞれ、RおよびR2であるか、または適当には、保護した水酸基である;Ar10は、Ar1、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;そして残りの変数は、式Iについて上で定義したとおりであるが、但し、式Bのラクトンでは、nおよびrが、それぞれ、0であるとき、pは、1〜4である;
(b)工程(a)の生成物を次式のイミンと反応させる工程:
【0042】
【化41】
ここで、Ar20は、Ar2、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;そしてAr30は、Ar3、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;
c)この反応を酸でクエンチする工程;
d)必要に応じて、R’、R2’Ar10、Ar20およびAr30に由来の保護基を、存在するとき、除去する工程;そして
e)必要に応じて、R、R2、Ar1、Ar2およびAr3にあるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能化する工程。
【0043】
上で示したラクトンを使用して、式IAおよびIBの化合物は、以下のようにして得られる:
【0044】
【化42】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである;そして
【0045】
【化43】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである。
【0046】
本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用な代替ステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤は、以下の式(III)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0047】
【化44】
ここで、上記式(III)では:
Ar1は、R3−置換アリールである;
Ar2は、R4−置換アリールである;
Ar3は、R5−置換アリールである;
YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択される;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択される;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oである;
qは、1、2または3である;
pは、0、1、2、3または4である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R3およびR4は、別個に、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そしてR9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0048】
式Iの好ましい化合物では、Ar1は、R3−置換フェニル(特に、(4−R3)−置換フェニル)である。Ar2は、好ましくは、R4−置換フェニルであり、特に、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、R5−置換フェニルであり、特に、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1、Ar2およびAr3の各々の一置換が好ましい。
【0049】
YおよびZは、それぞれ好ましくは、−CH2−である。R2は、好ましくは、水素である。R1は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)である。R1およびR2が共に=Oである化合物もまた、好ましい。
【0050】
qおよびpの合計は、好ましくは、1または2であり、さらに好ましくは、1である。好ましい化合物では、pは、0であり、そしてqは、1である。さらに好ましい化合物では、pは、0であり、qは、1であり、Yは、−CH2−であり、そしてR1は、−OR6(特に、R6が水素であるとき)である。
【0051】
好ましい化合物の他の群では、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、そしてAr3は、R5−置換フェニルであるものがある。
【0052】
また、好ましい化合物では、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、Ar3は、R5−置換フェニルであり、そしてpおよびqの合計は、1または2であり、特に、1である。さらに好ましい化合物では、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、Ar3は、R5−置換フェニルであり、pは、0であり、そしてqは、1である。
【0053】
Aは、好ましくは、−O−である。
【0054】
R3は、好ましくは、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2アリール、NO2またはハロゲノである。R3のさらに好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【0055】
R4は、好ましくは、水素、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、COR6またはハロゲノであり、ここで、R6およびR7は、好ましくは、別個に、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは、低級アルキルである。R4のさらに好ましい定義は、水素またはハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【0056】
R5は、好ましくは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6およびR7は、好ましくは、別個に、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは、低級アルキルである。R5のさらに好ましい定義は、−OR6、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【0057】
式IIIの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,688,990号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0058】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤は、式(IV)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0059】
【化45】
ここで、上記式(IV)では:
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Qは、結合であるか、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
【0060】
【化46】
を形成する;
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R5は、以下から選択される:
【0061】
【化47】
R6およびR7は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択される;またはR5は、隣接するR6と一緒になって、またはR5は、隣接するR7と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR6は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR7は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
【0062】
【化48】
ここで、Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−である;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR12は、別個に、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から選択される;
R11およびR13は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される1〜3個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、R2は、定義したとおりであるか、または=Oまたは
【0063】
【化49】
である;そしてR2が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、(C1〜C6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−(CH2)1〜6CONR18R18、
【0064】
【化50】
である;
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−である;
R3およびR4は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14である
R9およびR17は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;
R14およびR15は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールである;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルである;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0065】
上記式(IV)で使用する「A」は、好ましくは、1個または2個の窒素原子を含有するR2−置換6員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環には、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基がある。環「A」は、好ましくは、環窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいR2置換基は、水素および低級アルキルである。R19は、好ましくは、水素である。
【0066】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4−フェニル(特に、(4−R4)−置換フェニル)である。R4の好ましい定義は、低級アルコキシ(特に、メトキシ)およびハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0067】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR3−置換フェニル(特に、(4−R3)−置換フェニル)である。
【0068】
変数の−R1−Q−組合せに好ましい数個の定義がある。
【0069】
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである;
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R6およびR7は、それぞれ、エチレンであり、そしてR5は、
【0070】
【化51】
である;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0071】
【化52】
であり、ここで、その変数は、R1が−O−CH2−CH(OH)−であるように、選択される;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0072】
【化53】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−(CH2)2−であるように、選択される;そして
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0073】
【化54】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−であるように、選択される。
【0074】
式IVの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,656,624号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0075】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(V)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0076】
【化55】
ここで、上記式(V)では:
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
XおよびYは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7である;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールである;またはRおよびR1は、一緒になって、=Oである;
qは、0または1である;
rは、0、1または2である;
mおよびnは、別個に、0、1、2、3、4または5である;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、別個に、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである;そして、
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である。
【0077】
式Vの範囲内には、2つの好ましい構造が含まれる。式VAでは、qは、0であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりであり、また、式VBでは、qは、1であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりである:
【0078】
【化56】
R4、R5およびR10は、それぞれ好ましくは、上で述べたような1〜3個の別個に選択された置換基である。式(V)の好ましい化合物では、Ar1は、フェニル、R10−置換フェニルまたはチエニルであり、特に、(4−R10)−置換フェニルまたはチエニルである。Ar2は、好ましくは、R4−置換フェニルであり、特に、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、フェニルまたはR5−置換フェニルであり、特に、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1がR10−置換フェニルであるとき、R10は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ar2がR4−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、−OR6であり、特に、ここで、R6は、水素または低級アルキルである。Ar3がR5−置換フェニルであるとき、R5は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。式(V)の特に好ましい化合物では、Ar1は、フェニル、4−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ar2は、4−(アルコキシまたはヒドロキシ)フェニルであり、そしてAr3は、フェニルまたは4−フルオロフェニルである。
【0079】
XおよびYは、それぞれ好ましくは、−CH2−である。m、nおよびqの合計は、好ましくは、2、3または4、さらに好ましくは、2である。qが1であるとき、nは、好ましくは、1〜5である。
【0080】
X、Y、Ar1、Ar2およびAr3の好適性は、式(VA)および式(VB)の各々において、同じである。
【0081】
式(VA)の化合物では、mおよびnの合計は、好ましくは、2、3または4、さらに好ましくは、2である。また、mおよびnの合計が2であり、そしてrが0または1である化合物も、好ましい。
【0082】
式(VB)の化合物では、mおよびnの合計は、好ましくは、1、2または3、さらに好ましくは、1である。mが0であり、そしてnが1である化合物は、特に好ましい。R1は、好ましくは、水素であり、そしてRは、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはまたはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)であるか、またはRおよびR1は、共に、=O基を形成する。
【0083】
式Vの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,624,920号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0084】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(VI)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0085】
【化57】
ここで、
R1は、
【0086】
【化58】
である;
R2およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−である;またはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成する;
uおよびvは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1である;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1である;但し、vが2または3のとき、複数のR2は、同一または異なり得る;また、但し、uが2または3のとき、複数のR3は、同一または異なり得る;
R4は、以下から選択される:B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2〜C6アルケニレン)−;B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、別個に、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;またはT−(CH2)s−、ここで、Tは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;または
R1およびR4は、一緒になって、
【0087】
【化59】
を形成する;
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
【0088】
【化60】
である;
Wは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、S(O)0〜2R8、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および環炭素原子上の置換基について、
【0089】
【化61】
であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群から選択される;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;
R8およびR9は、別個に、Hまたは低級アルキルから選択される;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択される;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択される;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【0090】
【化62】
−N(R8)(R9)、低級アルキル、フェニルまたはR7−フェニルから選択される;
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択される;
R15、R16およびR17は、別個に、H、およびWについて定義した基からなる群から選択される;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである;そして
R20およびR21は、別個に、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【0091】
式VIの好ましい化合物の1群では、R21は、フェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択され、
ここで、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0〜2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF3、−CH=C(O)R12またはtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式IVについて定義したとおりである。Wが2個または3個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得る。
【0092】
式VIの好ましい化合物の他の群では、R20は、フェニルまたはW−置換フェニルであり、ここで、Wの好ましい意味は、R21の好ましい定義について上で定義したとおりである。
【0093】
式VIのさらに好ましい化合物では、R20は、フェニルまたはW−置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0〜2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−CH=CHC(O)R12、−OCF3またはtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Wが2個または3個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得、ここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式VIで定義したとおりである。
【0094】
また、式VIの好ましい化合物では、R1は、
【0095】
【化63】
である。
【0096】
式VIの好ましい化合物の他の群では、R2およびR3は、それぞれ、−CH2−であり、そしてuおよびvの合計は、2、3または4であり、u=v=2は、さらに好ましい。
【0097】
R4は、好ましくは、B−(CH2)q−またはB−(CH2)e−Z−(CH2)rであり、ここで、B、Z、q、eおよびrは、上で定義したとおりである。Bは、好ましくは、
【0098】
【化64】
であり、ここで、R16およびR17は、それぞれ、水素であり、ここで、R15は、好ましくは、H、OH、低級アルコキシ(特に、メトキシ)またはハロゲノ(特に、クロロ)である。
【0099】
好ましくは、Zは、−O−であり、eは、0であり、そしてrは、0である。
【0100】
好ましくは、qは、0〜2である。
【0101】
R20は、好ましくは、フェニルまたはW−置換フェニルである。
【0102】
R20に好ましいW置換基は、低級アルコキシ(特に、メトキシおよびエトキシ)、OHおよび−C(O)R12であり、ここで、R12は、好ましくは、低級アルコキシである。
【0103】
好ましくは、R21は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびF−フェニルから選択される。
【0104】
式VIの特に好ましい化合物では、R1は、
【0105】
【化65】
または
【0106】
【化66】
であり、そしてR2およびR3は、それぞれ、−CH2−であり、u=v=2であり、R4は、B−(CH2)q−であり、ここで、Bは、フェニルまたは置換フェニル(これは、低級アルコキシまたはクロロで置換された)であり、qは、0〜2であり、R20は、フェニル、OH−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはF−フェニルである。
【0107】
式VIの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,698,548号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0108】
他の実施態様では、本発明の組成物、併用治療剤および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(VIIA)および式(VIIB)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0109】
【化67】
ここで、上記式(VIIA)または式(VIIB)では:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここで、pは、0、1または2である;
Bは、
【0110】
【化68】
である;
B’は、
【0111】
【化69】
である。
【0112】
Dは、−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここで、mは、1、2、3または4であり、そしてqは、2、3または4である;
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または1個もしくはそれ以上の二重結合を含有している;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝、飽和、または1個もしくはそれ以上の二重結合を含有しているか、あるいはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3である;
R1、R2、R3、R1’、R2’およびR3’は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択される;
R4は、
【0113】
【化70】
であり、ここで、nは、0、1、2または3である;
R5は、低級アルキルである;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から別個に選択される1〜3個の基であるか;またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【0114】
式(VIIA)の好ましい化合物では、Rは、水素、飽和またはモノ不飽和C1〜C10アルキルまたはフェニルである。式(VIIA)の好ましい化合物の他の群では、Dは、プロピル(すなわち、−(CH2)q−であり、そしてqは、3である)である。式(VIIA)の好ましい化合物の第三の群では、R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである。式(VIIA)の好ましい化合物のさらに他の群では、Aは、エチレンまたは結合(すなわち、−(CH2)p−であり、ここで、pは、0である)である。R1’、R2’およびR3’は、好ましくは、それぞれ、水素である;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0115】
式(VIIA)のさらに好ましい化合物では、R1’、R2’およびR3’は、それぞれ、水素である;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は、それぞれ、水素である;Rは、水素、エチルまたはフェニルである;Dは、プロピルである;R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである;そしてAは、エチレンまたは結合である。
【0116】
式(VIIA)の好ましい化合物(ここで、B’は、フェニルである)は、以下の表で示されている:
【0117】
【表1】
上記表の最初に挙げた化合物であって(3R,4S)の絶対的な空間配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【0118】
式(VIIB)の好ましい化合物では、Rは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである。式(VIIB)の好ましい化合物の他の群では、R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである。式(VIB)の好ましい化合物のさらに他の群では、Aは、エチレンまたは結合である。式(VIIB)の好ましい化合物のさらに他の群では、Eは、デシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルである。好ましくは、R1、R2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0119】
式(VIIB)のさらに好ましい化合物では、Rは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである;R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである;Aは、エチレンまたは結合である;Eは、デシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルである;そしてR1、R2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0120】
式(VIIB)の好ましい化合物では、Eは、デシルであり、Rは、水素であり、B−Aは、フェニルであり、そしてR4は、p−メトキシフェニルである。
【0121】
他の実施態様では、本発明の組成物および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、式(VIII)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0122】
【化71】
ここで、上記式(VIII)では:
R26は、HまたはOG1である;
GおよびG1は、別個に、以下からなる群から選択される:
【0123】
【化72】
但し、R26がHまたはOHのとき、Gは、Hではない;
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
【0124】
【化73】
を形成する;
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R12は、以下から選択される:
【0125】
【化74】
R13およびR14は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択される;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;
但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;
また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
【0126】
【化75】
Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−である;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;
但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
【0127】
【化76】
であるとき、Ar1はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る;
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0128】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR11−フェニルであり、特に、(4−R11)−置換フェニルである。R11の好ましい定義は、低級アルコキシ(特に、メトキシ)およびハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0129】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR10−フェニルであり、特に、(4−R10)−置換フェニルである。好ましくは、R10は、ハロゲノ(好ましくは、フルオロ)である。
【0130】
変数の−R1−Q−組合せに好ましい数個の定義がある。
【0131】
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである;
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてR12は、
【0132】
【化77】
であり、そしてR1は、−(CH2)q−であり、ここで、qは、0〜6である;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0133】
【化78】
であり、ここで、その変数は、R1が−O−CH2−CH(OH)−であるように、選択される;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0134】
【化79】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−(CH2)2−であるように、選択される;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0135】
【化80】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−であるように、選択される。
【0136】
従って、式(VIII)の好ましい化合物では、GおよびG1は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの変数は、以下の定義を有する:
Ar1は、フェニルまたはR10−置換フェニルであり、ここで、R10は、ハロゲノである;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり、ここで、R11は、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレンである;Qは、このアゼチジノンの3位置環炭素と共に、以下の基を形成する:
【0137】
【化81】
ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてaおよびbは、それぞれ、1であり、ここで、R12は、
【0138】
【化82】
である;Qは、結合であり、そしてR1は、−O−CH2−CH(OH)−である;Qは、結合であり、R1は、−CH(OH)−(CH2)2−である;またはQは、結合であり、そしてR1は、−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−である。
【0139】
次式のG基およびG1基:
【0140】
【化83】
に好ましい変数は、以下のとおりである:
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【0141】
次式のG基およびG1基:
【0142】
【化84】
に好ましい変数は、以下のとおりである:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から選択され、
ここで、Wは、−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、またはTまたはT−(C1〜C6)アルキルであり、ここで、Tは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている。
【0143】
好ましいR30置換基は、以下からなる群から選択される:2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−フリル、2−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【0144】
R、RaおよびRbの好ましい組合せは、以下のとおりである:
1)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、そしてRおよびRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはRおよびRaは、それぞれ、−OHであり、そしてRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、ここで、R30は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニルである;
2)Raは、−OH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、Rbは、H、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、そしてRは、−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、Rbは、Hであり、そしてR30は、2−フルオロフェニルである化合物;
3)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたは−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、T、または置換したT(これは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている)であり、特に、Rは、−OHであり、RaおよびRbは、−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、2−フリルである化合物;ならびに
4)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたはハロゲノである。好ましい化合物の追加3種類では、C1’アノマーオキシは、ベータであり、C2’アノマーオキシは、ベータであり、ここで、R基は、アルファである。GおよびG1は、好ましくは、以下から選択される:
【0145】
【化85】
ここで、Acは、アセチルであり、そしてPhは、フェニルである。
【0146】
好ましくは、R26は、HまたはOHであり、さらに好ましくは、Hである。その−O−G置換基は、好ましくは、それが結合するフェニル環の4−位置にある。
【0147】
他の実施態様では、本発明の組成物および方法で有用なステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤は、以下の式(IX)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0148】
【化86】
ここで、式(IX)では:
R1は、H、G、G1、G2、−SO3Hおよび−PO3Hからなる群から選択される;
Gは、以下からなる群から選択される:H、
【0149】
【化87】
ここで、R、RaおよびRbは、それぞれ別個に、H、−OH、ハロ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アセチル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、別個、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、別個にフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
G1は、以下の構造により表わされる:
【0150】
【化88】
ここで、R33は、別個に、非置換アルキル、R34−置換アルキル、(R35)(R36)アルキル−、
【0151】
【化89】
からなる群から選択される;
R34は、1個〜3個の置換基であり、各R34は、別個に、HOOC−、HS−、(CH3)S−、H2N−、(NH2)(NH)C(NH)−、(NH2)C(O)−およびHOOCCH(NH3 +)CH2SS−からなる群から選択される;
R35は、別個に、HおよびNH2−からなる群から選択される;
R36は、別個に、H、非置換アルキル、R34−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびR34−置換シクロアルキルからなる群から選択される;
G2は、以下の構造により表わされる:
【0152】
【化90】
ここで、R37およびR38は、それぞれ別個に、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;
R26は、1個〜5個の置換基であり、各R26は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)H;
b)−OH;
c)−OCH3;
d)フッ素;
e)塩素;
f)−O−G;
g)−O−G1
h)−O−G2;
i)−SO3H;および
j)−PO3H;
但し、R1がHのとき、R26は、H、−OH、−OCH3または−O−Gではない;
Ar1は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールである;
Ar2は、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリールまたはR11−置換ヘテロアリールである;
Lは、以下からなる群から選択される:
a)共有結合;
b)−(CH2)q−、ここで、qは、1〜6である;
c)−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
d)−(C2〜C6アルケニレン)−;および
e)−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;ならびに
f)
【0153】
【化91】
ここで、Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−である;
X、YおよびZは、それぞれ別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)−からなる群から選択される
R8は、Hおよびアルキルからなる群から選択される;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;または
R15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;
tは、0または1である;
m、nおよびpは、別個に、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、nおよびpの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
Qは、結合、−(CH2)q−であり、ここで、qは、1〜6であるか、またあは該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
【0154】
【化92】
を形成する;
ここで、R12は、以下から選択される:
【0155】
【化93】
R13およびR14は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より別個に選択されるか;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、もしくはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であり、Lが、
【0156】
【化94】
であるとき、Ar1はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る;
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0157】
本発明の方法および配合で有用な式(IX)の化合物およびこのような化合物を製造する方法の例は、2002年6月11日に出願された米国特許出願第10/166,942号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の有用な化合物の一例には、式Xで表わされるものがある:
【0158】
【化95】
ここで、R1は、上記のように定義される。
【0159】
さらに好ましい化合物には、式(XI)で表わされるものがある:
【0160】
【化96】
他の有用な化合物は、式XIIで表わされる:
【0161】
【化97】
式I〜XIIの化合物は、上述の方法を含めた公知の方法により調製でき、例えば、WO93/02048は、−R1−Q−がアルキレン、アルケニレンまたは中断アルキレン(これは、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されている)である化合物の調製を記述している;WO94/17038は、Qがスピロ環状基である化合物の調製を記述している;WO95/08532は、−R1−Q−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記述している;PCT/US95/03196は、−R1−Q−が−O−基またはS(O)0〜2−基を介してAr1部分に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している;そして米国特許出願第08/463,619号(これは、1995年6月5日に出願された)は、−R1−Q−が−S(O)0〜2−基を介してアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している。
【0162】
被験体に投与されるステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤の1日用量は、約0.1〜約1000mg/日の範囲、好ましくは、約0.25〜約50mg/日の範囲、さらに好ましくは、約10mg/日であり、これらは、単一用量か2〜4回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【0163】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【0164】
本発明の方法、組成物および併用治療剤はまた、有効量の別の治療組成物を同時投与する工程を包含し得る。これらの治療組成物としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤、肥満治療薬、プロブコールまたはその誘導体、低密度リポタンパク質レセプタ活性化剤、Omega 3脂肪酸、ニコチン酸またはその誘導体、Acyl CoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、天然水固形繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、酸化防止剤、ビタミン、ホルモン置換剤、肥満抑制薬、糖尿病抑制薬、血液改変剤、心血管薬、下記の他の治療薬、およびそれらの組合せが挙げられ得る。
【0165】
また、本発明では、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ(PPAR)用の少なくとも1種(1種またはそれ以上)の活性化剤をさらに含有する組成物または併用治療剤も有用である。これらの活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ用のアゴニストとして、作用する。PPARの3種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタアルファ(PPARα)、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタガンマ(PPARγ)およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタデルタ(PPARδ)と命名されている。PPARδはまた、文献では、PPARβおよびNUC1とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプタを意味することに留意すべきである。
【0166】
PPARαは、脂質の代謝を調節する。PPARαは、フィブラートおよび多数の媒体および長鎖脂肪酸により活性化され、それは、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している。PPARγレセプタ亜型は、脂肪細胞の分化のプログラムの活性化に関与しており、肝臓でのペルオキシソームの増殖を刺激することには関与していない。PPARδは、ヒトにおいて、高密度リポタンパク質(HDL)のレベルを高めるのに有用であるとして同定されている。例えば、WO97/28149を参照。
【0167】
PPARα活性化剤化合物は、とりわけ、トリグリセリドを少なくし、LDLレベルを適度に低くし、そしてHDLレベルを高くするのに有用である。PPARα活性化剤の有用な例には、フィブラートが挙げられる。
【0168】
適切なフィブリン酸誘導体(「フィブラート」)の非限定的な例には、クロフィブラート(例えば、2−(p−クロロフェノキシ)−2−メチル−プロピオネート、例えば、ATROMID−S(登録商標)Capsules(これは、Wyeth−Ayerstから市販されている));ゲムフィブロジル(例えば、5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン酸、例えば、LOPID(登録商標)錠剤(これは、Parke Davisから市販されている));シプロフィブラート(C.A.S.Registry No.52214−84−3、米国特許第3,948,973号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);ベザフィブラート(C.A.S.Registry No.41859−67−0、米国特許第3,781,328号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);クリノフィブラート(C.A.S.Registry No.30299−08−2、米国特許第3,716,583号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);ベニフィブラート(C.A.S.Registry No.69047−39−8、BE 884722(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);リフィブロール(C.A.S.Registry No.96609−16−4);フェノフィブラート(例えば、TRICOR(登録商標)微粉フェノフィブラート(2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸,1−メチルエチルエステル(これは、Abbott Laboratoriesから市販されている)またはLIPANTHYL(登録商標)微粉フェノフィブラート(これは、Labortoire Founier,Franceから市販されている))およびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の形状で使用でき、これには、酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0169】
本発明を実施する際に有用なPPARα活性化剤の他の例には、米国特許第6,028,109号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された適切なフルオロフェニル化合物;WO 00/75103(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定の置換フェニルプロピオン酸化合物;およびWO 98/43081(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARα活性化剤化合物が挙げられる。
【0170】
適切なPPARγ活性化剤の非限定的な例には、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン(例えば、REZULIN(登録商標)トログリタゾン(−5−[[4−[3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン)(これは、Parke−Davisから市販されている));ロジグリタゾン(例えば、AVANDIA(登録商標)ロジグリタゾンマレエート(−5−[[4−[2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン,−2−ブテンジエート)(これは、SmithKline Beechamから市販されている))およびピオグリタゾン(例えば、ACTOSTMピオグリタゾン塩酸塩(5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−]チアゾリジンジオン一塩酸塩)(これは、Takeda Pharmaceuticalsから市販されている)が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンには、WO98/05331(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびBRL 49653;WO00/76488(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARγ活性化剤化合物;および米国特許第5,994,554号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARγ活性化剤化合物が挙げられる。
【0171】
他の有用な特定のPPARγ活性化剤化合物には、米国特許第5,859,051号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のアセチルフェノール;WO99/20275(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のキノリンフェニル化合物;WO99/38845(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリール化合物;WO00/63161で開示された特定の1,4−二置換フェニル化合物;WO01/00579(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のアリール化合物;WO01/12612およびWO01/12187(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された安息香酸化合物;ならびにWO97/31907(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換4−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸(phenylalconic acid)化合物が挙げられる。
【0172】
PPARδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低くするかHDLレベルを上げるのに有用である。PPARδ活性化剤の非限定的な例には、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体(例えば、WO01/00603(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたC.A.S.Registry No.317318−32−4);WO97/28149(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のフルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸またはチオフェノキシフェニル酢酸;米国特許第5,093,365号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された適切な非−β−酸化可能脂肪酸アナログ;ならびにWO99/04815(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARδ化合物が挙げられる。
【0173】
さらに、PPARα、PPARγおよびPPARδの種々の組合せを活性化する複数の官能性を有する化合物もまた、本発明を実施する際に、有用である。非限定的な例には、米国特許第6,248,781号;WO00/23416;WO00/23415;WO00/23425;WO00/23445;WO00/23451;およびWO00/63153(それらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化化合物として、記述されている。有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化化合物の他の非限定的な例には、WO97/25042(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化化合物;WO00/63190(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化化合物;WO01/21181(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化化合物;WO01/16120(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたビアリール−オキサ(チア)ゾール化合物;WO00/63196およびWO00/63209(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された化合物;米国特許第6,008,237号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換5−アリール−2,4−チアゾリジンジオン化合物;WO00/78312およびWO00/78313G(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物;WO98/05331(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたGW2331または(2−(4−[ジフルオロフェニル]−1−ヘプチルウレイド)エチル]フェノキシ)−2−メチル酪酸化合物);米国特許第6,166,049号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリール化合物;WO01/17994(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたオキサゾール化合物;ならびにWO01/25225およびWO01/25226(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【0174】
他の有用なPPAR活性化化合物には、WO01/14349、WO01/14350およびWO/01/04351(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物;WO00/50392(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたメルカプトカルボン酸化合物;WO00/53563(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアスコフラノン化合物;WO99/46232(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたカルボン酸化合物;WO99/12534(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された化合物;WO99/15520(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたベンゼン化合物;WO01/21578(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたo−アニサミド化合物;ならびにWO01/40192(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPAR活性化剤が挙げられる。
【0175】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤は、例えば、好ましくは、約50〜約3000mg/日、さらに好ましくは、約50〜約2000mg/日の範囲の1日用量で、特定の病気を治療する治療有効量で投与でき、これらは、単一用量か2〜4回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【0176】
本発明の組成物または併用治療剤は、さらに、1種またはそれ以上の薬理学的または治療的な薬剤または薬物(例えば、以下で述べるコレステロール生合成阻害剤および/または脂質低下剤)を含有できる。
【0177】
本発明の組成物、併用治療剤および方法で使用されるコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、HMG CoA還元酵素の競合阻害剤、コレステロール生合成における律速段階、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。適切なHMG CoA還元酵素阻害剤の非限定的な例には、スタチン類(例えば、ロバスタチン(例えば、Merck & Co.から入手できるMEVACOR(登録商標))、プラバスタチン(例えば、Bristol Meyers Squibbから入手できるPRAVACHOL(登録商標))、フルバスタチン、シンバスタチン(例えば、Merck & Co.から入手できるZOCOR(登録商標))、アトルバスタチン、セリバスタチン、CI−981、リバスタチン(7−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジイソプロピル−5−メトキシメチルピリジン−3−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプタン酸ナトリウム)、ロスバスタチンおよびピタバスタチン(例えば、Negma Kowa of JapanのNK−104));HMG CoA合成酵素阻害剤(例えば、L−659,699((E,E)−11−[3’R−(ヒドロキシ−メチル)−4’−オキソ−2’R−オキセタニル]−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウンデカジエノン酸);スクアレン合成阻害剤(例えば、スクアレスタチン1);およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤(例えば、NB−598((E)−N−エチル−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[(3,3’−ビチオフェン−5−イル)メトキシ]ベンゼン−メタンアミン塩酸塩)および他のステロール生合成阻害剤(例えば、DMP−565)が挙げられる。好ましいHMG CoA還元酵素阻害剤には、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいHMG CoA還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【0178】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜3回に分割した用量で、約0.1〜約160mg/日、好ましくは、約0.2〜約80mg/日の範囲であり得る。
【0179】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤を含有できる。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低くでき、apo B/E(LDL)レセプタ(これは、血漿由来のLDLに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす)の合成を促進できる。
【0180】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例には、以下が挙げられる:コレスチラミン(胆汁酸に結合できる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体(例えば、QUESTRAN(登録商標)またはQUESTRAN LIGHT(登録商標)−これらは、Bristol−Myers Squibbから入手できる))、コレスチポール(ジエチレントリアミンと1−クロロ−2,3−エポキシプロパンとの共重合体(例えば、COLESTID(登録商標)錠剤−これらは、Pharmaciaから入手できる))、塩酸コレセベラム(例えば、WetChol(登録商標)Tablet(エピクロルヒドリンで架橋し、そして1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化したポリ(アリルアミン塩酸塩)−これらは、Sankyoから入手できる))、水溶性誘導体(例えば、3,3−イオエン、N−(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサム)、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、PCT特許出願第WO97/11345号および第WO98/57652号、ならびに米国特許第3,692,895号および同第5,703,188号で開示されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤には、サリチル酸ビスマス+モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【0181】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の全1日用量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約1〜約50グラム/日、好ましくは、約2〜約16グラム/日の範囲であり得る。
【0182】
本発明の組成物または治療は、さらに、1種またはそれ以上の回腸胆汁酸輸送(「IBAT」)阻害剤(または先端(apical)ナトリウム共依存性胆汁酸輸送(「ASBT」)阻害剤)を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。このIBAT阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、LDLコレステロールレベルを低くできる。適切なIBAT阻害剤の非限定的な例には、ベンゾチエピン、例えば、PCT特許出願WO00/38727(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されているような、2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を含む治療化合物が挙げられる。
【0183】
一般に、IBAT阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは、約0.1〜約50mg/日の範囲であり得る。
【0184】
本発明の組成物または治療は、さらに、ニコチン酸(ナイアシン)および/またはその誘導体を含有できる。本明細書中で使用する「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−3−カルボキシレート構造またはピラジン−2−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、これらには、利用できる場合、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。ニコチン酸誘導体の例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス(5−メチルピラジン−2−カルボン酸4−オキシド)が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、VLDLおよびその代謝物であるLDLの肝臓での産生を阻害し、HDLおよびapo A−1レベルを高める。適切なニコチン酸生成物の一例には、NIASPAN(登録商標)(ナイアシン延長放出錠剤)があり、これらは、Kosから入手できる。
【0185】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の全1日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約500〜約10,000mg/日、好ましくは、約1000〜約8000mg/日、さらに好ましくは、約3000〜約6000mg/日の範囲であり得る。
【0186】
本発明の組成物または治療は、さらに、1種またはそれ以上のAcylCoA:コレステロール O−アシルトランスフェラーゼ(「ACAT」)阻害剤を含有でき、これは、VLDLのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ACATは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、VLDL(これは、コレステロールエステル化の生成物である)の合成、およびapo B−100含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。
【0187】
有用なACAT阻害剤の非限定的な例には、アバシミベ([[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]アセチル]スルファミン酸、2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニルエステル;これは、以前には、CI−1011として知られている)、HL−004、レシミビベ(DuP−128)およびCL−277082(N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[[4−(2,2−ジメチルプロピル)フェニル]メチル]−N−ヘプチル尿素)が挙げられる。P.Changら、「Current,New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis」、Drugs 2000 Jul;60(1);55〜93(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照。
【0188】
一般に、ACAT阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.1〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0189】
本発明の組成物および治療は、さらに、1種またはそれ以上のコレステリルエステル転移タンパク質(「CETP」)阻害剤を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。CETPは、VLDL内のHDLおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または転移に関与している。
【0190】
適切なCETP阻害剤の非限定的な例は、PCT特許出願第WO00/38721号および米国特許第6,147,090号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素(pCEH)阻害剤(例えば、WAY−121898)もまた、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与され得る。
【0191】
一般に、CETP阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは、約0.5〜約20mg/体重1kg/日の範囲であり得る。
【0192】
本発明の組成物または治療は、さらに、プロブコールまたはその誘導体(例えば、米国特許第6,121,319号および第6,147,250号で開示されたAGI−1067および他の誘導体)を含有でき、これらは、LDLのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【0193】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約10〜約2000mg/日、好ましくは、約500〜約1500mg/日の範囲であり得る。
【0194】
本発明の組成物または治療は、さらに、低密度リポタンパク質(LDL)レセプタ活性化剤を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。適当なLDLレセプタ活性化剤の非限定的な例には、HOE−402、すなわち、LDLレセプタ活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。M.Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE−402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」、Arterioscler.Thromb.1993;13:1005−12を参照。
【0195】
一般に、LDLレセプタ活性化剤の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約1〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0196】
本発明の組成物または治療は、さらに、魚油(これは、Omega 3脂肪酸(3−PUFA)を含有する)を含有でき、これらは、VLDLおよびトリグリセリドのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、魚油またはOmega 3脂肪酸の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約1〜約30グラム/日の範囲であり得る。
【0197】
本発明の組成物または治療は、さらに、水溶性天然繊維(例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン)を含有できる。これらは、コレステロールレベルを低下し得る。一般に、水溶性天然繊維の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.1〜約10グラム/日の範囲であり得る。
【0198】
本発明の組成物または治療は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL(登録商標)マーガリンで使用されるシトスタノールエステル)を含有できる。これらは、コレステロールレベルを低下し得る。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステルの全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.5〜約20グラム/日の範囲であり得る。
【0199】
本発明の組成物または治療は、さらに、酸化防止剤(例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン)またはビタミン(例えば、ビタミンB6またはビタミンB12)を含有できる。一般に、酸化防止剤またはビタミンの全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.05〜約10グラム/日の範囲であり得る。
【0200】
本発明の組成物または治療は、さらに、単球およびマクロファージ阻害剤(例えば、多価不飽和脂肪酸(PUFA))、チロキシン類似物を含めた甲状腺ホルモン(例えば、CGS−26214(フッ素化した環を有するチロキシン化合物))、遺伝子療法および組換えタンパク質(例えば、組換えapo E)の使用を包含できる。一般に、これらの薬剤の全1日投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0201】
本発明はまた、以下の(a)および(b)を含有する組成物または併用治療剤を提供する:(a)少なくとも1種のAcylCoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤および(b)少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらのプロドラッグ。
【0202】
また、本発明では、ホルモン置換剤および組成物をさらに含有する組成物または併用治療剤も有用である。有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた、有用である。
【0203】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約1mg〜約4mgのアンドロゲンおよび約1mg〜約3mgのエストロゲンで、変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ(例えば、エステル化エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム)ならびにメチルテストステロン(17−ヒドロキシ−17−メチル−,(17B)−アンドロスト−4−エン−3−オン)の組合せ;これは、ESTRATESTの商品名で、Solvay Pharmaceuticals,Inc.,Marietta,GAから入手できる)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0204】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約0.01mgから8mgまで、望ましくは、約0.3mg〜約3.0mgの投薬量で、変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せの例には、以下が挙げられる:
(a)9種の合成エストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−エストラジオール硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β−エストラジオール硫酸ナトリウム;これらは、CENESTINの商品名で、Duramed Pharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,OHから入手できる;
(b)エチニルエストラジオール(19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17−ジオール);これは、ESTINYLの商品名で、Schering Plough Corporation,Kenilworth,NJから入手できる;
(c)エステル化エストロゲン組合せ(例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム);これらは、ESTRATABの商品名でSolvayから入手でき、そして、MENESTの商品名で、Monarch Pharmaceuticals,Bristol,TNから入手できる;
(d)エストロピペート(ピペラジンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン,3−(スルホオキシ)−エストロン硫酸);これは、OGENの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手でき、そして、ORTHO−ESTの商品名で、Women First Health Care,Inc.,San Diego,CAから入手できる;および
(e)共役エストロゲン(17α−ジヒドロエクイリン、17α−エストラジオールおよび17β−ジヒドロエクイリン);これは、PREMARINの商品名で、Wyeth−Ayerst Pharmaceuticals,Philadelphia,PAから入手できる。
【0205】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量(一般に、約0.05〜約2.0mgのプロゲスチンおよび約0.001mg〜約2mgのエストロゲン、望ましくは、約0.1〜約1mgのプロゲスチンおよび約0.01mg〜約0.5mgのエストロゲン)で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる:
(a)エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール半水和物)およびノルエチンドロン(17β−アセトキシ−19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン)の組合せ;これは、ACTIVELLAの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手できる;
(b)レボノルゲストレル(d(−)−13β−エチル−17α−エチニル−17β−ヒドロキシゴン−4−エン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、ALESSEの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手でき、また、LEVORAおよびTRIVORAの商品名で、Watson Laboratories,Inc.,Corona,CAから入手でき、また、NORDETTEの商品名で、Monarch Pharmaceuticalsから入手でき、そして、TRIPHASILの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる;
(c)エチノジオールジアセテート(19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3β,17−ジオールジアセテート)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、DEMULENの商品名で、G.D.Searle & Co.,Chicago,ILから入手でき、そして、ZOVIAの商品名で、Watsonから入手できる;
(d)デソゲストレル(13−メチル−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−17−オール)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、DESOGENおよびMIRCETTEの商品名で、Organonから入手でき、そして、ORTHO−CEPTの商品名で、Ortho−McNeil Pharmaceutical,Raritan,NJから入手できる;
(e)ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、ESTROSTEPおよびFEMHRTの商品名で、Parke−Davis,Morris Plains,NJから入手でき、そして、MICROGESTIN、NECONおよびTRI−NORINYLの商品名で、Watsonから入手でき、また、MODICONおよびORTHO−NOVUMの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そしてOVCONの商品名で、Warner Chilcott Laboratories,Rockaway,NJから入手できる;
(f)ノルゲストレル((±)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグ−4−エン−20−イン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、OVRALおよびLO/OVRALの商品名で、Wyeth Ayerstから入手でき、そして、OGESTRELおよびLOW−OGESTRELの商品名で、Watsonから入手できる;
(g)ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール(3−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−17−オール)の組合せ;これは、BREVICONおよびNORINYLの商品名で、Watsonから入手できる;
(h)17β−エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール)および微粉ノルゲスチメート(17α−17−(アセチルオキシル)−13−エチル−18,19−ジノルプレグナ−4−エン−20−イン−3−オン−3−オキシム)の組合せ;これは、ORTHO−PREFESTの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;
(i)ノルゲスチメート(18,19−ジノル−17−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン,17−(アセチルオキシ)−13−エチル−,オキシム,(17(α)−(+)−)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、ORTHO CYCLENおよびORTHO TRI−CYCLENの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;ならびに
(j)共役エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム)およびメドロキシプロゲステロンアセテート(20−ジオン、17−(アセチルオキシ)−6−メチル−,(6(α))−プレグノ−4−エン−3)の組合せ;これは、PREMPHASEおよびPREMPROの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる。
【0206】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、もし、微粉プロゲステロンを投与するなら、約0.05mg〜約10mgまたは約200mgまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン(これは、AYGESTINの商品名で、ESI Lederle,Inc.,Philadelphia,PAから入手でき、MICRONORの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そして、NOR−QDの商品名で、Watsonから入手できる);ノルゲストレル(これは、OVRETTEの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる);微粉プロゲステロン(プレグノ−4−オン−3,20−ジオン)(これは、PROMETRIUMの商品名で、Solvayから入手できる);およびメドロキシプロゲステロンアセテート(これは、PROVERAの商品名で、Pharmacia & Upjohnから入手できる)が挙げられる。
【0207】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の肥満抑制薬を含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬(例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩);セロトニン作動薬(例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン);熱発生薬(例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性β3−アドレナリン作動性アゴニスト);α−遮断薬;カイナイトまたはAMPAレセプタアンタゴニスト;レプチン脂肪分解刺激レセプタ;ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤;マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物;線維芽細胞成長因子−10ポリペプチド;モノアミン酸化酵素阻害剤(例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサジン、エスプロン、ベフオール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン);脂質の代謝を増大する化合物(例えば、エボジアミン化合物);およびリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の全投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、1〜3,000mg/日、望ましくは、約1〜約1,000mg/日、より望ましくは、約1〜約200mg/日の範囲であり得る。
【0208】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の血液調整剤を含有できる。有用な血液調整剤には、抗凝血薬(アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リヤポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム);抗血栓薬(塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシビン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキサマブ、ゾリモマブアリトックス);フィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト(酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体7E3、シブラフィバン);血小板阻害剤(シロスタゾール、二硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロフェン、スリンダエ、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール);血小板凝集阻害剤(アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファジリン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン);ヘモレオロジック(hemorrheologic)剤(ペントキシフィリン);リポタンパク質関連凝血防止剤;VIIa因子阻害剤(4H−31−ベンゾキサジン−4−オン、4H−3,1−ベンゾキサジン−4−チオン、キナゾリン−4−オン、キナゾリン−4−チオン、ベンゾチアジン−4−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチド類似物TFPI誘導ペプチド、ナフタレン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノメチル)−ベンジル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド、トルエン−4−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート);Xa因子阻害剤(二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換n−[(アミノイミノメチル)フェニル]プロピルアミド、置換n−[(アミノメチル)フェニル]プロピルアミド、組織因子経路阻害剤(TFPI)、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基(アミジノアリール)プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリール(arly)スルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Xa因子阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0209】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、1種またはそれ以上の心血管剤を含有できる。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:カルシウムチャンネル遮断薬(マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジル);アドレナリン作動性遮断薬(塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾジン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロル、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸トリプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール);アドレナリン刺激薬;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フェシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリノドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ぺリンドブリルエルブミン);血圧降下薬(アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グァンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール);アンジオテンシンIIレセプタアンタゴニスト(カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン);抗狭心症薬(ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパジド、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル);冠血管拡張薬(フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル);利尿薬(ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物)。
【0210】
本発明の組成物、併用治療剤または方法は、さらに、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、1種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らすかまたは食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド)、メグリチニド(例えば、リパグリニドおよびナテグリニド)、ビグアナイド(例えば、メトフォルミンおよびブホルミン)、チアゾトジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピログリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、およびダルグリタゾン)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース)、ある種のペプチド(例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびGLP−1アゴニストペプチド)、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量かまたは2〜4回に分割した用量で、0.1〜1,000mg/日の範囲であり得る。
【0211】
本発明のこれらの他の実施形態の組成物および併用治療剤では、上記薬理剤または治療剤のいずれもの混合物が使用できる。
【0212】
本発明の組成物および併用治療剤は、黄色腫のような状態を治療するために、治療有効量で、このような治療が必要な哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、それらの化合物と体内の作用部位(例えば、哺乳動物またはヒトの血漿、肝臓または小腸)との接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。
【0213】
上記種々の組成物および併用治療剤の1日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数の部分用量(subdose)で、患者に投与できる。部分用量は、例えば、1日あたり、2〜6回投与できる。持続放出投薬が使用できる。このステロール吸収阻害剤および他の治療剤が別々の投薬量で投与される場合、1日あたり与えられる各成分の投与の数は、必ずしも同一ではないかもしれず、例えば、1つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。
【0214】
本発明の組成物、併用治療剤または医薬品は、さらに、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、1種またはそれ以上の賦形剤および/または1種またはそれ以上の添加剤を含有できる。これらの製薬組成物は、約1〜約99重量%の活性成分(式I〜XIIの1種またはそれ以上の化合物)、好ましくは、約5〜約95重量%の活性成分を含有できる。
【0215】
有用な薬学的に受容可能な担体は、固体、液体または気体であり得る。薬学的に受容可能な担体の非限定的な例には、固体および/または液体(例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、エタノール、グリセロール、水など)が挙げられる。この治療組成物または併用治療剤中の担体の量は、その治療組成物または併用治療剤の全量の約5〜約99重量%の範囲であり得る。適当な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例には、非毒性で適合性の充填剤、結合剤(例えば、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテル)、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスカルメロースナトリウム)、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または併用治療剤の全量の約0.1〜約95重量%の範囲であり得る。当業者は、担体、賦形剤および添加剤(もし存在するなら)の量を変えることができることを理解する。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物を製造する方法のさらに他の例は、A.Gennaro(編),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20版、(2000)、Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MDで見出され得る。
【0216】
有用な固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシュ剤および座剤が挙げられる。好ましい固形投薬処方物の調製の一例を、以下で提供する。
【0217】
有用な液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得、また、経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【0218】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体(例えば、不活性圧縮気体(例えば、窒素))と組み合わせられ得る。
【0219】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化される固形製剤も有用である。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【0220】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0221】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【0222】
他の実施形態では、本発明は、黄色腫を治療する医薬品(例えば、上述の組成物の1種)を製造するために、式(I〜XII)により表わされる少なくとも1種の化合物の使用を提供する。
【0223】
以下の処方は、本発明の剤形を例示している。この処方では、「活性化合物I」との用語は、上記ステロール吸収阻害剤または5α−スタノール吸収阻害剤を表わす。
【0224】
(例)
【0225】
(製造方法)
適当なミキサー中にて、品目No.4を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサにて、この結合剤溶液とそれに次いで水を、品目1、2、6および品目5の一部に噴霧して、それらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、その湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を篩いにかけ、品目No.3および品目No.5の残りとブレンドする。品目No.7を加えて混合する。この混合物を、適当な錠剤機にて、適当な大きさおよび重量まで圧縮する。
【0226】
別々の錠剤またはカプセル剤で同時投与するために、ステロール吸収阻害剤(例えば、上述のもの)を含有する代表的な処方物は、当該技術分野で周知であり、また、追加治療剤(例えば、上述のコレステロール生合成阻害剤)を含有する代表的な処方物は、当該技術分野で周知である。これらの2種の活性成分を単一組成物として投与する場合、ステロール吸収阻害剤について上記で開示した剤形は、当業者の知見を使用して、容易に改変され得る。
【0227】
本発明は、活性成分(ここで、その活性成分は、別々に投与され得る)の組合せで処置することにより、黄色腫の大きさまたは数を減少することに関するので、本発明はまた、別々の製薬組成物をキット形状で組み合わせることに関する。すなわち、2個の別々のユニット(上記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤を含有する製薬組成物および少なくとも1種の上記追加治療剤を含有する別の製薬組成物)を組み合わせたキットが考慮される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を含む。このキット形状は、これらの別々の成分を異なる剤形(例えば、経口および非経口)で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するとき、特に有利である。
【0228】
本発明の治療組成物および併用治療剤は、黄色腫の発生数、大きさまたは数を防止または減少でき、哺乳動物におけるコレステロールの小腸吸収を阻止でき、そして、被験体(特に、ヒト)における血管病(例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症(sitosterolemia))、脈管炎症、発作、肥満)を治療および/または予防する際に有用であり得る。本明細書中で使用する「血管」とは、血管に関することを意味し、これには、動脈および/または静脈が挙げられるが、これらに限定されず、また、心臓血管、脳血管、末梢血管およびそれらの組合せが含まれる。
【0229】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物および併用治療剤は、以下からなる群から選択される少なくとも1種のステロールまたは5α−スタノールの血漿濃度を低下させることにより、黄色腫を減少できる:フィトステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール)、5α−スタノール(例えば、コレスタノール、5α−カンペステロール、5α−シトスタロール)、コレステロールおよびそれらの混合物。その血漿濃度は、このような治療が必要な被験体に、上記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤および/または5α−スタノール吸収阻害剤を含有する少なくとも1種の治療組成物の有効量、あるいは上記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤もしくは5α−スタノール吸収阻害剤を含む治療組成物もしくは併用治療剤の有効量を投与することにより、低下できる。このステロールの血漿濃度の低下は、約1〜約70%、好ましくは、約10〜約50%の範囲であり得る。血清中全血液コレステロールおよび全LDLコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、PCT WO99/38498の11ページ(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、H.Gyllingら、「Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population」、J.Lipid Res.40:593〜600(1999)(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されている。
【0230】
本発明は、以下の実施例で図示しているが、しかしながら、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するとは見なされるべきではない。他に指示がなければ、以下の実施例だけでなく本明細書の全体にわたる全ての部およびパーセントは、重量基準である。
【実施例】
【0231】
(式(II)の化合物の調製)
工程1):(S)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(41g、0.25mol)のCH2Cl2(200ml)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.5g、0.02mol)およびトリエチルアミン(84.7ml、0.61mol)を加え、その反応混合物を0℃まで冷却した。CH2Cl2(375ml)の溶液として、1時間にわたって、メチル4−(クロロホルミル)ブチレート(50g、0.3mol)を滴下し、その反応物を、22℃まで暖めた。17時間後、水およびH2SO4(2N、100ml)を加え、層分離し、その有機層を、NaOH(10%)、NaCl(飽和)および水で順次洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
【0232】
工程2):TiCl4(18.2ml、0.165mol)のCH2Cl2(600ml)溶液に、0℃で、チタンイソプロポキシド(16.5ml、0.055mol)を加えた。15分後、CH2Cl2(100ml)の溶液として、工程1の生成物(49.0g、0.17mol)を加えた。5分後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(65.2ml、0.37mol)を加え、その反応混合物を、0℃で、1時間攪拌し、この反応混合物を−20℃まで冷却し、そして固形物として、4−ベンジルオキシベンジリジン(4−フルオロ)アニリン(114.3g、0.37mol)を加えた。この反応混合物を、−20℃で、4時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、15分間にわたって、CH2Cl2の溶液として、酢酸を滴下し、その反応混合物を、0℃まで暖め、そしてH2SO4(2N)を加えた。この反応混合物を、さらに1時間攪拌し、層分離し、水で洗浄し、分離し、その有機層を乾燥した。その粗生成物をエタノール/水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【0233】
工程3):工程2の生成物(8.9g、14.9mmol)のトルエン(100ml)溶液に、50℃で、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(7.50ml、30.3mmol)を加えた。0.5時間後、固形TBAF(0.39g、1.5mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、さらに3時間攪拌した。この反応混合物を22℃まで冷却し、CH3OH(10ml)を加えた。この反応混合物を、HCl(1N)、NaHCO3(1N)およびNaCl(飽和)で洗浄し、その有機層をMgSO4で乾燥した。
【0234】
工程4):工程3の生成物(0.94g、2.2mmol)のCH3OH(3ml)溶液に、水(1ml)およびLiOH・H2O(102mg、2.4mmole)を加えた。その反応混合物を、22℃で、1時間攪拌し、次いで、追加LiOH・H2O(54mg、1.3mmole)を加えた。合計2時間後、HCl(1N)およびEtOAcを添加し、層分離し、その有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物(0.91g、2.2mmol)のCH2Cl2溶液に、22℃で、ClCOCOCl(0.29ml、3.3mmol)を加え、その混合物を、16時間攪拌した。その溶媒は、真空中で除去した。
【0235】
工程5):臭化4−フルオロフェニルマグネシウム(THF中で1M、4.4ml、4.4mmol)およびZnCl2(0.6g、4.4mmol)から調製した塩化4−フルオロフェニル亜鉛(4.4mmol)の効率的に攪拌した懸濁液に、4℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g、0.21mmol)に続いて、THF(2ml)の溶液として、工程4の生成物(0.94g、2.2mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、1時間攪拌し、次いで、22℃で、0.5時間攪拌した。HCl(1N、5ml)を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を油状になるまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−(4−フルオロフェニル)−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−3(R)−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンを得た:C24H19F2NO3に対するHRMS計算値=408.1429、実測値408.1411。
【0236】
工程6):THF(3ml)中の工程5の生成物(0.95g、1.91mmol)に、(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(120mg、0.43mmol)を加え、この混合物を、−20℃まで冷却した、5分後、0.5時間にわたって、ホウ水素化−ジメチルスルフィド錯体(THF中で2M、0.85ml、1.7mmol)を滴下した。全体で1.5時間後、CH3OHに続いてHCl(1N)を加え、その反応混合物をEtOAcで抽出して、オイルとして、1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3(S)−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4(S)−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]−2−アゼチジノン(化合物6A−1)で抽出した。1H(CDCl3) d H3=4.68.J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
【0237】
(S)−テトラ−ヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロールを使用すると、対応する3(R)−ヒドロキシプロピルアゼチジノン(化合物6B−1)が得られる。1H(CDCl3)d H3=4.69.J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
【0238】
化合物6A−1(0.4g、0.8mmol)のエタノール(2ml)溶液に、10%Pd/C(0.03g)を加え、その反応混合物を、一定圧(60psi)のH2ガス下にて、16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物6Aを得た。Mp 164〜166℃;Cl(M+H)410.[α]D 25=−28.1°(c3,CH3OH).C24H21F2NO3に対する元素分析計算値C 70.41;H5.17;N 3.42、実測値C 70.25;H 5.19;N 3.54)
同様に、化合物6B−1を処理して、化合物6Bを得る。
Mp 129.5〜132.5℃;Cl(M+H)410.C24H21F2NO3に対する元素分析計算値C 70.41;H5.17;N 3.42、実測値C 70.30;H 5.14;N 3.52
工程6’(代替工程):工程5の生成物(0.14g、0.3mmol)のエタノール(2ml)溶液に、10%Pd/C(0.03g)を加え、その反応物を、一定圧(60psi)のH2ガス下にて、16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物6Aおよび6Bの1:1混合物を得た。
【0239】
本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと意図されることが、理解される。
Claims (25)
- 被験体における黄色腫の発生を阻止または減少させる方法であって、このような治療が必要な被験体に、該被験体における黄色腫の発生を阻止または減少させる有効量の少なくとも1種のステロール吸収阻害剤、少なくとも1種の5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記少なくとも1種のステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤が、置換アゼチジノン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のステロールまたは5α−スタノール吸収阻害剤が、式(I)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の方法:
Ar1およびAr2は、別個に、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択され;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
RおよびR2は、別個に、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;
R1およびR3は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、別個に、0、1、2、3または4から選択されるが、但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6であり;また、但し、pが0でありrが1のとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(III)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の方法であって:
Ar1は、R3−置換アリールであり;
Ar2は、R4−置換アリールであり;
Ar3は、R5−置換アリールであり;
YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択され;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oであり;
qは、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜3個の置換基であり;
R3およびR4は、別個に、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(IV)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の方法:
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールであり;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
R1は、以下:
−(CH2)q−;
−(CH2)e−G−(CH2)r−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−;からなる群から選択され、
ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6であり、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6であり;
−(C2〜C6アルケニレン)−
R5は、
R6およびR7は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択され;またはR5は、隣接するR6と一緒になって、またはR5は、隣接するR7と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならず;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1であり;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1であり;但し、aが2または3のとき、R6は、同一または異なり得;また、但し、bが2または3のとき、R7は、同一または異なり得;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択され得:
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択され;
R10およびR12は、別個に、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から選択され;
R11およびR13は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択され;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;tは、0または1であり;m、nおよびpは、別個に、0〜4であり;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6であり;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5であり;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5であり;
vは、0または1であり;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5であり;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される、環炭素原子上の1〜3個の置換基であり;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、R2は、定義したとおりであるか、または=Oもしくは
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−であり;
R3およびR4は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択され;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14であり;
R9およびR17は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R14およびR15は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールであり;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである、
方法。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(V)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の方法であって:
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールであり;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールであり;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり;
XおよびYは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7であり;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり;またはRおよびR1は、一緒になって、=Oであり;
qは、0または1であり;
rは、0、1または2であり;
mおよびnは、別個に、0、1、2、3、4または5であり;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり;そして
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である、
方法。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(VI)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である、請求項1に記載の方法であって:
R1は、
R2およびR3は、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)−、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−からなる群から選択され;あるいはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成し;
uおよびvは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならず;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1であり;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1であり;但し、vが2または3のとき、R2は、同一または異なり得;また、但し、uが2または3のとき、R3は、同一または異なり得;
R4は、以下:
B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5であり;
B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6であり;
B−(C2〜C6アルケニレン)−;
B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;
B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、別個に、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6であり;あるいは
T−(CH2)s−、ここで、Tは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;
から選択され、あるいは
R1およびR4は、一緒になって、基
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
Wは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、−S(O)0〜2R8、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および
該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群から独立して選択される、1〜3個の置換基であり;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される、1〜3個の基であり;
R8およびR9は、別個に、Hまたは低級アルキルから選択され;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択され;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択され;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択され;
R15、R16およびR17は、別個に、H、およびWについて定義した基からなる群から選択され;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり;そして
R20およびR21は、別個に、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである、
方法。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(VIIA)または式(VIIB)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の方法であって:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここで、pは、0、1または2であり;
Bは、
B’は、
Dは、−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここで、mは、1、2、3または4であり、そしてqは、2、3または4であり;
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有し;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝の、飽和または1個以上の二重結合を含有しているか、またはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3であり;
R1、R2、R3、R1’、R2’およびR3’は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択され;
R4は、
R5は、低級アルキルであり;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1〜3個の基である、
方法。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(VIII)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である、請求項1に記載の方法:
R26は、HまたはOG1であり;
GおよびG1は、別個に、以下:
但し、R26がHまたはOHのとき、Gは、Hではなく;
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択され;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択され;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択され;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され;
R32は、別個に、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択され;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールであり;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
R1は、以下:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6であり;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
からなる群から選択され;
R12は、
R13およびR14は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−であり;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならず;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1であり;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1であり;
但し、aが2または3のとき、R13は、同一または異なり得;そして
但し、bが2または3のとき、R14は、同一または異なり得;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下:
Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択され;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択され;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択され;
R16およびR18は、別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択され;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;tは、0または1であり;m、nおよびpは、別個に、0〜4であり;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6であり;
但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5であり;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5であり;
vは、0または1であり;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5であり;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールであり;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである、
方法。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(IX)で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の方法であって:
R1は、H、G、G1、G2、−SO3Hおよび−PO3Hからなる群から選択され;
Gは、以下:H、
ここで、R、RaおよびRbは、それぞれ別個に、H、−OH、ハロ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択され;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択され;
R2およびR6は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アセチル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アセチル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から独立して選択され;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され;
R32は、別個に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ別個に選択される1〜3個の置換基から選択され;あるいはR32は、共有結合であり、そしてR31は、R31が結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し;
G1は、以下の構造:
ここで、R33は、別個に、非置換アルキル、R34−置換アルキル、(R35)(R36)アルキル−、
R34は、1個〜3個の置換基であり、各R34は、別個に、HOOC−、HS−、(CH3)S−、H2N−、(NH2)(NH)C(NH)−、(NH2)C(O)−およびHOOCCH(NH3 +)CH2SS−からなる群から選択され;
R35は、別個に、HおよびNH2−からなる群から選択され;
R36は、別個に、H、非置換アルキル、R34−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびR34−置換シクロアルキルからなる群から選択され;
G2は、以下の構造:
ここで、R37およびR38は、それぞれ別個に、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
R26は、1個〜5個の置換基であり、各R26は、別個に、以下:
a)H;
b)−OH;
c)−OCH3;
d)フッ素;
e)塩素;
f)−O−G;
g)−O−G1
h)−O−G2;
i)−SO3H;および
j)−PO3H;
からなる群から選択され、
但し、R1がHのとき、R26は、H、−OH、−OCH3または−O−Gではなく;
Ar1は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリールまたはR11−置換ヘテロアリールであり;
Lは、以下:
a)共有結合;
b)−(CH2)q−、ここで、qは、1〜6であり;
c)−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6であり;
d)−(C2〜C6)アルケニレン−;
e)−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6であり;および
f)
からなる群から選択され、
X、YおよびZは、それぞれ別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)−からなる群から選択され;
R8は、Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R10およびR11は、それぞれ別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロからなる群からそれぞれ別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択され;
R15およびR17は、それぞれ別個に、−OR19、−OC(O)R19、−OC(O)OR21および−OC(O)NR19R20からなる群から選択され;
R16およびR18は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択され;あるいは
R15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;
tは、0または1であり;
m、nおよびpは、それぞれ別個に、0〜4から選択され;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6であり;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、nおよびpの合計は、1〜5であり;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5であり;
vは、0または1であり;
jおよびkは、それぞれ別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5であり;
Qは、結合、−(CH2)q−であり、ここで、qは、1〜6であるか、または該アゼチジノンの3位の環炭素と共にスピロ基
R12は、
R13およびR14は、それぞれ別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択され;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、それぞれ別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならず;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1であり;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1であり;但し、aが2または3のとき、R13は、同一または異なり得;また、但し、bが2または3のとき、R14は、同一または異なり得;そして
Qが結合であり、Lが、
R19およびR20は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールであり;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロからなる群からそれぞれ別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択され;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである、
方法。 - さらに、少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤を同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤が、少なくとも1種のHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- さらに、プロブコールまたはその誘導体を同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- さらに、少なくとも1種の低密度リポタンパク質レセプタ活性化剤を同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- さらに、少なくとも1種のω3脂肪酸を同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- さらに、ニコチン酸またはその誘導体を同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- さらに、少なくとも1種のアシルCoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤を同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- さらに、少なくとも1種の水溶性天然繊維を同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- さらに、少なくとも1種の植物ステロール、植物スタノール、または植物スタノールの脂肪酸エステルを同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- さらに、少なくとも1種の酸化防止剤またはビタミンを同時投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 以下の(a)および(b)を含有する、併用治療剤:(a)第一量の、少なくとも1種のステロール吸収阻害剤、少なくとも1種の5α−スタノール吸収阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物;および(b)第二量の、少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤;ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、被験体における黄色腫を治療または予防するための治療有効量を構成する、
併用治療剤。 - 黄色腫を治療する医薬品を製造するための式(I)により表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物の使用であって、
Ar1およびAr2は、別個に、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択され;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
RおよびR2は、別個に、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;
R1およびR3は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、別個に、0、1、2、3または4から選択されるが;但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6であり;そして、但し、pが0でありrが1のとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
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