CZ20032031A3

CZ20032031A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20032031A3
Application number: CZ20032031A
Authority: CZ
Inventors: Teddy Kosoglou; Rudyard Joseph Ress; John Strony; Enrico P. Veltri; William Hauer
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2003-12-17
Also published as: SI1385548T1; ECSP074704A; AU2002241903B2; HUP0303923A2; US20030069221A1; NO20033358D0; PT1385548E; ATE362757T1; ES2286233T3; CN1582168A; WO2002058731A2; PL369033A1; DE60220269T2; AR066143A2; MXPA03006724A; KR20040025889A; IL156585A0; NZ545332A; IL190173A0; DE60220269D1

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků a léčebných kombinací, obsahujících inhibitory vstřebávání sterolů a specifickou skupinu účinných látek pro léčení chorob srdce a cév pro léčení atherosklerózy, koronárního onemocnění tepen a dalších chorobných stavů cév u savců.

Dosavadní stav techniky

Cévní onemocnění zahrnují širokou škálu poruch krevních cév, včetně poruch velkých tepen a žil a poruch krevního zásobení a průtoku. Nej častějším onemocněním cév je arterioskleróza, jde o stav, spojený se ztluštěním a ztvrdnutím stěn tepen. Atheroskleróza je převažujícím faktorem v různých cévních poruchách, například v případě koronárního srdečního onemocnění, výdutě aorty, arteriálních onemocnění dolních končetin a onemocnění mozkových cév.

Hlavním rizikovým faktorem pro vznik arteriosklerózy je vysoká koncentrace cholesterolu v krevním séru. Celková koncentrace cholesterolu vyšší než 225 až 250 mg/dl je spojena se statisticky významným zvýšením rizika vzniku cévního onemocnění, zvláště koronárního srdečního onemocnění.

Cholesterylestery jsou hlavní složkou atherosklerotických ložisek a hlavní formou ukládání cholesterolu do stěn tepen. Tvorba cholesterylesterů tvoří také jeden ze stupňů vstřebávání cholesterolu z potravy ve ·· ·· ·· ·· • 999

999 ·· 9 99 9

9999999 99 99 9 9

9 999 9999

9999 9 99 9 99 99 střevech. To znamená, že inhibici tvorby cholesterylesterů a snížením koncentrace cholesterolu v krevním séru je možno dosáhnout inhibice progrese tvorby atherosklerotických poškození, snížení nahromadění cholesterylesterů ve stěnách tepen a inhibici vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech.

Řízení metabolismu cholesterolu v organismu savců a dalších živočichů zahrnuje řízení příjmu cholesterolu v potravě a úpravu biosyntézy cholesterolu a také biosyntézy žlučových kyselin a katabolismu lipoproteinu s obsahem cholesterolu v krevní plasmě. Játra jsou hlavním orgánem, zodpovědným za biosyntézu cholesterolu a katabolismus této látky. Z tohoto důvodu určují koncentraci cholesterolu v krevní plasmě. V játrech dochází k syntéze a sekreci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou, VLDL, které jsou pak metabolizovány na lipoproteiny s nízkou hustotou, LDL v krevním oběhu. LDL jsou převažující lipoproteiny s obsahem cholesterolu v krevní plasmě a zvýšení jejich koncentrace je v souladu s progresí atherosklerózy. V případě, že dojde ke sníženému vstřebávání cholesterolu ve střevech z jakéhokoliv důvodu, dostává se do jater menší množství cholesterolu. Důsledkem toho je snížení produkce lipoproteinu typu VLDL v játrech a zvýšení clearance cholesterolu v játrech, převážně ve formě LDL. To znamená, že přímým důsledkem sníženého vstřebávání cholesterolu ve střevech je pokles koncentrace cholesterolu v krevní plasmě.

V US patentových spisech č. 5767115, 5624920, 5668990, 5656624 a 5688787 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny a substituované β-laktamové sloučeniny, které se užívají pro snížení koncentrace cholesterolu a/nebo pro inhibici tvorby ložisek s obsahem cholesterolu ve stěnách tepen u savců. V dokumentech US 5846966 a US 5661145 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované β-laktamové sloučeniny v kombinaci s inhibitory MHG CoA reduktázy pro prevenci nebo léčení atherosklerózy a pro snížení koncentrace cholesterolu v krevní plasmě.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 00/38725 se popisují farmaceutické kombinace pro použití při kardiovaskulárních onemocněních, tyto kombinace obsahují inhibitor transportu žlučových kyselin ve střevech nebo inhibitor transportu cholesterylesterů v kombinaci s derivátem kyseliny fibrinové, derivátem kyseliny nikotinové, inhibitorem přenosu triglyceridů v mikrosomech, látky, antagonizující vstřebávání cholesterolu, fytosterolu nebo stanolu, látky, snižující krevní tlak nebo látky, sekvestrující žlučové kyseliny.

V US 5698527 se popisují ergostanové deriváty, substituované disacharidy jako inhibitory vstřebávání cholesterolu, tyto látky je možno použít jako takové nebo v kombinaci s některými dalšími sloučeninami, které snižují koncentraci cholesterolu a které je možno použít při léčení hypercholesterolemie a dalších poruch, které s ní mohou být spojeny.

Se zvýšenou hladinou cholesterolu, obvykle vyvolávající atherosklerózu, souvisejí i další chorobné stavy cév. Může jít o zvýšený krevní tlak, angínu pectoris a/nebo poruchy srdečního rytmu. Vliv zvýšeného krevního tlaku jako rizikového faktoru pro vznik atherosklerózy, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění u mužů * · · · · • · · · · • ······ · · • · · · · ···· · ·· · i žen byl osvětlen ve velkém počtu epidemiologických studií.

Klinické pokusy, při nichž byl snižován zvýšený krevní tlak například pomocí blokátorů vápníkových kanálů, prokázaly příznivý vliv těchto látek v časném stádiu atherosklerózy, například podle publikací Lichtien, P. R. a další, Lancet, 335, 1109-1113, 1990 a Waters, D. a další, Circulation 82, 1940-1953, 1990. V mezinárodní patentové přihlášce WO 99/11260 (Scott) se popisuje kombinace inhibitoru HMG CoA reduktázy s antihypertensivními látkami při léčení atherosklerózy a dalších příznaků cévních onemocnění. Mimoto dokument WO 96/40255 (Egon a další) popisuje kombinační léčení antihypertenzivními látkami eplerenonem a látkami, antagonizujícími angiotensin II v případě kardiovaskulárních chorob.

Přes současné pokroky při léčení cévních onemocnění je zřejmé, že přetrvává potřeba nalézt zlepšené farmaceutické prostředky pro léčení hyperlipidemie, atherosklerózy a dalších chorobných stavů cév.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek, který obsahuje a) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo prekursor alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho sůl nebo solvát a b) alespoň jednu látku s účinkem na kardiovaskulární systém pro léčení chorobných stavů cév, cukrovky, obsazity a/nebo snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců, odlišnou od inhibitoru vstřebávání sterolů.

• · • · · · • · • ♦ · ·

Součást podstaty vynálezu tvoří také léčebná kombinace, která obsahuje a) první množství inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo prekursorů tohoto inhibitoru nebo jeho soli nebo solvátů a b) druhé množství alespoň jedné látky s účinkem na kardiovaskulární systém, odlišné od inhibitoru vstřebávání sterolů, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity a/nebo snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců.

Součást podstaty vynálezu tvoří také léčiva pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, cukrovky, obezity a/nebo snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců, obsahující léčebně účinné množství svrchu uvedeného farmaceutického prostředku nebo léčebné kombinace spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Farmaceutické prostředky a léčebné kombinace podle vynálezu je možno savcům podávat v účinném množství k léčení různých chorobných stavů cév, jako jsou atheroskleróza, hyperlipidemie včetně hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, sitosterolemie, dále v případě zvýšeného krevního tlaku, zánětů cév, angíny pectoris, poruch srdečního rytmu, mrtvice a také v případě cukrovky, obezity a/nebo ke snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě. Uvedené prostředky je možno podávat jakýmkoliv způsobem, při němž se účinné látky se dostanou do styku s místem působení v organismu, například v krevní plasmě, játrech nebo tenkém střevě savce včetně člověka.

• · • · · · ··· ··· · · · • ···· · · · · · · · · • · · · · · · ·

Látky s účinkem na kardiovaskulární systém, které je možno použít pro účely vynálezu, zejména pro léčení cévních onemocnění, obezity, cukrovky a/nebo ke snížení koncentrace sterolů, náleží do různých skupin, například jde o blokátory vápníkových kanálů, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotensinu (ACE), látky, antagonizující receptor angiotensinu II, diuretika, adrenergní blokátory včetně látek, blokujících β-adrenergní receptory a a-adrenergní receptory, adrenergní stimulační látky, látky, rozšiřující koronární cévy, antihypertenzivní látky, diuretika, látky mírnící angínu pectoris a kombinace těchto látek. Tato skupina látek nezahrnuje inhibitory HMG CoA reduktázy. Kardiovaskulární látky jsou také chemicky nebo strukturně odlišné od dále podrobně uvedených inhibitorů vstřebávání sterolů.

Použitelné adrenergní blokátory zahrnují sloučeniny, které jsou inhibitory β-receptorů a/nebo a-receptorů. Adrenergní blokátory, které jsou inhibitory β-receptorů zahrnují skupinu látek, které antagonizuji účinek katecholaminů na srdeční a cévní systém při zvýšeném krevním tlaku, dále antagonizuji angínu pectoris a poruchy srdečního rytmu, z těchto blokátorů β-adrenergních receptorů je možno uvést bunololhydrochlorid, chemicky 5-[3-(1,1-dimethylethyl)amino] -2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1-(2H)-naftalenonhydrochlorid, CAS RN 31969-05-8 (Parke-Davis), acebutolol, chemicky ±N-[3-acetyl-4-[2 -hydroxy-3- [ (1-methylethyl) amino] propoxy] fenyl] butanamid nebo ( + )- 3'-acetyl-4'-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]butyranilid, dále acebutololhydrochlorid, například N-[3-acetyl-4-[2-hydroxy• ·

4· 44

-3- [1-methylethyl) amino] propoxy] fenyl] -monohydrochlorid, ±3' -acetyl-4' - [2-hydroxy-3- (isopropylamino)propoxy] butyranilidmonohydrochlorid, například kapsle Sectral^R(Wyeth-Ayerst), alprenololhydrochlorid, chemicky 1- [ (1-methylethyl) amino] -3- [2- (2-propenyl) fenoxy] -2-propanolhydrochlorid, CAS RN 13707-88-5 podle nizozemské patentové přihlášky číslo 6605692, atenolol, například 4- [2' -hydroxy-3' - [ (1-methylethyl) amino] propoxy] -benzenacetamid, například prostředek pro nitrožilní podání Tenormin^R (Astra Zeneca), carteololhydrochlorid, jako 5- [3- [ (1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy] -3,4-dihydro-2(1H)-chinolinmonohydrochlorid, například tablety Cartrol^RFilmtab^R (Abbott), celiprololhydrochlorid, chemicky monohydrochlorid 3- [3-acetyl-4-[3-(terč.butylamino)-2-hydroxypropoxy] fenyl]-1,1-diethylmočoviny, CAS RN

57470-78-7 podle US 4034009, cetamololhydrochlorid, chemicky 2-[2-[3 - [(1,1-dimethylethyl) amino]-2-hydroxypropoxy] - fenoxy] -N-methyl-acetamidmonohydrochlorid, CAS RN 77590-96-5, podle US 4059622, labetalolhydrochlorid, chemicky 5-[1-hydroxy-2-[ (1-methyl-3-fenylpropyl) amino] ethyl] salicylamidmonohydrochlorid, dodávaný například jako tablety Normodyne^R (Schering), esmololhydrochlorid, chemicky (±)-methyl-p-[2-hydroxy-3- (isopropylamino) propoxy] hydroxycinnamáthydrochlorid, například injekční prostředek Brevibloc^R (Baxter), levobetaxololhydrochlorid, chemicky (S)-l-[p-[2- (cyklopropylmethoxy) ethyl] fenoxy] -3- (isopropylamino) -2-propanolhydrochlorid, například prostředek Betaxon™, jde o oční suspenzi (Alcon), levobunololhydrochlorid, chemicky (-) -5-[3-(terč.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H) -naftalenonhydrochlorid, dodává se například jako prostředek Betagan^R Liquifilm^R s doplňkem C Cap^R (Allergan), nadolol, chemicky 1-(terč.butylamino)-3-[(5,6,7,8····

9 9 ·9

9999 99 99 • · · · · •·99 · 99 ·

-tetrahydro-cis-6,7-dihydroxy-l-naftyl)oxy] -2-propanol, jde například o tablety nadolol (Mylan), practolol, chemicky N-[4-[2-hydroxy-3-(1-methylethyl)amino]-propoxy]fenyl]-acetamid, CAS RN 6673-35-4 podle US č. 3408387, propranololhydrochlorid, chemicky 1-(isopropylamino)-3-(1-naftyloxy)-2-propanolhydrochlorid, CAS RN 318-98-9, sotalolhydrochlorid, chemicky d,l-N-[4-[l-hydroxy-2-[(1-methylethyl) amino] ethyl] fenyl] methansulfonamidmonohydrochlorid, jde například o tablety Betapace AF^R(Berlex), timolol, chemicky 1-[(1,1-dimethylethyl)amino]-3 -[[4-(4-morfolinyl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]- (S)-2-propanolhemihydrát, CAS RN 91524-16-2, timololmaleát, chemicky (S)-1- [ (1,1-dimethylethyl)amino]-3- [ [4- (4-morfolinyl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]-2-propanol- (Z)-2-butendikarboxylát (1:1), CAS RN 26921-17-5, bisoprolol, chemicky (±)-1-[4-[[2-(1-methylethoxy)ethoxy]-methyl]fenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol, CAS RN 66722-44-9, bisoprololfumarát, chemicky ( + )-1-[4-[ [2-(1-methylethoxy)ethoxy]methyl]fenoxy]-3 -[(1-methylethyl) amino] -2-propanol (E) -2-butendikarboxylát (2:1), jde například o tablety Zebeta^R (Lederle Consumer), nebivalol, chemicky αα'-[iminobis(methylen)]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol, CAS RN 99200-09-6 podle US R654362, cicloprololhydrochlorid, chemicky 1- [4- [2- (cyklopropylmethoxy)ethoxy]fenoxy]-3- [1-methylethyl]amino]-2-propanolhydrochlorid, A.A.S. RN 63686-79-3 a dexpropranololhydrochlorid, chemicky 1-[(1-methylethyl)amino] -3-(1-naftalenyloxy)-2-propanolhydrochlorid, CAS RN 13071-11-9, diacetololhydrochlorid, chemicky N-[3-acetyl-4-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]fenyl]-acetamidmonohydrochlorid, CAS RN 69796-04-9, dilevalolhydrochlorid, chemicky 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2• * · • ·

9

9 ·♦ · · • · · • 999 • 9 99

- [1-methyl-3-fenylpropyl) amino] ethyl]benzamidmonohydrochlorid, CAS RN 75659-08-4, exaprololhydrochlorid, chemicky 1- (2-cyklohexylfenoxy) -3- [ (1-methylethyl) amino] -2 -propanolhydrochlorid, CAS RN 59333-90-3, flestololsulfát, ( + )-sulfát 2-fluoro,3-[[2-(aminokarbonyl) amino]-1-dimethylethyl] amino] -2-hydroxypropylester kyseliny benzoové (1:1), CAS RN 88844-73-9, metalolhydrochlorid, chemicky N- [4- [l-hydroxy-2- (methylamino) propyl] fenyl] -methansulfonamidmonohydrochlorid, CAS RN 7701-65-7, metoprolol, chemicky 1-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-3-[ (1-methylethyl)amino]-2-propanol, CAS RN 37350-58-6, metoprololtartrát, jde o 1-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol ve formě tartrátu, dodává se například jako Lopressor^R (Novartis), pamatololsulfát, jde o (+)sulfát methylesteru kyseliny [2- [4- [2-hydroxy-3- [ (1-methylethyl) amino] propoxy] fenyl] -ethyl]-karbaminové (2:1), CAS RN 59954-01-7, pentbutololsulfát, chemicky (S)-sulfát

1-(2-cyklopentylfenoxy)-3- [ (1,1-dimethylethyl)amino]-2-propanolu (2:1), CAS RN 38363-32-5, practolol, chemicky N- [4- [2-hydroxy-3- [ (1-methylethyl) amino] propoxy] fenyl] -acetamid, CAS RN 6673-35-4, tiprenololhydrochlorid, chemicky ( + )-1- [ (1-methylethyl)amino]-3-[2-(methylthio)-fenoxy]-propanolhydrochlorid, CAS RN 39832-43-4, tolamolol, chemicky 4-[2-[ [2-hydroxy-3-(2-methylfenoxy)-propyl] amino]ethoxy]-benzamid, CAS RN 38103-61-6.

Adrenergní receptory ze skupiny α-receptorů a jejich inhibitorů blokují vasokonstrikci, vyvolanou působením endogenních katecholaminů, a tím snižují periferní odpor, čímž dochází k poklesu krevního tlaku. Velikost tohoto účinku je závislá na tonu sympatiku v okamžiku, v němž je antagonista podáván.

• · · · • · «9

·· φ * · · • · · φ φφφφ • · • · · · · ·«

Vhodnými adrenergními receptory, které jsou inhibitory cc-receptoru, jsou například fenspiridhydrochlorid, který je možno připravit podle US 3399192, proroxan, CAS RN 33743-96-3, alfuzosinhydrochlorid CAS RN 81403-68-1 a labetalolhydrochlorid, který již byl svrchu popsán, použitelné jsou také kombinace těchto látek.

Adrenergní blokátory s inhibičním účinkem na receptory cc a β, které je možno využít pro účely vynálezu, jsou například bretyliumtosylát, CAS RN 61-75-6, dihydroergotaminmesylát, například ergotaman-3',6',18-trion-9,10-dihydro-12'-hydroxy-2' -methyl-5'-(fenylmethyl)-(5'alfa)-monomethansulfonát, může jít například o injekční prostředek DHE 45^R (Novartis), carvedilol, jde o (+)-1-(karbazol-4-yloxy)-3-[[2-(o-methoxyfenoxy)ethyl]amino] -2-propanol, dodává se například jako tablety Coreg^R(SmithKline Beecham), labetalol, chemicky 5-[l-hydroxy-2-[(1-methyl-3-fenylpropyl)amino]ethyl] salicylamidmonohydrochlorid, může jít například o tablety Normodyne^R(Schering), bretyliumtosylát, jde o sůl kyseliny

4-methylbenzensulfonové s 2-bromo-N-ethyl-N,N-dimethyl-benzenmethanaminiem (1:1), CAS RN 61-75-6, fentolaminmesylát, chemicky monomethansulfonát 3-[[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl](4-methylfenyl)amino]-fenolu, CAS RN 65-28-1, solipertintartrát, chemicky 7-[2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-5H-1,3-dioxolo [4,5-f]indol ve formě (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandikarboxylátu (1:1), CAS RN 5591-43-5, zolertinhydrochlorid, chemicky (l-fenyl-4-[2-(IH-tetrazol-5-yl)ethyl]-piperazinmonohydrochlorid, CAS RN 7241-94-3.

444· · ·

Chorobné cévní stavy mohou být vyvolány nebo zhoršovány zvýšeným krevním tlakem. 0 zvýšeném krevním tlaku se mluví v tom případě, že jde o trvalý stav. U dospělých jde obvykle o systolický tlak nad 140 mm Hg nebo diastolický tlak nad 90 mm Hg. Při přetrvávajícím zvýšeném tlaku se zvyšuje riziko úmrtí na srdeční a cévní choroby. Jako příklad vhodných antihypertensivních látek, které je možno využít pro účely vynálezu, je možno uvést althiazid, chemicky 6-chloro-3,4-dihydro-3- [ (2-propenylthio)methyl] -2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-l, 1-dioxid, CAS RN 5588-16-9, benzthiazid, chemicky 6-chloro-3- [ [ (fenylmethyl) thio] methyl] -2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid, CAS RN 91-33-8, captopril, 1-[(2S)-3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl] -L-prolin, CAS RN

62571-86-2, carvedilol, 1-(9H-karbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyfenoxy) ethyl] amino]-2-propanol, CAS RN 72956-09-3, chlorothiazid, je sodná sůl l-(9H-karbazol-4-yloxy)-3-[[2- (2-methoxyfenoxy) ethyl] amino] -2-propanolu, CAS RN

72956-09-3, clonidinhydrochlorid, N-(2,6-dichlorfenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-aminmonohydrochlorid, CAS RN 4205-91-8, cyclothiazid, 3-bicyklo[2.2]hept-5-en-2-yl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-l, 2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid, CAS RN 2259-96-3, delaprilhydrochlorid, jde o hydrochlorid 3-bicyklo[2.2]hept-5-en-2-yl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-l, 2,4-benzothiadiazin-7-sulf onamid-1,1-dioxidu, CAS RN 2259-96-3, dilevalolhydrochlorid 3-bicyklo[2.2]hept-5-en-2-yl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-l, 2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxidu, CAS RN 2259-96-3, delapriolhydrochlorid, N- [ (1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl] -L-alanyl-N- (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) -glycinmonohydrochlorid, CAS RN 83435-67-0, doxazosinmesylát, 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl) -4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)karbonyl]-

• · · • · ··· · · ♦ · ···» ♦ ·« · ·» ··

-piperazinmonomethansulfonát, CAS RN 77883-43-3, fosinopril ve formě sodné soli, 4-cyklohexyl-1-[[(R)-[(1S)-2-methyl-l- (1-oxopropoxy) propoxy) -L-prolin, moexiprilhydrochlorid, monohydrochlorid kyseliny (3S)-2-[(2S)-2-[ [ (1S)-1- (ethoxykarbonyl) -3-fenylpropyl]amino] -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3 -isochinolinkarboxylové, CAS RN 82586-52-5, monatepilmaleát, (Z) -2-butendikarboxylát-N- (6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-yl) -4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinbutanamidu (1:1), dále ( + ) -N- (6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-ll-yl) -4- (p-fluorfenyl)-1-piperazinbutyramidmaleát (1:1), CAS RN 132046-06-1, metoprololsukcinát, komplex kyseliny butandikarboxylové s 1-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-3-[ (1-methylethyl)amino]-2-propanolem (1:2), CAS RN 98418-47-4, guanfacinhydrochlorid, N-(aminoiminomethyl)-2,6-dichlorbenzenacetamidmonohydrochlorid, CAS RN 29110-48-3, methyldopa, 3-hydroxy-alfa-methyl-L-tyrosin, CAS RN 555-30-6, quinaprilát, kyselina 2-[ (2S)-2-[ [ (1S)-1-karboxy-3 -f enylpropyl] amino] -1-oxopropyl] -1,2,3,4 -tetrahydro-3-isochinolinkarboxylová, CAS RN 82768-85-2, quinaprilhydrochlorid, monohydrochlorid kyseliny 2-[ (2S)-2- [ [(1S) -l-karboxy-3-fenylpropyl] amino] -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové, CAS RN 82586-55-8, primidolol, 1-[2-[ [2-hydroxy-3-(2-methylfenoxy) propyl] amino] ethyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion, CAS RN 67227-55-8, prazosinhydrochlorid, monohydrochlorid 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furanylkarbonyl)piperazinu, CAS RN 19237-84-4, pelanserinhydrochlorid, monohydrochlorid 3-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl) propyl]-2,4 (1H, 3H)-chinazolindionu, CAS RN 42877-18-9, fenoxybenzaminhydrochlorid, hydrochlorid

N-(2-chlorethyl)-N-(1-methyl-2-fenoxyethyl)f··· ·♦, ♦··<

· · * · β • a · 9 9

Μ«· · « 1 ♦

9 ala •••a ♦ ·· ·

-benzenmethanaminu, CAS RN 63-92-3, candesartan cilexetil,

1- [[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester kyseliny

2- ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl] methyl] -lH-benzimidazol-7-karboxylové, CAS RN 145040-37-5, telmisartan, kyselina 4'-[(1,4'-dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-lH-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-1,1'-bifenyl]-2-karboxylová, CAS RN 144701-48-4, candesartan, kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová, CAS RN 139481-59-7, amlodipinbesylát, monobenzensulfonát

3- ethyl-5-methylesteru kyseliny 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindikarboxylové, CAS RN 111470-99-6, amlodipinmaleát, (2Z) -2-butendikarboxylát 3-ethyl-5-methylesteru kyseliny 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindikarboxylové, CAS RN 88150-47-4 terazosinhydrochlorid, 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4- [ (tetrahydro-2-furanyl)karbonyl]-piperazinmonohydrochlorid, CAS RN 63074-08-8, bevantololhydrochlorid, 1- [ [2- (3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]-3-(3-methylfenoxy)-2-propanolhydrochlorid, CAS RN 42864-78-8, ramipril, kyselina 1-[(2S)-2- [ [ (1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]oktahydro-(2S,3aS,6aS)-cyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, CAS RN 87333-19-5.

Inhibitor angiotensinového systému je látka, která interferuje s funkcí, syntézou nebo katabolismem angiotensinu II. Tyto látky, které je možno využít pro účely vynálezu, zahrnují například inhibitory enzymu pro přeměnu angiotensinu, ACE, antagonisty angiotensinu II, antagonisty receptoru angiotensinu II, dále látky, které aktivují katabolismus angiotensinu II a látky, které brání • · · ·

♦'*· * · · · » » · ♦ · 9 9 9 · · « 9999 99 9 · · * »··· ♦ ** syntéze angiotensinu I, z nějž vzniká angiotensin II.

Systém renin-angiotensin se účastní řízení hemodynamickýeh pochodů a rovnováhy vody a elektrolytů. Faktory, které snižují objem krve, zvyšují prokrvení ledvin nebo koncentrují sodík v krevní plasmě, mají tendenci uvedený systém aktivovat, kdežto faktory, které uvedené parametry zvyšují, mají tendenci tuto funkci potlačovat. Angiotensin I i II jsou syntetizovány systémem renin-angiotensin a enzymy tohoto systému. Syntetický postup je zahájen působením reninu na angiotensinogen, což je pseudoglobulin v krevní plasmě, v důsledku tohoto působení vzniká dekapeptid angiotensin I. Angiotensin I je pak převeden enzymem pro přeměnu angiotensinu ACE na angiotensin II. Ten je účinnou pressorickou látkou, patrně vlastní příčinou některých forem zvýšeného krevního tlaku u savců.

Látky, antagonizující receptor angiotensinu II jsou sloučeniny, které interferují s účinkem angiotensinu II tak, že mají schopnost se vázat na jeho receptory a tak s tímto účinkem interferují. Známými antagonisty tohoto typu, které je možno využít pro účely vynálezu, zahrnují peptidové i nepeptidové sloučeniny. Jako neomezující příklady těchto antagonistů je možno uvést candesartancilexetil, jde o 1[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester kyseliny 2-ethoxy-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-karboxylové, CAS RN 145040-37-5, telmisartan, kyselina 4'-[(1,4'-dimethyl-2'-propyl [2,6'-bi-lH-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-1,1'-bifenyl]-2-karboxylová, CAS RN 144701-48-4, candesartan, kyselina 2-ethoxy-1- [ [2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové, CAS RN 139481-59-7, losartan ve formě draselné soli, jde o «· to • to to · • · · · to «to·« · to • ♦ · to·-·· · ♦ β * to

2-butyl-4-chloro-l- [ [2'- (lH-tetrazol-5-yl) [1,1'-bifenyl]-4-yl] methyl]-lH-imidazol-5-methanol, irbesartan, 2-butyl-3- [[2 ' -(lH-tetrazol-5-yl) [1,1'-bifenyl] -4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on, CAS RN 138402-11-6.

Enzym pro přeměnu angiotensinu ACE je enzym, který katalyzuje přeměnu angiotensinu I na angiotensin II. Inhibitory ACE, které je možno využít pro účely vynálezu, zahrnují aminokyseliny a jejich deriváty, peptidy včetně dipeptidů a tripeptidů a také protilátky proti ACE, které intervenují inhibici účinnosti ACE, čímž snižují nebo vylučují tvorbu angiotensinu II. Inhibitory ACE jsou využívány při léčení zvýšeného krevního tlaku, městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu a v případě různých ledvinových onemocnění. Z vhodných inhibitorů ACE je možno uvést například benazeprilhydrochlorid, monohydrochlorid kyseliny 3-[[1-(ethoxykarbonyl)-3-fenyl-(1S)-propyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-(3S)-benzazepin-l-octové, dodává se například jako kapsle Lotrel^R (Novartis), captopril, 1-[(2S)-3-merkapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-prolin, dodává se jako tablety Captopril (Mylan), fosinopril, 4-cyklohexyl-l-[[(R)-[(1S)-2-methyl-1- (1-oxopropoxy)propoxy)-L-prolin ve formě sodné soli, jde například o tablety Monopril^R (Bristol-Myers Squibb), moexiprilhydrochlorid, jde o monohydrochlorid kyseliny [3S-[2-[R*(R*)] ,3R*]]-2- [2- [ [1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-l,2,3,4-tetrahydro-6,7dimethoxy-3-isochinolinkarboxylové, dodává se například jako tablety Uniretic^R (Schwarz), perindoprilerbumin, jde o 1-ethylester kyseliny 2S,3aS,7aS-l-[(S)-N-[(S)-1-karboxybutyl] alanyl]hexahydro-2-indolkarboxylové jako komplex s terč.butylaminem (1:1), jde například o tablety Aceon^R (Solvay), quinapril, monohydrochlorid kyseliny

4* 4444 • 4 4

4 4

4 4 »44* • ·

4·· *

4 4

4 4 ♦ 4 4

2-[(2S)-2-[[(1S)-l-karboxy-3-fenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové, dodává se například jako tablety Accuretic^R (Parke-Davis), ramipril, derivát kyseliny 2-azabicyklo[3.3.0]-oktan-3-karboxylové, například kapsle Altace^R (Monarch), enalaprilmaleát, jde o (Z)-2-butendikarboxylát (S)-1-[N-[1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-prolinu (1:1), například tablety Vasotec^R (Merck) lisinopril, jde o dihydrát (S)-1-[N-2-(l-karboxy-3-fenylpropyl)-L-lysyl]-L-prolinu, například tablety Prinzide^R (Merck) delapril, který je možno připravit podle US 4385051, spirapril, který lze připravit podle US 4470972, benazeprilát, kyselina (3S)-3-[[(lS)-l-karboxy-3-fenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octová, CAS RN

86541-78-8, delaprilhydrochlorid, monohydrochlorid

N- [ (1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-L-alanyl-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-glycinu, CAS RN 83435-67-0, fosinopril ve formě sodné soli, 4-cyklohexyl-1-[[(R)- [ (1S)-2-methyl-l-(1-oxopropoxy)propoxy)-L-prolin, CAS RN 88889-14-9, libenzapril, kyselina (3S)-3-[[(1S)-5-amino-l-karboxypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octová, CAS RN 109214-55-3, pentopril, alfa-ethylester kyseliny 2-karboxy-2,3-dihydro-alfa,gama-dimethyl-delta-oxo-ΙΗ-indol-1-pentanové, CAS RN 82924-03-6, perindopril, kyselina 2S,3aS,7aS-l-[(S)-N-[(S)-1-karboxybutyl]alanyl]hexahydro-2-indolkarboxylová, CAS RN 82834-16-0, quinaprilhydrochlorid, monohydrochlorid kyseliny 2-[(2S)-2-[[(lS)-l-karboxy-3-fenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové,

CAS RN 82586-55-8, quinaprilát, kyselina 2-[(2S)-2-[ [ (1S)-l-karboxy-3-fenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové, CAS RN 82768-85-2, spiraprilhydrochlorid, monohydrochlorid kyseliny 7-[(2S)-29«

• ·

9 9 • · 4 ·

4· 9944 • 444

- [[ (1S) -1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8-karboxylové, CAS RN 94841-17-5, spiraprilát, kyselina 7-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,4-dithia-7-azaspiro [4.4]nonan-8-karboxylové, CAS RN 83602-05-5, teprotid, jde o potenciátor bradykininu BPP9a, CAS RN 35115-60-7, lisinopril, jde o dihydrát (S)-l-[N-2- (l-karboxy-3-fenylpropyl) -L-lysyl] -L-prolinu, CAS RN -76547-98-3, zofenopril, vápenatá sůl l-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-(fenythio)-L-prolinu (2:1), CAS RN 81938-43-4.

Blokátory vápníkových kanálů jsou různé sloučeniny s důležitým léčebným účinkem na některé kardiovaskulární poruchy, jako jsou zvýšený krevní tlak, angína pectoris a poruchy srdeční frekvence podle publikací Fleckenstein,

Cir. Res. V. 52, suppl. 1, s. 13-16, 1983, Fleckensetin, Experimental Facts and Therapeutic Prospects, John Wiley, New York, 1983, McCall, D., Curr. Pract Cardiol., v. 10, s. 1-11, 1985. Bloátory vápníkových kanálů jsou heterogenní skupinou látek, které brání nebo zpomalují vstup vápníku do buněk řízením kanálů pro vstup této látky podle publikace Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Mack Publishing Company, Eaton, PA, s. 963, 1995. Blokátory vápníkových kanálů, které je možno použít pro účely vynálezu, zahrnují například besylát amlodipinu amlodipinbesylát, monobenzensulfonát 3-ethyl-5-methylesteru kyseliny 2-[(2-aminoethoxy)methyl] -4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindikarboxylové, jde například o prostředek Norvasc^R (Pfizer), clentiazemmaleát, (Z) -2-butendikarboxylát 3- (acetyloxy)-8-chloro-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-(2S** «·*·

-cis)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onu (1:1), látka byla popsána v US 4567195, isradipin, jde o (±)-4(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindykarboxylát methyl-1-methylesteru kyseliny 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinkarboxylové, látka je popsána v US 4466972, nimodipin, isopropyl-(2-methoxyethyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylát, jde například o prostředek Nimotop^R (Bayer), felodipin, ethylmethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylát, například tablety Plendil^R s prodlouženým účinkem (AstraZeneca LP), nilvadipin,

3-methyl-5-(1-methylethyl)ester kyseliny 2-kyano-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5pyridindikarboxylové, popsaný v US 3755934, nifedipin, dimethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylové, dodává se například jako tablety Procardia XL^R s prodlouženou dobou účinku (Pfizer), diltiazemhydrochlorid, jde o monohydrochlorid

3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onu, například kapsle Tiazac^R (Forest), verapamilhydrochlorid, jde o (alfa)- [ [3 - [ [2 -(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl] methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-(alfa)-(1-methylethyl)-benzenacetonitrilhydrochlorid, jde například o tablety Isoptin^R SR (Knoll Labs), teludipinhydrochlorid, jde o monohydrochlorid diethylesteru kyseliny 2-[(dimethylamino)methyl]-4-[2-[(1E)-3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl] fenyl] -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindikarboxylové, CAS RN 108700-03-4, belfosdil, tetrabutylester kyseliny [2-(2-fenoxyethyl)-1,3 -propandiyl]bis-fosfonové, CAS RN 103486-79-9, fostedil, diethylester kyseliny [[4-(2-benzothiazolyl)fenyl]methyl]9···

-fosfonové, CAS RN 75889-62-2.

Kardiovaskulární látky působí také jako látky, potlačující angínu pectoris. K tomuto stavu dochází v případě, že srdeční sval není dostatečně zásobený kyslíkem Jako neomezující příklady těchto látek je možno uvést ranolazinhydrochlorid, jde o dihydrochlorid N-(2,6-dimethylfenyl) -4- [2-hydroxy-3- (2-methoxyfenoxy) propyl] -1-piperazinacetamidu, CAS RN 95635-56-6, betaxololhydrochlorid, hydrochlorid 1-[4-[2- (cyklopropylmethoxy) ethyl] fenoxy] -3- [ (1-methylethyl)amino]-2-propanolu, CAS RN 63659-19-8, butoprozinhydrochlorid, monohydrochlorid [4-[3-(dibutylamino)propoxy]fenyl](2-ethyl-3-indolizinyl)-methanonu, CAS RN 62134-34-3, cinepazetmaleát, (2Z)-2-butendikarboxylát ethylesteru kyseliny 4-[l-oxo-3-(3,4,5- trimethoxyf enyl)-2-propenyl ]-1-piperazinoctové, CAS RN 50679-07-7, tosifen, 4-methyl-N-[[[(IS)-l-methyl-2-fenylethyl] amino] karbonyl]-benzensulfonamid, CAS RN 32295-18-4, verapamilhydrochlorid, monohydrochlorid alfa- [3- [[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-alfa-(1-methylethyl)-benzenacetonitril, CAS RN 152-11-4, molsidomin, vnitřní sůl

5- [ (ethoxykarbonyl) amino] - 3 - (4-morfolinyl) -1,2,3-oxadiazolia, CAS RN 25717-80-0, ranolazinhydrochlorid, dihydrochlorid N- (2,6-dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyf enoxy) propyl]-1-piperazinacetamidu, CAS RN 95635-56-6, tosifen, 4-methyl-N-[[[(IS)-l-methyl-2-fenylethyl] amino] karbonyl] benzensulfonamid, CAS RN 32295-18-4.

Koronární vasodilatátory mohou zvýšit zásobení srdečního svalu kyslíkem, a tím zlepšit příznaky srdečních ♦9 9999 • · · · • »··♦ φ >

• · 9

99·9 · • * * » ♦ • · · · ·

9 * · · ♦

9 9 9·«

9 9 9 9 chorob. Z látek tohoto typu, použitelných pro účely vynálezu, je možno uvést diltiazemhydrochlorid, jde o monohydrochlorid 3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onu, například kapsle Tiazac^R (Forest), dále isosorbitdinitrát, to znamená 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrát, jde například o tablety Isordil^R nebo Titradose^R (Wyeth-Ayerst), isosorbitmononitrát, to znamená 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrát, dodává se jako tablety Ismo^R (Wyeth-Ayerst), nitroglycerin, například jako 2,3-propantrioltrinitrát, dodává se jako tablety Nitrostat^R(Parke-Davis), verapamilhydrochlorid, jde o (alfa)- [ [3-[ [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methylamino] -propyl]-3,4-dimethoxy-(alfa)-(1-methylethyl)-benzenacetonitrilhydrochlorid, jde například o tablety Covera HS^R s prodlouženým účinkem (Searle), chromonar, který lze připravit podle US 3282938, clonitát, popsaný v Annalen 1870, 155, droprenilamin, který je možno získat podle DE 2521113, lidoflazin, který lze připravit podle US 3267104, prenylamin, který je možno získat podle US 3152173, propatylnitrát, připravitelný podle FR 1103113, mioflazinhydrochlorid, chemicky 3-(aminokarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochlorid, CAS RN 83898-67-3, mixidin, CAS RN 27737-38-8, molsidomin, vnitřní sůl 5-[(ethoxykarbonyl)amino]-3 -(4-morfolinyl)-1,2,3-oxadiazolia, CAS RN 25717-80-0, isosorbitmononitrát, 5-nitrát 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitolu, CAS RN 16051-77-7, erythrityltetranítrát, (2R,3S)-1,2,3,4-butantetroltetranitrát, CAS RN 7297-25-8, clonitrát, dinitrát 3-chloro-l,2-propandiolu, CAS RN 2612-33-1, dipyridamol, 2,2',2'' ,2'''-[(4,8-di-l-piperidinylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-2,6·· «φφφ

Φ· φ»φ» • φ φφφ » φφφ* φ » » · · φ · • · · « * · ·

-diyl)dinitrilo]tetrakisethanol, CAS RN 58-32-2, nicorandil, CAS RN 65141-46-0, pyridinkarboxamid,

1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrofenyl) -methyl-2-methylpropylester kyseliny N-[2-(nitrooxy)ethyl]-nisoldipin-3,5-pyridindikarboxylové, CAS RN 63675-72-9, nifedipin nifedipin, dimethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrofenyl) -3,5-pyridindikarboxylové CAS RN 21829-25-4, perhexilinmaleát, 2- (2,2-dicyklohexylethyl)-piperidin-(2Z)-2-butendikarboxylát (1:1), CAS RN 6724-53-4, oxprenololhydrochlorid, jde o hydrochlorid 1- [ (1-methylethyl) amino] -3- [2- (2-propenyloxy) fenoxy] -2-propanol, CAS RN 6452-73-9, pentrinitrol, mononitrát 2,2-bis [ (nitrooxy)methyl]-1,3-propandiolu, CAS RN 1607-17-6, verapamil, jde o (alfa)-[[3-[[2-(3,4dimethoxyfenyl) ethyl] methylamino] -propyl] -3,4-dimethoxy- (alfa) -(l-methylethyl)-benzenacetonitril, CAS RN 52-53-9.

Diuretika jsou sloučeniny, které zvyšují vylučování solí, zejména chloridu sodného a vody. Obecně je hlavním cílem použití těchto látek snížení objemu extracelulární kapaliny tak, aby došlo ke snížení krevního tlaku a organismus byl zbaven intersticiální kapaliny, která vytváří otoky. Jako neomezující příklady těchto látek pro účely vynálezu lze uvést althiazid, který je možno získat podle GB 902658, benzthiazid, který lze získat podle US 3108097, buthiazid, který je možno připravit podle GB 861367, chlorothiazid, získatelný podle US 2809194, spironolakton, CAS NR 52-01-7 a triamteren, CAS NR 396-01-0.

Adrenergní stimulační látky, použitelné pro účely vynálezu, zahrnují guanfacinhydrochlorid, například • 9 ·9>9· ·· · • 99 · «

9 9 9 9

9*9···* * • 9 · « •999 9 ** • 9 99

N-amidino-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamídhydrochlorid, dodávaný například jako tablety Tenex^R (Robins), methyldopa-hydrochlorothiazid, například levo-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalanin, kombinovaný s hydrochlorothiazidem, to znamená 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-l, 1-dioxid, kombinace se dodává například jako tablety Aldoril^R (Merck), kombinace methyldopa a chlorothiazidu se dodává například jako tablety Aldoclor^R (Merck) , clonidinhydrochlorid, například 2-(2,6-dichlorfenylamino)-2-imidazolinhydrochlorid a chlorthalidon, to znamená 2 -chloro-5 -(1-hydroxy-3 -oxo-1-i soindolinyl)benzensulfonamid se dodávají jako tablety Combipres^R (Boehringer Ingelheim), clonidinhydrochlorid, 2-(2,6-dichlorfenylamino)-2-imidazolinhydrochlorid se podává například jako tablety Catapres^R (Boehringer Ingelheim) a clonidin,

N-(2,6-dichlorfenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-amin, CAS RN 4205-90-7.

Obvykle se celková dávka svrchu uvedených látek pohybuje v rozmezí 1 až 3000, s výhodou 1 až 1000 a zvláště až 200 mg denně jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Kardiovaskulární látky se podávají v účinném množství pro léčení specifického chorobného stavu, například v denní dávce 1 až 3000 mg, zvláště 5 až 200 mg jednorázově nebo ve až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na různých faktorech, jako jsou účinnost zvolené sloučeniny a věk, hmotnost a celkový stav nemocného a jeho reakce na léčení.

«44 ·

4 4 · « 4444 4 4

4 4

4444 4 ·44*

4« ««·· «

Léčebně účinným množstvím se rozumí takové množství účinné látky, například kardiovaskulárních látek, inhibitorů vstřebávání sterolů a dalších farmakologických nebo léčivých látek, které vyvolá biologickou nebo léčebnou odpověď ve tkáni, systému nebo celém organismu. Může dojít ke zmírnění příznaků choroby, k její prevenci, ke zpomalení progrese chorobného stavu, zejména chorobného stavu cév.

Kombinační léčbou nebo léčebnou kombinací se rozumí podávání dvou nebo většího počtu odlišných účinných látek, například kardiovaskulárních látek nebo inhibitorů vstřebávání sterolů za účelem prevence nebo léčení chorobného stavu cév, například hyperlipidemie, jako atherosklerózy, hypercholesterolemie nebo sitosterolemie, mrtvice, cukrovky, obezity a/nebo pro snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě, chorobným stavem cév se rozumí zejména chorobný stav srdečních a mozkových cév a kombinace těchto chorobných stavů. Účinné látky je možno podávat současně, například ve formě jediné tablety nebo kapsle s pevným poměrem složek nebo je možno tyto látky podávat v oddělených kapslích pro každou účinnou látku. Tímto způsobem je možno zajistit i následné podání jednotlivých látek. V každém případě pak dochází k příznivému účinku na chorobný stav organismu. Potenciální výhodou kombinačního léčení může být snížení dávek jednotlivých účinných látek nebo snížení celkového množství těchto látek. Tímto způsobem je také možno snížit výskyt vedlejších účinků jednotlivých účinných látek ve srovnání s použitím pouze jediné látky. Volbou účinných látek je také možno zajistit širší škálu doplňkových účinků.

Jak již bylo uvedeno svrchu, obsahují farmaceutické prostředky a léčebné kombinace podle vynálezu jeden nebo

• 9

9999 • · ·

9» větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů, například substituované azetídinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny. Jde o látky, schopné vyvolat inhibici vstřebávání jednoho nebo většího počtu sterolů, například cholesterolu, fytosterolů, například sitosterolu, campesterolu, stigmasterolu a avenosterolu, 5cc-stanolů, jako cholestanolu, 5a-campestanolu a 5a-sitostanolu a směsí těchto látek.

Ve výhodném provedení vynálezu se ve farmaceutických prostředcích a léčebných.kombinacích podle vynálezu použije inhibitor vstřebávání sterolů, který se volí ze sloučenin obecného vzorce I

nebo isomery tohoto inhibitoru, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo jejich isomery nebo prekursory sloučenin obecného vzorce I nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryl a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(nižší dialkyl)R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷, ·· ···· • · · • · ·

• · · 0 «· ··

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, n a p se nezávisle volí ze skupiny 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1, přičemž součet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, součet m, qanjel, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -O (CH2) i-xo-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)q-2R⁹, -O (CH2) χ.χο-COOR⁶, -O(CH₂)x-x₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou, R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou.

R⁴ s výhodou znamená 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty a R⁵ s výhodou rovněž znamená 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty.

V průběhu přihlášky se pod pojmem alkyl nebo nižší alkyl rozumí alkylové řetězce s přímým nebo rozvětveným ·· ···· • · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· · • · · < · • · · · · • ···· · · · • · · · ···· · ·* ·· ···· řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, obdobně alkoxyskupina znamená skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku. Jako příklady nižších alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl a butyl.

Alkenyl znamená uhlíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 nebo větší počet dvojných vazeb v řetězci, přičemž tyto vazby mohou být konjugované nebo nekonjugované. Podobně alkinyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo větším počtem trojných vazeb. V případě, že alkyl, alkenyl nebo alkinyl spojuje dvě další skupiny a je proto dvojvazný, označuje se jako alkylenová, alkenylenová a alkinylenová skupina.

Cykloalkyl znamená nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylen znamená odpovídající dvojvazný kruh, přičemž místa spojení s dalšími skupinami zahrnují všechny polohové isomery.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl.

Fenylenová skupina označuje dvojvazný fenylový zbytek včetně substituce v poloze ortho, meta a para.

V případě, že se uvádí, že například R, R¹, R² a R³ se nezávisle volí z určité skupiny substituentů, znamená to nejen, že se uvedené skupiny volí nezávisle, nýbrž také v případě, že R, R¹, R² a R³ se vyskytují v molekule více než • 44 · · • · · · • · · · · · 4 4 * ······· · · 4· 4 4

4 ··· 4444

4444 4 44 4 44 44 jednou, volí se jednotlivé významy nezávisle na sobě. Například v případě, že R znamená skupinu -OR⁶, kde R⁶znamená atom vodíku, může R² znamenat skupinu -OR⁶, kde R⁶znamená nižší alkyl. Odborníkům bude zřejmé, že velikost a povaha jednotlivých substituentů ovlivní celkové množství substituentů, které mohou být v molekule přítomny.

Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a vynález proto zahrnuje všechny isomery včetně enanciomerů, stereoisomerů, rotamerů, tautomerů, racemátů, sloučenin vzorce I až XI v případě, že existují. Vynález zahrnuje také isomery d a 1 v čisté formě i v různých směsích včetně racemických směsí. Isomery je možno připravit při použití běžných postupů buď tak, že se při výrobě použijí opticky čisté nebo obohacené výchozí látky nebo tak, že se dělí isomery sloučenin vzorce I až XI. Isomery mohou zahrnovat také geometrické isomery, vznikající například při přítomnosti dvojné vazby.

Odborníkům bude zřejmé, že v případě některých sloučenin vzorce I až XI bude mít jeden z isomerů vyšší farmakologickou účinnost než druhý isomer.

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šúavelovou, malonovou, salicylovou, jablečnou, fumarovou, jantarovou, askorbovou, maleinovou, methansulfonovou a další anorganické a karboxylové kyseliny, které jsou v oboru dobře známé. Sůl je možno připravit tak, že se volná látka uvede do styku s dostatečným množstvím požadované • · • · · · kyseliny za vzniku soli. Volnou látku je možno regenerovat tak, že se na sůl působí zředěným vodným roztokem baze, například zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Volná látka se od soli liší některými svými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, avšak jinak je sůl ekvivalentní pro účely vynálezu s odpovídající volnou látkou.

Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselou povahu, jde například o ty látky, které obsahují karboxylovou skupinu. Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité a soli zlata a stříbra. Zahrnuty jsou také soli s farmaceuticky přijatelnými aminy, například amonné soli, solí s alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukaminem a podobně.

Solváty jsou molekulové nebo iontové komplexy s molekulami nebo ionty rozpouštědla. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel pro tvorbu solvátů se sloučeninami vzorce I až XI je možno uvést polární protická rozpouštědla, jako jsou voda a alkoholy, například methano1.

Prekursorem se rozumí taková látka, která po podání příjemci uvolní účinnou látku in vivo určitým chemickým nebo fyziologickým pochodem, jde například o případ, kdy prekursor po uvedení do prostředí z fyziologickými pH nebo působením enzymu je převeden na požadovanou účinnou látku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I j sou ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný • · • · · · • · · · · · · · · ······· ·· · · · · • · · · · ····

..... ·· · ·· ·· fenyl, zvláště výhodně jde o (4-R⁴)-substituovaný fenyl.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a zvláště výhodně (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl a zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. V případě, že Ar¹ znamená (4-R⁴)-substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu. V případě, že Ar² a Ar³ znamenají R⁴- a

R⁵-substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu nebo skupinu -OR⁶ a R⁵ s výhodou znamená skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená nižší alkyl nebo atom vodíku. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar¹ a Ar² znamenají

4-fluorfenyl a Ar³ znamená 4-hydroxyfenyl nebo

4-methoxyfenyl.

X, Y a Z s výhodou znamenají -CH₂-. R¹ a R³ s výhodou znamenají atomy vodíku. R a R² s výhodou znamenají skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxyskupinu, například skupinu -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo skupinu -O(CO)NR⁶R⁷ ve svrchu uvedeném významu.

Součet m, n, p, q a r s výhodou znamená 2, 3, nebo 4 a zvláště 3. Výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenaj i 0, q znamená lap znamená 2 .

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenají 0, q znamená 1, p znamená 2, Z znamená -CH₂- a R znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

Velmi výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce

I, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená 1, m znamená 2,

• · · · ♦ · ·· · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · ··· « • · · · · · · • · · · · · ·

X znamená -CH₂- a R² znamená -OR^S, kde R^s s výhodou znamená atom vodíku.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl. Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl a součet m, n, p, q a r znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 3. Velmi výhodné jsou také ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R^s-substituovaný fenyl, m, n a r znamenají 0, q znamená lap znamená 2 nebo kde p, q a n znamenaj í 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3 .

Ve výhodném provedení je mošno vyjádřit inhibitor sterolů obecného vzorce I pro použití ve farmaceutických prostředcích nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu vzorce II (ezetimibe)

(II)

9 · · · · · ♦ ·

999···· ·· · · * « · 999 · 9 · 9

99·9 9 99 · 99 99 nebo může jít o farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty sloučeniny vzorce II nebo o její prekursory nebo o soli a solváty těchto prekursorů.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit celou řadou známých postupů, tak jak jsou popsány v US patentových spisech č. 5631365, 5767115, 5846966 a 6207822, dále v US patentové přihlášce č. 60/279288 z 28. března 2001 a také v mezinárodní přihlášce WO 93/02048. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno připravit tak, že se a) na lakton obecného vzorce A nebo B

kde R' a R²' znamenají R a R² nebo jde o příslušně chráněné hydroxyskupiny, Ar¹⁰ má význam Ar¹ nebo jde o aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminoskupinou, zbývající obecné symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, že v případě, že v laktonu vzorce B znamenají n i r nulu, znamená p celé číslo 1 až 4, působí silnou baží,

b) produkt ze stupně a) se nechá reagovat s iminem obecného vzorce • 4

4494999 4 9 ·· 4 · • · · 9 9 ····

9 4 4 ·· · 49 99 kde Ar²⁰ má význam Ar² nebo znamená aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminoskupinou a Ar³⁰ má význam Ar³ nebo znamená aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo s chráněnou aminoskupinou,

c) reakce se zastaví přidáním kyseliny,

d) popřípadě se odstraní ochranné skupiny ze skupin ve významu R' , R²', Ar¹⁰, Ar²⁰ a Ar³⁰ a

e) popřípadě se vytvoří funkční skupiny na hydroxysubstituentech nebo aminosubstituentech ve významu R, R², Ar¹, Ar² a Ar³ .

Při použití svrchu uvedených laktonů je možno připravit sloučeniny obecného vzorce IA a IB následujícím způsobem:

Ar¹<^Xm A

N

Ar²⁰

R

Ατ’-Χ„.(^-Υ„

R¹

OH

J-N \

kde jednotlivé

IA

Ar² obecné symboly mají svrchu uvedený význam a

B

OH R²

Ar’-X_m

IB

-C-_Y,<C)_r-VA, R¹ R³ I

• · · · · • · · · · • MM · · 4 • · 4 ·

4·4 4 · 4 4 ·· · · kde jednotlivé obecné symbolym mají svrchu uvedený význam.

Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou obsahovat také inhibitory vstřebávání sterolů, které je možno vyjádřit obecným vzorcem III

R¹

Ar¹—A—Ym-C—Z_DKU \

Ar

-N

Ar² (ΠΙ) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -0R^s, -O(CO)R^Ě, -O(CO)OR⁹ a

-O(CO)NR⁶R⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nÍŽŠÍ alkyl, • · • · · · • · · 9 9 • 9999 9 9 9

9 9 9

-NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) 0-2-alkyl, -S(O)0-2-aryl, -O (CH2) !-10-COOR⁶, -O (CH2) i-i₀CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižš£ alkyl, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N0₂, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, zvláště (R-R³)-substituovaný fenyl. Ar² znamená s výhodou

R⁴-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. Výhodné jsou monosubstituované skupiny ve významu Ar¹, Ar² a Ar³.

Y a Z s výhodou znamenají skupinu -CH₂-. R² s výhodou znamená atom vodíku. R¹ s výhodou znamená skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například na skupinu -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -0(C0)NR^sR⁷ ve svrchu uvedeném významu. Výhodné jsou staké ty látky, v nichž R¹ a R²společně tvoři =0.

Součet q a p je s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1.

Výhodné jsou ty látky, v nichž p znamená 0 a q znamená 1. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž p znamená 0, q znamená 1, Y znamená -CH₂- a R¹ znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

« * 4 4

4

• 4 4

4444 •V ··»·

Další skupinu výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl.

Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, součet p a q znamená 1 nebo 2, zvláště 1. Výhodné jsou zejména ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, p znamená 0 a q znamená 1.

A s výhodou znamená -0-.

R³ s výhodou znamená některou ze skupin -COOR⁶,

-CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (0)o-2-alkyl, -S (O) ₀.₂-aryl, N0₂nebo atom halogenu. Zvláště výhodným významem pro R³ je atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R⁴ s výhodou znamená atom vodíku, nižší alkyl, -OR⁶, O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -COR⁶ nebo atom halogenu, přičemž R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R⁹ s výhodou znamená nižší alkyl. Velmi výhodným významem pro R⁴ je atom vodíku nebo halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R^s s výhodou znamená některou ze skupin -OR⁶,

-O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(nižší alkylen)-COOR⁶ nebo -CH=CH-COOR⁶, kde R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R⁹ s výhodou znamená nižší alkyl. Velmi výhodným významem pro R⁵ jsou • · to to to to • · · • · « · » ···· · to • to · to · to · to to ·· ·· skupiny -OR⁶-, -(nižší alkylen)-COOR⁶ nebo -CH=CH-COOR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce III je známý. Neomezující příklady vhodných postupů jsou popsány v dokumentu US 5688990.

Podle dalšího možného provedení se ve farmaceutických prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu užívají inhibitory vstřebávání starolů obecného vzorce IV

Ar¹-R’-Q^_ (IV) zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce IV, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

9

9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

R¹ se volí ze skupiny

- (CH₂)_q—, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀-2-_ř e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

- (C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená

-CH- -ČíCrCe alkyl)-, -CF-, -C(OH)- -C(C₆H₄-R⁹)-,-N- -⁺NO';

R^s a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH(Cl-C6alkyl)-, -C(di-Cl-C6alkyl), -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl)=CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné,

9

9·9· >·«» •9 9999 » 9 9 4

99 přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, znamenat také může R¹

R¹⁰ R¹² R¹⁰

-Μ-Yd-ó-Zh-, -x_m-(C)_s-Y_n-(C)_t-z_pR¹¹ R¹³ nu

R^w

-X_f(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂-;

R¹¹

M znamená -0-, -S-, -S (O) - nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-,

-CH(Cl-C6alkyl)- a -C (di-Cl-C6alkyl) ,

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R^1S,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v je 1 až 5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl C2-CIO alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl, ·* *φφφ ·· φ • · a φ φ φφφ « · » ΦΦΦΦ 99 φ φ φφφ φφφφ φ φφ » φφφφ φφφ φ • φφφ φ φφφ « Φ φφφφ

Φ > ΦΦ

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, NO₂, -S(O)₀-2R^ls,

-SO₂NR¹⁴R¹⁵ a

-Cl-C6alkylenC00R , v případě, že R znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo

I (CH2)l-2 a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) i-₆CONR¹⁸R¹⁸,

>18 nebo '(CH2)0-4 kde J znamená -0-, -NH-NR¹⁸- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR

-O(CO)R ,14nl5

-O(CO)OR¹⁶, -0(CH₂)i-₅0R¹⁴, -0(C0)NR¹⁴R^:

-nr¹⁴r¹⁵ ,

-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO)OR¹⁶, -NR¹⁴ (CO) NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶,

-COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)0-₂R¹⁶,

-0 (CH₂) i-io-COOR¹⁴, -0 (CH2) i_10CONR¹⁴R¹⁵, -Cl-C6alkylen-C00R¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

9* 9999 ·

9 9 « · 9 ·

9999 99 «9 • 9 9 9 9 •999 9 99 9

99^9 • 9 • *

9 9

9 9 9

99

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

V obecném vzorci IV znamená A s výhodou R²-substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku. Výhodnými heterocykloalkylovými kruhy jsou piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Kruh A je s výhodou spojen s fenylovým kruhem přes atom dusíku v kruhu. Výhodnými substituenty R² jsou atom vodíku a nižší alkyl. R¹⁹ s výhodou znamená atom vodíku.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R⁴-fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R⁴ je nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště atom fluoru.

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R³-substituovaný fenyl, zvláště (4-R³)-substituovaný fenyl.

Existuje několik výhodných kombinací systému -R¹-Q-:

Q je chemická vazba a R¹ znamená nižší alkylenovou skupinu, skupinu, ve svrchu uvedeném významu, kde R⁶ a ethylenové skupiny a R⁵ znamená skupinu -ČH- nebo -C(OR)-, R¹⁰

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená —M-Y_d-C-Z_h—

Ř¹¹ kde se významy obecných symbolu volí tak, že R¹ znamená

-0-CH₂-CH(OH)-, _R12 _R10

Ř13 p,11 s výhodou propylenovou

Q znamená spiroskupinu

R⁷ s výhodou znamenaj i i i

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená _γ —(Č)_t • · 444 4

kde se významy obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) - (CH₂)₂- a ₁₀ l\

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená _v ’ _vXj ‘k‘

R¹¹ kde se významy obecných symbolů voli tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S (O) 0-2Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce IV jsou známé. Neomezující příklady těchto postupů je možno nalézt v dokumentu US 5656624.

Podle dalšího možného provedení se v prostředcích a farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí inhibitory vstřebávání sterolů ze sloučenin obecného vzorce V

(V) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl, • · ··· ·· · 9 9 • 9999 · 9 · · 9 9 9 • · · · · 9 9

9999 9 99 9 99

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl) a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-OtCHJi.gOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -O(CH2)₁.₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(C0)OR⁹, -0 (CH₂) i-_S0R⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)₀.₂R⁹,

-O(CH₂) 1-10-COOR⁶, -O(CH2) 1_10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -N0₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂)i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -C0NR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -0 (CH2) x-ío-COOR⁶, -ΟίΟΗ^.ιοΟΟΝΗ'Έ⁷, -CF₃-, -CN, -N0₂, atom halogenu.

9

9 9 9 • 9 •99 • 9 • 9 9 ·· 99

Do obecného vzorce V spadají dvě výhodné struktury. V obecném vzorci VA znamená q nulu a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v obecném vzorci VB znamená q celé číslo 1 a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedený význam

kde R⁴, R⁵ a R¹⁰ nezávisle s výhodou znamenají 1 až 3 nezávisle volené substituenty, jak již bylo svrchu uvedeno. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, v nichž Ar¹znamená fenyl, R¹⁰-substituovaný fenyl nebo thienyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl nebo thienyl. Ar² s výhodou znamená R⁴-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená fenyl nebo R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵) substituovaný fenyl. V případě, že Ar¹ znamená R¹⁰-substituovaný fenyl, znamená R¹⁰ s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. V případě, že Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl, znamená R⁴ s výhodou skupinu -OR⁶, kde R^s s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl. V případě, že Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, znamená R⁵ s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce V, v nichž Ar¹ znamená fenyl, 4-fluorfenyl nebo thienyl, Ar²znamená 4-(alkoxy něho hydroxy)fenyl a Ar³ znamená fenyl nebo 4-fluorfenyl, • ···· • · ·· · · · • · · ·

X a Y s výhodou znamenají skupiny -CH₂-. Součet m, n a q s výhodou znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 2. V případě, že q znamená 1, znamená n s výhodou 1 až 5.

Pro vzorce VA a VB jsou výhodné významy pro X, Y, Ar¹, Ar² a Ar³ stejné.

Ve sloučeninách vzorce VA je součet m a n s výhodou 2, 3 nebo 4, zvláště 2. Výhodné jsou také sloučeniny, v nichž součet man znamená 2 a r znamená 0 nebo 1.

Ve sloučeninách vzorce VB je součet m a n s výhodou 1, 2 nebo 3 a zvláště 1. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m znamená 0 a n znamená 1. R¹ s výhodou znamená atom vodíku a R s výhodou znamená skupinu -0R⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, s nadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například některou ze skupin -O(CO)R⁶, -O(CO)OR₉ a -O(CO)NR^SR⁷ ve svrchu uvedeném významu, nebo tvoří R¹ a R společně skupinu =0.

Způsoby výroby sloučenin V jsou známé. Neomezující příklady vhodných postupů jsou popsány v dokumentu US 5624920.

Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů pro použití ve farmaceutických prostředcích nebo kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VI

(VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Rx znamená i i lil

-CH-, -C (nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-,

I ¹ 4. '

-C(C₆H₄-R₁₅)-N- nebo -⁺N0‘,

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo R_x tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B- (CH₂) _mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-/ kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R_a)- nebo -S(O)₀-2-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e+r=0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina, • · · • ·· ·

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B- (CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B~ (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená l, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V- (CH₂) _t-, kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂) b-V- (CH₂) a~ , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_s~, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo i

Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, «· · 4 alkoxykarbonylalkoxyskupína, nižší alkoxyiminonižŠí alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈)(R₉), N (R₈) (R9)nižší alkylen, N(R₈) (R₉)nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)Ri₀, RnO₂SNH-, (RiiO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S<0)o-₂R₈, terč .butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R_i2, -COORig, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, nižší alkylen-C(O)R₁₂,

R₁₀C(O)nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (0) nižší alkylenyloxyskupina a /—<

~ ^ch2~ N_^r₁₃ v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)OR₁₀<· -C(0)Rio, OH, N (R_s) (R₉) nižší alkylenová skupina,

N(R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)₂NH₂ a 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, N0₂,

-N(Rs) (R₉) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R10 znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

Ru znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu • ♦ 9 • ·· 9

9 • 9 9

9 9 • 9 · · · • 9 • 9 · · «

-N(R₈) (R₉) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

Ri3 znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo

-NC(0)R₁₉,

R_1S, Rie a R₁₇ se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R₁₅ znamená atom vodíku a R_x6 a R_X7tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

Ri₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R₂i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.

Jednu z výhodných skupin sloučenin vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R_2X znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, -OH, atom halogenu, -N(R₈) (R₉) , -NHC(O)ORi₀, -NHC(O)Ri₀, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) 0-2-(nižší alkyl) , -COOR_i9, -CON (R₈) (Rs) , -C0R₁₂, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, -OCF₃, -CH=C(O)Ri₂ nebo terč. butyldimethylsilyloxyskupinu, kde R₈, R₉, R_Xo, Ri₂ a R_x9mají význam, uvedený ve vzorci IV. V případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂q znamená fenyl nebo • · • · ·* · · · ·

W-substituovaný fenyl, přičemž W má svrchu uvedené výhodné významy pro R_2i.

Velmi výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž R₂₀ znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl a R₂i znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzof uranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaf tyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, -OH, atom halogenu, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)ORi₀, -NHC(O)Ri₀, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) 0-2-(nižší alkyl) , -COORi₉, -CON (R_a) (R₉) , -C0Ri_2/fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, -OCF₃, -CH=C(O)Ri₂ nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, přičemž v případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné a R₈, R₉, R_i0, Ri₂ a Rig mají význam, uvedený ve vzorci VI.

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce VI, v I i nichž Ri znamená některou ze skupin -CH- nebo -C(OH)-.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂ a R₃ znamenají skupiny -CH₂- a součet u a v je 2, 3 nebo 4, přičemž ve výhodném provedení u=v=2.

R₄ s výhodou znamená skupinu B(CH₂)_q nebo B-(CH₂)_e-Z(CH₂)_r-, kde B, Z, q, e a r mají svrchu uvedený význam, B znamená s výhodou skupinu ^15

kde Ris a R_X7 znamenají atomy vodíku a R₁₅ s výhodou znamená H, OH, nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo atom halogenu, zvláště chloru.

9 · • 9 9

9# ♦ 9

Z s výhodou znamená -0-, e znamená 0 a r znamená 0.

Výhodným významem pro q je 0 až 2.

R₂₀ s výhodou znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl.

Výhodnými substituenty ve významu W pro R₂o jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a ethoxyskupina, OH, a skupina -C(O)R_X2, kde R₁₂ s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu.

R₁₂ se s výhodou volí ze skupiny fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou a F-fenyl.

Zvláště výhodné j sou ty sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž Ri znamená některou ze skupin -CH- nebo -C(OH)-, R₂a R₃ znamenají -CH₂-, u=v=2, R₄ znamená B-(CH₂)_q-, kde B znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo atomem chloru, q znamená 0 až 2, R₂o znamená fenyl, OH-fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou a R_2Xznamená fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo F-fenyl.

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce VI jsou známé a jsou popsány například v US 5698548.

Podle dalšího možného provedení vynálezu se inhibitory vstřebávání sterolů pro farmaceutické prostředky a kombinace podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB

φφφφ • 9 • 99 9

(VI ΙΑ) (VIIB) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z farmaceuticky přijatelných soli nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde A znamená -CH=CH-, -CsC- nebo -(CH₂)_p-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená

R₂ •4 · » * ·

4

444444

Β' znamená

2‘

D znamená - (CH₂)_mC (O) - nebo -(CH₂)_q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,

E znamená C_xo až C₂o alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_x9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_lř R-2, R₃, Ri', R2' a R₃< se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu

kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, NO₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.

• ·

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VIIA, v nichž R znamená atom vodíku, nasycený nebo mononenasycený Cl-ClOalkyl nebo fenyl. Další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VIIA tvoří ty látky, v nichž D znamená propyl, to znamená skupinu -(CH₂) _q-, kde q znamená 3. Třetí výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce VIIA tvoři ty látky, v nichž R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VIIA tvoří látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, to znamená skupinu -(CH₂)_P-, v níž p = 0. Ri<, R₂- a R₃, s výhodou znamenají atomy vodíku, R_x s výhodou znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč.butoxykarbonylaminoskupinu, R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VIIA, v nichž R_x., R₂- a R₃< znamenají atomy vodíku, Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč.butoxykarbonylaminoskupinu a R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku, ethyl nebo fenyl, d znamená propyl, R₄znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl a A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce VIIA, v nichž B' znamená fenyl jsou shrnuty v následující tabulce:

4**1 44 · 4 • * • · ·4

• 4 • 4 • 4 •94« 4

D	R	A	B	r₄
- (ch₂)₃-	H	-	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-CH₂C(O) -	fenyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	p-OH-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	ethylen	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	3-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	ethyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	fenyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	ethyl	-	fenyl	2,4,6-tri-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	methyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	p-NH₂-fenyl	p-MeO-fenyl

Nejvýhodnější je první tabulce, která má absolutní z uvedených sloučenin v stereochemii (3R,4S).

Výhodnými sloučeninami vzorce VIIB jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl. Další skupinu výhodných sloučenin vzorce VIIB tvoří ty látky, v nichž R₄ znamená p-methoxy fenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VIIB tvoří ty látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VIIB tvoří ty látky, v nichž E znamená decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl. Ri, R₂ a R₃ s výhodou znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce VIIB jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl, R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl, A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, E znamená decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl a R_1; R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku.

• #

Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce VIIB je sloučenina, v niž E znamená decyl, R znamená atom vodíku, B-A znamená fenyl a R₄ znamená p-methoxyfenyl.

Podle dalšího provedení se jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích podle vynálezu nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce VIII

0-G cT (Vlil) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny

H,

••HOR⁵ ♦

* • φ φ * φ φ φ φ ♦ * φφφφ φ φ • φφφ · φ « • φ • φ φ φ φ φ φφ

0R^3a

za předpokladu, že v případě, že R^2S znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -O-C(O)-,

-0-C(0) -N(R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(O)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C (0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo • · · 4 ♦ ♦ atom dusíku je znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

X

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) _r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-₂~, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

-CH-, -Č(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -Ň-, -⁺NO';

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, •4 · · β

♦ *

4 «4 že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin

R¹⁵

R¹⁷ i

~M^_Yd 9¾ > Υπ (9λ^-Ζρ—ί

R¹⁶

R¹⁵

-XpCQv-Yk-SfO)^-;

_R16

M znamená -0-, -S-, -S(0)~ nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHCI-C6alkyl a -CdiCl-C6alkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)aíKyř, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(C0)OR²¹, -O(CH2)1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, _NR19r205 -NR¹⁹(C0)R²⁹, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²°R²⁵, -NR¹⁹S02R²¹, -COOR¹⁹ -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(0)o-2R²¹, -O(CH2)1-W-COOR¹⁹, ,15

-0(CH2)1-10CONR¹⁹R20, -(C1-C6 alkylene)-COOR¹⁹ -CH=CH-COOR¹⁹,

-CF3,-CN,-N0₂ , , ° · a atom halogenu, a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, (CO)OR²¹ a -0 (CO)NR¹⁹R²⁰, .16 a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl16alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, i znamená 1, 2 nebo 3, i znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, φφ ««Μ *· ♦

• « · · φ »< « ·♦ ·« • •φ s znamená Ο nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p_z s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet xn, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

X_r(C)_v-Y_k-S(0)o.₂

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, zvláště (4-R¹¹)- substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru, *♦9 »9 ·*99 • 9

9

9« • · · · « • · · 9 9

9999 9 · « • 9 9 » *•99 9 ·· • 9

9

9 9

9

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R¹⁰ je atom halogenu, zvláště fluoru.

Existuje několik výhodných významů pro kombinaci

-R¹-Q-:

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou, s výhodou propylenovou skupinu,

Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, v níž R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenaj í ethylenové skupiny a R¹²znamená ^{1 1} 1

-CH- nebo -C (OH) - a R znamená -(CH₂)_q, kde q = 0 až 6,

R¹⁵

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu —M-Y_d-C-ZŘ16?

v níž se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -O-CH₂-CH(OH) -,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) - (CH₂)₂- a

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵ “Xj-(C)_v-Yk-$(0)o-2Ř¹⁶ ♦ 9 ·»·9

9

9 • 9 9 • · ·

9*9 9 9999

9

9999 « • 9 ·

9 • 9 * ► 99 kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S (0)o-2-.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VI j sou takové látky, v nichž G a G¹ mají svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující význam:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny ClC6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou skupinu nebo Q tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu

R¹|-(R¹³)a (R¹⁴)b—¹ kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R¹² znamená -CH- nebo -C(OH)-,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -O-CH2-CH-(OH)-, Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -CH(OH)-(CH2)₂ nebo Q znamená chemickuo vazbu a R¹ znamená -CH (OH)-CH₂-S (0) 0-2G a G¹ s výhodou znamenaj i skupiny obecného vzorce

kde

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

* 4 • ·

*4 ·««) ·» ·♦*«

G nebo G¹ s výhodou znamenaj í skupinu

0R^3a

R⁴0

kde

R³, R^3a, R⁴ a R^4a se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl,

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -0-C(0)- nebo -0-C (0)-NR³¹-, R³¹ znamená atom vodíku a R³⁰ znamená Cl-C6alkyl,

-C(0)-Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, T, T-Cl-C6alkyl, kde T je substituován jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo Cl-C6alkylovými skupinami.

Výhodné skupiny R³⁰ se volí ze skupiny 2-fluorfenyl,

2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,

-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (0)-NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -0-C (0)-NH-R³⁰, ** 4444 ♦ 4 4 « · * » ♦ • ···· • 4 • 4 4 4 «

4» • 4

4 • 4

4 přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -0-C (0) -NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-f luorfenyl, 2,4-dif luorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, R^b znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -0-C (0)-NH-R³⁰, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^a znamená -OH, R^b znamená atom vodíku a R³⁰ znamená 2-fluorfenyl,

3) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -0-C(0)-R³⁰, kde R³⁰ znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a R^aa R^b znamenají -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-furyl a

4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.

Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹’ anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.

G a G¹ se s výhodou volí ze skupin:

OH

JOH

OH .OH .OH

OAc K3Ac

-f^.iloH ,-Λ^·Ίοη ,-οη₂-^·Ηοη ,-/^·ιΙοαο co₂h ch₂oh

OH

OH co₂ch₃

PhCH₂(> OCH₂Ph PhCH₂£L OCH₂Ph o-/^³ ,|OCH₂Ph -CH₂-Q'.IOCH₂Ph , —( \'l|0CH₂Ph , o-C o·

CO₂CH₂Ph ’CH₂OCH₂Ph

OCH₂Ph

OCH₂Ph °Ap _kOAc ►'ilOAc

OH

PH •Noh

-ch₂

CH₂OAc

CO2CH3

OH

PCH₃

OH • 0 0 « · 0

0000 00 ····

·..

. *··· ·«·· ··· · • 000 0 ♦ 0 0 *0 0

0 0 0 »0 0·

OH

HQ>, Χχ^0Η

OAc

AcO/_z, Ix\OAc _Λ11 I _nu OAc XAch₂oac _} ?/° ’ ACO_A XsP ⁰

Hty ATS^0^^0Η2°Η

AqA

CH2OAC

H<yXx°-c-íí-tí>

^a OH _λ₀^^0Η2°^Η ^H0ťť

A-_ozSrcH₂OH kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

R²⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo OH a zvláště atom vodíku. Substituent -0-G se s výhodou nachází v poloze R fenylového kruhu, na nějž je vázán.

Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce IX

OR¹

Ar¹—CH—Q. Ž7-^R26 z-M

C'Ar² (IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin

9 • · ·

9 9 • 9999 • 9

9*99 « •9 9999

9

9 • 9 • 9

9« 9999

9 9

9 9 9 • 9 9 9

99 obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny

přírodní a nepřírodní aminokyseliny.

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C (O)-N (R³¹) - , -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, -C (O) Cl-C6alkyl a

9999 • · · 9 9 9 • · · ·

9 9 ·

····

9 9 • 99

9 9 9

99

R³²-substituovaný ·· · • · · • · · • ···· • · ···· ·

-C(O)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T,

-T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF_3/ -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C (0) -NHC1-C4alkyl, -C (0) -N(Cl-C4alkyl) ₂, -C (0)-Cl-C4alkyl, -C (0) -Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R^1:L-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_g-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin /η-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³>, -N-, -⁺N0‘;

·· ···· • · ··· · • · • · »9 «·

R¹³a R¹⁴ se nezávisle voli ze skupiny -CH₂-, ~CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- 'nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl, OR^. -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR21, -O(CH2)-1-5OR¹⁹ -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁹, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁹R²⁵, -NR^SOýR²¹, -COOR¹⁹-CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹ -SOýNR¹⁹R²⁰, S(0)o-2R²¹, -O(CH2)1 -10-COOR¹⁹-0(CH2)1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C1-C6 alkylene)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, CN, -NO2 a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl,

Cl-C6alk.oxysku.pina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R^-fenyl, zvláště (4-R¹¹) - substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru,

Q s výhodou znamená nižší alkyl nebo spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny a R¹² znamená -CH- nebo -C(OH)-.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IX jsou tedy ty látky, v nichž R¹ má svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující významy:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, v němž R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R^1:L-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená nižší alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, přičemž nejvýhodnější je ethyl nebo tvoří Q spolu s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu obecného vzorce

a kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b ' ¹ znamenají 1 a R znamena -CH- nebo -C(OH)-.

Výhodným významem pro R¹ jsou skupiny • · • ·

QP⁵ OR⁴ QR⁵ OR⁴—( /'OR³ —( /'OR³ a. — o-/ ⁵ - o-<

co₂r² ch₂or⁶

kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

Velmi výhodným významem pro skupinu R¹ je skupina

kde

Výhodné skupiny R³⁰ se volí ze skupiny 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 2-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

• ·

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C (O) -NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -O-C (O)-NH-R³⁰, přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -O-C (O)-NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená

2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, R^b znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -O-C(O)-NH-R³⁰, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^a znamená -OH, R^b znamená atom vodíku a R³⁰ znamená 2-fluorfenyl,

3) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O) -R³⁰, kde R³⁰ znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a R^aa R^b znamenají -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-furyl a

4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.

Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.

R¹ se s výhodou volí ze skupin

OAc

OOAc >‘l)OAc cOzCHs;

PhCH2% OCH₂Ph PhCH₂P-; \.||OCH₂Ph , ° *CO₂CH₂Ph pCH₂Ph >>l)OCH₂Ph ^>CH₂OCH₂Ph

OCHs

CH₂-( 2*llOCH₂Ph ,

OCH₂Ph

OCH₂Ph ·· ·· ·· ····

··*·’·:· ·: : :* · J ^: ’· ···· · .e J · · · · ·· · ·· ·· .0CH3

ΖΊ—Γ

-AV

OH

OH , hq>, Xn^oh

OH Λ_ο·^οη₂οη Hty ΑΛ°

A_oAcH₂OH

OAc

AcO/_Z| íx\OAc

OAc A_o><CH₂OAc AcO/,.-X^° rcH₂OAc π'+ύγ⁰ ⁰””^

OH ^HOťÍ

A_o Ach₂oh kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

Výhodnou sloučeninu podle vynálezu tedy představuje sloučenina obecného vzorce X

kde R¹ má svrchu uvedený význam, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory nebo soli nebo solváty těchto prekursorů.

····

Velmi výhodnou sloučeninu představuje sloučenina vzorce XI

(Xi) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího provedení vynálezu se tedy vynález týká prostředků, farmaceutických prostředků, léčebných kombinací a balení, které obsahují a) první množství alespoň jedné látky s účinkem na kardiovaskulární systém a b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství při současném nebo následném podání tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky nebo obezity nebo účinné množství pro snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců. Vhodné *··· *· ’ substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny je možno volit ze svrchu popsaných látek vzorce I až XI. Další použitelné substituované azetidinonové sloučeniny zahrnují N-sulfonyl-2-azetidinony, popsané v US 4983597 a ethyl-4-(2-oxoazetidin-4-yl)fenoxyalkanoáty, popsané například v publikaci Ram a další, Indián J. Chem. Séct. Β. 29B, 12, 1990, s. 1134-7.

Obecně je možno sloučeniny obecných vzorců I až XI připravit známými postupy. Například mezinárodní přihláška WO 93/02048 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -íý-Qznamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, přerušenou heteroatomem, fenylenovou skupinu nebo cykloalkylenovou skupinu. WO 94/17038 popisuje přípravu sloučenin, v nichž Q znamená spirocyklickou skupinu. Dokument WO 95/08532 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -íU-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou. V mezinárodní přihlášce PCT/US95/03196 se popisují sloučeniny, v nichž -lý-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, spojenou se skupinou Ar¹ přes skupinu -O- nebo -S(O)₀-₂- a v US patentové přihlášce č. 08/463619, podané 5. června 1995, se uvádí příprava sloučenin, v nichž -lý-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou a spojenou s azetidinonovým kruhem přes skupinu -S (O) ₀-2^_ ·

Denní dávka inhibitorů vstřebávání sterolů se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg, s výhodou 0,25 až 50 mg a zvláště přibližně 10 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a *· 9999 ·· · 9 ·

9 · • ♦··· • 9 • · · · · na věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

Při podávání farmaceuticky přijatelných solí svrchu uvedených látek se uváděná hmotnost týká hmotnosti volné kyseliny nebo baze, tvořící sůl.

Podle jednoho z možných provedení vynálezu mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat například inhibitory biosyntézy cholesterolu a/nebo látky, snižující koncentraci lipidů, tak jak byly svrchu popsány.

Z inhibitorů biosyntézy cholesterolu pro uvedené použití lze uvést kompetitivni inhibitory HMG CoA reduktázy, která tvoří omezující stupeň v biosyntéze cholesterolu, zejména pokud jde o rychlost biosyntézy, dále inhibitory synthetázy skvalenu, inhibitory epoxidázy skvalenu a směsi těchto látek. Neomezující příklady inhibitorů HMG CoA reduktázy zahrnují statiny, například lovastatin, dodávaný pod názvem Mevacor* (Merck & Co), pravastatin, dodávaný pod názvem Pravachol^R (Bristol Meyers Squibb), fluvastatin, simvastatin, dodávaný například pod názvem Zocor^R (Merc & Co), atorvastatin, cerivastatin, CI-981, rivastatin, chemicky sodná sůl 7-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptanoátu, rosuvastatin, pitavastatin, například NK-104 (Negma Ková, Japonsko), dále je možno použít inhibitory HMG CoA syntetázy, například L-659699, chemicky jde o kyselinu (E,E)-11-[3'R-(hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,49 · · *· 9999 • 9 • 9 · » 9999 • 9 · • 9 · ·· · • · « 9 *· 99

-undekandikarboxylová, dále inhibitory syntézy skvalenu, například skvalestatin 1 a také inhibitory epoxidázy skvalenu, například NB-598, chemicky jde o (E)-N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl) -3- [ (3,3' -bithiofen-5-yl) methoxy] benzenmethanaminhydrochlorid a další inhibitory biosyntézy sterolů, například DMP-565. Výhodnými inhibitory HGM CoA reduktázy jsou lovastatin, pravastatin a simvastatin, nejvýhodnější je simvastatin.

Obecně se může celková denní dávka inhibitoru biosyntézy cholesterolu pohybovat v rozmezí 0,1 až 160 mg denně, s výhodou 0,2 až 80 mg denně jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách.

Podle dalšího výhodného provedení obsahuje prostředek nebo kombinace podle vynálezu sloučeninu vzorce II v kombinaci s jedním nebo větším počtem látek, ovlivňujících kardiovaskulární systém a jedním nebo větším počtem inhibitorů biosyntézy cholesterolu. Inhibitorem biosyntézy cholesterolů je s výhodou jeden nebo větší počet inhibitorů HMG CoA reduktázy, například lovastatin, pravastatin a/nebo simvastatin.

Podle dalšího provedení mohou farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu dále obsahovat kyselinu nikotinovou, to znamená niacin a/nebo její deriváty, které se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů nebo v kombinaci s látkami pro ovlivnění kardiovaskulárního systému, tak jak byly uvedeny svrchu.

Derivátem kyseliny nikotinové se rozumí sloučenina, která obsahuje pyridin-3-karboxylátovou nebo pyrazin-2··· · ·· ····

·· » • · · • · » * ···« ··♦· ·

-karboxylátovou strukturu, může jít o volnou kyselinu, soli, estery, podvojné ionty a popřípadě tautomery. Jako příklady těchto derivátů lze uvést niceritrol, nicofuranosu a acipimox, chemicky 5-methylpyrazin-2-karboxylovou kyselinu ve formě 4-oxidu. Kyselina nikotinová a jej i deriváty vyvolávají inhibici produkce VLDL a příslušného metabolitu LDL v játrech a zvyšují koncentraci HDL a apo A-l. Jako příklad běžně dodávaného produktu s obsahem kyseliny nikotinové lze uvést tablety s prodlouženým účinkem, dodávané pod názvem Niaspan^R (Kos).

Obecně lze uvést, že celková denní dávka kyseliny nikotinové nebo jejího derivátu se pohybuje v rozmezí 500 až 10000 mg/den, s výhodou 1000 až 8000 mg a zvláště 3000 až 6000 mg jednorázově nebo ve dílcích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů ACAT, to znamená AcylCoA: cholesterol-O-acyltransferázy, které mohou snižovat koncentraci LDL a VLDL, tyto inhibitory se podávají spolu s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu uvedeny. ACAT je enzym, odpovědný za esterifikací přebytků nítrobuněčného cholesterolu, může také snižovat syntézu VLDL, který je produktem esterifikace cholesterolu a dále snižovat přílišnou produkci lipoproteinu, obsahujících apo B-100.

Jako neomezující příklady použitelných inhibitorů ACAT je možno uvést avasimibe, to znamená 2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamové, dříve uváděný jako

4444

• 4 4 • · 4 • 4 4 • 4··4 ·

··♦· · *4 444 4

• ·

• 4

Cl-1011, dále HL-004, lecimibide (DuP-128) a Cl-277082, chemicky jde o N-(2,4-difluorfenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl) fenyl] methyl] -N-heptylmočovinu, podobné látky jsou popsány také v publikaci P. Chang a další, Current, New and Future Treatment in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs 2000 Jul, 60(1), 55-93.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat probucol nebo jeho deriváty, například AGI-1067 a další deriváty, popsané v US 6121319 a US 6147250, tyto látky mohou snižovat koncentraci LDL při podávání spolu s inhibitory vstřebávání sterolů.

Celková denní dávka probucolu nebo jeho derivátů se může pohybovat v rozmezí 10 až 2000 mg, s výhodou 500 až 1500 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo léčebné kombinace dále obsahovat aktivátory receptorů pro lipoprotein s nízkou hustotou, LDL, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Jako neomezující přípravky použitelných aktivátorů receptorů LDL je možno uvést HOE-402, jde o imidazolidinylpyrimidinový derivát, který přímo stimuluje účinnost receptoru LDL, jak je popsáno v publikaci M. Huettinger a další, Hypolípidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993, 13, 1005-12.

Celková denní dávka aktivátorů receptorů LDL se může pohybovat v rozmezí 1 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

9

9 9 ♦ · « • 9999 9

9

9999 9 ···· ·* ··«·

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat rybí tuk, obsahující Omega 3 mastné kyseliny, 3-PUFA, které snižují koncentraci VLDL a triglyceridů, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání sterolů. Obvykle se celková denní dávka rybího tuku nebo Omega 3 mastných kyselin pohybuje v rozmezí 1 až 30 g denně jednorázově nebo ve dvou až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat přírodní ve vodě rozpustnou vlákninu, například psyllium, guar, oves a pektin, které mohou snižovat koncentraci cholesterolu při podávání společně nebo v kombinaci se svrchu uvedeným inhibitory vstřebávání sterolů. Celková denní dávka přírodních ve vodě rozpustných vláken se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 g denně jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinaci podle vynálezu dále obsahovat rostlinné steroly, rostlinné stanoly a/nebo estery rostlinných stanolů s mastnými kyselinami, může jít například o sitostanolester, užívaný v margarinu typu Benecol^R, který může snižovat koncentraci cholesterolu při současném podávání nebo v kombinaci se svrchu popsanými inhibitory vstřebávání sterolů. Obecné se může celková denní dávka rostlinných sterolů, rostlinných stanolů a/nebo esterů mastných kyselin s rostlinnými stanoly pohybovat v rozmezí 0,5 až 20 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

·· ··<· • · to • · · • · · · · • · • •toto · ♦ · • to • « ·· to • to • · • 9 ·· to ··

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat antioxidační látky, například probucol, tokoferol, kyselinu askorbovou, beta-karoten, selen nebo vitaminy, například vitamin B₆nebo B₁₂, tyto látky mohou být podávány společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se celková denní dávka antioxidačních látek nebo vitaminů bude pohybovat v rozmezí 0,05 až 10 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek podle vynálezu dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, sekvestrujících žlučové kyseliny v kombinaci nebo pro společné podávání s jedním nebo větším počtem inhibitorů vstřebávání sterolů.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, jsou schopné vázat žlučové kyseliny ve střevech a tak přerušují jejich enterohepatický oběh a způsobují zvýšené vylučování steroidů ve výkalech. Použití těchto látek je žádoucí vzhledem k jejich nesystemickému způsobu účinku. Látky, sekvestrující žlučové kyseliny snižují koncentraci cholesterolu v játrech a vyvolávají syntézu apo B/E (LDL) receptorů, které jdou schopné vázat LDL z plasmy, čímž dále dochází ke snížení koncentrace cholesterolu v krevním oběhu.

Jako neomezující příklady látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je možno uvést cholestyramin, kopolymer styrenu a divinylbenzenu, obsahující kvarterní amoniové kationtové skupiny schopné vázat žlučové kyseliny. Z prostředků, které tuto látku obsahují, lze uvést Questran^Rnebo Questran light^R (Bristol-Myers Squibb), colestipol, ·* ··♦· ·· ···· ·* · « · · · · • · · · « • ···· · 4 · • ♦ · · ···♦ « ·· • · • · • · • · · kopolymer diethylentriaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu, například tablety Colestid^R (Pharmacia), colesevelamhydrochlorid, například tablety WelChol^R, jde o polyallylaminhydrochlorid, zesítěný epichlorhydrinem a alkylovaný 1-bromdekanem a (6-bromhexyl)-trimethylamoniumbromidem (Sankyo) , dále jde o ve vodě rozpustné deriváty, například 3,3-ionen,

N-(cykioalkyl)alkylaminy a poliglusam, nerozpustné kvarternizované polystyreny, saponiny a jejich směsi. Další použitelné látky, sekvestrující žlučové kyseliny jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 97/11345 a WO 98/57652 a také v US 3692895 a US 5703188. Vhodné anorganické látky, sekvestrující cholesterol zahrnují salicylát vismutu, montmorillonitovou hlinku, hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, tyto látky jsou obecně užívány pro snížení kyselosti žaludeční šťávy.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, se podávají v účinném množství pro zlepšení specifického chorobného stavu, například v denní dávce s výhodou 1 až 50 g a zvláště 2 až 16 g, tato dávka se podává najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo léčebně účinné kombinace mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet aktivátorů receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomů PPAR. Tyto aktivátory působí na receptory agonistickým způsobem. Byly identifikovány tři podtypy PPAR, které byly označeny jako PPARa, PPARy a PPAR6. Je nutno uvést, že PPAR5 je v literatuře uváděn také jako PPARp a jako NUC1, takže všechny tři názvy se týkají téhož receptorů.

. PPARa je aktivován středním a dlouhým

PPARa řídí metabolismus lipidů fibráty a řadou mastných kyselin se řetězcem a účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin. Podtyp PPARy se účastní při aktivaci diferenciace adipocytů a neúčastní se stimulace proliferace peroxisomů v játrech. PPARó byl identifikován jako látka, zvyšující koncentraci lipoproteinů s vysokou hustotou, HDL u člověka, jak je popsáno například v dokumentu WO 97/28149.

Sloučeniny, aktivující PPARa je možno využít například ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení koncentrace LDL a zvýšení koncentrace HDL. Použitelnými látkami pro tuto aktivaci jsou deriváty kyseliny fibrinové nebo fibráty.

Dalšími příklady aktivátorů PPARa, použitelných pro účely vynálezu mohou být vhodné fluorfenylové sloučeniny, tak jako jsou popsány v US 6028109, dále některé substituované fenylpropionové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/75103, další aktivátory PPARa jsou popsány v mezinárodní přihlášce WO 98/43081.

Neomezující příklady vhodných aktivátorů PPARy zahrnují deriváty glitazonů nebo thiazolidindionů, například troglitazon, 5-[ [4-[3,4-dihydro-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) methoxy] fenyl] methyl] -2,4-thiazolidindion, například jde o Rezulin* (Parke-Davis), rosiglitazone, 5-[[4-[2 —

- (methyl - 2-pyridinylamino) ethoxy] fenyl] methyl] -2,4-thiazolidindion-(Z)-2-butendioát) , běžně dodávaný pod názvem Avandia^R jako maleát (SmithKline Beecham) a také

4» ·«*<

♦ 9 • 99 » 99 9* pioglitazon, dodávaný jako piaglitazonhydrochlorid pod názvem Actos™ (Takeda Pharmaceuticals), chemicky jde o

5- [ [4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] fenyl]methyl] -2,4-thizolidindionmono-hydrochlorid. Dalšími použitelnými thiazolidindionovýmí deriváty jsou například ciglitazon, englitazon, darglitazon a BRL 49653 podle WO 98/05331. Dále může jít o aktivátory PPARy popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/76488 a aktivátory PPARy, popsané v dokumentu US 5994554.

Další použitelné aktivátory PPARy zahrnují některé sloučeniny typu acetylfenolů, popsané v US 5859051, chinolinfenylové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 99/20275, arylové sloučeniny podle dokumentu WO 99/38845, některé 1,4-disubstituované fenylové deriváty podle WO 00/63161, některé arylové sloučeniny podle WO 01/00579, deriváty kyseliny benzoové podle WO 01/12612 a podle WO 01/12187 a také substituované deriváty kyseliny

4-hydroxyfenylalkonové podle WO 97/31907.

Sloučeniny, aktivující PPARó mimo jiné snižují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL. Jako příklady těchto aktivátorů je možno uvést thiazolové a oxazolové deriváty, například sloučeniny podle C.A.S. registru č. 317318-32-4, popsané v přihlášce WO 01/00603, některé kyseliny fluor-, chlor- nebo thiofenoxyfenyloctové, popsané v dokumentu WO 97/28149 a také vhodné β-neoxidovatelné analogy mastných kyselin, popsané v US 5093365. Použitelné jsou také aktivátory PPARÓ, popsané v dokumentu WO 99/04815.

* «f ·· «φ ··<· ·· · φ • · 4 4 « • · · Φ Φ • · · Φ Φ « · φ • · » · • ·

Φ Φ • · i »4 • 4

Mimoto je možno pro účely vynálezu využít také sloučeniny, které aktivují různé kombinace PPARa, PPARy a PPAR8. Jako příklady lze uvést některé substituované arylové sloučeniny, podle US 6248781, WO 00/23416,

WO 00/23415, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 a WO 00/63153. Uvádí se, že tyto látky jsou schopné aktivovat PPARa a/nebo PPARy. Další příklady aktivátorů PPARa a/nebo PPARy zahrnují sloučeniny podle WO 97/25042 a také aktivátory podle WO 00/63190. Dále je možno použít aktivátory podle WO 01/21181, biaryloxathiazolové sloučeniny, popsané WO 01/16120, sloučeniny podle dokumentů WO 00/63196 a WO 00/63209, dále substituované 5-aryl-2,4-thiazolidindionové sloučeniny podle US 6008237, arylthiazolidindionové a aryloxazolidindionové sloučeniny podle WO 00/78312 a WO 00/78313, dále GW2331, chemicky deriváty kyseliny (2-(4-[difluorfenyl]-1-heptylureido) ethyl] fenoxy] -2-methylmáselné podle

WO 98/05331, arylové sloučeniny podle US 6166049, oxazolové sloučeniny podle WO 01/17994 a dithiolanové sloučeniny podle WO 01/25225 a WO 01/25226.

Další použitelné aktivátory PPAR zahrnují substituované benzylthiazolidin-2,4-dionové sloučeniny podle WO 01/14349, WO 01/14350 a WO 01/04351, dále merkaptokarboxylové sloučeniny podle WO 00/50392, ascofuranonové sloučeniny podle WO 00/53563, karboxylové sloučeniny podle WO 99/46232, sloučeniny podle WO 99/12534, benzenové deriváty podle WO 99/15520, o-anisamidové deriváty podle WO 01/21578 a aktivátory PPAR podle WO 01/40192.

dávkách, až 3000 mg • · « » · · • ···· · .:.. :

Uvedené aktivátory se podávají v účinných denní dávka se například pohybuje v rozmezí 50 denně, s výhodou 50 až 2000 mg denně jednotlivě nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku vždy stanoví ošetřující lékař a je závislá na řadě faktorů, například na účinnosti zvolené látky, na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a na reakci nemocného na léčení.

Podle dalšího výhodného provedení může prostředek nebo farmaceutická kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů transportu žlučové kyseliny v ileu, IBAT, nebo inhibitorů transportu žluči, závislých na sodíku, ASBT, tyto inhibitory se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolu tak, jak byly uvedeny svrchu. Inhibitory IBAT mohou způsobit inhibici transportu žlučových kyselin, a tak snižovat koncentraci LDL cholesterolu. Jako příklady vhodných inhibitorů IBAT lze uvést benzothiepiny, například sloučeniny se strukturou 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothietin-l, 1-dioxidu, popsané v dokumentu WO 00/38727.

Celková denní dávka inhibitorů IBAT se obvykle pohybuje v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg jednorázově nebo rozděleně ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů proteinu pro přenos cholesterylesteru, CETP, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými látkami pro ovlivnění kardiovaskulárního systému. CETP je zodpovědný za změny přenosu cholesterolu a za změny HDL a triglyceridů ve VLDL.

Jako neomezující příklady vhodných inhibitorů CETP lze uvést látky, popsané v dokumentech WO 00/38721 a US 6147090. Také inhibitory pankreatické hydrolázy cholesterylesterů, pCEH, například WAY-121898 je možno podávat společně nebo v kombinaci s aktivátory receptorů pro aktivaci proliferátoru peroxisomů a s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu popsány.

Celková denní dávka inhibitorů CETP se může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,5 až 20 mg jednorázově nebo v dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat inhibitory monocytů a makrofágů, například polynenasycené mastné kyseliny PUFA, thyroidní hormony včetně analogů thyroxinu, jako CGS-26214 (thyroxinový derivát s fluorovaným kruhem), produkty genové therapie a rekombinantní proteiny, jako rekombinantní apo E, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se denní dávka těchto látek může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle vynálezu je také možno použít prostředky nebo léčebné kombinace, které dále obsahují látky, nahrazující hormony. Vhodnými látkami pro toto použití jsou androgeny, • toto · estrogeny, progestiny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty. Je možno použít i kombinace těchto látek.

Dávky androgenů a estrogenů v kombinacích se pohybují v rozmezí 1 až 4 mg pro androgen a 1 až 3 mg pro estrogen. Je možno použít kombinace androgenu a esterogenu, například kombinace esterifikovaných estrogenů (estronsulfát sodný a ekvilinsulfát sodný) a methyltestosteronu (17-hydroxy-17methyl-(17B)-androst-4-en-3-on) , (Solvay Pharmaceuticals, lne., Marietta, GA) , kombinace se dodává pod názvem Estratest.

Estrogeny a kombinace estrogenů se mohou podávat v dávkách 0,01 až 8 mg, s výhodou 0,3 až 3,0 mg. Dále budou uvedeny použitelné kombinace estrogenů a vhodné estrogeny:

a) směs 9 syntetických estrogenních látek, zahrnující estronsulfát sodný, ekvilinsulfát sodný,

17a-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-estradiolsulfát sodný, 17p-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-dihydroekvileninsulfát sodný, 17p-dihydroekvileninsulfát sodný, ekvilenninsulfát sodný a 17p~estradiolsulfát sodný, tato směs se dodává pod názvem Cenestin (Duramed Pharmaceuticals, lne., Cincinnati, OH) ,

b) ehinylestradiol (Schering Plough Corporation,

Kenilworth, NJ), obchodní název Estinyl,

c) kombinace esterifikovaných estrogenů, jako estronsulfátu sodného a ekvilínsulfátu sodného, dodává se pod názvem Estratab (Solvay) a pod názvem Menest (Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN),

d) estropipat (piperazinestra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-(sulfoxy)-estronsulfát), sloučenina se dodává pod názvem Ogen (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ) a pod názvem • · • · · ·

Ortho-Est (Women First Health Care, lne. , San Diego, CA),

e) konjugované estrogeny (17a-dihydroekvilin, 17a-estradiol a 173~dihydroekvilin), tyto estrogeny se dodávají pod názvem Premarin (Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals,

Philadelphia, PA).

Progestiny a estrogeny mohou být rovněž podávány v různých dávkách, obvykle jde o 0,05 až 2,0 mg progestinu a 0,001 až 2 mg estrogenu, výhodné jsou dávky 0,1 mg až 1 mg progestinu a 0,01 mg až 0,5 mg estrogenu. Jako příklady kombinací progestinu a estrogenu je možno uvést následující kombinace:

a) kombinace estradiolu a norethindronu, chemicky

17p-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-onu, kombinace se dodává pod obchodním názvem Activella (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ),

b) kombinace levonorgestrelu, chemicky d(-)-13p-ethyl-17a-ethinyl-17p-hydroxygon-4-en-3-onu a etradiolu, kombinace se dodává pod názvem Alesse (Wyeth-Ayerst), pod názvem Levora a Trivora (Watson Laboratories lne., Corona, CA, pod obchodním názvem Nordette (Monarch Pharmaceuticals) a pod obchodním názvem Triphasil (Wyeth-Ayerst) ,

c) kombinace ethinyldiolacetátu, chemicky 19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3P-17-dioldiacetátu a ethinylestradiolu, kombinace se dodává pod názvem Demulen (G. D. Searle & Co., Chicago, IL) a pod názvem Zovia (Watson) ,

d) kombinace desogestrelu, chemicky 13-ethyl-11-methylen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-17-olu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Desogen a Mircette (Organon) a pod názvem Ortho-Cept (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ) , • · · · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · · · • · · · · · ··· · · ·· ·

e) kombinace norethindronu a ethinylestradiolu, která se dodává pod názvem Estrostep a Femhrt (Parke-Davis, Morris Plains, NJ) , pod názvem Microgestin, Necon a Tri-Norinyl (Watson), pod názvem Modicon a Ortho-Novum (Ortho-McNeil) a pod názvem Ovcon (Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ) ,

f) kombinace norgestrelu, chemicky ( + ) -13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-onu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvy Ovral a Lo/Ovral (Wyeth-Ayerst) a pod názvem Ogestrel a Low-Ogestrel (Watson),

g) kombinace norethindronu, ethinylestradiolu a mestranolu, dodává se pod názvy Brevicon a Norinyl (Watson),

h) kombinace 17p-estradiolu, chemicky estra-1,3,5(10)-trien-3,17P-diolu a mikronizovaného norgestimatu, chemicky 17a-17- (acetyloxy) -13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oximu, dodává se pod názvem Ortho-Prefest (Ortho-McNeil),

i) kombinace norgestimatu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen (Ortho-McNeil) a

j) kombinace konjugovaných estrogenů, estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného a medroxyprogesteronacetátu, chemicky 17- (acetyloxy) -6-methyl-6a-pregn-4-en-3,20-dion, kombinace se dodává pod názvem Premphase a Prempro (Wyeth-Ayerst).

Obecně se dávka progestinu může pohybovat v rozmezí 0,05 mg až 10 nebo až 200 mg v případě, že se podává mikronizovaný progesteron. Jako příklady progestinů je možno uvést norethindron, dodávaný ESI Lederle lne. Philadelphia PA pod názvem Aygestin, firmou Ortho-McNeil pod obchodním názvem Micronor a firmou Watson pod obchodním názvem Nor-QD, dále je možno uvést norgestrel, který se dodává od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodním názvem Ovrette, mikronizovaný progesteron, chemicky pregn-4-en-3,20-dion, dodávaný firmou Solvay pod názvem Prometrium a medroxyprogesteronacetát, který dodává Pharmacia & Upjohn pod obchodním názvem Provera.

Prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, bránících vzniku obezity. Jde o látky, které snižují příjem energie nebo potlačují chuf k jídlu nebo také látky, které zvyšují vydej energie nebo rozdělují živiny. Může jít o noradrenergní látky, jako je diethylpropion, mazindol, fenylpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamintartrát, metamfetamin, fendimetrazin a jeho tartrát, dále může jít o serotonergní látky, jako jsou sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin, fluoxetin, fluvoxamin a paroxtin, termogenní látky, jako efedrin, kofein, theofyllin a selektivní β3-adrenergní látky, dále může jít o α-glokátory, látky, antagonizující kainit nebo receptor AMPA, látky, napodobující receptory lipolýzy a leptinu, inhibitory enzymu fosfodiesterázy, sloučeniny s nukleotidovou sekvencí mahogany genu, polypeptidy s účinkem růstového faktoru 10 fibroblastů, inhibitory monoaminooxidázy, jako befloxaton, moclobemid, brofaromin, fenoxatin, esupron, befol, toloxaton, pirlindol, amiflamin, sercloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid a caroxazon, sloučeniny, zvyšující metabolismus lipidů, například látky typu evodiaminu a inhibitory lipázy, jako orlistat. Celková denní dávka těchto látek se může pohybovat v rozmezí 1 až 3000 mg, s výhodou 1 až 1000 mg a zvláště 1 až 200 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

9 · · · · ······ 9 9

9 9 9 9

999« « 99 9

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat 1 nebo větší počet látek, které mění vlastnosti krve a jsou chemicky odlišné od svrchu uvedených azetidinonových a substituovaných β-laktamových sloučenin a aktivátorů receptorů PPAR, tak jak byly uvedeny svrchu. Může jít například o antikoagulační látky, jako argatroban, bivalirudin, sodná sůl dalteparinu, desirudin, dicumarol, sodnou sůl lyopolátu, nafamostat mesylát, fenprokumon, sodnou sůl tinzaparinu nebo warfarinu, dále může jít o antithrombotické látky, jako jsou anagrelidhydrochlorid, bivalirudin, cilostazol, sodná sůl dalteparinu nebo danaparoidu, dazoxibenhydrochlorid, efegatransulfát, sodná sůl enoxaparinu, fluretofen, ifetroban, sodná sůl ifetrobanu, lamifiban, lotrafibanhydrochlorid, napsagetran, orbofibanacetát, roxifibanacetát, sibrafiban, sodná sůl tinzaparinu, trifenagrel, abciximab, zolimomab a aritox, dále je možno použít látky, antagonizující receptor fibrinogenu, jako jsou roxifibanacetát, fradafiban, orbofiban, lotrafibanhydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoclonální protilátka 7E3, sibrafiban, použít je možno také inhibitory destiček, jako jsou cilostazol, clopidogrelbisulfát, epoprostenol, sodná sůl epoprostenolu, ticlopidinhydrochlorid, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamát, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon, piroxicam nebo dipyridamol, inhibitory shlukování krevních destiček, jako jsou acadesin, beraprost a jeho sodná sůl, vápenatá sůl ciprostenu, itazigrel, lifarizin, lotrafibanhydrochlorid, orbofibanacetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban, hemorrheologické látky jako pentoxifyllin, inhibitory koagulace, spojené s lipoproteiny, inhibitory faktoru Vila, jako jsou 4H-3,l-benzoxazin-4-ony, 4H-3,l-benzoxazin-4• · · • · · • 4 4 4 4 ····

-thiony, chinazolin-4-ony, chinazolin-4-thiony, benzothiazin-4-ony, analogy peptidů, odvozené od kyseliny imidazolylborité, peptidy, odvozené od TFPI, naftalen-2-sulfonové kyseliny, jako (l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl] -2-oxo-pyrrolidin-3- (S) -yl}amidtrifluoracetát kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové, {l- [3-(aminomethyl) -benzyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid kyseliny toluen-4-sulfonové, {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxopyrrolidin-3- (S) -yl} -amidtrifluoracetát kyseliny 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonové, {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxopyrrolin -3-(S)-yl}-amidtrifluoracetát, dále inhibitoru faktoru Xa, jakou jsou disubstituované pyrazoliny, disubstituované triazoliny, substituované n- [ (aminoiminomethyl) fenyl] propyl amidy, substituované n-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy, inhibitory tkáňových faktorů TFPI, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, heparinoidy, benzimidazoliny, benzoxazolinony, benzopiperazinony, indanony, deriváty kyseliny amidinoarylpropanové, amidinofenylpyrrol idiny, amidinof enylpyrroliny, amidinof enyl isoxazol idiny, amidinoindoly, amidinoazoly, deriváty bis-arylsulfonylaminobenzamidu a inhibitory peptidového faktoru Xa.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky, snižující koncentraci cukru v krvi u člověka. Tyto antidiabetické látky jsou například látky, které současně snižují příjem energie nebo potlačují chuť k jídlu, nebo látky, které zvyšují energetický výdej. Vhodnými antídiabetickými látkami pro toto použití jsou například látky ze skupiny sulfonylmočovina, jako je acetohexamid, chlorpropamid, gliamilid, gliclazid, glimepirid, glipizid, glyburid, ·« 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9 a • ···· · · f · · · · · • · ··· · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 glibenclamid, tolazamid a tolbutamid, dále meglitinid, například repaglinid a nateglinid, látky ze skupiny biguanidů, jako metformin a buformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako jsou acarbosa, miglitol, camiglibosa a voglibosa, některé látky ze skupiny peptidů, jako jsou amlintid, pramlintid, exendin a GLP-1 agonistické peptidy a také perorálně aplikovatelný inzulín nebo prostředky s obsahem inzulínu, který se uvolní až ve střevech. Celková denní dávka antidiabetických látek se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Směsi kterýchkoliv ze svrchu uvedených účinných látek je možno použít společně v prostředcích a léčebných kombinacích podle vynálezu.

Prostředky a léčebné kombinace podle vynálezu je možno savcům podávat v účinném množství k léčení chorobných cévních stavů. Prostředky se podávají tak, aby bylo dosaženo styku účinných látek s požadovaným místem působení v organismu, například s krevní plasmou, játry nebo tenkým střevem savce.

Denní dávka různých prostředků a kombinací může být podávána jednorázově nebo rozděleně v několika dílčích dávkách. Tyto dílčí dávky mohou být podávány například 2 až 6krát denně. Prostředky je také možno zpracovat na prostředky s prodlouženou dobou uvolňování účinné látky. V případě, že se aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomů a inhibitor vstřebávání sterolu podávají odděleně, nemusí být počet dávek každé z uvedených složek v průběhu dne totožný, protože jedna ze složek může

9 • 999

9 9 9

9999

9 «

9 ·

9 9

9 mít delší dobu působení a bude možno ji proto podávat méně často.

Farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet farmaceuticky přijatelných nosičů, přísad a/nebo pomocných látek. Jako neomezující příklady farmaceutických nosičů je možno použít některé pevné látky a/nebo kapaliny, jako jsou ethanol, glycerol, voda a podobně. Množství nosiče v prostředku se může pohybovat v rozmezí 5 až 99 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku nebo kombinace. Jako příklady pomocných prostředků nebo přísad lze uvést netoxická kompatibilní plniva, dále pojivá, jako škrob, desintegrační činidla, pufry, konzervační činidla, antioxidační látky, kluzné látky, látky pro úpravu chuti, zahušfovadla, barviva, emulgátory a podobně. Množství pomocné látky nebo přísady může tvořit 0,1 až 90 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku nebo kombinace. Je zřejmé, že množství nosičů, pomocných látek a přísad se může měnit v širokém rozmezí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat v jakýchkoliv vhodných lékových formách, například v případě perorálního podání může jít o kapsle, tablety, prášky, suspenze nebo roztoky. Tyto lékové formy je možno připravit běžnými postupy. Dále bude uvedeno několik příkladů pro přípravu těchto lékových forem.

Dále jsou uvedeny příklady lékových forem podle vynálezu. Pod pojmem „účinná sloučenina I se rozumí svrchu popsané inhibitory vstřebávání sterolů. Pod pojmem „účinná sloučenina II se rozumí látky, ovlivňující kardiovaskulární systém, které byly rovněž svrchu popsány.

φ φ φφφ φ φ · φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ · «φ φ

Tablety

č.	složka	mg/tableta
1	účinná látka I	10
2	monohydrát laktózy NF	55
3	mikrokrystalická celulóza NF	20
4	polyvinylpyrrolidon (K29-32)	USP 4
5	sodná sůl zesítěné karmelózy NF 8
6	laurylsulfát sodný	2
7	stearát hořečnatý	1
	Celkem	100

Podle vynálezu je tabletu se svrchu uvedeným složením možno podávat současně s tabletou, kapslí a podobně, obsahující příslušnou dávku účinné látky II, například s obsahem svrchu popsané látky, ovlivňující kardiovaskulární systém.

Způsob výroby

Složka č. 4 se smísí s čištěnou vodou ve vhodném mísícím zařízení, čímž se získá roztok pojivá. Tento roztok se postřikem nanese na složky 1, 2 a 6 a na část složky 5 ve vířivé vrstvě, pak se na stejné složky ještě nanese voda k získání granulátu. Složky se ponechají ve vířivé vrstvě až do usušení vlhkého granulátu. Suchý granálát se nechá projít sítem a smísí se složkou 3 a zbytkem složky 5. Nakonec se přidá složka 7 a granulát se promísí a pak se lisuje na vhodném tabletovacím stroji na tablety požadovaného rozměru a hmotnosti.

V případě současného podávání v oddělených tabletách nebo kapslích obsahují příslušné prostředky například ·»··

4 » 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 4

4 4 4

4444 · 44

4« 4444 • 4 4 4

4 4 «

4 4 4 4

44 44 inhibitor vstřebávání cholesterolu, tak jak byl uveden svrchu a aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu, tak jak byl uveden svrchu. V případě, že se obě účinné látky podávají v jediném prostředku, je možno svrchu uvedenou tabletu snadno modifikovat.

Vzhledem k tomu, že se vynález týká farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorobných stavů, například pro snížení koncentrace sterolů, zvláště cholesterolu v krevní plasmě při předpokládaném podávání kombinace účinných látek, kde účinné složky mohou být podávány společně nebo odděleně, týká se vynález také farmaceutických prostředků ve formě specifických balení. Může jít například o balení, které obsahuje dvě oddělené složky, to znamená farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a alespoň jeden prostředek, obsahující inhibitor vstřebávání sterolů. Takové balení bude rovněž obsahovat návod k použití jeho oddělených složek. Balení tohoto typu je zvláště výhodné v případě, že je nutno oddělené složky podávat v odlišných lékových formách, například perorálně a parenterálně nebo v odlišných intervalech v průběhu dne.

Prostředky a kombinace podle vynálezu mohou vyvolat inhibici vstřebávání cholesterolu ve střevech u savců, jak bude dále uvedeno, takže farmaceutické prostředky a kombinace je možno použít k léčení a/nebo prevenci chorobných stavů, například chorobných stavů cév, jako jsou atheroskleróza, hypercholesterolemie, hypersitosterolemie, mrtvice, obezita a obecně ke snížení koncentrace cholesterolu u savců, zvláště u člověka.

• 4 4

9 4 44 4*4 4

4 4 4 · 9 99 4

9499 4994 499 9 • 4 944 4 9 9 4

4444 9 99 9 99 44

99 9 9

9949

Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou snížit koncentraci alespoň jednoho sterolu v krevní plasmě a/nebo ve tkáních. Může jít o fytosteroly, jako jsou sitosterol, campesterol, stigmasterol a avenosterol a/nebo alespoň jeden stanol, jako jsou 5a-stanoly, jako cholestanol, 5a-campestanol nebo 5a-sitostanol, může jít také o směsi těchto látek, popřípadě v kombinaci s cholesterolem. Koncentraci v plasmě a/nebo v tkáních je možno snížit podáváním účinného množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku nebo farmaceutické kombinace s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu. Snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních může tvořit 1 až 70 %, obvykle 10 až 50 % koncentrace, naměřené před podáváním alespoň jednoho farmaceutického prostředku svrchu uvedeného složení. Způsoby měření celkové koncentrace cholesterolu a LDL cholesterolu v krvi jsou známé a jsou uvedeny například v mezinárodní přihlášce WO 99/38498, str. 11. Způsoby měření koncentrace jiných sterolů v krevním séru jsou uvedeny v publikaci H. Gylling a další, Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40, 593-600, 1999.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny procentuální údaje a podíly v průběhu přihlášky i v příkladové části jsou hmotnostní.

• φ φφφφ

ΦΦ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφ •Φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φ φφ φφ

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučeniny vzorce II

Stupeň 1: K roztoku 41 g, 0,25 mol (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 2,5 g, 0,02 mol 4-dimethylaminopyridinu a 84,7 ml, 0,61 mol triethylaminu a reakční směs se zchladí na 0 °C. Přidá se 50 g, 0,3 mol methyl-4-(chlorformyl)butyrátu ve formě roztoku v 375 ml methylenchloridu po kapkách v průběhu 1 hodiny a reakční směs se nechá zteplat na 22 °C. Po 17 hodinách se přidá ještě 100 ml 2N roztoku kyseliny sírové ve vodě, vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá semikrystalický produkt.

Stupeň 2: K roztoku 18,2 ml, 0,165 mol chloridu titaničitého v 600 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 16,5 ml, 0,055 mol isopropoxidu titaničitého. Po 15 minutách se přidá 49,0 g, 0,17 mol produktu ze stupně 1 v roztoku ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se přidá 65,2 ml, 0,37 mol diisopropylethylaminu DIPEA a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se zchladí na -20 °C a přidá se 114,3 g, 0,37 mol pevného

4-benzyloxybenzeliden(4-fluor)anilinu. Pak se reakční směs 4 hodiny energicky míchá při teplotě -20 °C, po této době se přidá kyselina octová v roztoku methylenchloridu po kapkách v průběhu 15 minut, reakční směs se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 2N H₂SO₄. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se vrstvy oddělí, promyjí se vodou a organická

9999

9 • 99 «9 9

9 9 9 9 9

999999 9 9

9 9 9 9 •999 9 99 9

9999 vrstva se vysuší. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá čistý meziprodukt.

Stupeň 3: K roztoku 8,9 g, 14,9 mmol produktu ze stupně 2 ve 100 ml toluenu se při teplotě 50 °C přidá 7,50 ml, 30,3 mmol N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu BSA. Po 0,5 hodině se přidá ještě 0,39 g, 1,5 mmol pevného TBAF a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zchladí na 22 °C a přidá se 10 ml methanolu. Reakční směs se promyje IN HCl, IN NaHCO₃ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se organická vrstva vysuší síranem horečnatým.

Stupeň 4: K roztoku 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 3 ve 3 ml methanolu, se přidá 1 ml vody a 102 mg, 2,4 mmol LiOH.H₂O. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C a pak se přidá ještě 54 mg, 1,3 mmol LiOH.H₂O. Po celkem 2 hodinách se přidá IN HCl v ethylacetátu, vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší a odpaří se ve vakuu. K roztoku 0,91 g, 2,2 mmol výsledného produktu v methylenchloridu se při 22 °C přidá 0,29 ml, 3,3 mmol ClCOCOCl a směs se ještě 16 hodin míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Stupeň 5: K míchané suspenzi 4,4 mmol chloridu

4-fluorfenylzinečnatého, připraveného ze 4,4 ml, 4,4 mmol 4-fluorfenylmagneziumbromidu (1M v THF) a 0,6 g, 4,4 mmol chloridu zinečnatého při teplotě 4 °C se přidá 0,25 g, 0,21 mmol tetrakis (trifenylfosfin)paladia a pak 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 4 v roztoku ve 2 ml THF. Reakce se hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 1/2 hodiny při teplotě 22 °C. Pak se přidá 5 ml IN HCl a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří na olej ovitou

9 9 • 9999 kapalinu, která se čistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-4 (S)-(4-hydroxyfenyl)-3 (R)- (3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinon.

HRMS pro C24H19F2NO3, vypočteno 408,1429, nalezeno 408,1411.

Stupeň 6: K 0,95 g, 1,91 mmol produktu ze stupně 5 ve 3 ml THF se přidá 120 mg, 0,43 mmol (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c] [1,3,2]oxazaborolu a směs se zchladí na -20 °C. Po 5 minutách se v průběhu 1/2 hodiny po kapkách přidá 0,85 ml, 1,7 mmol komplexu hydroborátdimethylsulfidu (2M v THF). Po celkem 1,5 hodině se přidá methanol a IN HCI a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)(4-f luorf enyl) -3-hydroxypropyl) ] -4 (S) - [4(fenylmethoxy)fenyl]-2-azetidinon, sloučenina 6A-1 ve formě oleje. ³H NMR v CDC1₃ d H3 = 4,68, J=2,3 Hz. Cl (M+H) 500.

Při použití (S)-tetrahydro-1-methyl-3,3-difenyl-lH,3Hpyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborolu se získá odpovídající 3(R)-hydroxypropylazetidinon, sloučenina 6B-1. ¹H v CDC1₃ d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.

K roztoku 0,4 g, 0,8 mmol sloučeniny 6A-1 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá sloučenina 6A s teplotou tání 164 až 166 °C. Cl (M+H) 410. [a]d²⁵ = -2 8,1° (c 3, CH₃OH) . Elementární analýza pro C24H21F2NO3: vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,25, H 5,19, N 3,54 %.

• 9 * 9 • ·

9999

9* »«··

100 »

9*99

9 9 9 • 9 9 9 • · · « 9

9 9 9 9

9 9 99

Obdobným způsobem je možno zpracovat sloučeninu 6B-1 k získání sloučeniny 6B s teplotou tání 129,5 až 132,5 °C. Cl (M+H) 410. Elementární analýza pro C24H21F2NO3:

vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,30,

H 5,14, N 3,52 %.

Stupeň 6' (alternativní) : K roztoku 0,14 g, 0,3 mmol produktu ze stupně 5 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.

Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být omezen na popsaná specifická výhodná provedení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo prekursor alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo sůl nebo solvát tohoto prekursoru a

b) alespoň jednu látku, ovlivňující kardiovaskulární systém pro léčení chorobných stavů cév, odlišnou od inhibitorů vstřebávání sterolů.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce I

0) nebo isomery tohoto inhibitoru, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo jejich isomery nebo prekursory sloučenin obecného vzorce I nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryl a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R^s-substituovaný aryl, ** ···· to· · ··· ·· « • toto · ·· ·<

102 ·· · ·· to··· • · · ·· · to · · ·· · • ···· ·· ·· to to · · · ••toto to ·> «

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(nižší dialkyl)R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, n a p se nezávisle volí ze skupiny 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1, přičemž součet m, n, p, qarjel, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, součet m, qanjel, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O (CH₂) i-sOR⁶ , -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -O (CH2) í-io-COOR⁶, -O (CH₂) ₁_₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) !-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -O(CH2)₁-₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou, R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou.

• · φ ·· ·

103
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako inhibitor vstřebávání sterolů volí sloučenina vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, prekursory sloučeniny vzorce II nebo soli nebo solváty těchto prekursorů.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce III nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl, • · · · • ««*· · · • · · ···· · ··

104

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(O)- nebo -S(O)₂~,

R¹ se volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a

-O(CO)NR⁶R⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) ₀.₂-alkyl,

-S (0) o-2-aryl, -0 (CH₂) i-xo-COOR⁶, -0 (CH₂) ₁_₁₀CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH~COOR⁶,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N0₂, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce IV (IV) ·· ··· ·

105 • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce IV, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce a

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_g-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G- (CH₂) _r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀.₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená ···· • · · • · · · · *

106

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH(Cl-C6alkyl)- , -C(di-Cl-C6alkyl), -CH=CH- a -C (Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R^s znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také _R10

-M-Y_d-Č-Zh-, R¹¹

-X_m-(C)_s-Y-(C)_t-Z_pR¹³ ru

R¹⁰

-X_r(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂-;

Ř¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(O)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-, -CH(Cl-C6alkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl),

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0,

X • · • ·

107 d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, san znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v je 1 až 5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R^lá, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S(O)0-2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) ₁.₆CONR¹⁸R¹⁸, nebo (CH 2)0-4 kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂• 4 · ·

4 4

4 4

108

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -0(CH₂)i-₅0R¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -nr¹⁴r¹⁵,

-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR¹⁶, -NR¹⁴ (CO) NR^1SR¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶,

-COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)0.₂R¹⁵,

-O (CH₂) i-io-COOR¹⁴, -O(CH2) í-íoCONR^R¹⁵ , -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R^{6 * 8} znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-CSalkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V ·♦ · • · · ·* ··«· >· ····

109 nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl) a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo

R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-0 (CH₂) i-sOR⁶ , -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R^s, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -S02NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -0 (CH2) i-io-COOR⁶, -0 (CH₂) x-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹, -0 (CH2) i_5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -nr⁶so2r⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0.₂R⁹,

-0 (CH₂) x-xo-COOR⁶, -O(CH2)i-10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -N0₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O (CO) OR⁹, »* φφφφ ·· ΦΦ··

110 • φ • φ φ · φ

-Ο (CHs) 1-sOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^SR⁷, -NR^e(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁵SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o_2R⁹, -O (CH2) i_₁₀-COOR⁶, -O(CH2)1.10CONR⁶R⁷, -cf3-, -CN, -NO₂, atom halogenu.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce VI

O' (VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ri znamená

-CH-, -C (nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-, ^{1 1} >

-C(C₆H₄-Ri₅)-N- nebo -⁺NO’₍

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že ·· · • * ·

111

v případě, že r₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že r₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená i, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve

významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B-(CH₂) _mC (O) -, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-, kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R_a)- nebo -S(O)₀.₂-_z kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B- (CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂)_t~, kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂)_a-Z(CH₂)_b-V-(CH₂)d-z kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo • · 9 9 9 ·

112 «· 9

9 9 9 · ♦ · · · • 999999 • · 9

9999 9

6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_s-, kde T znamená cykioalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo I

Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejích N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈)(R₉), N(R_s) (R₉) nižší alkylen, N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, RuO₂SNH-, (RiiO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R₈, terč.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)Ri₂, -COORig, CON(R₈)(R₉), -CH-CHC(O) R₁₂, nižší alkylen-C (O) R₁₂,

RioC(O) nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a /“X

- CH₂- N Rl3 • * * 4 4 Μ • * 9 4 4 ·

44 4 • · * • · 4

113 .· ··♦ • 4 4 4 « v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)OR₁₀, -C(0)Rio, OH, N(Rg) (R_s)nižší alkylenová skupina,

N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupína, -S (O)₂NH₂ a

2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, N0₂,

-N(Rs) (R₉) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R₁₀ znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

R_1X znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R₁₂ znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupínu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu

R-13

-N(R₈) (R₉) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R₁₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo -NC(O)R₁₉,

R₁₅, R₁₆ a R_X7 se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R_X5 znamená atom vodíku a Ri_S a R_x7tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R_2X se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaf tyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, ·» *··· ** 9999

99 *

9 «9

9 9 9 9 9999 • 9 kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce VIIA nebo VIIB (VIIA) (VIIB) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde A znamená -CH=CH-, -CsC- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2, • · · • ···· · • ·

B znamená

Β' znamená r₃·

115

D znamená -(CH₂)_mC(O)- nebo -(CH₂)_q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,

E znamená Ci₀ až C₂₀ alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_i9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Ri, R₂, R_3j Ri-, R₂' a R₃- se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3, R₅ znamená nižší alkyl a • ·

116

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy skup i na, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce VIII (VHi) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů. sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu 0G¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny

H,

CJR^OR⁴>-10R³CO₂R²

9R³ OR⁴ _Q

-Z”\hIOR3 , -CH₂-(

O

CH₂OR⁶ ,OR⁷ r«HOR⁵

OR³

OR

Μ ··

117 • ······ · · • · · · · ···· · ·· ·

0R^3a za předpokladu, že v případě, že R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl~C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C(0) -N(R³¹)-NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) -,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-CSalkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (0) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl,

R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothíazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentu, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupína, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(O)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Cl-C4alkyl,

-C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo • · · ·

118 znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce ^R1|—(R¹³)a (R¹⁴)b^—1

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) e^-E- (CH2) r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)0-2-, ® znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C ₆H₄-R²³)-, -li-, -*NO';

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, • · • ••9

119 že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin p>15 f^¹⁷ R¹⁵ R¹⁵

-M-Y_d-c-Zh~, -Xm-(C)_s-Y_n-(C)t-z_p- ~X_r(C)v-Yk-S(O)0.₂-;

Ř¹⁶ R¹⁸ R-ιθ R¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S(0)~ nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Cl-C6)alkyi, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2)1-5OR¹⁹,

-O(CO)NR¹⁹R²-°, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -nr¹⁹(co)or²¹,

-NR¹⁹(CO)NR²°R²⁵, -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹ -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹-SO2NR¹⁹R²⁹ S(O)0-2R²¹. -0(CH2)1-10-COOR¹⁹, -O(CH2)1-l0CONR¹⁹R²⁹-(Cj-Οθ a!kylene)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

120 s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, n a p nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-Xj-(C)_v-Y_k-S(0)o.₂R¹⁶

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce IX

121 (IX) vzorce IX, nebo z isomerů sloučenin obecného farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH_3z

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny přírodní a nepřírodní aminokyseliny.

99 ·

99 9999

9 9 9

9 9 9 9

9 9

99 9 9 ·

122

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -O-C(O)-,

-O-C(O) -N(R³¹)-, -NH-C (0)-N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(O)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl, ·· ·ΦΦ·

123 φφφ ·* • φ φ φ · φφφ φ φ φ φφφφ · φ φ φ φφφ •φφφ » φφ

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoři s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce ^Rlf-(R¹³)a (R¹⁴)í—¹

R¹² znamená některou ze skupin

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N

NO i

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-,

-C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případe, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(CO)OR2¹, -O(CH2)1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R20, -NR¹⁹(CO)R20 -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR20r25) -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹r: -CONR¹⁹R20, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R20, -S(O)q-2R²¹ , -O(CH2)l-10-COOR¹⁹, -O(CH2)1-10CONR¹⁹r2°, -(d-C6 aikylene)-COOR¹⁹ -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,

44 4444

44 4444

124

4 4 4 44 4·· 4

4 4 4 4* 4 4* 4

4 4**4 4444 444 4

4 4 444 4444

4444 4 44 4 44 44

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se látka pro léčení chorobných stavů cév volí ze skupiny blokátorů vápníkových kanálů, adrenergních blokátorů, adrenergních stimulačních látek, inhibitorů enzymu pro přeměnu angiotensinu ACE, antihypertensivních látek, látek, antagonizujících receptor angiotensinu II, látek, tlumících angínu pectoris, látek, dilatujících koronární cévy, diuretik a kombinací těchto látek.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako látka pro léčení chorobných stavů cév použije adrenergní blokátor.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako adrenergní blokátor použije inhibitor α-receptoru ze skupiny fenspiridhydrochlorid, labetalolhydrochlorid, proroxan, alfuzosinhydrochlorid a kombinací těchto látek.

44 4

4 4 • 44 • 444

125

44 4444 • 4 · • 4 4 • · · 4 • ·4 4 • 4 44
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako adrenergní blokátor obashuje inibitor β-receptoru ze skupiny acebutolol, acebutololhydrochlorid, alprenololhydrochlorid, atenolol, bunololhydrochlorid, carteololhydrochlorid, celiprololhydrochlorid, cetamololhydrochlorid, cicloprololhydrochlorid, dexpropranololhydrochlorid, diacetololhydrochlorid, dilevalolhydrochlorid, esmololhydrochlorid, exaprololhydrochlorid, flestololsulfát, labetalolhydrochlorid, levobetaxololhydrochlorid, levobunololhydrochlorid, metalolhydrochlorid, metoprolol, metoprololtartrát, nadolol, pamatololsulfát, penbutololsulfát, practolol, propranololhydrochlorid, sotalolhydrochlorid, timolol, timololmaleát, tiprenololhydrochlorid, tolamolol, bisoprolol, bisprololfumarát, nebivolol a kombinace těchto látek.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako adrenergní blokátor obsahuje sloučeninu ze skupiny bretyliumtosylát, dihydroergotaminmetsylát, fentolaminmesylát, solypertintartrát, zolertinhydrochlorid, carvedilol, labetalolhydrochlorid, a kombinace těchto látek.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku s účinkem na kardiovaskulární systém obsahuje blokátor vápníkových kanálů.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako blokátor ·· 4444

44 ·44·

126

44 4 * 4 4

4 4 4 4 4444

4 4

4444 ·

4 4 4

4 4 · • 4 4 4

4 4 ·

4 4 4 • 4 4 <44 •44 · ♦ 4 4 4

44 ·4 vápníkových kanálů obsahuje sloučeninu ze skupiny clentiazemmaleát, amlodipinbesylát, isradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipinhydrochlorid, diltiazemhydrochlorid, belfosdil, verapamilhydrochlorid, fostedil a kombinace těchto látek.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje inhibitor enzymu pro přeměnu angiotensinu ACE.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako inhibitor enzymu pro přeměnu angiotensinu obsahuje sloučeninu ze skupiny benazeprilhydrochlorid, benazeprilát, captopril, delaprilhydrochlorid, sodnou sůl fosinoprilu, litenzapril, moexiprilhydrochlorid, pentopril, perindopril, quinaprilhydrochlorid, quinaprilát, ramipril, spiraprilhydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enalaprilmaleát lisinopril, vápenatou sůl zofenoprilu, perindoprilerbumin a kombinace těchto látek.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje adrenergní stimulační látku.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako adrenergní stimulační látku obsahuje kombinační produkt chlorothiazidu a methyldopa, kombinační produkt methyldopahydrochlorothiazidu a methyldopa, clonidinhydrochlorid, clonidin, kombinační produkt «* to toto· to ♦ to

127 ·· · • ·· • · · • ···· • · ···· · • · · to • toto · ·· ·· chlorthalidonu a clonidinhydrochloridu, guanfacinhydrochlorid a kombinace těchto látek.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje antihypertenzivní látku.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že jako antihypertenzivní látku obsahuje sloučeninu ze skupiny althiazid, benzthiazid, captopril, carvedilol, sodnou sůl chlorothiazidu, clonidinhydrochlorid, cyclothiazid, delaprilhydrochlorid, dilevalolhydrochlorid, doxazosinmesylát, sodnou sůl fosinoprilu, guanfacinhydrochlorid, methyldopa, metoprololsukcinát, moexiprilhydrochlorid, monatepilmaleát, pelanserinhydrochlorid, fenoxybenzaminhydrochlorid, prazosinhydrochlorid, primidolol, quinaprilhydrochlorid, quinaprilát, ramipril, terazosinhydrochlorid, candesartan, candesartancilexetil, telmisartan, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, bevantololhydrochlorid a kombinace těchto látek.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje antagonistu receptorů angiotensinu II.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že jako antagonistu receptorů angiotensinu II obsahuje candesartan, irbesartan, »···

128 draselnou sůl losartanu, candesartancilexetil, termisartan a kombinace těchto látek.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje látku, tlumící angínu pectoris.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že jako látku, tlumící angínu pectoris obsahuje amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, betaxololhydrochlorid, bevantololhydrochlorid, butoprozinhydrochlorid, carvedilol, cinepazetmaleát, metoprololsukcinát, molsidomin, monatepilmaleát, primidolol, ranolazinhydrochlorid, tosifen, verapamilhydrochlorid a kombinace těchto látek.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje látku, dilatující koronární cévy.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že jako látku, dilatující koronární cévy obsahuje fostedil, azaclorzinhydrochlorid, chromonarhydrochlorid, clonítrát, diltiazemhydrochlorid, dipyridamol, droprenilamin, erythrityltetranitrát, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, lidoflazin, mioflazinhydrochlorid, mixidin, molsidomin, nicorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglycerin, oxprenololhydrochlorid, pentrinitrol, perhexilinmaleát, prenylamin, propatylnitrát, ·· »· 9 · ·» ·99» » 9 9 9

99 99 ♦ · 9 * · 9

9 9 9

9 9999

9 9

9999 «

129 terodilinhydrochlorid, tolamolol, verapamil a kombinace těchto látek.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje diuretikum.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že se diuretikum volí ze skupiny kombinačních produktů hydrochlorothiazidu a spironolaktonu a kombinačních produktů hydrochlorothiazidu a triamterenu.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako látku, ovlivňující kardiovaskulární systém obsahuje labetalolhydrochlorid.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se látka, ovlivňující kardiovaskulární systém podává v množství 50 až 3000 mg denně.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů podává savcům v množství 0,1 až 1000 mg denně.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden inhibitor syntézy cholesterolu.

«·«· • * * · · « nároku 35, že jako inhibitor

130
36. Farmaceutický prostředek podle vyznačující se tím, biosyntézy cholesterolu obsahuje alespoň jeden inhibitor HMG CoA reduktázy.
37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36, vyznačující se tím, že jako inhibitor MHG CoA reduktázy obsahuje lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, rivastatin, cerivastatin a směsi těchto látek.
38. Farmaceutický prostředek podle nároku 37, vyznačující se tím, že jako inhibitor HMG CoA reduktázy obsahuje simvastatin.
39. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku, sekvestrující žlučové kyseliny.
40. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden inhibitor AcylCoA: Cholesterol-0-acyltransferázy.
41. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje probucol nebo j eho derivát.
42. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden aktivátor receptoru lipoproteinu s nízkou hustotou.

»9 9499

131 ·· · ♦ * 9 Λ 9 • · « 9 9 • 999999 9 • · · 9

9999 9 ·· ·· *999 *99 « • « · 9

9 9 9 » » • ♦ « 9 9 • 99 99
43. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu omega 3 mastnou kyselinu.
44. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu přírodní ve vodě rozpustnou vlákninu.
45. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu antioxidační látku nebo vitamin.
46. Léčivo pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, obezity, cukrovky nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
47. Způsob léčení nebo prevence chorobných stavů cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo prekursorů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo soli nebo solvátů tohoto prekursorů a

b) účinné množství alespoň jedné látky, ovlivňující kardiovaskulární systém a odlišné od inhibitoru vstřebávání sterolů.
48. Způsob podle nároku 47, vyznačuj ící tím, že chorobným stavem cév je hyperlipidemie.

44 4444

132 ·· · * ♦ « • « » • ···· 4 • 4 «444 4 •4 4444

4 4

4 4

4 4

4 4

4 4 4 • 44 • 4 4 • · 4 4

44 44
49. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo prekursorů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo soli nebo solvátů tohoto prekursorů a

b) druhé množství alespoň jedné látky, ovlivňující kardiovaskulární systém a odlišné od inhibitoru vstřebávání sterolů, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, obezity, cukrovky nebo pro snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savce.