ES2287250T3 - Combinaciones de secuestrante(s) de acidos biliares e inhibidor(es) de la absorcion de esteroles y tratamientos para indicaciones vasculares. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende: (a) al menos uno de colestiramina, colestipol, hidrocloruro de colesevelam, y mezclas de los mismos, y (b) al menos un inhibidor de la absorción de esteroles representado por la fórmula (II) a continuación o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Combinaciones de secuestrante(s) de
ácidos biliares e inhibidor(es) de la absorción de esteroles
y tratamientos para indicaciones vasculares.
La presente invención se refiere a composiciones
y combinaciones terapéuticas que comprenden secuestrantes de los
ácidos biliares e inhibidores de la absorción de esteroles de
fórmula II para tratar los trastornos hiperlipidémicos asociados
con la aterosclerosis, la hipercolesterolemia y otros trastornos
vasculares en los mamíferos.
La enfermedad de las coronarias ateroscleróticas
del corazón (CHD) representa la causa más importante de la muerte y
de la morbilidad vascular en el mundo occidental. Los factores de
riesgo de la enfermedad de las coronarias ateroscleróticas del
corazón incluyen la hipertensión, diabetes melitus, historia
familiar, género masculino, humo de los cigarrillos y colesterol
sérico. Una concentración de colesterol total mayor de
225-250 mg/dl está asociada con un aumento
significativo del riesgo de CHD.
Los ésteres de colesterilo son un componente
principal de las lesiones ateroscleróticas y la forma más importante
de almacenaje del colesterol en las células de la pared arterial.
La formación de ésteres de colesterilo es también una etapa clave
de la absorción intestinal del colesterol de la dieta. Así, la
inhibición de la formación de los ésteres de colesterilo y la
reducción del colesterol sérico pueden inhibir la progresión de la
formación de la lesión aterosclerótica, disminuir la acumulación de
ésteres de colesterilo en la pared arterial, y bloquear la
absorción intestinal del colesterol de la dieta.
La regulación de la homeostasis del colesterol
total del cuerpo en los mamíferos y animales envuelve la regulación
del colesterol de la dieta y la modulación de la biosíntesis del
colesterol, la biosíntesis de los ácidos biliares y el catabolismo
de las lipoproteínas plasmáticas que contienen colesterol. El hígado
es el órgano fundamental responsable de la biosíntesis y
catabolismo del colesterol y, por esta razón, es un determinante
fundamental de las concentraciones plasmáticas de colesterol. El
hígado es el lugar de síntesis y secreción de las lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) que son a continuación metabolizadas a
lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación. Las LDL son
las lipoproteínas predominantemente transportadoras de colesterol
en el plasma y un aumento de su concentración está correlacionado
con un aumento de la aterosclerosis. Cuando se disminuye la
absorción intestinal del colesterol, por cualquier medio, llega
menos colesterol al hígado. La consecuencia de esta acción es la
menor producción hepática de la lipoproteína (VLDL) y un aumento en
la eliminación hepática del colesterol plasmático, principalmente
como LDL. Así, el efecto neto de inhibir la absorción intestinal
del colesterol es una disminución de las concentraciones plasmáticas
de colesterol.
Los secuestrantes de los ácidos biliares tales
como la colestiramina y el colestipol, pueden disminuir el
colesterol intrahepático y promover la síntesis de receptores apo
B/E (LDL) que se unen al LDL del plasma para disminuir
adicionalmente las concentraciones de colesterol en la sangre.
Los documentos de patente de Estados Unidos
números 5.767.115, 5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 y 5.688.787,
respectivamente, describen compuestos de azetidinona sustituida con
hidroxi y compuestos \beta-lactámicos sustituidos
útiles para disminuir el colesterol y/o inhibir la formación de
lesiones que contienen colesterol en las paredes arteriales de los
mamíferos. Los documentos de patente de Estados Unidos números
5.846.966 y 5.661.145, respectivamente, describen compuestos de
azetidinona sustituidos con hidroxi o compuestos
\beta-lactámicos sustituidos en combinación con
inhibidores de la HMG CoA reductasa para prevenir o tratar la
aterosclerosis y reducir las concentraciones plasmáticas de
colesterol.
El documento de solicitud de patente
internacional PCT número WO 00/38725 describe combinaciones
terapéuticas cardiovasculares incluyendo un inhibidor del
transporte de los ácidos biliares ileales o un inhibidor de la
proteína de transporte del éster de colesterilo en combinación con
un derivado del ácido fíbrico, un derivado del ácido nicotínico, un
inhibidor de la proteína de transferencia de los triglicéridos del
microsoma, un antagonista de la absorción del colesterol,
fitosterol, estanol, agente antihipertensivo o secuestrante de los
ácidos biliares.
El documento de patente de Estados Unidos número
5.698.527 describe derivados de la ergostanona sustituidos con
disacáridos como inhibidores de la absorción del colesterol,
empleados solos o en combinación con ciertos otros agentes que
disminuyen el colesterol, que son útiles en el tratamiento de la
hipercolesterolemia y trastornos relacionados.
A pesar de mejoras recientes en el tratamiento
de las enfermedades vasculares, permanece la necesidad en la
técnica de composiciones mejoradas y de tratamientos para la
hiperlipidemia, aterosclerosis y otros trastornos vasculares.
El documento de patente internacional WO 9535277
se refiere al uso de derivados de azetidinonas sustituidas. No se
menciona la combinación con secuestrantes de los ácidos biliares en
este documento.
El artículo de Thompson G.R. et al. en
"Expert Opinion on investigational drugs", Vol. 9, número 11,
Diciembre 2000 describe terapias de combinación. La combinación
específica de los compuestos de la invención no se menciona en este
documento.
El documento de patente internacional WO 02
081454 A se refiere a ácidos alquilcarboxílicos
b-aril-a-oxisustituidos
de fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus formas
tatutómeras, sus esteroisómeros, sus polimorfos, sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que los
contienen. Las combinaciones de dichos compuestos con varios otros
compuestos se mencionan también brevemente.
Los documentos de patente internacional WO 02
50068 A y WO 02 50060 A describen difenilazetidinonas, un método
para la producción de las mismas, los medicamentos que contienen
estos compuestos, y su uso. Se dice que los compuestos de estos
documentos son adecuados para uso como por ejemplo fármacos
hipolipidémicos. Las combinaciones con varios otros compuestos se
mencionan también brevemente.
El documento de patente internacional WO 02
50027 A reclama una prioridad anterior a la fecha de prioridad de
la solicitud presente y representa, en cuanto se refiere a la
prioridad reclamada, técnica anterior bajo el artículo
54(3) de EPC. Se refiere a 1,2-difenilazetidinonas, un método para la producción de las mismas, los medicamentos que las contienen, y su uso para tratar trastornos del metabolismo lipídico. Este documento menciona también brevemente combinaciones de los compuestos allí reivindicados con varios otros compuestos biológicamente activos.
54(3) de EPC. Se refiere a 1,2-difenilazetidinonas, un método para la producción de las mismas, los medicamentos que las contienen, y su uso para tratar trastornos del metabolismo lipídico. Este documento menciona también brevemente combinaciones de los compuestos allí reivindicados con varios otros compuestos biológicamente activos.
En una realización la presente invención
proporciona una composición como se define en la reivindicación 1 y
las reivindicaciones que dependen de ella.
Además, se proporcionan combinaciones
terapéuticas como se definen en la reivindicación 2 y sus
reivindicaciones dependientes.
Se proporcionan también composiciones
farmacéuticas para el tratamiento o prevención de un trastorno
vascular, seleccionado de la hiperlipidemia, aterosclerosis,
hipercolesterolemia, diabetes, obesidad que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de las composiciones o combinaciones
terapéuticas anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Usos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
una condición vascular seleccionada de la hiperlipidemia,
aterosclerosis, hipercolesterolemia, diabetes, obesidad.
Los secuestrantes de ácidos biliares (resinas de
intercambio de aniones insolubles) se unen a los ácidos biliares en
el intestino, interrumpiendo la circulación enterohepática de los
ácidos biliares y causando un aumento en la excreción fecal de
esteroides. El uso de secuestrantes de los ácidos biliares es
deseable debido a su forma de acción no sistémica. Los
secuestrantes de ácidos biliares pueden disminuir el colesterol
intrahepático y promover la síntesis de receptores apo B/E (LDL)
que se unen al LDL del plasma para disminuir adicionalmente las
concentraciones de colesterol en la sangre.
Secuestrantes de ácidos biliares adecuados son
la colestiramina (un copolímero de
estireno-divinilbenceno que contiene grupos
catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a los ácidos
biliares, tales como QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® comercializados
por Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolímero
de dietilenotriamina y
1-cloro-2,3-epoxipropano,
tales como comprimidos de COLESTID® comercializados por Pharmacia),
hidrocloruro de colesevelam (tal como comprimidos de WelChol®
(poli(hidrocloruro de alilamina) entrecruzado con
epiclorhidrina y alquilado con 1-bromodecano y
(bromuro de
6-bromohexil)-trimetilamonio)
comercializados por Sankyo, y mezclas de los mismos.
El (los) secuestrante(es) de ácidos
biliares como se definió anteriormente se administran en una
cantidad terapéuticamente eficaz para tratar el trastorno
especificado, por ejemplo en una dosis diaria preferiblemente en el
intervalo de 1 a 50 gramos por día, y más preferiblemente 2 a 16
gramos por día, administrado en una dosis unitaria o en
2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo,
se determina por el médico a cargo y depende de tales factores como
la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, condición y
respuesta del paciente.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa aquella cantidad de un agente terapéutico de la
composición, tal como el (los) secuestrante(es) de ácidos
biliares como se definió anteriormente, el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II y agentes farmacológicos o
terapéuticos descritos a continuación, que provocarán una respuesta
biológica o médica de un tejido, sistema, animal o mamífero que se
busca por el administrador (tal como un investigador, médico o
veterinario) que incluye aliviar los síntomas del trastorno o
enfermedad que se trata y prevenir, ralentizar o detener la
progresión de uno o más trastornos por ejemplo, trastornos
vasculares, tales como la hiperlipidemia (por ejemplo
aterosclerosis, hipercolesterolemia o sitosterolemia), diabetes,
obesidad.
Como se usa aquí "terapia de combinación" o
"combinación terapéutica" significa la administración de dos o
más agentes terapéuticos, tal como secuestrante(es) de ácidos
biliares e inhibidor(es) de la absorción de esteroles, para
prevenir o tratar un trastorno, por ejemplo un trastorno vascular,
tal como la hiperlipidemia (por ejemplo aterosclerosis,
hipercolesterolemia o sitosterolemia), diabetes, obesidad. Como se
usa aquí, "vascular" comprende cardiovascular, cerebrovascular
y combinaciones de los mismos. Dicha administración incluye la
coadministración de estos agentes terapéuticos en una forma
sustancialmente simultánea, tal como en un comprimido o cápsula
únicos con una proporción fija de ingredientes activos o en cápsulas
múltiples separadas para cada agente terapéutico. Dicha
administración incluye también el uso de cada tipo de agente
terapéutico de forma secuencial. En cualquier caso, el tratamiento
que usa la terapia de combinación proporcionará efectos
beneficiosos en el tratamiento del trastorno. Una ventaja potencial
de la terapia de combinación que se describe aquí puede ser la
reducción en la cantidad requerida de un compuesto terapéutico
individual o una reducción en la cantidad total de compuestos
terapéuticos que es eficaz para tratar el trastorno. Usando una
combinación de agentes terapéuticos, puede reducirse los efectos
secundarios de los compuestos individuales cuando se compara con la
monoterapia, lo que puede mejorar el cumplimiento del paciente con
el régimen de fármacos. Además, pueden seleccionarse agentes
terapéuticos que proporcionen un intervalo más amplio de efectos
complementarios o formas complementarias de acción.
Como se describió anteriormente, las
composiciones, composiciones farmacéuticas y combinaciones
terapéuticas de la presente invención comprenden una o más
azetidinonas sustituidas e inhibidores de la absorción de esteroles
según la fórmula II descritos en detalle a continuación. Como se usa
aquí, el término "inhibidor de la absorción de esteroles"
significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más
esteroles, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente
eficaz (inhibidora de la absorción del esterol) a un mamífero.
Los inhibidores de la absorción de esteroles
útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos
de la presente invención son representados por la Fórmula (II) que
se mostrará más tarde.
Los compuestos de la invención tienen al menos
un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto se contemplan todos
los isómeros, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,
tautómeros y racematos de los compuestos de Fórmula (II) (donde
existan) como parte de esta invención. La invención incluye isómeros
d y l tanto en forma pura como en mezclas, incluyendo mezclas
racémicas. Pueden prepararse los isómeros usando técnicas
convencionales, o haciendo reaccionar materiales de partida
ópticamente puros o enriquecidos en un isómero óptico o separando
los isómeros de un compuesto de Fórmula (II).
Aquellos con conocimientos de la técnica
reconocerán que en algunos de los compuestos de la Fórmula (II), un
isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros
isómeros.
Los compuestos de la invención con un grupo
amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sales son el ácido hidroclorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico,
fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros
ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos a aquellos con
conocimientos de la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto
la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir la sal. La base libre puede regenerarse tratando la sal con
una solución de la base acuosa adecuada diluida tal como
bicarbonato sódico acuoso diluido. La base libre se diferencia de su
sal respectiva en algún grado en ciertas propiedades físicas, tales
como la solubilidad en disolventes polares, pero la sal es por lo
demás equivalente a su base libre respectiva para los propósitos de
la invención.
Ciertos compuestos de la invención son ácidos
(por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo).
Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases
inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de dichas sales son la sal
sódica, potásica, cálcica, de aluminio, de oro y de plata. También
se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente
aceptables tales como el amoniaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina.
Como se usa aquí el término "solvato"
significa un complejo molecular o iónico de moléculas o iones del
disolvente con las del soluto (por ejemplo, uno o más compuestos de
la Fórmula II, isómeros de los compuestos de la Fórmula II).
Ejemplos de disolventes útiles incluyen disolventes polares,
próticos tales como el agua y/o alcoholes (por ejemplo
metanol).
En la presente invención, un inhibidor de
esteroles de la Fórmula (II) (ezetimiba) útil en las composiciones,
combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención está
representado por la Fórmula (II) a continuación:
o sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos de los compuesto de Fórmula
(II).
Pueden prepararse compuestos de la Fórmula II
por una variedad de métodos bien conocidos a aquellos con
conocimientos de la técnica, por ejemplo tales como se describen en
los documentos de patente de Estados Unidos números 5.631.365,
5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, el documento de solicitud de
patente provisional de Estados Unidos número 60/279.288 presentado
el 28 de Marzo del 2001, y el documento de solicitud de patente
internacional PCT número WO 93/02048 y en el ejemplo a
continuación. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos adecuados
de Fórmula II por un método que comprende las etapas de:
(a) tratar con una base fuerte una lactona de
la Fórmula A o B:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R' y R^{2}' son R y
R^{2}, respectivamente, o son grupos hidroxi adecuadamente
protegidos; Ar^{10} es Ar^{1}, un grupo arilo sustituido con
hidroxi adecuadamente protegido o un arilo sustituido con amino
adecuadamente protegido; y el resto de las variables son como se ha
definido anteriormente para la Fórmula I, con la condición que en
la lactona de fórmula B, cuando n y r son cada una cero, p es
1-4;
(b) hacer reaccionar el producto de la etapa
(a) con una imino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar^{20} es Ar^{2}, un
grupo arilo sustituido con hidroxi adecuadamente protegido o un
arilo sustituido con amino adecuadamente protegido; y Ar^{30} es
Ar^{3}, un grupo arilo sustituido con hidroxi adecuadamente
protegido o un arilo sustituido con amino adecuadamente
protegido;
(c) detener la reacción con un ácido;
(d) opcionalmente eliminar los grupos
protectores de R', R^{2'}, Ar^{10}, Ar^{20} y Ar^{30},
cuando están presentes; y
(e) opcionalmente funcionalizar los
sustituyentes hidroxi o amino en R, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3}.
Usando las lactonas mostradas anteriormente, se
obtienen los compuestos de fórmula IA y IB como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables son como se
definieron anteriormente;
y
en donde las variables son como se
definieron
anteriormente.
La dosis diaria del inhibidor de la absorción de
esteroles de fórmula (II) preferiblemente está en el intervalo de
0,1 a 1.000 mg por día, y más preferiblemente 0,25 a 50 mg/día
administrada en una dosis unitaria o en 2-4 dosis
divididas. La dosis exacta, sin embargo, se determina por el médico
a cargo y depende de la potencia del compuesto administrado, la
edad, peso, condición y respuesta del paciente.
En la administración de sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriores, los pesos indicados
anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o la base
equivalente del compuesto terapéutico derivado de la sal.
En una realización, las composiciones o
combinaciones terapéuticas pueden además comprender uno o más
agentes farmacológicos o terapéuticos o fármacos tales como
inhibidores de la biosíntesis del colesterol y/o agentes reductores
de los lípidos descritos a continuación.
En otra realización, la composición puede además
comprender uno o más inhibidores de la biosíntesis del colesterol
coadministrados con o en combinación con secuestrante(es) de
ácidos biliares e inhibidor(es) de la absorción del
colesterol descritos anteriormente.
Ejemplos de inhibidores de la biosíntesis del
colesterol para uso en las composiciones, las combinaciones
terapéuticas y métodos de la presente invención incluyen inhibidores
competitivos de HMG CoA reductasa, la etapa limitante de la
velocidad en la biosíntesis del colesterol, los inhibidores de la
escualeno sintasa, inhibidores de la escualeno epoxidasa y mezclas
de los mismos. Ejemplos de inhibidores de la HMG CoA reductasa
adecuados incluyen las estatinas tales como la lovastatina (por
ejemplo MEVACOR® que está comercializado por Merck & Co),
pravastatina (por ejemplo PRAVACHOL® que está comercializado por
Bristol Meyers Squibb), fluvastatina, sinvastatina (por ejemplo
ZOCOR® que está comercializado por Merck & Co), atorvastatina,
cerivastatina, Cl-981, y pitavastatina (tal como
NK-104 de Negma Kowa de Japón); inhibidores de HMG
CoA sintetasa, por ejemplo L-659.699 (ácido
(E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7
R-trimetil-2,4-undecadienoico);
inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina
1; e inhibidores de la escualeno epoxidasa, por ejemplo,
NB-598 (hidrocloruro de
((E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benceno-metanamina)
y otros inhibidores de la biosíntesis de esteroles tal como
DMP-565. Inhibidores preferidos de HMG CoA reductasa
incluyen lovastatina, pravastatina y sinvastatina. El inhibidor más
preferido de HMG CoA reductasa es la sinvastatina.
Generalmente, una dosis diaria de inhibidor de
la biosíntesis de colesterol de fórmula (II) puede estar en el
intervalo de 0,1 a 160 mg por día, y preferiblemente de 0,2 a 80
mg/día en dosis única o dividida en 2-3 dosis.
En otra realización preferida, la composición
comprende el compuesto de fórmula (II) en combinación con uno o más
secuestrantes de ácidos biliares y uno o más inhibidores de la
biosíntesis del colesterol. En esta realización, el secuestrante de
ácidos biliares preferiblemente se selecciona de la colestiramina
y/o colestipol. Preferiblemente el inhibidor de la biosíntesis del
colesterol comprende uno o más inhibidores de HMG CoA reductasa, tal
como, por ejemplo, lovastatina, pravastatina y/o sinvastatina. Más
preferiblemente, la composición o tratamiento comprende el
compuesto de fórmula (II) en combinación con la sinvastatina y
colestiramina o colestipol.
También útiles en la presente invención son
composiciones o combinaciones terapéuticas que pueden comprender
además al menos uno (uno o más) activadores de los receptores
activados por proliferador de peroxisoma (PPAR). Los activadores
actúan como agonistas de los receptores activados por proliferador
de peroxisoma. Se han identificado tres subtipos de PPAR, y se
llaman receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma
(PPAR\alpha), receptor gamma activado por proliferador de
peroxisoma (PPAR\gamma) y receptor delta activado por proliferador
de peroxisoma (PPAR\delta). Debería mencionarse que PPAR\delta
es también referido en la bibliografía como PPAR\beta y como
NUC1, y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor.
PPAR\alpha regula el metabolismo de los
lípidos. PPAR\alpha es activado por fibratos y un número de ácidos
grasos de cadena media y larga, y está envuelto en la estimulación
de la oxidación \beta de los ácidos grasos. Los subtipos del
receptor PPAR\gamma están envueltos en la activación del programa
de diferenciación de adipocitos y no están envueltos en la
estimulación de la proliferación de los peroxisomas en el hígado. El
PPAR\delta se ha identificado como útil para aumentar las
concentraciones de la lipoproteína de densidad alta (HDL) en los
seres humanos. Véase, por ejemplo, el documento de patente
internacional WO 97/28149.
Los compuestos activadores de PPAR\alpha son
útiles para, entre otras cosas, disminuir los triglicéridos,
disminuyendo moderadamente las concentraciones de LDL y aumentando
las concentraciones de HDL. Ejemplos útiles de activadores de
PPAR\alpha incluyen los fibratos.
Ejemplos de derivados adecuados del ácido
fíbrico ("fibratos") incluyen clofibrato (tal como
2-(p-clorofenoxi)-2-methyl-propionato
de etilo, por ejemplo cápsulas de ATROMID-S®
comercializadas por Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (tal
como ácido
5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetil
pentanoico, por ejemplo comprimidos de LOPID® comercializados por
Parke Davis); ciprofibrato (número de registro de C.A.S.
52214-84-3, véase el documento de
patente de Estados Unidos número 3.948.973; bezafibrato (número de
registro de C.A.S. 41859-67-0, véase
el documento de patente de Estados Unidos número 3.781.328;
clinofibrato (número de registro de C.A.S.
30299-08-2, véase el documento de
patente de Estados Unidos número 3.716.583); binifibrato (número de
registro de C.A.S. 69047-39-8, véase
BE 884722); lifibrol (número de registro de C.A.S.
96609-16-4); fenofibrato (tal como
TRICOR® fenofibrato micronizado (1-metiletil éster
del ácido
2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico),
que está comercializado por Abbott Laboratories o LIPANTHYL®
fenofibrato micronizado comercializado por Labortoire Founier,
France) y mezclas de los mismos. Estos compuestos pueden usarse en
una variedad de formas, incluyendo la forma ácida, forma de sal,
racematos, enantiómeros, zwiteriones y tautómeros.
Otros ejemplos de activadores de PPAR\alpha
útiles en la práctica de la presente invención incluyen compuestos
de fluorofenilo adecuados como se describe en el documento de
patente de Estados Unidos número 6,028,109; ciertos compuestos
fenilpropiónicos sustituidos como se describe en el documento de
patente internacional número WO 00/75103 y compuestos activadores
de PPAR\alpha como se describe en el documento de patente
internacional número WO 98/43081.
Ejemplos de activadores adecuados de
PPAR\gamma incluyen derivados de glitazonas or tiazolidinodionas,
tales como: troglitazona (tal como REZULlN® troglitazona
(-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona)
comercializada por Parke-Davis); rosiglitazona (tal
como AVANDIA® maleato de rosiglitazona
(-5-[[4-[2-(metil-2piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona,
(Z)-2-butenodioato) (1:1)
comercializada por SmithKline Beecham) y pioglitazona (tal como
ACTOS^{TM} hidrocloruro de pioglitazona (monohidrocloruro de
5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-]tiazolidinodiona),
comercializada por Takeda Pharmaceuticals). Otras tiazolidinodionas
útiles incluyen ciglitazona, englitazona, darglitazona y BRL 49653
como se describe en el documento de patente internacional WO
98/05331; los compuestos activadores de PPAR\gamma descritos en
el documento de patente internacional WO 00/76488; y los compuestos
activadores de PPAR\gamma descritos en el documento de patente de
Estados Unidos número 5.994.554.
Otros compuestos activadores de PPAR\gamma
útiles incluyen ciertos acetilfenoles como se describe en el
documento de patente de Estados Unidos número 5.859.051; ciertos
compuestos de fenilquinolina como se describe en el documento de
patente internacional WO 99/20275; compuestos de arilo como se
describe en el documento de patente internacional WO 99/38845;
ciertos compuestos de fenilo 1,4-disustituidos como
se describe en el documento de patente internacional WO 00/63161;
ciertos compuestos de arilo como se describe en el documento de
patente internacional WO 01/00579; compuestos del ácido benzoico
como se describe en los documentos de patente internacional WO
01/12612 y WO 01/12187; y compuestos sustituidos del ácido
4-hidroxi-fenilalcónico como se
describe en el documento de patente internacional WO 97/31907.
Los compuestos PPAR\delta son útiles para,
entre otras cosas, disminuir las concentraciones de triglicéridos
o aumentar las concentraciones de HDL. Ejemplos de activadores de
PPAR\delta incluyen derivados adecuados del tiazol y del oxazol,
tales como el número de registro de C.A.S.
317318-32-4, como se describe en el
documento de patente internacional WO 01/00603; ciertos ácidos
fluoro, cloro o tiofenoxi fenilacéticos como se describe en el
documento de patente internacional WO 97/28149; análogos adecuados
de ácidos grasos
no-\beta-oxidables como se
describe en el documento de patente de Estados Unidos número
5.093.365; y compuestos PPAR\delta como se describe en el
documento de patente internacional WO 99/04815.
Además, los compuestos que tienen
funcionalidades múltiples para activar varias combinaciones de
PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta son también útiles en la
práctica de la presente invención. Ejemplos incluyen ciertos
compuestos arilo sustituidos como se describe en el documento de
patente de Estados Unidos número 6.248.781; los documentos de
patente internacional WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO
00/23445; WO 00/23451; y WO 00/63153, se describen como compuestos
útiles activadores de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma. Otros ejemplos
de compuestos activadores de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma incluyen
compuestos activadores como se describe en el documento de patente
internacional WO 97/25042; compuestos activadores como se describe
en el documento de patente internacional WO 00/63190; compuestos
activadores como se describe en el documento de patente
internacional WO 01/21181; compuestos de
biaril-oxa(tia)zol como se describe en
el documento de patente internacional WO 01/16120; compuestos como
se describen en los documentos de patente internacional WO 00/63196
y WO 00/63209; compuestos de
5-aril-2,4-tiazoilidinodiona
sustituidos como se describe en el documento de patente de Estados
Unidos Nº 6.008.237; compuestos de ariltiazolidinodiona y
ariloxazolidinodiona como se describen en los documentos de patente
internacional WO 00/78312 y WO 00/78313G; GW2331 o compuestos de
(2-(4-[difluorofenil]-1
heptilureido)etil]fenoxi)-2-metilbutírico
como se describe en el documento de patente internacional WO
98/05331; compuestos de arilo como se describe en el documento de
patente de Estados Unidos número 6.166.049; compuestos de oxazol
como se describe en el documento de patente internacional WO
01/17994; y compuestos de ditiolano como se describe en los
documentos de patente internacional WO 01/25225 y WO 01/25226.
Otros compuestos activadores de PPAR útiles
incluyen compuestos de
benciltiazolidino-2,4-diona
sustituidos como se describe en los documentos de patente
internacional WO 01/14349, WO 01/14350 y WO/01/04351; compuestos
mercaptocarboxílicos como se describe en el documento de patente
internacional WO 00/50392; compuestos de ascofuranona como se
describe en el documento de patente internacional WO 00/53563;
compuestos carboxílicos como se describe en el documento de patente
internacional WO 99/46232; compuestos como se describe en el
documento de patente internacional WO 99/12534; compuestos
bencénicos como se describe en el documento de patente internacional
WO 99/15520; compuestos de o-anisamida como se
describe en el documento de patente internacional WO 01/21578; y
compuestos activadores de PPAR como se describe en el documento de
patente internacional WO 01/40192.
Los activadores de receptores activados por
proliferador de peroxisoma se administran en una cantidad
terapéuticamente eficaz para tratar el trastorno especificado, por
ejemplo en una dosis diaria preferiblemente en el intervalo de 50 a
3.000 mg por día, y más preferiblemente 50 a 2.000 mg por día, dados
en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. La
dosis exacta, sin embargo, se determina por el médico a cargo y
depende de tales factores como la potencia del compuesto
administrado, la edad, peso, trastorno y respuesta del paciente.
En una realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden comprender además uno
o más inhibidores del trasporte de ácidos biliares del íleo
("IBAT") (o inhibidores del trasporte de ácidos biliares
co-dependientes de sodio apical "ASBT")
coadministrados con o en combinación con los secuestrante(es)
de ácidos biliares e inhibidores de la absorción de esteroles de
fórmula II descritos anteriormente. Los inhibidores IBAT pueden
inhibir el transporte de ácidos biliares para disminuir las
concentraciones de LDL. Ejemplos de inhibidores IBAT adecuados
incluyen benzotiepinas tales como compuestos terapéuticos que
comprenden una estructura
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina
1,1-dióxido tales como se describen en la solicitud
del documento de patente internacional PCT número WO 00/38727.
Generalmente, una dosis diaria total de
inhbidor(es) IBAT puede estar en el intervalo de 0,01 a 1.000
mg/día, y preferiblemente 0,1 a 50 mg/día en dosis unitarias o
divididas en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden comprender además
ácido nicotínico (niacina) y/o derivados del mismo coadministrados
con o en combinación con el (los) secuestrante(es) de ácidos
biliares y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II
descrito anteriormente.
Como se usa aquí, el término "derivado del
ácido nicotínico" significa un compuesto que comprende una
estructura de
piridina-3-carboxilato o una
estructura de
pirazina-2-carboxilato, que incluye
formas ácidas, sales, ésteres, zwiteriones y tautómeros, cuando son
posibles. Ejemplos de derivados de ácido nicotínico incluye
niceritrol, nicofuranosa y acipimox (ácido 5-metil
pirazina-2-carboxílico 4-óxido). El
ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de
VLDL y su metabolito LDL y aumentan las concentraciones de HDL y apo
A-1. Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico
adecuado es NIASPAN® (comprimidos de liberación retardada de
niacina) que están comercializados por Kos.
Generalmente, una dosis diaria total de ácido
nicotínico o un derivado del mismo puede estar en el intervalo de
500 a 10.000 mg/día, preferiblemente de 1.000 a 8.000 mg/día, y más
preferiblemente de 3.000 a 6.000 mg/día en dosis unitarias o dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender uno
o más inhibidores de acilCoA:colesterol O-aciltransferasa
("ACAT"), que puede reducir las concentraciones de LDL y VLDL
coadministrados con o en combinación con el (los)
secuestrante(es) de ácidos biliares y el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente. ACAT es
una enzima responsable de esterificar el colesterol intracelular en
exceso y puede reducir la síntesis de VLDL, que es un producto de la
esterificación del colesterol, y la sobreproducción de
lipoproteínas que contienen apo B-100.
Ejemplos de inhibidores de ACAT útiles incluyen
la avasimiba
([[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]ácido
sulfámico, éster
2,6-bis(1-metiletil)fenílico
antiguamente conocida como Cl-1011),
HL-004, lecimibida (DuP-128) y
CL-277082 (N-(2,4
difluorofenol)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea).
Véase P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments
in Dislipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;
60(1); 55-93.
Generalmente, una dosis diaria total de
inhibidor(es) ACAT puede estar en el intervalo de 0,1 a 1.000
mg/día en dosis unitarias o 2-4 dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender uno
o más inhibidores de la proteína de transferencia del éster de
colesterilo ("CETP") coadministrado con o en combinación con
el (los) secuestrante(es) de ácidos biliares y el inhibidor
de la absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente.
CETP es responsable del intercambio o transferencia de HDL que lleva
el éster de colesterilo y triglicéridos en VLDL.
Ejemplos de inhibidores CETP adecuados se
describen en la solicitud de patente internacional PCT número WO
00/38721 y el documento de patente de Estados Unidos Nº 6.147.090.
Los inhibidores de la hidrolasa del éster de colesterilo
pancreático tales como WAY-121898 pueden ser también
coadministrados con o en combinación con el (los)
secuestrante(es) de ácidos biliares y el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente.
Generalmente, una dosis diaria total de
inhibidor(es) CETP puede estar en el intervalo de alrededor
de 0,01 a alrededor de 1.000 mg/día, y preferiblemente alrededor de
0,5 a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal/día en dosis unitarias
o dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender
probucol o derivados del mismo (tal como AGI-1067 y
otros derivados descritos en los documentos de patente de Estados
Unidos números 6.121.319 y 6.147.250), los cuales pueden reducir las
concentraciones de LDL, coadministrados con o en combinación con el
(los) secuestrante(es) de ácidos biliares y el inhibidor de
la absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente.
Generalmente, una dosis diaria total de probucol
o derivados del mismo puede estar en el intervalo de 10 a 2.000
mg/día, y preferiblemente 500 a 1.500 mg/día en dosis única o
dividida en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprende
activadores del receptor de lipoproteína (LDL) de baja densidad,
coadministrados con o en combinación con el (los) secuestran-
te(es) de ácidos biliares y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente. Ejemplos de activadores del receptor LDL adecuados incluye HOE-402, un derivado de imidazolidinil-pirimidina que directamente estimula la actividad del receptor LDL. Véase M. Huettinger et al., "Hipolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.
te(es) de ácidos biliares y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente. Ejemplos de activadores del receptor LDL adecuados incluye HOE-402, un derivado de imidazolidinil-pirimidina que directamente estimula la actividad del receptor LDL. Véase M. Huettinger et al., "Hipolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.
Generalmente, una dosis diaria total de
activador(es) del receptor LDL puede estar en el intervalo de
1 a 1000 mg/día en dosis unitaria o dividida en 2-4
dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender
aceite de pescado, que contiene ácidos grasos Omega 3
(3-PUFA), que pueden reducir las concentraciones de
VLDL y triglicéridos, coadministrados con o en combinación con el
(los) secuestrante(es) de ácidos biliares y el inhibidor de
la absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente.
Generalmente, una dosis diaria total de aceite de pescado o ácidos
grasos Omega 3 puede estar en el intervalo de 1 a 30 gramos por día
en dosis unitaria o dividida en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender
fibras naturales solubles en agua, tal como psyllium, guar, avena y
peptina, que pueden reducir las concentraciones de colesterol,
coadministradas con o en combinación con el (los)
secuestrante(es) de ácidos biliares y el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente.
Generalmente, una dosis diaria total de fibras naturales solubles
en agua puede estar en el intervalo de 0,1 a 10 gramos por día en
dosis unitaria o dividida en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender
esteroles de plantas, estanoles de plantas y/o ésteres de ácidos
grasos de estanoles de plantas, tales como el éster de sitostanol
usado en la margarina del BENECOL®, que puede reducir las
concentraciones de colesterol, coadministrado con o en combinación
con el (los) secuestrante(es) de ácidos biliares y el
inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II descrito
anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de esteroles de
plantas, estanoles de plantas y/o ésteres de ácidos grasos de
estanoles de plantas pueden estar en el intervalo de 0,5 a 20 gramos
por día en dosis unitaria o dividida en 2-4
dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender
antioxidantes, tales como probucol, tocoferol, ácido ascórbico,
\beta-caroteno y selenio, o vitaminas tales como
la vitamina B_{6} o la vitamina B_{12}, coadministradas con o
en combinación con el (los) secuestrante(es) de ácidos
biliares y el inhibidor de la absorción de esteroles descrito
anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de
antioxidantes o vitaminas puede estar en el intervalo de 0,05 a 10
gramos por día en dosis unitaria o dividida en 2-4
dosis.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden además comprender
inhibidores de monocitos y macrófagos tales como ácidos grasos
poliinsaturados (PUFA), hormonas tiroideas que incluyen análogos de
tiroxina tales como CGS-26214 (un compuesto de
tiroxina con un anillo fluorado), terapia génica y el uso de
proteínas recombinantes tales como apo E recombinante,
coadministrado con o en combinación con el (los)
secuestrante(es) de ácidos biliares y el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente.
Generalmente, una dosificación diaria total de estos agentes puede
estar en el intervalo de 0,01 a 1.000 mg/día en dosis unitarias o
divididas en 2-4 dosis.
También útiles en la presente invención son
composiciones que además comprenden agentes de reemplazamiento
hormonal y composiciones de reemplazamiento hormonal. Agentes
hormonales eficaces y composiciones para la terapia de
reemplazamiento hormonal de la presente invención incluyen
andrógenos, estrógenos, progestinas, sus sales farmacéuticamente
aceptables y derivados de los mismos. Las combinaciones de estos
agentes y composiciones son también útiles.
La dosificación de combinaciones de andrógenos y
estrógenos varía, deseablemente desde 1 mg a 4 mg de andrógeno y
desde 1 mg a 3 mg de estrógeno. Los ejemplos incluyen, pero no están
limitados a, combinaciones de andrógeno y estrógeno tales como la
combinación de estrógenos esterificados (sulfato sódico de estrona y
sulfato sódico de aquilina) y metiltestoesterona
(17-hidroxi-17-metil-,
(17B)-androst-4-en-3-ona)
comercializada por Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marieta, GA, con
el nombre registrado de Estratest^{TM}.
Los estrógenos y combinaciones de estrógenos
pueden variar en la dosificación desde 0,01 mg hasta 8 mg,
deseablemente desde 0,3 a 3,0 mg. Ejemplos de estrógenos eficaces y
combinaciones de estrógenos eficaces incluyen:
(a) la mezcla de nueve (9) sustancias
estrogénicas sintéticas que incluye sulfato sódico de estrona,
sulfato sódico de equilina, sulfato sódico de
17\alpha-dihidroequilina, sulfato sódico de
17\alpha-estradiol, sulfato sódico de
17\beta-dihidroequilina, sulfato sódico de
17\alpha-dihidroequilenina, sulfato sódico de
17\beta-dihidroequilenina, sulfato sódico de
equilenina y sulfato sódico de 17\beta-estradiol;
comercializada por Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH,
con el nombre registrado de Cenestin^{TM};
(b) etinil estradiol
(19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ino-3,17-diol;
comercializado por Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, con
el nombre registrado de Estinil^{TM};
(c) Combinaciones de estrógeno esterificado
tales como sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina;
comercializado por Solvay con el nombre de Estratab y por Monarch
Pharmaceuticals, Bristol, TN, con el nombre registrado de
Menest^{TM};
(d) Estropipato (piperazina
estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
3-(sulfoxi)-estrona); comercializado por Pharmacia
& Upjohn, Peapack, NJ, con el nombre registrado de Ogen^{TM}
y por Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, con el nombre
registrado de Ortho-Est^{TM}; y
(e) Estrógenos conjugados
(17\alpha-dihidroequilina,
17\alpha-estradiol, y
17\beta-dihidroequilina), comercializado por
Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Filadelfia, PA, con el
nombre registrado de PremarinTM.
Las progestinas y los estrógenos pueden también
administrarse en una variedad de dosificaciones, generalmente de
0,05 a 2,0 mg de progestina y 0,001 mg a 2 mg de estrógeno,
deseablemente de 0,1 mg a 1 mg de progestina y 0.01 mg a 0,5 mg de
estrógeno. Los ejemplos de combinaciones de estrógeno y progestina
que pueden variar en dosificación y régimen incluyen:
(a) la combinación de estradiol
(estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
hemihidrato) y noretindrona
(17\beta-acetoxi-19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona);
que está comercializado por Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, con
el nombre registrado de Activella^{TM};
(b) la combinación de levonorgestrol
(d(-)-13\beta-etil-17\alpha-etinil-17\beta-hidroxigon-4-en-3-ona)
y etinil estradiol; comercializado por Wyeth-Ayerst
con el nombre registrado de Alesse^{TM}, por Watson Laboratories
Inc., Corona, CA, con los nombres registrados de Levora y Trivora
Monarch Pharmaceuticals, con el nombre registrado de
Nordette^{TM}, y por Wyeth-Ayerst con el nombre
registrado de Triphasil^{TM};
(c) la combinación de diacetato de etinodiol
(19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-ino-3\beta,
17-diol diacetato) y etinil estradiol;
comercializado por G.D. Searle & Co., Chicago, IL, con el nombre
registrado de Demulen^{TM} y de Watson con el nombre registrado
de Zovia^{TM};
(d) la combinación de desogestrol
(13-etil-11-metileno-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20in-17-ol)
y etinil estradiol; comercializado por Organon con los nombres
registrados de Desogen^{TM} y Mircette^{TM}, y por
Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Raritan, NJ, con el
nombre registrado de Orto-Cept^{TM};
(e) la combinación de noretindrona y etinil
estradiol; comercializado por Parke-Davis, Morris
Plains, NJ, con los nombres registrados de Estrostep^{TM} y
Femhrt^{TM}, por Watson con los nombres registrados de
Microgestin^{TM}, Necom^{TM}, y
Tri-Norinyl^{TM}, por Orto-McNeil
con los nombres registrados de Modicon^{TM} y
Ortho-Novum^{TM}, y por Warmer Chilcott
Laboratories, Rockaway, NJ, con el nombre registrado de
Ovcon^{TM};
\global\parskip1.000000\baselineskip
(f) la combinación de norgestrol
((\pm)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-preg-4-en-20-in-3-ona)
y etinil estradiol; comercializado por Wyeth-Ayerst
con los nombres registrados de Ovral^{TM} y Lo/Ovral^{TM}, y por
Watson con los nombres registrados de Ogestrel^{TM} y
Low-Ogestrel^{TM};
(g) la combinación de noretindrona,
etinilestradiol, y mestranol
(3-metoxi-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol);
comercializado por Watson con los nombres registrados de
Brevicon^{TM} y Norinil^{TM};
(h) la combinación de
17\beta-estradiol(estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol)
y norgestimato
(17\alpha-17-(acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima)
micronizado; comercializado por Ortho-McNeil con el
nombre registrado de Ortho-Prefest^{TM};
(i) la combinación de norgestimato (18,
19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona),
17-(acetiloxi)-13-etil-oxima,
(17(\alpha)-(+)-) y etinil estradiol; comercializado por
Ortho-McNeil con los nombres registrados de Ortho
Cyclen^{TM} y Ortho tri-Cyclen^{TM}; y
(j) la combinación de estrógenos conjugados
(sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina) y acetato
de medroxiprogesterona (20-diona,
17-(acetiloxi)-6-metil-,
(6(\alpha))-pregn-4-eno-3);
comercializado por Wyerst-Ayerst con los nombres
registrados de Premphase^{TM} y Prempro^{TM}.
En general, una dosificación de progestinas
puede variar de 0,05 mg a 10 mg o hasta 200 mg si se administra
progesterona micronizada. Ejemplos de progestinas incluyen
noretindrona; comercializada por ESI Lederle, Inc., Filadelfia, PA,
con el nombre registrado de Aygestin^{TM}, por
Ortho-McNeil con el nombre registrado de
Micronor^{TM} y por Watson con el nombre registrado de
Nor-QD^{TM}; norgestrol; comercializado por
Wyeth-Ayerst con el nombre registrado de
Ovrette^{TM}; progesterona
(pregn-4-eno-3,20-diona)
micronizada; comercializada por Solvay con el nombre registrado de
Prometrium^{TM}; y acetato de medroxiprogesterona; comercializado
por Pharmacia & Upjohn con el nombre registrado de
Provera^{TM}.
Las composiciones, o combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden además comprender una o más
medicaciones de control de la obesidad. Medicaciones de control de
la obesidad útiles incluyen fármacos que reducen la ingesta
energética o suprimen el apetito, fármacos que aumentan el gasto
energético y agentes de partición de los nutrientes. Medicaciones
de control de la obesidad adecuadas incluyen agentes noradrenérgicos
(tales como dietilpropión, mazindol, fenilpropanolamina,
fentermina, fendimetrazina, tartrato de fendamina, metanfetamina,
fendimetrazina y tartrato de fendimetrazina); agentes
serotoninérgicos (tales como sibutramina, fenfluramina,
dexfenfluramina, fluoxetina, fluroxamina y paroxetina); agentes
termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilina, y agonistas
adrenérgicos \beta3 selectivos); un agente bloqueante alfa; un
kainito o antagonista del receptor AMPA, un receptor estimulado por
la leptina-lipolisis, un inhibidor de la enzima
fosfodiesterasa, un compuesto que tiene secuencias de nucleótido del
gen de la caoba; un polipéptido del factor de crecimiento 10 de
fibroblasto; un inhibidor de la monoamina oxidasa (tal como
befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol,
toloxatona, pirlindol, amiflamina,sercloremina, bazinaprina,
lazabemida, milacemida y caroxazona); un compuesto para aumentar el
metabolismo lipídico (tal como compuestos de evodiamina); y un
inhibidor de lipasa (tal como orlistat). Generalmente, una dosis
total de medicamentos de control de la obesidad descritos
anteriormente puede estar en el intervalo de 1 a 3.000 mg/día,
deseablemente de 1 a 1.000 mg/día y más deseablemente de 1 a 200
mg/día en dosis unitaria o en 2-4 dosis
divididas.
Las composiciones o combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden además comprender uno o más
modificadores de la sangre que son químicamente diferentes de las
azetidinonas sustituidas y los compuestos
\beta-lactámicos sustituidos (por ejemplo el
compuesto II anterior) y los secuestrantes de ácidos biliares
descritos anteriormente, por ejemplo, contienen uno o más átomos
diferentes, tienen un acoplamiento diferente de átomos o un número
diferente de uno o más átomos que el inhibidor de la absorción de
esteroles de fórmula II o los secuestrantes de ácidos biliares
descritos anteriormente. Los modificadores de la sangre útiles
incluyen anticoagulantes (argatrobano, bivalirudina, dalteparina
sódica, desirudina, dicumarol, liapolato sódico, mesilato de
nafamostato, femprocumón, tinzaparina sódica, warfarina sódica);
antitrombóticos (hidrocloruro de anagrelida, bivalirudina,
cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico, hidrocloruro de
dazoxibeno, sulfato de efegatrán, enoxaparina sódica, fluretofeno,
ifetrobán, ifetrobán sódico, lamifibán, hidrocloruro de lotrafibán,
napsagatrán, acetato de orbofibán, acetato de roxifibán,
sibrafibán, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab
aritox); antagonistas del receptor de fibrinógeno (acetato de
roxifibán, fradafibán, orbofibán, hidrocloruro de lotrafibán,
tirofibán, xemilofibán, el anticuerpo monoclonal 7E3, sibrafibán);
inhibidores de plaquetas (cilostazol, bisulfato de clopidogrel,
epoprostenol, epoprostenol sódico, hidrocloruro de ticlopidina,
aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina,
mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam,
dipiridamol); inhibidores de la agregación plaquetaria (acadesina,
beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel,
lifarizina, hidrocloruro de lotrafibán, acetato de orbofibán,
oxagrelato, fradafibán, orbofibán, tirofibán, xemilofibán); agentes
hemoreológicos (pentoxifilina); inhibidor de la coagulación asociado
con lipoproteína; inhibidores del factor VIIa
(4H-3,1-benzoxazin-4-onas,
4H-3,1-benzoxazin-4-tionas,
quinazolin-4-onas,
quinazolin-4-tionas,
benzotiazin-4-onas, péptidos
derivados de TFPI de análogos de péptidos derivados del ácido
imidazolil borónico, ácido
naftalen-2-sulfónico{1-[3-aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amido
trifluoroacetato, ácido
dibenzofuran-2-sulfónico{1-[3-aminometil)-bencil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida,
ácido
toquen-4-sulfónico{1-[3-aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amido
trifluoroacetato, ácido
3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-sulfónico{1-[3-aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida
trifluoroacetato); inhibidores del factor Xa (pirazolinas
disustituidas, triazolinas disustituidas,
n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas sustituidas,
n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas sustituidas,
inhibidor del camino del factor tisular (TFPI), heparinas de bajo
peso molecular, heparinoides, benzimidazolinas, benzoxazolinonas,
benzopiperazinonas, indanonas, derivados del ácido
(amidinoaril)propanoico dibásico, amidinofenilpirrolidinas,
amidinofenilpirrolinas, amidinofenilisoxazolidinas, amidinoindoles,
amidinoazoles, derivados de
bis-arilsulfonilaminobenzamida, inhibidores del
factor Xa peptídico.
Agentes cardiovasculares útiles se seleccionan
de los bloqueantes de los canales de calcio (maleato de clempiazen,
besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina,
nilvadipina, nifedipina, hidrocloruro de teludipina, hidrocloruro
de diltiazén, belfosdil, hidrocloruro de verapamilo, fostedil):
bloqueantes adrenérgicos (hidrocloruro de fenspirida, hidrocloruro
de labetalol, proroxano, hidrocloruro de alfuzosina, acebutolol,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de alprenolol, atenolol,
hidrocloruro de bunolol, hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de
celiprolol, hidrocloruro de cetamolol, hidrocloruro de cicloprolol,
hidrocloruro de dexpropranolol, hidrocloruro de diacetolol,
hidrocloruro de dilevalol, hidrocloruro de esmolol, hidrocloruro de
hexaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloruro de labetalol,
hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de levobunolol,
hidrocloruro de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol,
nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol,
hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de sotalol, timolol,
maleato de timolol, hidrocloruro de tiprenolol, tolamolol,
bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes
adrenérgicos; inhibidores de la enzima que convierte a la
angiotensina (ACE) (hidrocloruro de benazeprilo, benazeprilato,
captopril, hidrocloruro de delaprilo, fosinoprilo sódico,
libenzaprilo, hidrocloruro de moexiprilo, pentoprilo, perindoprilo,
hidrocloruro de quinaprilo, quinaprilato, ramiprilo, hidrocloruro
de espiraprilo, espiraprilato, teprotida, maleato de enalaprilo,
lisinoprilo, zofenoprilo cálcico, erbumina de perindoprilo); agentes
antihipertensivos (altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol,
clorotiazida sódica, hidrocloruro de clonidina, ciclotiazida,
hidrocloruro de delaprilo, hidrocloruro de dilevalol, mesilato de
doxazosina, fosinoprilo sódico, hidrocloruro de guanfacina,
metildopa, succinato de metoprolol, hidrocloruro de moexiprilo,
maleato de monatepilo, hidrocloruro de pelanserina, hidrocloruro de
fenoxibenzamina, hidrocloruro de prazosina, primidolol, hidrocloruro
de quinaprilo, quinaprilato, ramiprilo, hidrocloruro de terazosina,
candesartán, candesartán cilexetil, telmisartán, besilato de
amlodipina, maleato de amlodipina, hidrocloruro de bevantolol);
antagonistas de los receptores de la angiotensina II (candesartán,
irbesartán, losartán potásico, candesartán cilexetil, telmisartán);
agentes antiangina (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina,
hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro
de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de
metoprolol, molsidomina, maleato de monatepilo, primidolol,
hidrocloruro de ranolazina, tosifen, hidrocloruro de verapamilo);
vasodilatadores coronarios (fostedil, hidrocloruro de azaclorzina,
hidrocloruro de cromonar, clonitrato, hidrocloruro de diltiazem,
dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato
de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina, hidrocloruro
de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina,
nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloruro de oxprenolol,
perinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de
propatilo, hidrocloruro de terodilina, tolamolol, verapamilo);
diuréticos (el producto de combinación de hidroclorotiazida y
espironolactona, el producto de combinación de hidroclorotiazida y
triamtereno).
Las composiciones o combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden además comprender una o más
medicaciones antidiabéticas para reducir las concentraciones de
glucosa de la sangre en un ser humano. Medicaciones antidiabéticas
útiles incluyen fármacos que reducen la ingesta de energía o
suprimen el apetito, fármacos que aumentan el gasto de energía y
agentes de partición de nutrientes. Medicaciones antidiabéticas
adecuadas incluyen, sulfonilurea (tal como acetohexamida,
clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida,
gliburida, glibenclamida, tolazamida, y tolbutamida), meglitinida
(tal como repaglinida y nateglinida), biguanida (tal como
metformina y buformina), inhibidores de
alfa-glucosidasa (tal como acarbosa, miglitol,
camiglibosa, y voglibosa), ciertos péptidos (tal como anlintida,
pranlintida, exendina, y péptidos agonistas de
GLP-1), e insulina administrable por vía oral o
composición de insulina para administración intestinal de la misma.
Generalmente, una dosificación total de las medicaciones
antidiabéticas anteriormente descritas puede estar en el intervalo
de 0,1 a 1.000 mg/día en dosis unitaria o 2-4 dosis
divididas.
Las mezclas de cualquiera de los agentes
farmacológicos o terapéuticos descritos anteriormente pueden usarse
en las composiciones y las combinaciones terapéuticas de la presente
invención.
Las composiciones y combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden administrarse a un mamífero con
necesidad de dicho tratamiento en una cantidad terapéuticamente
eficaz para tratar trastornos vasculares tales como la
aterosclerosis, hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, sitosterolemia), diabetes, obesidad. Las
composiciones pueden administrarse de cualquier forma adecuada que
produzca el contacto de estos compuestos con el lugar de acción en
el organismo, por ejemplo en el plasma, hígado o ileo de un
mamífero o mamífero.
La dosis diaria de las composiciones varias y
combinaciones terapéuticas descritas anteriormente puede ser
administrada a un paciente en una dosis única o en dosis parciales
múltiples como se desee. Pueden administrarse las dosis parciales
de 2 a 6 veces al día, por ejemplo. Pueden usarse dosis de
liberación controlada. Cuando se administran el (los) secuestrantes
de ácidos biliares y el inhibidor de la absorción de esteroles de
fórmula II en dosis separadas, el número de dosis de cada
componente administrado por día puede no ser necesariamente el
mismo, por ejemplo un compuesto puede tener una duración de la
actividad mayor y necesitará por lo tanto ser administrado menos
frecuentemente.
Puesto que la presente invención se refiere a la
reducción de las concentraciones o niveles de esteroles del plasma
(especialmente colesterol) por tratamiento con una combinación de
ingredientes activos en donde los ingredientes activos pueden
administrarse separadamente, la invención también se refiere a la
combinación de composiciones farmacéuticas separadas, en forma de
kit. Esto es, se contempla un kit en donde dos unidades separadas
se combinan: una composición farmacéutica que comprende al menos un
secuestrante de ácidos biliares y una composición farmacéutica
separada que comprende al menos un inhibidor de la absorción de
esteroles como se describió anteriormente. El kit preferiblemente
incluirá direcciones para la administración de los componentes
separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los
componentes separados deben ser administrados en diferentes formas
de dosificación (por ejemplo oral y parenteral) o se administran a
diferentes intervalos de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas de tratamiento y
combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden además
comprender uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, uno o
más excipientes y/o uno o más aditivos. Ejemplos de vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen sólidos y/o líquidos tales
como etanol, glicerol, agua. La cantidad de vehículo en la
composición de tratamiento puede estar en el intervalo de 5 a 99% en
peso del peso total de la composición de tratamiento o combinación
terapéutica. Ejemplos no limitativos de excipientes y aditivos
adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen rellenos compatibles
no tóxicos, aglutinantes tales como el almidón, desintegrantes,
tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes,
espesantes, agentes de color, emulsificantes. La cantidad de
excipiente o aditivo puede estar en el intervalo de 0,1 a 90 por
ciento en peso del peso total de la composición de tratamiento o
combinación terapéutica. Una persona versada en la técnica
entendería que la cantidad de vehículo(s), excipientes y
aditivos (cuando están presentes) puede variar.
Las composiciones de tratamiento de la presente
invención pueden ser administradas en cualquier forma de
dosificación convencional, preferiblemente una forma de
dosificación oral tal como una cápsula, comprimido, polvo, sobre,
suspensión o solución. Las formulaciones y composiciones
farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas convencionales
farmacéuticamente aceptables. A continuación se proporcionan varios
ejemplos de preparación de formulaciones de dosificación.
Las formulaciones siguientes ejemplarizan
algunas de las formas de dosificación de esta invención. En cada
formulación, el término "Compuesto activo I" designa un
compuesto de azetidinona sustituido o compuesto
\beta-lactámico de fórmula II y el término
"Compuesto activo II" designa un secuestrante de ácidos
biliares descrito aquí anteriormente.
Ejemplo
(Ejemplo de referencia; no dentro
del alcance de la
invención)
Comprimidos
En la presente invención, el comprimido descrito
anteriormente puede coadministrarse con un comprimido, cápsula,
etc. que comprende una dosis de un compuesto activo II, por ejemplo
un comprido de colestiramina QUESTRAN® como se describió
anteriormente.
Mézclese el ingrediente nº 4 con agua purificada
con un mezclador adecuado para formar una solución de aglutinante.
Pulverícese la solución de aglutinante y después agua sobre los
ingredientes 1, 2, 6 y una porción del ingrediente 5 en un
procesador de lecho fluido para granular los ingredientes.
Continúese la fluidificación para secar los gránulos húmedos.
Críbense los gránulos secos y mézclense con el ingrediente nº 3 y el
resto del ingrediente nº 5. Añádase el ingrediente nº 7 y mézclese.
Comprímase la mezcla hasta un tamaño y peso apropiado en una
maquina de comprimir adecuada.
Para la coadministración en comprimidos
separados o cápsulas separadas, las formulaciones representativas
que comprenden un inhibidor de la absorción de colesterol tal como
se describió anteriormente son bien conocidas en la técnica y las
formulaciones representativas que comprenden un secuestrante de
ácidos biliares tal como se describió anteriormente son bien
conocidas en la técnica. Se contempla que donde los dos ingredientes
activos se administren como una composición única, las formas de
dosificación descritas anteriormente para azetidinonas sustituidas
o los compuestos \beta-lactamicos de fórmula (II)
pueden ser fácilmente modificadas usando el conocimiento de una
persona versada en la técnica.
Las composiciones de tratamiento y las
combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden inhibir
la absorción intestinal del colesterol en mamíferos, y pueden ser
útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos vasculares,
tales como la aterosclerosis, hipercolesterolemia y sitosterolemia,
accidente vascular, diabetes, obesidad y disminución de las
concentraciones de colesterol del plasma en mamíferos, en particular
en mamíferos.
En otra realización de la presente invención,
las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente
invención pueden inhibir la absorción de esteroles o reducir la
concentración del plasma de al menos un esterol seleccionado del
grupo que consiste en fitoesteroles (tales como sitosterol,
campesterol, estigmasterol y avenosterol),
5\alpha-estanoles (tales como colestanol,
5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol), colesterol y mezclas de los
mismos. La concentración del plasma puede reducirse por
administración a un mamífero con necesidad de tal tratamiento de
una cantidad eficaz de al menos una composición de tratamiento o
combinación terapéutica que comprende al menos un secuestrante de
ácidos biliares y al menos un inhibidor de la absorción de
esteroles descrito anteriormente. La reducción de la concentración
en plasma de esteroles puede estar en el intervalo de alrededor de
1 a alrededor del 70 por ciento, y preferiblemente de alrededor de
10 a alrededor del 50 por ciento. Los métodos de medir el
colesterol total de la sangre en el suero y el colesterol total LDL
son bien conocidos para aquellos versados en la técnica y por
ejemplo incluyen aquellos descritos en el documento de solicitud de
patente internacional PCT WO 99/38498 en la página 11. Los métodos
para determinar las concentraciones de otros esteroles en suero se
describen en H.Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol
Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J.
Lipid Res. 40: 593-600 (1999).
A menos que se indique de otra manera, todas las
partes y porcentajes en los ejemplos siguientes, así como en toda
la solicitud, son en peso.
(Ejemplo de referencia no incluido
en el alcance de la
invención)
Para seguir el movimiento de los lípidos a
través de la pared intestinal que conduce a su posterior aparición
en la linfa, sangre e hígado, se usó un modelo en hamster a corto
término que siguió un bolo de lípidos con marca radioactiva por vía
oral. La absorción del colesterol libre se examinó en este modelo de
hamster para explorar si el compuesto inhibidor del colesterol de
Formula (XII):
en combinación con el secuestrante
de ácidos biliares colestiramina pudiera tener eficacia aditiva. El
compuesto XII puede prepararse como se muestra en el Ejemplo 9 del
documente de patente de los Estados Unidos Nº
5.688.787.
Hamster Golden Syrian machos se alimentaron con
una dieta que contenía 0,5% de colesterol durante la noche y se
dividieron en grupos de 5 animales. Por la mañana fueron dosificados
por vía oral con 1 uCi de [^{14}C]-colesterol con
1 mg de colesterol no marcado (NEN/Dupont) en 0,2 ml de aceite de
maíz, una hora después se les administró por vía oral con aceite de
maiz como control, el compuesto de fórmula (XII) (3 mg/kg de peso
corporal), colestiramina (1 g/kg de peso corporal), o el compuesto
de fórmula (XII) combinado con colestiramina como se describe en la
Tabla 1 a continuación. Dos horas más tarde, muestras de sangre e
hígado se recolectaron de cada hamster. Se centrifugó la sangre
durante 20 minutos a 3.000 rpm y el plasma se separó. Alícuotas del
plasma y el hígado se analizaron por radioactividad [^{14}C]. El
contenido de radioactividad se determinó usando un aparato Beckman
LSC (contador líquido de centelleo).
La administración de la dosis del compuesto XII
especificado sólo en hamster Golden Sirian machos redujo las
concentraciones de [^{14}C]-colesterol en hígado y
plasma alrededor del 71% y 53% respectivamente (véase la Tabla 1).
La administración de la dosis especificada de colestiramina sola
redujo las concentraciones de [^{14}C]-colesterol
del hígado y el plasma alrededor del 83% y el 60% respectivamente.
La combinación especificada del compuesto XII y la colestiramina
produjo reducciones de las concentraciones de
[^{14}C]-colesterol del plasma y hepático
(hígado) de 90% y 85% respectivamente (véase Tabla 1). Estos
resultados indican que la combinación del inhibidor de la absorción
de colesterol, compuesto XII, y el secuestrante de ácidos biliares,
colestiramina, pueden tener efectos adicionales en el tratamiento
de la hipercolesterolemia reduciendo tanto las concentraciones de
colesterol hepático como las del plasma.
Etapa
1)
A una solución de
(S)-4-fenil-2-oxazolidinona
(41 g, 0,25 moles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se añadió
4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 moles) y
trietilamina (84,7 ml, 0,61 moles) y la mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC. Se añadió
metil-4-(cloroformil)butirato (50 g, 0,3
moles) como una solución en CH_{2}Cl_{2} (375 ml) gota a gota
en 1 hora, y la reacción se dejó calentar hasta alcanzar los 22ºC.
Después de 17 horas, se añadió agua y H_{2}SO_{4} (2N, 100 ml),
las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó secuencialmente
con NaOH (10%), NaCl (saturada) y agua. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y concentró para obtener un producto
semicristalino.
Etapa
2)
A una solución de TiCl_{4} (18,2 ml, 0,165
moles) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) a 0ºC, se añadió isopropóxido
de titanio (16,5 ml, 0,055 moles). Después de 15 minutos, el
producto de la etapa 1 (49,0 g, 0,17 moles) se añadió como una
solución en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 5 minutos, se
añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 moles) y la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, la mezcla de
reacción se enfrió a -20ºC, y se añadió
4-benciloxibencilidina(4-fluoro)anilina
(114,3 g, 0,37 moles) como un sólido. La mezcla de reacción se
agitó vigorosamente durante 4 horas a -20ºC, después se añadió ácido
acético como una solución en CH_{2}Cl_{2} gota a gota en 15
minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC, y se
añadió H_{2}SO_{4} (2N). La mezcla de reacción se agitó 1 h
adicional, las capas se separaron, lavaron con agua, separaron y la
capa orgánica se secó. El producto bruto se recristalizó de
etanol/agua para obtener el producto intermedio puro.
Etapa
3)
A una solución del producto de la etapa 2 (8,9
g, 14,9 mmoles) en tolueno (100 ml) a 50ºC, se añadió
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)
(7,50 ml, 30,3 mmoles). Después de 0,5 horas se añadió TBAF sólido
(0,39 g, 1,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante unas 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a
22ºC, se añadió CH_{3}OH (10 ml). La mezcla de reacción se lavó
con HCl (1N), NaHCO_{3} (1N) y NaCl (saturado) y la capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}.
Etapa
4)
A una solución del producto de la etapa 3 (0,94
g, 2,2 mmoles) en CH_{3}OH (3 ml), se añadió agua (1 ml) y
LiOH.H_{2}O (102 mg, 2,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
22ºC durante 1 hora y después se añadió una cantidad adicional de
LiOH.H_{2}O (54 mg, 1,3 mmoles). Después de 2 horas en total, se
añadieron HCl (1N) y EtOAc, las capas se separaron, la capa
orgánica se secó y concentró a vacío. A una solución del producto
resultante (0,91 g, 2,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 22ºC, se
añadió ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmoles) y la mezcla se agitó durante
16 horas. El disolvente se eliminó al vacío.
Etapa
5)
A una suspensión eficientemente agitada de
cloruro de 4-fluorofenilzinc (4,4 mmoles) preparada
a partir de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1M en
THF, 4,4 ml, 4,4 mmoles) y ZnCl_{2} (0,6 g, 4,4 mmoles) a 4ºC, se
añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,25 g, 0,21
mmoles) seguido por el producto de la etapa 4 (0,94 g, 2,2 mmoles)
como una solución en THF (2 ml). La reacción se agitó 1 hora a 0ºC y
después durante 0,5 horas a 22ºC. Se añadió HCl (1N, 5 ml) y la
mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró hasta un
aceite y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener
1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3R-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona:
HRMS (espectroscopía de masas de alta
resolución) calculado para C_{24}H_{19}F_{2}NO_{3} =
408,1429, encontrado
408,1411.
408,1411.
Etapa
6)
Al producto de la etapa 5 (0,95 g, 1,91 mmoles)
en THF (3 ml), se añadió
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
(120 mg, 0,43 mmoles) y la mezcla se enfrió a -20ºC. Después de 5
minutos, se añadió gota a gota complejo de
borohidruro-dimetilsulfuro (2M en THF, 0,85 ml, 1,7
mmoles) en 0,5 horas. Después de 1,5 horas, se añadió CH_{3}OH
seguido de HCl (1N) y la mezcla de reacción se extrajo con ETOAc
para obtener
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona
(compuesto 6A-1) como un aceite. ^{1}H en
CDCl_{3} d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz Cl (M^{+}H) 500.
El uso de
(S)-tetra-hidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxa-zaborol
dio el correspondiente
3(R)-hidroxipropilazetidinona (compuesto
6B-1). ^{1}H en CDCl_{3} d H3 = 4,69. J = 2,3
Hz. Cl (M^{+}H) 500.
A una solución del compuesto
6A-1 (0,4 g, 0,8 mmoles) en etanol (2 ml), se añadió
Pd/C al 10% (0,03 g) y la mezcla de reacción se agitó a presión (60
psi) de H_{2} gas durante 16 horas. La mezcla de reacción se
filtró y el disolvente se concentró para obtener el compuesto 6A.
PF 164-166ºC; Cl (M^{+}H) 410.
[\alpha]_{25}^{D} = -28,1º (c 3, CH_{3}OH).
Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrado
C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Similarmente se trata el compuesto
6B-1 para obtener el compuesto 6B.
PF 129,5-132,5ºC; Cl (M^{+}H)
410. Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C 70,41; H 5,17; N 3,42;
encontrado C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Etapa 6'
(alternativa)
A una solución del producto de la etapa 5 (0,14
g, 0,3 mmoles) en etanol (2 ml), se añadieron Pd/C al 10% (0,03 g)
y la reacción se agitó a presión (60 psi) de H_{2} gas durante 16
horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró
para dar una mezcla 1:1 de los compuestos 6A y 6B.
Claims (16)
1. Una composición que comprende:
(a) al menos uno de colestiramina, colestipol,
hidrocloruro de colesevelam, y mezclas de los mismos, y
(b) al menos un inhibidor de la absorción de
esteroles representado por la fórmula (II) a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Una combinación terapéutica que
comprende:
(a) una primera cantidad de al menos uno de
colestiramina, colestipol, hidrocloruro de colesevelan, y mezclas
de los mismos; y
(b) una segunda cantidad de al menos un
inhibidor de la absorción de esteroles representado por la fórmula
(II) a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la primera cantidad y
la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad terapéuticamente
eficaz para el tratamiento o prevención de la diabetes, obesidad, o
un trastorno vascular seleccionado de la hiperlipidemia,
aterosclerosis,
hipercolesterolemia.
3. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el al
menos uno de colestiramina, colestipol, hidrocloruro de colesevelan
y mezclas de los mismos comprende colestiramina.
4. La composición o combinación terapéutica
según la reivindicación 3, en donde el al menos uno de
colestiramina, colestipol, hidrocloruro de colesevelan y mezclas de
los mismos comprende colestipol.
5. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el al
menos uno de colestiramina, colestipol, hidrocloruro de colesevelan
y mezclas de los mismos, se administra a un mamífero en una
cantidad que está en el intervalo de 1 a 50 gramos de secuestrante
de ácidos biliares por día.
6. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el al
menos un inhibidor de la absorción de esteroles se administra a un
mamífero en una cantidad que está en el intervalo de 0,1 a 1000
milígramos de inhibidor de la absorción por día.
7. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende
además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
lovastatina, pravastatina, fluvastatina, sinvastatina,
atorvastatina, cerivastatina, CI-981, pitavastatina,
L-659.699, escualestatina 1, NB-598
y DMP-565.
8. La composición o combinación terapéutica
según la reivindicación 7, en donde el al menos un compuesto está
seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, pravastatina,
fluvastatina, sinvastatina, atorvastatina, cerivastatina y mezclas
de los mismos.
9. La composición o combinación terapéutica
según la reivindicación 8, en donde el al menos un compuesto es
sinvastatina.
10. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que además
comprende un agente reductor de lípidos seleccionado del grupo que
consiste en clofibrato, gernfibrozil, ciprofibrato, bezafibrato,
clinofibrato, binifibrato, lifibrol, fenofibrato, troglitazona,
rosiglitazona, pioglitazona, iglitazona, englitazona darglitazona,
BRL 49653, número de registro del C.A:S:
317318-32-4, GW2331, ácido
nicotínico, niceritrol, nicofuranosa, acipimox, avasimiba,
HL-004, lecimibida, probucol, AGI1067,
HOE-402, psyllium, guar, avena, pectina y éster de
sitostanol.
11. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que además
comprende al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en
probucol, tocoferol, ácido ascórbico,
\beta-caroteno, selenio, vitamina B_{6},
vitamina B_{12}, andrógenos y combinaciones de los mismos,
estrógenos y combinaciones de los mismos, progestinas, una
combinación de progestinas y estrógenos, dietilpropión, mazindol,
fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartrato de
fendamina, tartrato de metamfetamina, sibutramina, fenfluoramina,
dexfenfluoramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, fefloxatona,
moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona,
pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida,
milacemida, caroxazona, orlistat, argatroban, bivalirudina,
dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato sódico,
mesilato de nafomastat, fenprocumón, tinzaparina sódica, warfarina.
sódica, hidrocloruro de anagrelida, cilostazol, danaparoida sódica,
hidrocloruro de dazoxiben, sulfato de efegatrano, enoxaparina
sódica, fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano sódico, lamifibano,
hidrocloruro de lotrafibano, napsagatrano, acetato de orbofibano,
acetato de roxifibano, sibrafibano, trifenagrel, abciximab,
zolimomab aritox, tirofibano, xemilofibano, anticuerpo monoclonal
7E3, bisulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico,
hidrocloruro de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
sulindac, indometacina, mefenamato,. droxicam, diclofenaco,
sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol, acadesina, beraprost,
beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina,
oxagrelato, fradafibano, orbofibano, ácido
naftaleno-2-sulfónico{1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxopirrolidin-3-(S)-il}amido
trifluoroacetato, ácido
dibenzofuran-2-sulfónico{1-[3(aminometil)-bencil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}amida,
ácido
tolueno-4-sulfónico{1-(3(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidino-3-(S)-il}amido
trifluoroacetato, 3,4dihidro-1 H-ácido
isoquinolino-2-sulfónico{1-[3-(aminoiminometil)-bencil}-2-oxo-pirrolidino-3-(S)-il}amido
trifluoroacetato, maleato de clentiazem, besilato de amlodipina,
isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina,
hidrocloruro de teludipina, hidrocloruro de diltiazem, belfosdil,
hidrocloruro de verapamilo, fostedil, hidrocloruro de fenspirida,
hidrocloruro de labetalol, proroxano, hidrocloruro de alfuzosina,
acebutolol, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de alprenolol,
atenolol, hidrocloruro de bunolol, hidrocloruro de carteolol,
hidrocloruro de celiprolol, hidrocloruro de cetamolol, hidrocloruro
de cicloprolol, hidrocloruro de dexpropranolol, hidrocloruro de
diacetolol, hidrocloruro de dilevalol, hidrocloruro de esmolol,
hidrocloruro de exaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloruro de
labetalol, hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de
levobunolol, hidrocloruro de metalol, metoprolol, tartrato de
metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol,
practolol, hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de sotalol,
timolol, maleato de timolol, hidrocloruro de tiprenolol, tolamolol,
bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol, hidrocloruro de
benazeprilo, benazeprilato, captopril, hidrocloruro de delaprilo,
fosinoprilo sódico, ggglibenzaprilo, hidrocloruro de moexiprilo,
pentoprilo,perindoprilo,hidrocloruro de quinaprilo, quinaprilato,
ramiprilo, hidrocloruro de espiraprilo, espiraprilato, teprótido,
maleato de enalaprilo, lisinoprilo, zofenoprilo cálcico, erbumina
de perindoprilo, altiazida, bentiazida, captopril, carvedilol,
clorotiazida sódica, hidrocloruro de clonidina, ciclotiazida,
hidrocloruro de delaprilo, hidrocloruro de dilevalol, mesilato de
doxazosina, fosinoprilo sódico, hidrocloruro de guanfacina,
metildopa, succinato de metoprolol, hidrocloruro de moexiprilo,
maleato de monatepilo, hidrocloruro de pelanserina, hidrocloruro de
fenoxibenzamina, hidrocloruro de prazoxin, primidolol, hidrocloruro
de quinaprilo, quinaprilato, ramiprilo, hidrocloruro de terazosina,
candesartán, candesartan cilexetil, telmisartán, besilato de
amlodipina, maleato de amlodipina, hidrocloruro de bevantolol,
candesartán, irbesartán, losartán potásico, candesartán cilexetil,
telmisartán, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina,
hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro
de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de
metoprolol, molsidomina, maleato de monatepilo, primidolol,
hidrocloruro de ranolazina, tosifen, hidrocloruro de verapamilo,
fostedil, hidrocloruro de azaclorzina, hidrocloruro de cromonar,
clonitrato, hidrocloruro de diltiazen, dipiridamol, droprenilamina,
tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de
isosorbida, lidoflacina, hidrocloruro de mioflazina, mixidina,
molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina,
hidrocloruro de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de pertexilina,
prenilamina, nitrato de propatilo, hidrocloruro de terodilina,
tolamolol, veraparnilo; el producto de combinación de
hidroclorotiazida y espirolactona, el producto de combinación de
hidroclorotiazida y triamtereno, acetohexamida, clorpropamida,
gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida,
glibenclamida, tolazamida, tolbutamida,
repaglinida y nateglinida, metformina y buformina, acarbosa, miglitol, camiglibosa, voglibosa, amlintida, pramlintida, y exendin.
repaglinida y nateglinida, metformina y buformina, acarbosa, miglitol, camiglibosa, voglibosa, amlintida, pramlintida, y exendin.
12. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de la hiperlipidemia, aterosclerosis,
diabetes, obesidad o hipercolesterolemia, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la
fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de
una hiperlipidemia, aterosclerosis, diabetes, obesidad, o
hipercolesterolemia.
14. El uso según la reivindicación 13, para el
tratamiento o prevención de hiperlipidemia.
15. La combinación terapéutica según la
reivindicación 2, en donde el al menos uno de colestiramina,
colestipol, hidrocloruro de colesevelan y mezclas de los mismos se
administra concomitantemente con el al menos un inhibidor de la
absorción de esteroles representado por la Fórmula (II).
16. La combinación terapéutica según la
reivindicación 2, en donde el al menos uno de colestiramina,
colestipol, hidrocloruro de colesevelan y mezclas de los mismos y
el inhibidor de la absorción de esteroles representado por la
fórmula (II) están presentes en composiciones de tratamiento
separadas.
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Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2290562T3 (es) * | 2001-01-26 | 2008-02-16 | Schering Corporation | Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. |
| EP1429756B1 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| WO2004028470A2 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation |
| US7208486B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| WO2004094608A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Curagen Corporation | Human procolipase like nucleic acids and polypeptides and their methods of use threof |
| US20070238717A1 (en) * | 2003-10-21 | 2007-10-11 | Johns Hopkins University | Neuroprotection with Beta-Lactam Compounds |
| WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| WO2005046662A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Jj Pharma, Inc. | Hdl-boosting combination therapy complexes |
| US7871998B2 (en) | 2003-12-23 | 2011-01-18 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| US7803838B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| EP1750862B1 (en) * | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| BRPI0612908A2 (pt) * | 2005-07-18 | 2010-12-07 | Reliant Phamaceuticals Inc | composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US9388440B2 (en) | 2009-04-01 | 2016-07-12 | Mylan Laboratories Limited | Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe |
| WO2011075539A2 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of obesity or diabetes with bile acid sequestrants |
| TR201005327A2 (tr) | 2010-06-30 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik farmasötik formülasyonlar. |
| JP2017517550A (ja) | 2014-06-13 | 2017-06-29 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニル製剤 |
Family Cites Families (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1286A (en) * | 1839-08-13 | Richard else | ||
| US2809194A (en) * | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
| US3108097A (en) * | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
| NL108640C (es) * | 1958-05-07 | |||
| NL127065C (es) * | 1964-04-22 | |||
| NL137318C (es) * | 1964-06-09 | |||
| US3716583A (en) * | 1969-04-16 | 1973-02-13 | Sumitomo Chemical Co | Phenoxy carboxylic acid derivative |
| US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
| DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US4148923A (en) * | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
| US3948973A (en) * | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
| US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
| US4179515A (en) * | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
| US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
| JPS5195049A (en) * | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
| US4075000A (en) * | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
| US4304718A (en) * | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4576753A (en) * | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4472309A (en) * | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4166907A (en) * | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
| US4144232A (en) * | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
| FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
| IT1157365B (it) * | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
| US4250191A (en) * | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4260743A (en) * | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US4500456A (en) * | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
| US4784734A (en) * | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4534786A (en) * | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4443372A (en) * | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4595532A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
| CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
| US4614614A (en) * | 1983-03-28 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of optically active azetidinones |
| US4675399A (en) * | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
| WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
| US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
| US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
| US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
| US4633017A (en) * | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| US4576748A (en) * | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
| US4620867A (en) * | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| US4642903A (en) * | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
| US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| DE3787815T2 (de) * | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
| GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| FR2598146B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
| DE3621861A1 (de) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
| FR2602423B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4814354A (en) * | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
| US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| US5229362A (en) * | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
| JPS63156788A (ja) * | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
| US5110730A (en) * | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
| EP0288973B1 (en) * | 1987-04-28 | 1993-01-13 | Fujisawa Astra Ltd. | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition |
| US5106833A (en) * | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
| US5091525A (en) * | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
| US4834846A (en) * | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| DE3807895A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
| GB8813012D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
| US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5112616A (en) * | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2640621B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| JPH03108490A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼａ↓２阻害物質 |
| US5021461A (en) * | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5219574A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
| US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US5223264A (en) * | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
| US5188825A (en) * | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| US5190970A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
| JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| US5162117A (en) * | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
| US5278176A (en) * | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| JPH10501811A (ja) * | 1994-06-20 | 1998-02-17 | シェーリング コーポレイション | 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物 |
| JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
| JP2002533411A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための組み合わせ |
| PE20020453A1 (es) * | 2000-09-27 | 2002-06-06 | Merck & Co Inc | Derivados del acido benzopirancarboxilico para el tratamiento de la diabetes y los trastornos de lipidos |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| ATE349425T1 (de) * | 2000-12-21 | 2007-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
| IL156548A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| CZ20032031A3 (cs) * | 2001-01-26 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
| ES2290562T3 (es) * | 2001-01-26 | 2008-02-16 | Schering Corporation | Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. |
| PL205343B1 (pl) * | 2001-01-26 | 2010-04-30 | Schering Corp | Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu |
| US20020183305A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| JP2004521124A (ja) * | 2001-02-09 | 2004-07-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病および脂質障害用の２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類 |
| WO2002081454A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
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