DE60221798T2

DE60221798T2 - Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen

Info

Publication number: DE60221798T2
Application number: DE60221798T
Authority: DE
Inventors: Harry R. Berkeley Heights DAVIS; Teddy Jamison Bucks County KOSOGLOU
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2022-01-26
Also published as: DE60221798D1; AR035739A1; WO2002058733B1; CY1106915T1; WO2002058733A9; MXPA03006631A; JP2004521894A; ATE369851T1; EP1785144A3; CA2434033A1; EP1363668A2; ES2287250T3; PT1363668E; EP1363668B1; DK1363668T3; US20080261942A1; US20030053981A1; TW200744638A; WO2002058733A3; AU2002241956A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und therapeutische Kombinationen, die Gallensäurebinder und Sterolabsorptionsinhibitoren der Formel (II) für die Behandlung hyperlipidämischer Zustände, die mit Arteriosklerose, Hypercholesterinämie und anderen vaskulären Zuständen bei Säugetieren in Zusammenhang stehen, umfassen.
Hintergrund der Erfindung
Die atherosklerotische koronare Herzerkrankung (KHK) stellt die Hauptursache für Tod und vaskuläre Erkrankung in der westlichen Welt dar. Risikofaktoren für atherosklerotische koronare Herzerkrankung beinhalten Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Familienanamnese, männliches Geschlecht, Zigarettenrauchen und Serumcholesterin. Ein Gesamt-Cholesterinspiegel von über 225 bis 250 mg/dl ist mit einer signifikanten Erhöhung des KHK-Risikos vergesellschaftet.
Cholesterylester sind ein Hauptbestandteil atherosklerotischer Läsionen und die Hauptspeicherform von Cholesterin in Arterienwandzellen. Die Bildung von Cholesterylestern ist auch ein Schlüsselschritt bei der intestinalen Absorption von diätetischem Cholesterin. So kann die Inhibition der Cholesterylesterbildung und die Reduktion von Serumcholesterin das Fortschreiten der atherosklerotischen Läsionsbildung inhibieren, die Anhäufung von Cholesterylestern in der Arterienwand verringern und die intestinale Absorption von diätetischem Cholesterin blockieren.
Die Regulation der Cholesterin-Homöostase im gesamten Körper bei Säugern und Tieren involviert die Regulation von diätetischem Cholesterin und die Modulation der Cholesterin-Biosynthese, der Gallensäure-Biosynthese und des Katabolismus der Cholesterin enthaltenden Plasmalipoproteine. Die Leber ist das Hauptorgan, das für die Cholesterin-Biosynthese und den Katabolismus verantwortlich ist, und aus diesem Grund ist sie ein vorrangig bestimmender Faktor der Plasma-Cholesterinspiegel. Die Leber ist der Ort der Synthese und Sekretion von Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL), die darauffolgend zu Lipoproteinen geringer Dichte (LDL) im Blutkreislauf metabolisiert werden. LDL sind die vorherrschenden Cholesterin tragenden Lipoproteine in dem Plasma und eine Steigerung ihrer Konzentration korreliert mit gesteigerter Arteriosklerose. Wenn die intestinale Cholesterinabsorption reduziert wird, durch welche Mittel auch immer, wird weniger Cholesterin an die Leber geliefert. Die Konsequenz dieser Wirkung ist eine verringerte hepatische Lipoprotein-(VLDL)-Produktion und eine Steigerung in der hepatischen Clearance von Plasmacholesterin, hauptsächlich LDL. So ist der Nettoeffekt der Inhibition von intestinaler Cholesterinabsorption eine Abnahme bei den Plasmacholesterinspiegeln.
Gallensäurebinder, wie Cholestyramin und Colestipol, können das intrahepatische Cholesterin senken und die Synthese von apo B/E (LDL)-Rezeptoren, die LDL aus dem Plasma binden, fördern, um die Cholesterinspiegel in dem Blut weiter zu reduzieren.
Die US-Patente Nrn. 5,767,115 , 5,624,920 , 5,668,990 , 5,656,624 bzw. 5,688,787 offenbaren hydroxysubstituierte Azetidinonverbindungen und substituierte β-Lactamverbindungen, die für die Senkung von Cholesterin und/oder die Inhibition der Bildung von Cholesterin enthaltenden Läsionen in den Arterienwänden von Säugern nützlich sind. Die US-Patente Nrn. 5,846,966 bzw. 5,661,145 offenbaren hydroxysubstituierte Azetidinonverbindungen oder substituierte β-Lactamverbindungen in Kombination mit HMG-CoA-Reduktasehemmern für die Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose und die Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln.
PCT-Patentanmeldung Nr. WO 00/38725 offenbart kardiovaskuläre therapeutische Kombinationen, die einen ilealen Gallensäuretransportinhibitor oder Cholesterylestertransportproteininhibitor in Kombination mit einem Fibrinsäurederivat, Nicotinsäurederivat, mikrosomalem Triglyceridtransferproteininhibitor, Cholesterinabsorptionsantagonisten, Phytosterin, Sterol, antihypertensiven Wirkstoff oder Gallensäurebinder beinhalten.
US-Patent Nr. 5,698,527 offenbart Ergostanonderivate, die mit Disacchariden substituiert sind, als Cholesterinabsorptionsinhibitoren, die allein oder in Kombination mit bestimmten anderen Cholesterin senkenden Wirkstoffen angewendet werden, die bei der Behandlung von Hypercholesterinämie und verwandten Störungen nützlich sind.
Trotz kürzlicher Verbesserungen bei der Behandlung von vaskulärer Erkrankung, besteht weiter ein Bedarf auf dem Fachgebiet für verbesserte Zusammensetzungen und Behandlungen für Hyperlipidämie, Arteriosklerose und andere vaskuläre Zustände.
WO 9535277 betrifft die Verwendung von substituierten Azetidinonderivaten. In diesem Dokument wird keine Kombination mit Gallensäurebindern erwähnt.
Thompson G.R. et al. "Expert opinion an investigational drugs", Band 9, Nr. 11, Dezember 2000, beschreibt Kombinationstherapien. Die spezifische Kombination der Verbindungen der Erfindung wird in diesem Dokument nicht erwähnt.
WO 02 081454 A betrifft b-Aryl-a-oxysubstituierte Alkylcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I), ihre Derivate, ihre Analoge, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, ihre pharmazeutisch akzeptablen Solvate und pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzungen, die sie enthalten. Kombinationen einer solchen Verbindung mit verschiedenen anderen Verbindungen werden auch kurz erwähnt.
WO 02 50068 A und WO 02 50060 A beschreiben Diphenylazetidinone, ein Verfahren für die Herstellung von ihnen, Medikamente, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung. Von den Verbindungen dieser Dokumente wird gesagt, dass sie z.B. für die Verwendung als hypolipidämische Medikamente geeignet sind. Kombinationen mit verschiedenen anderen Verbindungen werden auch kurz erwähnt.
WO 02 50027 A beansprucht eine Priorität, die früher ist als das Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung und stellt, sofern durch die beanspruchte Priorität dazu berechtigt, einen Stand der Wissenschaft unter Artikel 54(3) EPC dar. Sie betrifft 1,2-Diphenylazetidinone, ein Verfahren zur Herstellung derselben, Medikamente, die sie enthalten und ihre Verwendung für die Behandlung von Störungen des Lipidmetabolismus. Dieses Dokument erwähnt auch kurz Kombinationen der Verbindungen, die darin beansprucht werden, mit verschiedenen anderen biologisch aktiven Verbindungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Bei einer Ausführungsart stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, wie sie in Anspruch 1 und den Ansprüchen, die davon abhängen, definiert ist.
Zusätzlich werden therapeutische Kombinationen bereitgestellt, wie sie in Anspruch 2 und den von ihm abhängigen Ansprüchen definiert sind.
Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung oder Prävention eines vaskulären Zustandes, der aus Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Hypercholesterinämie ausgewählt wird, Diabetes, Adipositas bereitgestellt, die eine therapeutisch effektive Menge der obigen Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen. Es werden auch Verwendungen für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Prävention eines vaskulären Zu standes, der aus Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Hypercholesterinämie ausgewählt wird, Diabetes, Adipositas bereitgestellt.
Ausführliche Beschreibung
Gallensäurebinder (unlösliche Anionenaustauschharze) binden Gallensäure in dem Darm, unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf von Gallensäuren und rufen eine Steigerung bei der fäkalen Exkretion von Steroiden hervor. Die Verwendung von Gallensäurebindern ist wegen ihrer nicht-systemischen Wirkungsweise wünschenswert. Gallensäurebinder können intrahepatisches Cholesterin senken und die Synthese von apo B/E (LDL)-Rezeptoren fördern, die LDL aus dem Plasma binden, um die Cholesterinspiegel im Blut weiter zu reduzieren.
Geeignete Gallensäurebinder sind Cholestyramin (ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer, das quaternäre Ammoniumkationengruppen enthält, die in der Lage sind, Gallensäure zu binden, wie QUESTRAN^® oder QUESTRAN LIGHT^®, die von Bristol-Myers Squibb erhältlich sind), Colestipol (ein Copolymer von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-epoxypropan, wie COLESTID^®-Tabletten, die von Pharmacia erhältlich sind), Colesevelam hydrochlorid (wie WelChol^®-Tabletten (Polyallylaminhydrochlorid), quervernetzt mit Epichlorhydrin und alkyliert mit 1-Bromdecan und (6-Bromhexyl)-trimethylammoniumbromid), die von Sankyo erhältlich sind), und Mischungen davon. Der/die Gallensäurebinder, wie oben definiert, werden in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht, um den spezifizierten Zustand zu behandeln, z.B. in einer täglichen Dosis, die vorzugsweise in einem Bereich von 1 bis 50 g pro Tag, mehr vorzuziehen 2 bis 16 g pro Tag liegt, verabreicht in einer einzelnen Dosis oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen. Die genaue Dosis wird jedoch durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von solchen Faktoren wie der Wirksamkeit der Verbindung, die verabreicht wird, dem Alter, Gewicht, dem Zustand und dem Ansprechen des Patienten ab.
Die Redewendung "therapeutisch effektive Menge" bedeutet diejenige Menge eines therapeutischen Wirkstoffes der Zusammensetzung, wie des/der Gallensäurebinder(s), wie oben definiert, des Sterol-Absorptionsinhibitors der Formel (II) und der pharmakologischen oder therapeutischen Wirkstoffe, die unten beschrieben werden, die ein biologisches oder medizinisches Ansprechen eines Gewebes, Systems, Tieres oder Säugers, das von dem Verabreicher (wie einem Forscher, Doktor oder Tierarzt) gesucht wird, hervorruft, welche eine Linderung der Symptome des Zustandes oder der Erkrankung, die behandelt wird, und die Prävention, Verlangsamung oder das Aufhalten der Progression von einem oder mehreren Zuständen, z.B. vaskulären Zuständen, wie Hyperlipidämie (z.B. Arteriosklerose, Hypercholesterinämie oder Sitosterolämie), Diabetes, Adipositas, beinhaltet.
Wie hier verwendet bedeutet "Kombinationstherapie" oder "therapeutische Kombination" die Verabreichung von zwei oder mehr therapeutischen Wirkstoffen, wie Gallensäurebinder(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en), um einen Zustand zu verhindern oder zu behandeln, z.B. einen vaskulären Zustand, wie Hyperlipidämie (z.B. Arteriosklerose, Hypercholesterinämie oder Sitosterolämie), Diabetes, Adipositas. Wie hier verwendet, umfasst "vaskulär" kariovaskulär, cerebrovaskulär und Kombinationen davon. Eine solche Verabreichung beinhaltet Co-Administration dieser therapeutischen Wirkstoffe auf eine im wesentlichen simultane Weise, wie in einer einzigen Tablette oder Kapsel, die ein festes Verhältnis der aktiven Inhaltsstoffe aufweist, oder in multiplen, getrennten Kapseln für jeden therapeutischen Wirkstoff. Auch beinhaltet eine solche Verabreichung die Verwendung von jedem Typ des therapeutischen Wirkstoffes auf eine sequenzielle Weise. Auf jeden Fall wird die Behandlung, die die Kombinationstherapie verwendet, günstige Effekte bei der Behandlung des Zustandes bereitstellen. Ein möglicher Vorteil der Kombinationstherapie, die hier offenbart wird, könnte eine Reduktion in der erforderlichen Menge einer einzelnen therapeutischen Verbindung oder der Gesamtmenge der therapeutischen Verbindungen, die bei der Behandlung des Zustandes wirksam sind, sein. Durch Verwendung einer Kombination von therapeutischen Wirkstoffen können die Nebenwirkungen der einzelnen Verbindungen im Vergleich mit einer Monotherapie reduziert werden, was die Patienten-Compliance verbessern kann. Auch können therapeutische Wirkstoffe ausgewählt werden, um einen breiteren Bereich von komplementären Wirkungen oder komplementären Wirkweisen bereitzustellen.
Wie oben diskutiert wird, umfassen die Zusammensetzungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere substituierte Azetidinon-Sterolabsorptionsinhibitoren gemäß der Formel (II), die ausführlich unten diskutiert werden. Wie hier verwendet, bedeutet "Sterolabsorptionsinhibitor" eine Verbindung, die in der Lage ist, die Absorption von einem oder mehreren Sterolen zu inhibieren, wenn sie in einer therapeutisch effektiven (sterolabsorptionsinhibierenden) Menge an einen Säuger verabreicht wird.
Sterolabsorptionsinhibitoren, die bei den Zusammensetzungen, therapeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden durch die Formen (II) dargestellt, die später gezeigt werden wird.
Verbindungen der Erfindung besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und daher werden alle Isomere, einschließlich Enantiomeren, Stereoisomeren, Rotameren, Tautomeren und Razematen der Verbindungen der Formel (II) (wo sie existieren) als zu dieser Erfindung gehörend in Betracht gezogen. Die Erfindung beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form wie auch in Mischung, einschließlich razemischen Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken, entweder durch Reaktion von optisch reinen oder optisch angereicherten Ausgangsmaterialien oder durch Trennung von Isomeren einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden.
Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass für einige der Verbindungen der Formel (II) ein Isomer eine größere pharmakologische Wirkung als andere Isomere aufweisen wird.
Verbindungen der Erfindung mit einer Aminogruppe können pharmazeutisch akzeptable Salze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und andere mineralische und Carbonsäuren, die den Fachleuten gut bekannt sind. Das Salz wird durch Inkontaktbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der erwünschten Säure, um ein Salz herzustellen, hergestellt. Die freie Basenform kann durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung, wie verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat, regeneriert werden. Die freie Basenform unterscheidet sich von ihrer jeweiligen Salzform etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber das Salz ist ansonsten äquivalent zu seinen jeweiligen freien Basenformen für die Zwecke der Erfindung.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind sauer (z.B. diejenigen Verbindungen, die eine Carboxylgruppe besitzen). Diese Verbindungen bilden pharmazeutisch akzeptable Salze mit anorganischen und organischen Basen. Beispiele für solche Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Ebenfalls mit eingeschlossen sind Salze, die mit pharmazeutisch akzeptablen Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin, gebildet werden.
Wie hier verwendet, bedeutet "Solvat" einen molekularen oder ionischen Komplex von Molekülen oder Ionen des Lösungsmittels mit denjenigen des gelösten Stoffes (z.B. ein oder mehrere Verbindungen der Formel (II), Isomere der Verbindungen der Formel (II)). Beispiele für nützliche Lösungsmittel beinhalten polare, erotische Lösungsmittel, wie Wasser und/oder Alkohole (z.B. Methanol).
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Sterolinhibitor der Formel (II) (Ezetimib), der bei den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich ist, durch die Formel (II) unten dargestellt.
oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate der Verbindung der Formel (II).
Verbindungen der Formel (II) können durch eine Vielzahl von Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, hergestellt werden, z.B. solche, die in den US-Patenten Nrn. 5,631,365 , 5,767,115 , 5,846,966 , 6,207,822 und US Provisional Patent Application Nr. 60/279,288 , eingereicht am 28. März 2001 und PCT-Patentanmeldung WO 93/02048 und in dem Beispiel unten offenbart werden. Zum Beispiel können geeignete Verbindungen der Formel (II) durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Schritte umfasst:

(a) Behandlung eines Lactons der Formel A oder B mit einer starken Base:
worin R' und R^2' R bzw. R² oder geeignet geschützte Hydroxygruppen sind; Ar¹⁰ Ar¹, ein geeignet geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist und die verbleibenden Variablen wie oben für die Formel (I) definiert sind, vorausgesetzt, dass im Lacton der Formel B, wenn n und r jeweils null sind, p 1 bis 4 ist;
(b) Umsetzung des Produktes aus Schritt (a) mit einem Imin der Formel
worin Ar²⁰ Ar², ein geeignet geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist und Ar³⁰ Ar³, ein geeignet geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist;
c) Löschung der Reaktion mit einer Säure;
d) wahlweise Entfernung der Schutzgruppen von R', R^2', Ar¹⁰, Ar²⁰ und Ar³⁰, wenn sie vorliegen, und
e) wahlweise Funktionalisierung von Hydroxy- oder Aminosubstituenten an R, R², Ar¹, Ar² und Ar³.

Unter Verwendung der Lactone, die oben gezeigt werden, werden Verbindungen der Formel IA und IB wie folgt erhalten:
worin die Variablen wie oben definiert sind und
worin die Variablen wie oben definiert sind.
Die tägliche Dosis des Sterolabsorptionsinhibitors der Formel (II) liegt vorzugsweise in den Bereichen von 0,1 bis 1.000 mg pro Tag und mehr vorzuziehen bei 0,25 bis 50 mg pro Tag, verabreicht in einer einzelnen Dosis oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen. Die genaue Dosis wird jedoch durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirksamkeit der Verbindung, die verabreicht wird, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand und dem Ansprechen des Patienten ab.
Für die Verabreichung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der obigen Verbindungen beziehen sich die Gewichte, die oben angegeben werden, auf das Gewicht des Säureäquivalents oder des Basenäquivalents der therapeutischen Verbindung, die von dem Salz stammt.
Bei einer Ausführungsart können die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen weiter einen oder mehrere pharmakologische oder therapeutische Wirkstoffe oder Medikamente, wie Cholesterinbiosyntheseinhibitoren und/oder lipidsenkende Wirkstoffe, die unten diskutiert werden, umfassen.
Bei einer anderen Ausführungsart kann die Zusammensetzung weiter ein oder mehrere Cholesterinbiosyntheseinhibitoren, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en), die oben diskutiert werden, verabreicht werden, umfassen.
Beispiele für die Cholesterinbiosyntheseinhibitoren für die Verwendung bei den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung beinhalten kompetitive Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt bei der Cholesterinbiosynthese, Squalensynthaseinhibitoren, Squalenepoxidaseinhibitoren und Mischungen davon. Beispiele für geeignete HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren beinhalten Statine wie Lovastatin (z.B. MEVACOR^®, das von Merck & Co. erhältlich ist), Pravastatin (z.B. PRAVACHOL^®, das von Bristol Meyers Squibb erhältlich ist), Fluvastatin, Simvastatin (z.B. ZOCOR^®, das von Merck & Co. erhältlich ist), Atorvastatin, Cerivastatin, CI-981 und Pitavastatin (wie NK-104 von Negma Kowa of Japan); HMG-CoA-Synthetaseinhibitoren, z.B. L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalensyntheseinhibitoren, z.B. Squalestatin 1 und Squalenepoxidaseinhibitoren, z.B. NB-598 ((E)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzol-methanaminhydrochlorid) und andere Sterolbiosyntheseinhibitoren, wie DMP-565. Bevorzugte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren beinhalten Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin. Der am meisten bevorzugte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist Simvastatin.
Im allgemeinen liegt eine tägliche Gesamtdosis von Cholesterinbiosyntheseinhibitor der Formel (II) in einem Bereich von 0,1 bis 160 mg pro Tag, und vorzugsweise 0,2 bis 80 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 3 aufgeteilten Dosen.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsart umfasst die Zusammensetzung die Verbindung der Formel (II) in Kombination mit einem oder mehreren Gallensäurebindern und einem oder mehreren Cholesterinbiosyntheseinhibitoren. Bei dieser Ausführungsart wird der Gallensäurebinder vorzugsweise aus Cholestyramin und/oder Colestipol ausgewählt. Vorzugsweise umfasst der Cholesterinbiosyntheseinhibitor ein oder mehrere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, wie z.B. Lovastatin, Pravastatin und/oder Simvastatin. Mehr vorzuziehen umfasst die Zusammensetzung oder Behandlung die Verbindung der Formel (II) in Kombination mit Simvastatin und Cholestyramin oder Colestipol.
Ebenfalls bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind Zusammensetzungen oder therapeutische Kombinationen, die weiter mindestens einen (einen oder mehr) Aktivatoren für Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) umfassen. Die Aktivatoren wirken als Agonisten für die Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren. Es wurden drei Subtypen von PPAR identifiziert und diese werden als Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor alpha (PPARα), Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor gamma (PPARγ) und Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor delta (PPARδ) bezeichnet. Es sollte beachtet werden, dass PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird und dass jeder dieser Namen den gleichen Rezeptor bezeichnet.
PPARα reguliert den Metabolismus von Lipiden. PPARα wird durch Fibrate und eine Anzahl von mittleren und langkettigen Fettsäuren aktiviert und ist in die Stimulation der β-Oxidation von Fettsäuren involviert. Die PPARγ-Rezeptorsubtypen sind in die Aktivierung des Programms der Adipozytendifferenzierung involviert und sie sind nicht in die Stimulation der Peroxisomproliferation in der Leber involviert. PPARδ wurde als nützlich bei der Steigerung von Spiegeln des Lipoproteins mit hoher Dichte (HDL) bei Menschen identifiziert. Siehe z.B. WO 97/28149 .
PPARα-Aktivatorverbindungen sind unter anderen Dingen nützlich für die Senkung von Triglyceriden, moderate Senkung von LDL-Spiegeln und Steigerung von HDL-Spiegeln. Nützliche Beispiele für PPARα-Aktivatoren beinhalten Fibrate.
Beispiele für geeignete Fibrinsäurederivate ("Fibrate") beinhalten Clofibrat (wie Ethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methyl-propionat, z.B. ATROMID-S^®-Kapseln, die kommerziell von Wyeth-Ayerst erhältlich sind); Gemfibrozil (wie 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansäure, z.B. LOPID^®-Tabletten, die kommerziell von Parke Davis erhältlich sind); Ciprofibrat (C.A.S. Registrierungsnummer 52214-84-3, siehe US-Patent Nr. 3,948,973 ); Bezafibrat (C.A.S. Registrierungsnummer 41859-67-0, siehe US-Patent Nr. 3,781,328 ); Clinofibrat (C.A.S. Registrierungsnummer 30299-08-2, siehe US-Patent Nr. 3,716,583 ); Binifibrat (C.A.S. Registrierungsnummer 69047-39-8, siehe BE 884722 ); Lifibrol (C.A.S. Registrierungsnummer 96609-16-4); Fenofibrat (wie TRICOR^®, mikronisiertes Fenofibrat (2-[4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-methyl-propansäure, 1-Methylethylester), das kommerziell von Abbott Laboratories erhältlich ist, oder LIPANTHYL^®, mikronisiertes Fenofibrat, das kommerziell von Labortoire Founier, Frankreich, erhältlich ist) und Mischungen davon. Diese Verbindungen können in einer Vielzahl von Formen verwendet werden, einschließlich Säureform, Salzform, Razematen, Enantiomeren, Zwitterionen und Tautomeren.
Andere Beispiele für PPARα-Aktivatoren, die für die Ausübung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beinhalten geeignete Fluorphenylverbindungen, wie in US Nr. 6,028,109 offenbart; bestimmte substituierte Phenylpropionverbindungen, wie in WO 00/75103 offenbart, und PPARα-Aktivatorverbindungen, wie in WO 98/43081 offenbart.
Beispiele für geeignete PPARγ-Aktivatoren beinhalten Derivate von Glitazonen oder Thiazolidindionen, wie Troglitazon (wie REZULIN^® Troglitazon(-5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion), kommerziell erhältlich von Parke Davis); Rosiglitazon (wie AVANDIA^® Rosiglitazonmaleat-(-5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, (Z)-2-Butendioat) (1:1), kommerziell erhältlich von SmithKline Beecham) und Pioglitazon (wie ACTOS^TM Pioglitazonhydrochlorid-(5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-]thiazolidindion-monohydrochlorid), kommerziell erhältlich von Takeda Pharmaceuticals). Andere nützliche Thiazolidindione beinhalten Ciglitazon, Englitazon, Darglitazon und BRL 49653, wie in WO 98/05331 offenbart wird; PPARγ-Aktivatorverbindungen, die in WO 00/76488 offenbart werden, und PPARγ-Aktivatorverbindungen, die in US-Patent Nr. 5,994,554 offenbart werden.
Andere nützliche PPARγ-Aktivatorverbindungen beinhalten bestimmte Acetylphenole, wie in US-Patent Nr. 5,859,051 offenbart wird; bestimmte Chinolinphenylverbindungen, wie in WO 99/20275 offenbart wird; Arylverbindungen, wie durch WO 99/38845 offenbart wird; bestimmte 1,4-disubstituierte Phenylverbindungen, wie in WO 00/63161 offenbart wird; bestimmte Arylverbindungen, wie in WO 01/00579 offenbart wird; Benzoesäureverbindungen, wie in WO 01/12612 und WO 01/12187 offenbart wird, und substituierte 4-Hydroxyphenylalconsäureverbindungen, wie in WO 97/31907 offenbart wird.
PPARδ-Verbindungen sind unter anderen Dingen nützlich für die Senkung von Triglyceridspiegeln oder Erhöhung von HDL-Spiegeln. Beispiele für PPARδ-Aktivatoren beinhalten geeignete Thiazol- und Oxazolderivate, wie C.A.S. Registriernummer 317318-32-4, wie in WO 01/00603 offenbart wird; bestimmte Fluor-, Chlor- oder Thiophenoxyphenylessigsäuren, wie in WO 97/28149 offenbart wird; geeignete Nicht-β-oxidable Fettsäureanaloge, wie in US-Patent Nr. 5,093,365 offenbart wird, und PPARδ-Verbindungen, wie in WO 99/04815 offenbart wird.
Darüber hinaus sind auch Verbindungen, die eine vielfältige Wirkungsweise für die Aktivierung verschiedener Kombinationen von PPARα, PPARγ und PPARδ aufweisen, bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung nützlich. Beispiele beinhalten bestimmte substituierte Arylverbindungen, die in US-Patent Nr. 6,248,781 , WO 00/23416 , WO 00/23415 , WO 00/23425 , WO 00/23445 , WO 00/23451 und WO 00/63153 offenbart werden, die als nützliche PPARα- und/oder PPARγ-Aktivatorverbindungen beschrieben werden. Andere Beispiele für nützliche PPARα- und/oder PPARγ-Aktivatorverbindungen beinhalten Aktivatorverbindungen, wie sie in WO 97/25042 offenbart werden; Aktivatorverbindungen, wie sie in WO 00/63190 offenbart werden; Aktivatorverbindungen, wie sie in WO 01/21181 offenbart werden; Biaryl-oxa-(thia)zolverbindungen, wie sie in WO 01/16120 offenbart werden; Verbindungen, wie sie in WO 00/63196 und WO 00/63209 offenbart werden; substituierte 5-Aryl-2,4-thiazolidindionverbindungen, wie sie in US-Patent Nr. 6,008,237 offenbart werden; Arylthiazolidindion- und Aryloxazolidindionverbindungen, wie sie in WO 00/78312 und WO 00/78313G offenbart werden; GW2331 oder (2-(4-[Difluorphenyl]-1-heptylureido)ethyl]-phenoxy)-2-methylbuttersäureverbindungen, wie sie in WO 98/05331 offenbart werden; Arylverbindungen, wie sie in US-Patent Nr. 6,166,049 offenbart werden; Oxazolverbindungen, wie sie in WO 01/17994 offenbart werden und Dithiolanverbindungen, wie sie in WO 01/25225 und WO 01/25226 offenbart werden.
Andere nützliche PPAR-Aktivatorverbindungen beinhalten substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dionverbindungen, wie sie in WO 01/14349 , WO 01/14350 und WO/01/04351 offenbart werden; Mercaptocarboxylverbindungen, wie sie in WO 00/50392 offenbart werden; Ascofuranonverbindungen, wie sie in WO 00/53563 offenbart werden; Carboxylverbindungen, wie sie in WO 99/46232 offenbart werden; Verbindungen, wie sie in WO 99/12534 offenbart werden; Benzolverbindungen, wie sie in WO 99/15520 offenbart werden; o-Anisamidverbindungen, wie sie in WO 01/21578 offenbart werden, und PPAR-Aktivatorverbindungen, wie sie in WO 01/40192 offenbart werden.
Die Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor(en)-Aktivator(en) werden in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht, um einen spezifizierten Zustand zu behandeln, z.B. in einer täglichen Dosis, die vorzugsweise von 50 bis 3.000 mg pro Tag und mehr vorzuziehen von 50 bis 2.000 mg pro Tag reicht, gegeben in einer einzelnen Dosis oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen. Die genaue Dosis wird jedoch durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von solchen Faktoren wie der Wirksamkeit der Verbindung, die verabreicht wird, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand und dem Ansprechen des Patienten ab.
Bei einer alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter einen oder mehrere ileale Gallensäuretransport-("IBAT")-Inhibitoren (oder apikale Natrium-co-abhängige Gallensäuretransport-("ASBT")-Inhibitoren) umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden, verabreicht werden. Die IBAT-Inhibitoren können den Gallensäuretransport inhibieren, um LDL-Cholesterinspiegel zu reduzieren. Beispiele für geeignete IBAT-Inhibitoren beinhalten Benzothiepine, wie therapeutische Verbindungen, die eine 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin-1,1-dioxidstruktur umfassen, so wie sie in PCT-Patentanmeldung WO 00/38727 offenbart werden.
Im allgemeinen liegt eine tägliche Gesamtdosis von IBAT-Inhibitor(en) in einem Bereich von 0,01 bis 1.000 mg pro Tag und vorzugsweise bei 0,1 bis 50 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter Nicotinsäure (Niacin) und/oder Derivate davon umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden, verabreicht werden.
Wie hier verwendet, bedeutet "Nicotinsäurederivat" eine Verbindung, die eine Pyridin-3-carboxylatstruktur oder eine Pyrazin-2-carboxylatstruktur umfasst, einschließlich Säureformen, Salzen, Estern, Zwitterionen und Tautomeren, wo sie erhältlich sind. Beispiele für Nicotinsäurederivate beinhalten Niceritrol, Nicofuranose und Acipimox (5-Methylpyrazin-2-carbonsäure-4-oxid). Nicotinsäure und ihre Derivate inhibieren die hepatische Produktion von VLDL und seine Metaboliten LDL und steigern HDL- und apo A-1-Spiegel. Ein Beispiel für ein geeignetes Nicotinsäureprodukt ist NIASPAN^® (Niacintabletten mit verzögerter Freisetzung), die von Kos erhältlich sind.
Im allgemeinen kann eine tägliche Gesamtdosis an Nicotinsäure oder einem Derivat davon in einem Bereich von 500 bis 10.000 mg pro Tag liegen, vorzugsweise 1.000 bis 8.000 mg pro Tag und am besten 3.000 bis 6.000 mg pro Tag in einer einzelnen oder aufgeteilten Dosen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter einen oder mehrere AcylCoA:Cholesterin-O-acyltransferase-("ACAT")-Inhibitoren umfassen, die LDL- und HDL-Spiegel reduzieren können, verabreicht zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden. ACAT ist ein Enzym, das für die Veresterung von überschüssigem intrazellulärem Cholesterin verantwortlich ist, und kann die Synthese von VLDL, das ein Produkt der Cholesterinveresterung ist, und Überproduktion von apo B-100 enthaltenden Lipoproteinen reduzieren.
Beispiele für nützliche ACAT-Inhibitoren beinhalten Avasimib ([[2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfaminsäure, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenylester, bisher bekannt als CI-1011), HL-004, Lecimibid (DuP-128) und CL-277082 (N-(2,4-Difluorphenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]methyl]-N-heptylharnstoff). Siehe P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60 (1); 55–93.
Im allgemeinen kann eine tägliche Gesamtdosis von ACAT-Inhibitor(en) in einem Bereich von 0,1 bis 1.000 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen liegen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter einen oder mehrere Cholesterylester-Transferprotein-("CETP")-Inhibitoren umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden, verabreicht werden. CETP ist für den Austausch oder Transfer von Cholesterylester tragendem HDL und Triglyceriden in VLDL verantwortlich.
Beispiele für geeignete CETP-Inhibitoren werden in PCT Patentanmeldung Nr. WO 00/38721 und US-Patent Nr. 6,147,090 offenbart. Pankreatische Cholesterylesterhydrolase-(pCEH)-Inhibitoren, wie WAY-121898, können auch zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(en) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden, verabreicht werden.
Im allgemeinen kann eine tägliche Gesamtdosis von CETP-Inhibitor(en) in einem Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1.000 mg pro Tag und vorzugsweise bei ungefähr 0,5 bis ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag in einer einzelnen oder aufgeteilten Dosen liegen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter Probucol oder Derivate davon (wie AGI-1067 und andere Derivate, wie sie in den US-Patenten Nrn. 6,121,319 und 6,147,250 offenbart werden) umfassen, die LDL- und HDL-Spiegel reduzieren können, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden, verabreicht werden.
Im allgemeinen liegt eine tägliche Gesamtdosis von Probucol oder Derivaten davon in einem Bereich von 10 bis 2.000 mg pro Tag und vorzugsweise bei 500 bis 1.500 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter Rezeptoraktivatoren von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) umfassen, verabreicht zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden. Beispiele für geeignete LDL-Rezeptoraktivatoren beinhalten HOE-402, ein Imidazolidinyl-Pyrimidin-Derivat, das direkt die LDL-Rezeptoraktivität stimuliert. Siehe M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005–12.
Im allgemeinen liegt die tägliche Gesamtdosis des/der LDL-Rezeptoraktivators/en in einem Bereich von 1 bis 1.000 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter Fischöl umfassen, das Omega 3 Fettsäuren (3-PUFA) enthält, das VLDL und Triglyceridspiegel reduzieren kann, verabreicht zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden. Im allgemeinen liegt eine tägliche Gesamtdosis von Fischöl oder Omega 3 Fettsäuren in einem Bereich von 1 bis 30 g pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter natürliche wasserlösliche Fasern, wie Psyllium, Guar, Hafer und Pectin umfassen, die Cholesterinspiegel reduzieren können, verabreicht zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden. Im allgemeinen kann eine tägliche Gesamtdosis von natürlichen wasserlöslichen Fasern in einem Bereich von 0,1 bis 10 g pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen liegen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter Pflanzensterole, Pflanzenstanole und/oder Fettsäureester von Pflanzenstanolen, wie Sitostanolester, das in BENECOL^®-Margarine verwendet wird, umfassen, die Cholesterinspiegel reduzieren können, verabreicht zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden. Im allgemeinen kann eine tägliche Gesamtdosis von Pflanzensterolen, Pflanzenstanolen und/oder Fettsäureestern von Pflanzenstanolen in einem Bereich von 0,5 bis 20 g pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen liegen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter Antioxidantien, wie Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, β-Caroten und Selen, oder Vitamine, wie Vitamin B₆ oder Vitamin B₁₂, umfassen, verabreicht zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem/den Sterolabsorptionsinhibitor(en), die oben diskutiert werden. Im allgemeinen kann eine tägliche Gesamtdosis von Antioxidantien oder Vitaminen in einem Bereich von 0,05 bis 10 g pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen liegen.
Bei einer anderen alternativen Ausführungsart können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter Monozyten oder Makrophageninhibitoren, wie mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA), Schilddrüsenhormone, einschließlich Thyroxinanalogen, wie CGS-26214 (eine Thyroxinverbindung mit einem fluorierten Ring), Gentherapie und die Verwendung von rekombinanten Proteinen, wie rekombinantes apo E, umfassen, verabreicht zusammen mit oder in Kombination mit dem/den Gallensäurebinder(n) und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II), die oben diskutiert werden. Im allgemeinen kann die tägliche Gesamtdosis dieser Wirkstoffe in einem Bereich von 0,01 bis 1.000 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen liegen.
Bei der vorliegenden Erfindung sind auch Zusammensetzungen nützlich, die weiter Hormonersatzwirkstoffe und Zusammensetzungen umfassen. Nützliche Hormonwirkstoffe und Zusammensetzungen für die Hormonersatztherapie der vorliegenden Erfindung beinhalten Androgene, Östrogene, Progestine, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Derivate davon. Kombinationen dieser Wirkstoffe und Zusammensetzungen sind auch nützlich.
Die Dosierung von Androgen- und Östrogenkombinationen variiert, wünschenswerterweise von 1 mg bis 4 mg Androgen und von 1 mg bis 3 mg Östrogen. Beispiele beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf, Androgen- und Östrogenkombinationen, wie die Kombination von veresterten Östrogenen (Natriumestronsulfat und Natriumequilinsulfat) und Methyltestosteron (17-Hydroxy-17-methyl-, (17B)-Androst-4-en-3-on), erhältlich von Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, unter dem Handelsnamen Estratest^TM.
Östrogene und Östrogenkombinationen können in der Dosierung von 0,01 mg bis zu 8 mg variieren, erwünschterweise von 0,3 mg bis 3,0 mg. Beispiele für nützliche Östrogene und Östrogenkombinationen beinhalten:

(a) die Mischung von neun (9) synthetischen östrogenen Substanzen, einschließlich Natriumestronsulfat, Natriumequilinsulfat, Natrium-17α-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-östradiolsulfat, Natrium-17-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-dihydroequileninsulfat, Natrium-17β-dihydroequileninsulfat, Natriumequileninsulfat und Natrium-17β-östradiolsulfat; erhältlich von Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, unter dem Handelsnamen Cenestin^TM;
(b) Ethinylöstradiol (19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-3,17-diol; erhältlich von Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, unter dem Handelsnamen Estinyl^TM;
(c) veresterte Östrogenkombinationen, wie Natriumestronsulfat und Natriumequilinsulfat; erhältlich von Solvay unter dem Handelsnamen Estratab^TM und von Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, unter dem Handelsnamen Menest^TM;
(d) Estropipat (Piperazinestra-1,3,5(10)-trien-17-on, 3-(Sulfooxy)estronsulfat); erhältlich von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, unter dem Handelsnamen Ogen^TM und von Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, unter dem Handelsnamen Ortho-Est^TM; und
(e) konjugierte Östrogene (17α-Dihydroequilin, 17α-Östradiol und 17β-Dihydroequilin); erhältlich von Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, unter dem Handelsnamen Premarin^TM

Progestine und Östrogene können auch in einer Vielzahl von Dosierungen verabreicht werden, im allgemeinen von 0,05 bis 2,0 mg Progestin und 0,001 mg bis 2 mg Östrogen, erwünschterweise von 0,1 mg bis 1 mg Progestin und 0,01 mg bis 0,5 mg Östrogen. Beispiele für Progestin und Östrogenkombinationen, die in ihrer Dosierung und dem Therapieplan variieren können, beinhalten:

(a) die Kombination von Östradiol (Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-β-diolhemihydrat) und Norethindron (17β-(3-Acetoxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on); die von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, unter dem Handelsnamen Activella^TM erhältlich ist;
(b) die Kombination von Levonorgestrel (d(–)-13β-ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on) und Ethinylestradial; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Alesse, von Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, unter den Handelsnamen Levora und Trivora, Monarch Pharmaceuticals, unter dem Handelsnamen Nordette^TM, und von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Triphasil^TM;
(c) die Kombination von Ethynodioldiacetat (19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3β,17-dioldiacetat) und Ethinylöstradiol; erhältlich von G.D. Searle & Co., Chicago, IL, unter dem Handelsnamen Demulen^TM und von Watson unter dem Handelsnamen Zovia^TM;
(d) die Kombination von Desogestrel (13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17-ol) und Ethinylöstradiol; erhältlich von Organon unter dem Handelsnamen Desogen^TM und Mircette^TM und von Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, unter dem Handelsnamen Ortho-Cept^TM;
(e) die Kombination von Norethindron und Ethinylöstradiol; erhältlich von Parke-Davis, Morris Plains, NJ unter den Handelsnamen Estrostep^TM und Femhrt^TM, von Watson unter den Handelsnamen Microgestin^TM, Necon^TM und Tri-Norinyl^TM, von Ortho-McNeil unter den Handelsnamen Modicon^TM und Ortho-Novum^TM und von Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, unter dem Handelsnamen Ovcon^TM;
(f) die Kombination von Norgestrel ((±)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-preg-4-en-20-yn-3-on) und Ethinylöstradiol; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen Ovral^TM und Lo/Ovral^TM und von Watson unter den Handelsnamen Ogestrel^TM und Low-Ogestrel^TM;
(g) die Kombination von Norethindron, Ethinylöstradiol und Mestranol (3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol); erhältlich von Watson unter den Handelsnamen Brevicon^TM und Norinyl^TM;
(h) die Kombination von 17β-Estradiol (Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) und mikronisiertem Norgestimat (17α-17-(Acetyloxyl)-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on-3-oxim); erhältlich von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen Ortho-Prefest^TM;
(i) die Kombination von Norgestimat (18,19-Dinor-17-pregn-4-en-20-yn-3-on, 17-(Acetyloxy)-13-ethyl-, Oxim, (17(α)-(+)-) und Ethinylöstradiol; erhältlich von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen Ortho Cyclen^TM und Ortho Tri-Cyclen^TM und
(j) die Kombination von konjugierten Östrogenen (Natriumestronsulfat und Natriumequilinsulfat) und Medroxyprogesteronacetat (20-Dion, 17-(Acetyloxy)-6-methyl-, (6(α))-pregn-4-en-3); erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen Premphase^TM und Prempro^TM.

Im allgemeinen kann eine Dosierung von Progestinen von 0,05 mg bis 10 mg oder bis zu 200 mg, wenn mikronisiertes Progesteron verabreicht wird, variieren. Beispiele für Progestine beinhalten Norethindron; erhältlich von ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, unter dem Handelsnamen Aygestin^TM, von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen Micronor^TM und von Watson unter dem Handelsnamen Nor-QD^TM; Norgestrel; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Ovrette^TM; mikronisiertes Progesteron (pregn-4-en-3,20-dion); erhältlich von Solvay unter dem Handelsnamen Prometrium^TM; und Medroxyprogesteronacetat; erhältlich von Pharmacia & Upjohn unter dem Handelsnamen Provera^TM.
Die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können weiter ein oder mehrere Adipositas-Kontrollmedikamente umfassen. Nützliche Adipositas-Kontrollmedikamente beinhalten Medikamente, die die Energieaufnahme reduzieren oder den Appetit unterdrücken, Medikamente, die den Energieverbrauch steigern, und nährstoffteilende Wirkstoffe. Geeignete Adipositas-Kontrollmedikamente beinhalten noradrenerge Wirkstoffe (wie Diethylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamin, Phentermin, Phendimetrazin, Phendamintartrat, Methamphetamin, Phendimetrazin und Tartrat); serotonerge Wirkstoffe (wie Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxtin); thermogene Wirkstoffe (wie Ephedrin, Coffein, Theophyllin, und selektive beta β3-adrenerge Agonisten); α-blockierende Wirkstoffe; Kainit oder AMPA-Rezeptorantagonisten; Leptin-Lipolyse stimulierende Rezeptoren; Phosphodiesterase-Enzyminhibitoren; Verbindungen mit Nukleotidsequenzen des Mahoganygens; Fibroblasten-Wachstumsfaktor-10-Polypeptide; Monoaminoxidaseinhibitoren (wie Befloxaton, Moclobemid, Brofaromin, Phenoxathin, Esupron, Befol, Toloxaton, Pirlindol, Amiflamin, Sercloremin, Bazinaprin, Lazabemid, Milacemid und Caroxazon); Verbindungen zur Steigerung des Lipidmetabolismus (wie Evodiaminverbindungen); und Lipaseinhibitoren (wie Orlistat). Im allgemeinen kann eine Gesamtdosierung der oben beschriebenen Adipositas-Kontrollmedikamente in einem Bereich von 1 bis 3.000 mg pro Tag liegen, wünschenswerterweise von 1 bis 1.000 mg pro Tag und mehr wünschenswert von 1 bis 200 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können weiter ein oder mehrere Blutmodifizierer umfassen, die sich chemisch von den substituierten Azetidinon- und substituierten β-Lactamverbindungen (sprich den Verbindungen II oben) und den Gallensäurebindern, die oben diskutiert werden, unterscheiden, z.B. enthalten sie ein oder mehr verschiedene Atome, haben eine verschiedene Aufstellung der Atome oder eine unterschiedliche Anzahl von einem oder mehreren Atomen als der Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II) oder die oben diskutierten Gallensäurebinder. Nützliche Blutmodifizierer beinhalten Antikoagulantien (Argatroban, Bivalirudin, Dalteparinnatrium, Desirudin, Dicumarol, Lyapolatnatrium, Nafamostatmesylat, Phenprocoumon, Tinzaparinnatrium, Warfarinnatrium); Antithrombotika (Anagrelidhydrochlorid, Bivalirudin, Cilostazol, Dalteparinnatrium, Danaparoidnatrium, Dazoxibenhydrochlorid, Efegatransulfat, Enoxaparinnatrium, Fluretofen, Ifetroban, Ifetrobannatrium, Lamifiban, Lotrafibanhydrochlorid, Napsagatran, Orbofibanacetat, Roxifibanacetat, Sibrafiban, Tinzaparinnatrium, Trifenagrel, Abciximab, Zolimomab aritox); Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (Roxifibanacetat, Fradafiban, Orbofiban, Lotrafibanhydrochlorid, Tirofiban, Xemilofiban, monoklonaler Antikörper 7E3, Sibrafiban); Thrombozyteninhibitoren (Cilostazol, Clopidogrelbisulfat, Epoprostenol, Epoprostenolnatrium, Ticlopidinhydrochlorid, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon, Piroxicam, Dipyridamol); Thrombozyten-Aggregationsinhibitoren (Acadesin, Beraprost, Beraprostnatrium, Ciprostencalcium, Itazigrel, Lifarizin, Lotrafibanhydrochlorid, Orbofibanacetat, Oxagrelat, Fradafiban, Orbofiban, Tirofiban, Xemilofiban); hämorrheologische Wirkstoffe (Pentoxifyllin); Lipoprotein-assoziierte Koagulationsinhibitoren; Faktor-VIIa-Inhibitoren (4H-31-Benzoxazin-4-one, 4H-3,1-Benzoxazin-4-thione, Chinazolin-4-one, Chinazolin-4-thione, Benzothiazin-4-one, Imidazolyl-Borsäure-abgeleitete Peptidanaloge, TFPI-abgeleitete Peptide, Naphthalin-2-sulfonsäure {1-[3-(Aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat, Dibenzofuran-2-sulfonsäure-{1-[3-(aminomethyl)-benzyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, Toluol-4-sulfonsäure-{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}-amid-trifluoracetat, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonsäure-{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolin-3-(S)-yl)-amid-trifluoracetat); Faktor-Xa-Inhibitoren (disubstituierte Pyrazoline, disub stituierte Triazoline, substituierte n-[(Aminoiminomethyl)phenyl]propylamide, substituierte n-[(Aminomethyl)phenyl]propylamide, Tissue-factor-pathway-Inhibitor (TFPI), Heparine mit niedrigem Molekulargewicht, Heparinoide, Benzimidazoline, Benzoxazolinone, Benzopiperazinone, Indanone, dibasische (Amidinoaryl-)Propansäurederivate, Amidinophenylpyrrolidine, Amidinophenylpyrroline, Amidinophenylisoxazolidine, Amidinoindole, Amidinoazole, Bis-arylsulfonylaminobenzamidderivate, peptidische Faktor-Xa-Inhibitoren). Nützliche kardiovaskuläre Wirkstoffe werden aus Calciumkanalblockern (Clentiazemmaleat, Amlodipinbesylat, Isradipin, Nimodipin, Felodipin, Nilvadipin, Nifedipin, Teludipin hydrochlorid, Diltiazem hydrochlorid, Belfosdil, Verapamil hydrochlorid, Fostedil); Sympathikolytika (Fenspirid hydrochlorid, Labetalol hydrochlorid, Proroxan, Alfuzosin hydrochlorid, Acebutolol, Acebutolol hydrochlorid, Alprenolol hydrochlorid, Atenolol, Bunolol hydrochlorid, Carteolol hydrochlorid, Celiprolol hydrochlorid, Cetamolol hydrochlorid, Cicloprolol hydrochlorid, Dexpropranolol hydrochlorid, Diacetolol hydrochlorid, Dilevalol hydrochlorid, Esmolol hydrochlorid, Exaprolol hydrochlorid, Flestolol sulfat, Labetalol hydrochlorid, Levobetaxolol hydrochlorid, Levobunolol hydrochlorid, Metalolhydrochlorid, Metoprolol; Metoprololtartrat, Nadolol, Pamatololsulfat, Penbutololsulfat, Practolol, Propranolol hydrochlorid, Sotalol hydrochlorid, Timolol, Timololmaleat, Tiprenolol hydrochlorid, Tolamolol, Bisoprolol, Bisoprololfumarat, Nebivolol); adrenergen Stimulantien; Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Inhibitoren (Benazepril hydrochlorid, Benazeprilat, Captopril, Delapril hydrochlorid, Fosinoprilnatrium, Libenzapril, Moexipril hydrochlorid, Pentopril, Perindopril, Chinapril hydrochlorid, Chinaprilat, Ramipril, Spirapril hydrochlorid, Spiraprilat, Teprotid, Enalaprilmaleat, Lisinopril, Zofenoprilcalcium, Perindoprilerbumin); antihypertensiven Wirkstoffen (Althiazid, Benzthiazid, Captopril, Carvedilol, Chlorthiazidnatrium, Clonidin hydrochlorid, Cyclothiazid, Delapril hydrochlorid, Dilevalol hydrochlorid, Doxazosinmesylat, Fosinoprilnatrium, Guanfacin hydrochlorid, Methyldopa, Metoprololsuccinat, Moexipril hydrochlorid, Monatepilmaleat, Pelanserin hydrochlorid, Phenoxybenzamin hydrochlorid, Prazosin hydrochlorid, Primidolol, Quinapril hydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Terazosin hydrochlorid, Candesartan, Candesartan Cilexetil, Telmisartan, Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Bevantolol hydrochlorid); Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (Candesartan, Irbesartan, Losartankalium, Candesartan Cilexetil, Telmisartan); anti-anginalen Wirkstoffen (Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Betaxolol hydrochlorid, Bevantolol hydrochlorid, Butoprozin hydrochlorid, Carvedilol, Cinepazetmaleat, Metoprololsuccinat, Molsidomin, Monatepilmaleat, Primidolol, Ranolazin hydrochlorid, Tosifen, Verapamil hydrochlorid); Koronar-Vasodilatoren (Fostedil, Azaclorzin hydrochlorid, Chromonar hydrochlorid, Clonitrat, Diltiazem hydrochlorid, Dipyridamol, Droprenilamin, Erythrityltetranitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Lidoflazin, Mioflazin hydrochlorid, Mixidin, Molsidomin, Nicorandil, Nifedipin, Nisoldipin, Nitroglycerin, Oxprenolol hydrochlorid, Pentrinitrol, Perhexilinmaleat, Prenylamin, Propatylnitrat, Terodilin hydrochlorid, Tolamolol, Verapamil); Diuretika (dem Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Spironolacton und dem Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Triamteren) ausgewählt.
Die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können weiter eines oder mehrere antidiabetische Medikamente zur Reduktion der Blutglucosespiegel bei einem Menschen umfassen. Nützliche antidiabetische Medikamente beinhalten Medikamente, die die Energieaufnahme reduzieren oder den Appetit unterdrücken, Medikamente, die den Energieverbrauch steigern, und Nährstoff teilende Wirkstoffe. Geeignete antidiabetische Medikamente beinhalten Sulfonylharnstoff (wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Gliamilid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Glyburid, Glibenclamid, Tolazamid und Tolbutamid), Meglitinid (wie Repaglinid und Nateglinid), Biguanid (wie Metformin und Buformin), α-Glucosidaseinhibitor (wie Acarbose, Miglitol, Camiglibose und Voglibose), bestimmte Peptide (wie Amlintid, Pramlintid, Exendin und GLP-1-agonistische Peptide) und oral verabreichbares Insulin oder Insulinzusammensetzung für die intestinale Abgabe davon. Im allgemeinen kann eine Gesamtdosierung der oben beschriebenen antidiabetischen Medikationen in einem Bereich von 0,1 bis 1.000 mg pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen liegen.
Mischungen von irgendeinem der pharmakologischen oder therapeutischen Wirkstoffe, die oben beschrieben werden, können in den Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können einem Säuger mit Bedarf für eine solche Behandlung in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht werden, um vaskuläre Zustände, wie Arteriosklerose, Hyperlipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Sitosterolämie), Diabetes, Adipositas, zu behandeln. Die Zusammensetzungen können auf jede geeignete Weise, die einen Kontakt dieser Verbindungen mit dem Wirkort in dem Körper, z.B. im Plasma, der Leber oder dem Ileum eines Säugers herstellt, verabreicht werden.
Die tägliche Dosierung für die verschiedenen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen, die oben beschrieben werden, kann einem Patienten in einer einzelnen Dosis oder in multiplen Unterdosen, wie erwünscht, verabreicht werden. Unterdosen können z.B. zwei- bis sechsmal pro Tag verabreicht werden. Es können Dosierungen mit verzögerter Freisetzung verwendet werden. Wo der/die Gallensäurebinder und der Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II) in getrennten Dosierungen verabreicht werden, muss die Anzahl der Dosen von jedem Bestandteil, die pro Tag gegeben werden, nicht notwendigerweise gleich sein, z.B. kann ein Bestandteil eine längere Wirkdauer aufweisen und muss daher weniger oft verabreicht werden.
Da die vorliegende Erfindung die Reduktion der Plasmasterol (insbesondere Cholesterin)-Konzentrationen oder Spiegel durch Behandlung mit einer Kombination aus aktiven Bestandteilen, worin die aktiven Bestandteile getrennt verabreicht werden können, betrifft, betrifft die Erfindung auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kit-Form. Das bedeutet, es wird ein Kit überlegt, worin zwei getrennte Einheiten verbunden werden: eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen Gallensäurebinder umfasst und eine getrennte pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen Sterolabsorptionsinhibitor umfasst, wie oben beschrieben wird. Der Kit wird vorzugsweise Anweisungen für die Verabreichung der getrennten Bestandteile beinhalten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Bestandteile in verschiedenen Dosierungsformen (z.B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder in verschiedenen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Behandlungszusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können weiter ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, ein oder mehrere Arzneiträger und/oder ein oder mehrere Zusatzstoffe umfassen. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Träger beinhalten Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, wie Ethanol, Glycerol, Wasser. Die Menge des Trägers in der Behandlungszusammensetzung kann von 5 bis 99 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination reichen. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Arzneiträger und Zusatzstoffe beinhalten nicht-toxische kompatible Füllstoffe, Bindemittel wie Stärke, Zerfallstoffe, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Emulgatoren. Die Menge des Arzneiträgers oder Zusatzstoffes kann von 0,1 bis 90 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Behandlungszusammensetzung oder der therapeutischen Kombination reichen. Ein Fachmann auf dem Gebiet würde verstehen, dass die Menge des Trägers/der Träger, Arzneiträger und Zusatzstoffe (wenn vorhanden) variieren kann.
Die Behandlungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in irgendeiner konventionellen Dosierungsform verabreicht werden, vorzugsweise einer oralen Dosierungsform, wie einer Kapsel, Tablette, Pulver, Stärkekapsel, Suspension oder Lösung. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwendung konventioneller pharmazeutisch akzeptabler und konventioneller Techniken hergestellt werden. Verschiedene Beispiele der Herstellung von Dosierungsformulierungen werden unten bereitgestellt.

Die folgenden Formulierungen stellen einige der Dosierungsformen dieser Erfindung beispielhaft dar. In jeder Formulierung bezeichnet der Begriff "aktive Verbindung I" eine substituierte Azetidinonverbindung oder β-Lactamverbindung der Formel (II) und der Begriff "aktive Verbindung II" bezeichnet einen Gallensäurebinder, der hier oben beschrieben wird. Beispiel (Referenzbeispiel – nicht innerhalb des Umfanges der Erfindung) Tabletten

Nr.	Inhaltsstoff	mg/Tablette
1	Aktive Verbindung I	10
2	Lactosemonohydrat NF	55
3	Mikrokristalline Cellulose	20
4	Povidon (K29-32) USP	4
5	Croscarmellosenatrium NF	8
6	Natriumlaurylsulfat	2
7	Magnesiumstearat NF	1
Gesamt		100

Bei der vorliegenden Erfindung kann die oben beschriebene Tablette zusammen mit einer Tablette, Kapsel etc., die eine Dosierung der aktiven Verbindung II umfasst, z.B. eine Tablette von QUESTRAN^®-Cholestyramin, verabreicht werden, wie oben beschrieben wurde.
Herstellungsverfahren
Mische Bestandteil Nr. 4 mit gereinigtem Wasser in einem geeigneten Mixer, um eine Binderlösung zu bilden. Sprühe die Binderlösung und dann Wasser über die Bestandteile 1, 2, 6 und einen Teil von Bestandteil 5 in einen Fließbettreaktor, um die Inhaltsstoffe zu granulieren. Fahre mit dem Fluidisieren fort, um die feuchten Körnchen zu trocknen. Selektiere die getrockneten Körnchen und mische sie mit Bestandteil Nr. 3 und dem Rest von Bestandteil 5. Gebe Bestandteil Nr. 7 hinzu und mische. Komprimiere die Mischung auf eine angemessene Größe und ein angemessenes Gewicht in einer geeigneten Tablettenmaschine.
Für die gemeinsame Verabreichung in getrennten Tabletten oder Kapseln sind repräsentative Formulierungen, die einen Cholesterin-Absorptionsinhibitor umfassen, wie sie oben diskutiert werden, auf dem Fachgebiet gut bekannt und repräsentative Formulierungen, die einen Gallensäurebinder umfassen, wie sie oben diskutiert werden, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Es wird in Betracht gezogen, dass wenn zwei aktive Inhaltsstoffe als eine einzelne Zusammensetzung verabreicht werden, die Dosierungsformen, die oben für substituierte Acetidinon oder β-Lactamverbindungen der Formel (II) offenbart werden, einfach unter Verwendung des Wissens eines Fachmanns auf dem Gebiet modifiziert werden können.
Die Behandlungszusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können die intestinale Absorption von Cholesterin in Säugern inhibieren und können bei der Behandlung und/oder Prävention von vaskulären Zuständen, wie Arteriosklerose, Hypercholesterinämie und Sitosterolämie, Schlaganfall, Diabetes, Adipositas und Senkung der Plasmaspiegel von Cholesterin in Säugern, insbesondere in Säugern, nützlich sein.
Bei einer anderen Ausführungsart der Erfindung können die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung die Sterolabsorption inhibieren oder die Plasmakonzentration von mindestens einem Sterol, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Phytosterolen (wie Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol und Abenosterol), 5α-Stanolen (wie Cholestanol, 5α-Campestanol, 5α-Sitostanol), Cholesterin und Mischungen davon besteht, reduzieren. Die Plasmakonzentration kann durch Verabreichung einer effektiven Menge von mindestens einer Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination, die mindestens einen Gallensäurebinder und mindestens einen Sterolabsorptionsinhibitor umfasst, wie oben beschrieben wird, an einen Säuger, bei dem Bedarf an einer solchen Behandlung besteht, reduziert werden. Die Reduktion der Plasmakonzentration von Stero len kann von ungefähr 1 bis ungefähr 70% und vorzugsweise von ungefähr 10 bis ungefähr 50% reichen. Verfahren zur Messung des Gesamt-Blutcholesterins im Serum und Gesamt-LDL-Cholesterins sind den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt und beinhalten z.B. diejenigen, die in PCT WO 99/38498 auf Seite 11 offenbart werden. Verfahren zur Bestimmung der Spiegel von anderen Sterolen im Serum werden in H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593–600 (1999) offenbart.
Außer anders angegeben, beziehen sich alle Teile und Prozentsätze in den folgenden Beispielen, wie auch durch die gesamte Patentschrift, auf das Gewicht.
Beispiel 1
(Referenzbeispiel – nicht innerhalb des Umfanges der Erfindung)
Um die Bewegung von Lipiden über die intestinale Wand, was zu ihrem darauffolgenden Auftreten in der Lymphe, dem Blut und der Leber führt, zu verfolgen, wurde ein kurzzeitiges Hamstermodell, das einen Bolus von gefüttertem radiomarkiertem Lipid verfolgte, verwendet. Die freie Cholesterinabsorption wurde in diesem Hamstermodell untersucht, um zu ergründen, ob die Cholesterinabsorptionsinhibitorverbindung der Formel (XII):
in Kombination mit dem Gallensäurebinder Cholestyramin eine zusätzliche Wirkung aufweisen würde. Verbindung XII kann hergestellt werden, wie in Beispiel 9 von US-Patent Nr. 5,688,787 gezeigt wird.

Männliche syrische Goldhamster wurden über Nacht mit einer Diät gefüttert, die 0,5% Cholesterin enthielt, und in Gruppen von 5 Tieren eingeteilt. Am Morgen wurden sie mit 1 μCi von [¹⁴C]-Cholesterin mit 1 mg unmarkiertem Cholesterin (NEN/Dupont) in 0,2 ml Maisöl gefüttert, 1 Stunde später wurden sie mit Maisöl als eine Kontrolle, Verbindung der Formel (XII) (3 mg/kg Körpergewicht), Cholestyramin (1 g/kg Körpergewicht) oder der Ver bindung der Formel (XII) in Verbindung mit Cholestyramin gefüttert, wie es in Tabelle 1 unten beschrieben wird. 2 Stunden später wurden Blut- und Leberproben von jedem Hamster abgenommen. Das Blut wurde für 20 Minuten bei 3.000 U/min zentrifugiert und das Plasma wurde entfernt. Aliquots des Plasmas und der Leber wurden auf [¹⁴C]-Radioaktivität analysiert. Der radioaktive Gehalt wurde unter Verwendung eines Beckman LSC (Flüssigsimulationszählers) bestimmt. Tabelle 1

Gruppe	Plasma [¹⁴C]-Cholesterin (Zerfälle pro Minute (DPM)/Milliliter Plasma)	Leber [¹⁴C]-Cholesterin (DPM/g Leber)
Kontrolle	4945 ± 644	8035 ± 1611
Verbindung XII (3 mg/kg Körpergewicht)	1438 ± 455 (–71%)	3755 ± 923 (–53%)
Cholestyramin (1 g/kg Körpergewicht)	836 ± 320 (–83%)	3300 ± 1252 (–60%)
Verbindung XII (3 mg/kg) + Cholestyramin (1 g/kg Körpergewicht)	478 ± 101 (–90%)	1196 ± 247 (–85%)

Die Verabreichung der angegebenen Dosierung von Verbindung XII allein reduzierte die Plasma- und Leber-[¹⁴C]-Cholesterinspiegel, um 71% bzw. 53% in männlichen syrischen Goldhamstern (siehe Tabelle 1). Die Verabreichung der angegebenen Dosierung von Cholestyramin allein reduzierte die Plasma- und Leber-[¹⁴C]-Cholesterinspiegel um 83% bzw. 60%. Die angegebene Kombination von Verbindung XII und Cholestyramin führte zu Reduktionen in Plasma und hepatischen (Leber) [¹⁴C]-Cholesterinspiegeln, um 90% bzw. 85% (siehe Tabelle 1). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Kombination des Cholesterinabsorptionsinhibitors, Verbindung XII, und dem Gallensäurebinder, Cholestyramin, zusätzliche Effekte auf die Behandlung von Hypercholesterinämie durch Reduktion sowohl plasmatischer wie auch hepatischer Cholesterinspiegel haben könnte.
Beispiel 2
Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
Schritt 1): Zu einer Lösung aus (S)-4-Phenyl-2-oxazolidinon (41 g, 0,25 mol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) und Triethylamin (84,7 ml, 0,61 mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt. Es wurde Methyl-4-(chlorformyl)butyrat (50 g, 0,3 mol) als eine Lösung in CH₂Cl₂ (375 ml) über 1 Stunde tröpfchenweise zugegeben und man ließ die Reaktion sich auf 22°C erwärmen. Nach 17 Stunden wurden Wasser und H₂SO₄ (2 N, 100 ml) zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde sequenziell mit NaOH (10%), NaCl (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um ein semikristallines Produkt zu erhalten.
Schritt 2): Zu einer Lösung aus TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mol) in CH₂Cl₂ (600 ml) wurde bei 0°C Titaniumisopropoxid (16,5 ml, 0,055 mol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Produkt aus Schritt 1 (49,0 g, 0,17 mol) als eine Lösung in CH₂Cl₂ (100 ml) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Diisopropylethylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, die Reaktionsmischung wurde auf –20°C abgekühlt und es wurde 4-Benzyloxybenzylidin(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) als ein Feststoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –20°C für 4 Stunden heftig gerührt, dann wurde Essigsäure als eine Lösung in CH₂Cl₂ tröpfchenweise über 15 Minuten zugegeben, man ließ die Reaktionsmischung sich auf 0°C erwärmen und H₂SO₄ (2 N) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine zusätzliche Stunde gerührt, die Schichten wurden getrennt, mit Wasser gewaschen, getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert, um das reine Zwischenprodukt zu erhalten.
Schritt 3): Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 2 (8,9 g, 14,9 mmol) in Toluol (100 ml) wurde bei 50°C N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol) zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde festes TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 22°C abgekühlt, CH₃OH (10 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (1 N), NaHCO₃ (1 N) und NaCl (gesättigt) gewaschen und die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet
Schritt 4): Zu einer Lösung des Produktes aus Schritt 3 (0,94 g, 2,2 mmol) in CH₃OH (3 ml) wurde Wasser (1 ml) und LiOH·H₂O (102 mg, 2,4 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 22°C für 1 Stunde gerührt und dann wurde zusätzliches LiOH·H₂O (54 mg, 1,3 mmol) zugegeben. Nach insgesamt 2 Stunden wurde HCl (1 N) und EtOAc zugegeben, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Zu einer Lösung des resultierenden Produktes (0,91 g, 2,2 mmol) in CH₂Cl₂ wurde bei 22°C ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmol) zugegeben und die Mi schung wurde für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
Schritt 5): Zu einer gut gerührten Suspension aus 4-Fluorphenylzinkchlorid (4,4 mmol), hergestellt aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 M in THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) und ZnCl₂ (0,6 g, 4,4 mmol) bei 4°C, wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) zugegeben, gefolgt von dem Produkt aus Schritt 4 (0,94 g, 2,2 mmol) als eine Lösung in THF (2 ml). Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei 0°C und dann für 0,5 Stunden bei 22°C gerührt. Es wurde HCl (1 N, 5 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde zu einem Öl konzentriert und durch Silikagelchromatographie gereinigt, um 1-(4-Fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-3(R)-(3-oxo-3-phenylpropyl)-2-azetidinon zu erhalten: HRMS, berechnet für C₂₄H₁₉F₂NO₃ = 408,1429, gefunden 408,1411.
Schritt 6): Zu dem Produkt aus Schritt 5 (0,95 g, 1,91 mmol) in THF (3 ml) wurde (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-[1,3,2]-oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) zugegeben und die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt. Nach 5 Minuten wurde Borhydriddimethylsulfidkomplex (2 M in THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) tröpfchenweise über 0,5 Stunden zugegeben. Nach insgesamt 1,5 Stunden wurde CH₃OH zugegeben, gefolgt von HCl (1 N), und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert, um 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinon (Verbindung 6A-1) als ein Öl zu erhalten. ¹H in CDCl₃ d H₃ = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M⁺H) 500.
Die Verwendung von (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrro-10-[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol ergibt das korrespondierende 3(R)-Hydroxypropylazetidinon (Verbindung 6B-1). ¹H in CDCl₃ d H₃ = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M⁺H) 500.
Zu einer Lösung aus Verbindung 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 10% Pd/C (0,03 g) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter einem Druck (60 psi) von H₂-Gas für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde konzentriert, um Verbindung 6A zu erhalten. Schmelzpunkt 164–166°C; Cl (M⁺H) 410.
[α]25D = –28,1° (c 3, CH₃OH). Elementaranalyse, berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefunden C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Behandle Verbindung 6B-1 ähnlich, um Verbindung 65 zu erhalten. Schmelzpunkt 129,5–132,50°C; Cl (M⁺H) 410. Elementaranalyse berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefunden C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Schritt 6' (Alternative): Zu einer Lösung des Produktes aus Schritt 5 (0,14 g, 0,3 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 10% Pd/C (0,03 g) zugegeben und die Reaktion wurde unter einem Druck (60 psi) von H₂-Gas für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde konzentriert, um eine 1:1-Mischung der Verbindungen 6A und 6B zu ergeben.

Claims

Zusammensetzung, umfassend: (a) zumindest eines von Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam hydrochlorid und Mischungen hiervon, und (b) zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor, repräsentiert durch die folgende Formel (II):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon.
Therapeutische Kombination, umfassend: (a) eine erste Menge von zumindest einem von Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam hydrochlorid und Mischungen hiervon; und (b) eine zweite Menge von zumindest einem Sterolabsorptionsinhibitor, repräsentiert durch die folgende Formel (II):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon, worin die erste Menge und die zweite Menge zusammen eine therapeutisch wirksame Menge zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettleibigkeit oder eines vaskularen Zustands, der aus Hyperlipidämie, Atherosklerose und Hypercholesterinämie ausgewählt ist, umfassen.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin das zumindest eine von Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam hydrochlorid und Mischungen hiervon Cholestyramin umfaßt.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß Anspruch 3, worin das zumindest eine von Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam hydrochlorid und Mischungen hiervon Colestipol umfaßt.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin das zumindest eine von Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam hydrochlorid und Mischungen hiervon an einen Säuger in einer Menge von 1 bis 50 g an Gallensäurekomplexbildner pro Tag zu verabreichen ist.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin der zumindest eine Sterolabsorptionsinhibitor an einen Säuger in einer Menge von 0,1 bis 1.000 mg des Sterolabsorptionsinhibitors pro Tag zu verabreichen ist.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, ferner umfassend zumindest eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, CI-981, Pitavastatin, L-659,699, Squalestatin 1, NB-598 und DMP-565 besteht.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß Anspruch 7, worin die zumindest eine Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin und Mischungen hiervon besteht.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß Anspruch 8, worin die zumindest eine Verbindung Simvastatin ist.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, ferner umfassend zumindest ein lipidsenkendes Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Clofibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat, Bezafibrat, Clinofibrat, Binifibrat, Lifibrol, Fenofibrat, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, Ciglitazon, Englitazon, Darglitazon, BRL 49653, C.A:S: Registrierungsnr. 317318-32-4, GW2331, Nikotinsäure, Niceritrol, Nicofuranose, Acipimox, Avasimibe, HL-004, Lecimibid, Probucol, AGI-1067, HOE-402, Flohsamen, Guar, Hafer, Pektin und Sitostanolester besteht.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, ferner umfassend zumindest ein Additiv, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, β-Carotin, Selen, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, Adrogenen und Kombinationen hiervon, Östrogenen und Kombinationen hiervon, Progestinen, einer Kombination von Progestinen und Östrogenen, Diethylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamin, Phentermin, Phendimetrazin, Phendamintartrat, Methamphetamin, Tartrat, Sibutramin, Fenfluroamin, Dexfenfluramin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxtin, Fefloxaton, Moclobemid, Brofaromin, Phenoxathin, Esupron, Befol, Toloxaton, Pirlindol, Amiflamin, Sercloremin, Bazinaprin, Lazabemid, Milacemid, Caroxazon, Orlistat, Argatroban, Bivalirudin, Dalteparinnatrium, Desirudin, Dicumarol, Lyapolatnatrium, Nafomastatmesylat, Phenprocoumon, Tinzaparinnatrium, Warfarinnatrium, Anagrelid hydrochlorid, Cilostazol, Danaparoidnatrium, Dazoxiben hydrochlorid, Efegatransulfat, Enoxaparinnatrium, Fluretofen, Ifetroban, Ifetrobannatrium, Lamifiban, Lotrafibanhydrochlorid, Napsagatran, Orbofibanacetat, Roxifibanacetat, Sibrafiban, Trifenagrel, Abciximab, Zolimom aritox, Tirofiban, Xemilofiban, monoklonaler Antikörper 7E3, Clopidogrelbisulfat, Epoprostenol, Epoprostenolnatrium, Ticlopidin hydrochlorid, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindae, Idomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon, Piroxicam, Dipyridamol, Acadesin, Beraprost, Beraprostnatrium, Ciprostencalcium, Itazigrel, Lifarizin, Oxagrelat, Fradafiban, Orbofiban, Naphthalin-2-sulfonsäure-(1-[3-aminoiminomethyl)benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(5)-yl)amidtrifluoracetat, Dibenzofuran-2-sulfonsäure-{1-[3-(aminomethyl)benzyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}amid, Toluol-4-sulfonsäure-{1-[3-(aminoiminomethyl)benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonsäure-{1-[3-(aminoiminomethyl)benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat, Clentiazemmaleat, Amlodipinbesylat, Isradipin, Nimodipin, Felodipin, Nilvadipin, Nifedipin, Teludipin hydrochlorid, Diltiazem hydrochlorid, Belfosdil, Verapamil hydrochlorid, Festodil, Fenspirid hydrochlorid, Labetalol hydrochlorid, Proroxan, Alfuzosin hydrochlorid, Acebutolol, Acebutolol hydrochlorid, Alprenolol hydrochlorid, Atenolol, Bunolol hydrochlorid, Carteolol hydrochlorid, Celiprolol hydrochlorid, Cetamolol hydrochlorid, Cicloprolol hydrochlorid, Dexpropranolol hydrochlorid, Diacetolol hydrochlorid, Dilevalol hydrochlorid, Esmolol hydrochlorid, Exaprolol hydrochlorid, Flestololsulfat, Labetalol hydrochlorid, Levobetaxolol hydrochlorid, Levobunolol hydrochlorid, Metalol hydrochlorid, Metoprolol, Metoprololtartrat, Nadolol, Pamatololsulfat, Penbutololsulfat, Practolol, Propranolol hydrochlorid, Sotalol hydrochlorid, Timolol, Timololmaleat, Tiprenolol hydrochlorid, Tolamolol, Bisoprolol, Bisoprololfumarat, Nebivolol, Benazepril hydrochlorid, Benazeprilat, Captopril, Delapril hydrochlorid, Fosinoprilnatrium, Libenzapril, Moexipril hydrochlorid, Pentopril, Perindopril, Quinapril hydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Spirapril hydrochlorid, Spiraprilat, Teprotid, Enalaprilmaleat, Lisinopril, Zofenoprilcalcium, Perindoprilerbumin, Althiazid, Benzthiazid, Captopril, Carvedilol, Chlorothiazidnatrium, Clonidin hydrochlorid, Cyclothiazid, Delapril hydrochlorid, Dilevalol hydrochlorid, Doxazosinmexylat, Fosinoprilnatrium, Guanfacin hydrochlorid, Methyldopa, Metoprololsuccinat, Moexipril hydrochlorid, Monatepilmaleat, Pelanserin hydrochlorid, Phenoxybenzamin hydrochlorid, Prazosin hydrochlorid, Primidolol, Quinapril hydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Terazosin hydrochlorid, Candesartan, Candesartancilexetil, Telmisartan, Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Bevantolol hydrochlorid, Candesartan, Irbesartan, Losartankalium, Candesartancilexetil, Telmisartan, Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Betaxolol hydrochlorid, Bevantolol hydrochlorid, Butoprozin hydrochlorid, Carvedilol, Cinepazetmaleat, Metoprololsuccinat, Molsidomin, Monatepilmaleat, Primidolol, Ranolazin hydrochlorid, Tosifen, Verapamil hydrochlorid, Fostedil, Azaclorzin hydrochlorid, Chromonar hydrochlorid, Clonitrat, Diltiazem hydrochlorid, Dipyridamol, Droprenilamin, Erythrityltetranitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Lidoflazin, Mioflazin hydrochlorid, Mixidin, Molsidomin, Nicorandil, Nifedipin, Nisoldipin, Nitroglycerin, Oxprenolol hydrochlorid, Pentrinitrol, Perhexilinmaleat, Prenylamin, Propatylnitrat, Terodilin hydrochlorid, Tolamolol, Verapamil, das Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Spironolacton, das Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Triamteren, Acetohexamid, Chlorpropamid, Gliamilid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Glyburid, Glibenclamid, Tolazamid, Tolbutamid, Repaglinid und Netaglinid, Metformin und Buformin, Acarbose, Miglitol, Carniglibose, Voglibose, Amlintid, Pramlintid und Exendin.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipidämie, Atherosklerose, Diabetes, Fettleibigkeit oder Hypercholesterinämie, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung von Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperlipidämie, Atherosklerose, Diabetes, Fettleibigkeit oder Hypercholesterinämie.
Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit.
Therapeutische Kombination gemäß Anspruch 2, worin das zumindest eine von Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam hydrochlorid und Mischungen hiervon begleitend zu zumindest einem Sterolabsorptionsinhibitor, der durch die Formel (II) repräsentiert wird, verabreicht wird.
Therapeutische Kombination gemäß Anspruch 2, worin das zumindest eine von Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam hydrochlorid und Mischungen hiervon und der Sterolabsorptionsinhibitor, der durch die Formel (II) repräsentiert wird, in separaten Behandlungszusammensetzungen vorliegen.