CZ20032038A3

CZ20032038A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20032038A3
Application number: CZ20032038A
Authority: CZ
Inventors: Harry R. Davis
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2003-12-17
Also published as: WO2002058696A2; DK1355644T3; CY1106149T1; KR20070120617A; US20050080071A1; KR20040025886A; HK1055679A1; MY138301A; NO20033359D0; PT1355644E; BRPI0206641B8; EP1355644A2; NO333695B1; HUP0303929A2; IL156422A; CN100522159C; RU2003126187A; YU59103A; JP4614460B2; KR100820983B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci sitosterolemie. Prostředek obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů a popřípadě účinné množství alespoň jedné látky typu žlučových kyselin nebo jiné látky, snižující koncentrací lipidů.

Dosavadní stav techniky

Sitosterolemie je genetická porucha ukládání lipidů, která je charakterizována zvýšenou koncentrací sitosterolu a dalších rostlinných sterolů v krevní plasmě a v jiných tkáních vzhledem ke zvýšenému neselektivnímu vstřebávání sterolů ve střevech a sníženému odstraňování těchto látek v játrech. Jednotlivci se sitosterolemíi mohou mít jednu nebo větší počet následujících zjevných poruch: xnanthomy na šlachách nebo pod kůží, záněty kloubů, hemolyťické záchvaty, urychlenou atherosklerózu a infarkty myokardu, tito lidé mají také zvýšenou úmrtnost v mladším věku vzhledem k rozsáhlé atheroskleróze koronárních cév, jak je popsáno v publikaci Nguyen a další, Regulatíon of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction, sv. 32, Journal of Lipid Research, s. 1941-1948, 1991.

Sitosterolemii'je možno potlačovat sekvestrujícími látkami typu žlučových kyselin, jako je cholestyramin, colesevelamhydrochlorid a colestipol, tyto látky však mají tendenci vyvolávat zácpu, takže nemocný se brání jejich aplikaci. Látky, sekvestrující žlučové' kyseliny jsou • · převážně nerozpustné aniontoměničové pryskyřice, schopné vázat žlučové kyseliny ve střevech a přerušující enteroheptický oběh žlučových kyselin, čímž dochází ke zvýšení vylučování steroidů ve výkalech. Použití látek, schopných sekvestrovat žlučové kyseliny, je žádoucí vzhledem k jejich nesystemickému způsobu účinku. Tyto látky mohou také snižovat koncentraci cholesterolu v játrech a podporovat syntézu apo B/E (LDL) receptorů, schopných vázat LDL z krevní plasmy, čímž může dojít k dalšímu snížení koncentrace cholesterolu v krevním oběhu.

Uvedený stav je možno upravit také chirurgickým vytvořením ileálního bypassu a selektivní plasmaferézou lipoproteiny s nízkou hustotou, tyto postupy jsou však pro nemocného velmi nepříjemné.

Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí nalézt výhodnější způsob léčení cytosterolemie, jímž by bylo možno snížit koncentraci sterolů v krevní plasmě a ve tkáních a dosáhnout inhibice souvisejících škodlivých účinků. Bylo by také zapotřebí nalézt způsob léčení, jímž by bylo možno dosáhnout snížení koncentrace sterolů, odlišných od cholesterolu, například fytosterolů a 5cc-stanolů v krevní plasmě nebo v jiných tkáních.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení sitosterolemie, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo prekursor alespoň jednoho • ··· inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo směs těchto látek.

Vynález se týká také způsobu léčeni nebo prevence sitosterolemie, postup spočívá v tom, že se podává:

1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prekurzoru alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo směs těchto látek a

2. účinné množství alespoň jedné látky, sekvestrující žlučové kyseliny nebo alespoň jedné další látky, snižující koncentraci lipidů.

Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence sitosterolemie, postup spočívá v tom, že se podává: 1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo jeho prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu tohoto prekurzoru nebo směsi těchto látek a 2. alespoň jeden inhibitor biosyntézy sterolů.

Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie tedy obsahuje účinné množství svrchu uvedeného prostředku nebo kombinace svrchu uvedených prostředků spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, například fytosterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáni, postup spočívá v tom, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho • · ··· · • · · ·

prostředku, obsahujícího účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo jejich prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů tohoto prekursorů nebo směsi těchto látek.

Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu snižování koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, postup spočívá v tom, že se savcům se sitosterolemií podává účinné množství alespoň jednoho prostředku s obsahem účinného množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů těchto látek nebo jejich prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho prekursorů inhibitoru vstřebávání sterolu nebo inhibitoru vstřebávání stanolu nebo směsi těchto látek.

Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu léčení cévních onemocnění, arteriosklerózy a/nebo atherosklerózy, postup spočívá v tom, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho prostředku s obsahem účinného množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů těchto látek nebo jejich' prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho prekursorů inhibitoru vstřebávání sterolu nebo inhibitoru vstřebávání stanolu nebo směsi těchto látek ke snížení koncentrace alespoň ·· ···· ·· · · • · · ·

jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních.

Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, postup spočívá v tom, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho prostředku s obsahem účinného množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů těchto látek nebo jejich prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho prekursorů inhibitoru vstřebávání sterolu nebo inhibitoru vstřebávání stanolů nebo směsi těchto látek ke snížení koncentrace, alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká způsobu prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, při tomto postupu se podává účinné množství alespoň jednoho svrchu popsaného prostředku ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, přičemž jde o savce bez zjevného onemocnění koronárních cév před počátkem podávání.

Vynález se tedy týká způsobů, farmaceutických prostředků a farmaceutických kombinací pro léčení a prevenci sitosterolemie a stavů nebo příznaků, spojených se sitosterolemií, tak jak byly svrchu uvedeny. Vynález se rovněž týká způsobů, farmaceutických prostředků a kombinací pro snížení koncentrace sterolů, odlišných od cholesterolu, například fytosterolů a/nebo 5a-stanolu nebo směsí těchto • 4 * 444 ·· ···· látek v krevní plasmě nebo ve tkáních u savců pro léčení a/nebo prevenci cévních chorobných stavů nebo onemocnění, jako jsou záněty cév, artepioskleróza, atheroskleróza, hypercholesterolemie a sitosterolemie, srdeční a cévní příhody, mrtvice a/nebo obezita.

Vhodné prostředky obsahují jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu, tak jak jsou vyjádřeny dále uvedenými obecnými vzorci I až XI.

Podle jednoho provedení se vynález týká jednoho nebo většího počtu inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo stanolu obecného vzorce I

R¹

Ar-A-Yq-Č-Zp. _zAr³

R² P cr ^Nw (i) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávislevolí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹ a

-0(C0)NR⁶R⁷, »· 4444

4 • 4 44 • 444

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R^s, -NR⁶SO2-nížší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (0) ₀.₂-alkyl,

-S (0) o-2-aryl, -0 (CH₂) i-io-COOR⁶, -0 (CH2) 1_10CONR^SR⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR⁶ a -CH=CH-C00R⁶, R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, zvláště (4-R³)-substituovaný fenyl. Ar² s výhodou znamená

R⁴-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. Výhodné jsou zvláště monosubstituované skupiny.

Y a Z s výhodou znamenají -CH₂-. R² s výhodou znamená atom vodíku. R¹ s výhodou znamená -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu,¹ snadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například některou ze svrchu uvedených skupin -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷. Výhodné jsou také ty látky, kde R¹ a R² společně tvoří =0.

• · · · • ···· ·· · · · · ·· • · · · · · · · • ··· · · · · · ·

Součet q a p je s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1.

Výhodné jsou sloučenin, v nichž p znamená 0 a q = 1. Velmi výhodné jsou ty látky, v nichž p znamená 0, q = 1, Y znamená -CH₂- a R¹ znamená -OR⁶, zvláště výhodným významem pro R⁶ je atom vodíku.

Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl.

Výhodné jsou také ty látky v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substítuovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, součet p a q je 1 nebo 2, zvláště 1. Velmi výhodné jsou ty látky, v nichž Ar¹znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená

R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, p znamená 0 a q = 1.

A s výhodou znamená -O-.

R³ s výhodou znamená -COOR⁶, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷,

S (O) ₀_₂ - alkyl, S (0) 0-2-aryl, N0₂ nebo atom halogenu. Výhodným významem pro R³ je atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R⁴ s výhodou znamená atom vodíku, nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -COR⁶ nebo atom halogenu, přičemž R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo -nižší alkyl a R⁹ s výhodou znamená nižší alkyl. Výhodným významem pro R⁴ je atom vodíku nebo atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R⁵ s výhodou znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, •4 44··

4 4

44 4

* ·4· ·’ ·

-O(CO)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -(nižší alkylen)-COOR⁶ nebo

-CH=CH-COOR⁶, kde R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R⁹ s výhodou znamená nižší alkyl. Výhodným významem pro R⁵ je -OR⁶, -(nižší alkylen)-COOR⁶nebo -CH=CH-COOR⁶, přičemž R⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.

Podle dalšího provedení vynálezu je možno vyjádřit inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu obecným vzorcem II

zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce II, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce II nebo prekursory sloučenin obecného vzorce II a jejich’isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, - ‘

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

4444

4

4 4 4 •4 44·4 •4 ····

a

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀-2, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

- (C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g - 1 až 6,

R⁵ znamená

-CH-, -C(C₁-C₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -Č(C₆H₄-R⁹)-, -Ň-, -⁺N0‘ ;

R^s a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C (di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C (Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné,

• 4

44·4

4· ··»· přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také

R¹⁰

-Xj-(C)_v-Y_k-s(0)o.₂-;

Ř¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-,

-CH(Cl-C6alkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl),

R¹⁰ a R¹² se nezávisle voli ze skupin -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴,

-O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, tasjelaž5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavje 1 až 5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl, «999 « 9 9

9··

9

9999 999

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(0)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R^1S, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S (0) 0-2R¹⁶, -S02NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =° ^nebo Och₂),.₂ a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy skup inu, - (CH₂) i-₆C0NR¹⁸R¹⁸,

kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂~,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴,

-O(CO)OR¹⁶, -O(CH₂)i.₅OR¹⁴, -0(C0)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R^1s,

-NR¹⁴ (CO)R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR^1S, -NR¹⁴ (CO) NR^1SR¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶,

-COOR¹⁴, -C0NR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -S02NR¹⁴R¹⁵, S(O)0.₂R¹⁶,

- 0 (CH₂) 1 -1 o - COOR¹⁴, - 0 (CH2 ) !. !oCONR¹⁴R¹⁵ , -C1-C 6 a1ky1en- COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁴ nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl, ·· ··«· « · • ·♦· ·* *·· ·

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskup±nu.

V obecném vzorci II znamená A s výhodou R²-substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku. Výhodnými heterocykloalkylovými kruhy jsou piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Kruh A je s výhodou spojen s fenylovým kruhem atomem dusíku v kruhu. Výhodnými substituenty R² jsou atom vodíku a nižší alkyl, R¹⁹ s výhodou znamená atom vodíku.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R⁴-fenyl, zvláště (R-R⁴)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R⁴ je nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru.

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R³ - substituovaný fenyl, zvláště (R-R³)-substituovaný fenyl.

Existuje několik výhodných významů pro kombinaci -R³-Q- :

Q znamená chemickou vazbu a- R¹ znamená nižší alkylenovou, s výhodou propylenovou skupinu,

Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, v níž R⁶ a R⁷ s výhodou znamenají ethylenové skupiny a R^s znamená I I

-CH- nebo -C(OH)-,:,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu _R10

-Μ-Υ,-C-Z,R¹¹ ·»·· • 9 «99

9999

9« 99·9

999« 999 v níž se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -O-CH₂-CH(OH)

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹² R¹⁰

-x_m-(C)_s-Y_n-(ó)t-z_p13 kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH (OH) - (CH₂) ₂- a

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu R¹⁰ ~^xr (C)v-Y_t-S(O)₀.₂R¹¹ kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S (0) 0-2-·

Podle dalšího provedení vynálezu se inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolů volí ze sloučenin obecného vzorce III

R

I -- - Art JCV S(0)^

Xf I, V Ί ^R . J (Iii) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce III, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce III nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin •· *44 4 • · « «44

» · ·

obecného vzorce III nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -0 (CH2) x-ío-COOR⁶, -O(CH₂)₁_₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze Skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH₂) 3.-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷,

-NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹,

-COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SÓ2NR⁶R⁷, -S(O)0_₂R⁹,

-O(CH₂) vio-COOR⁶, -O(CH2)1.10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO_2z atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší-alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂)i__sOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, ·* ···· • · • ··· ·· ····

-NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR^sSO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o_2R⁹, -O(CH2) i_i₀-COOR⁶, -0 (CH2) i-10CONR⁶R⁷, -CF3~ , -CN,

-N0₂, atom halogenu.

Do vzorce III spadají dvě výhodné struktury. Ve vzorci IIIA znamená q 0 a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedených význam, ve vzorci IIIB znamená q 1 a zbývající obecné symboly maj i svrchu uvedený význam

(HA)

(Π3Β)

R⁴, R⁵ a R¹⁰ s výhodou znamenají 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty ve svrchu uvedeném významu. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Ar¹ znamená fenyl, R¹⁰-substituovaný fenyl nebo thienyl, zvláště (4-R¹⁰) - substituovaný fenyl nebo thienyl. Ar² s výhodou znamená 4-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴) -substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená fenyl nebo R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. V případě, že Ar¹ znamená R¹⁰-substituovaný fenyl, pak R¹⁰ s výhodou znamená atom halogenu, zvláště fluoru. V případě, že Ar²znamená R⁴-substituovaný fenyl, znamená R⁴ s výhodou skupinu -OR⁶, v níž R⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl. V případě, že Ar³ znamená 5-substituovaný fenyl, znamená R^s s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Ar¹ znamená fenyl, 4-fluorfenyl nebo thienyl, Ar² • · • · znamená 4-(alkoxy nebo hydroxy) fenyl a R³ znamená fenyl nebo 4-fluorfenyl.

X a Y s výhodou znamenají skupinu -CH₂- Součet m, n a q je s výhodou 2, 3, nebo 4, zvláště 2. V případě, že q = 1, znamená n s výhodou 1 až 5.

Výhodné významy pro X, Y, Ar¹, Ar² a Ar³ jsou stejné pro obecné vzorce IIIA i IIIB.

Ve sloučeninách vzorce IIIA je součet m a n s výhodou 2, 3 nebo 4, zvláště 2. Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž součet xnanje2ar znamená 0 nebo 1.

Ve sloučeninách obecného vzorce IIIB je součet m a n s výhodou 1, 2 nebo 3 a zvláště 1. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž m = 0 a n znamená 1. R¹ s výhodou znamená atom vodíku a R s výhodou znamená -OR⁶, kde R⁶znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxyskupinu, může jít například o svrchu uvedené skupiny -0(C0)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷, nebo mohou skupiny R a R¹ společně tvořit =0.

Podle dalšího provedení je možno inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu, použitelné v prostředcích podle vynálezu nebo ve farmaceutických kombinacích volit ze sloučenin obecného vzorce IV

(IV) • · · · • · • · · · • · · · · ·

nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IV, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IV nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IV nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R_x znamená

I r

-CH-, -C(nižší alkyl)

I •c(c_sh₅)

I I

-CF-, -C(OH) I

-é(C₆H₄-Ri₅)-N- nebo -⁺N0,

I

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nizsi alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné· nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B-(CH₂)_mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, • · · · · ·····« ·· ·

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-/ kde Z znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -N(R₈)- nebo -S (0)0-2-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r=0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B-(CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-CScykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f+g=l, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) _t-z kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂) b-V- (CH₂) a- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badje 0, 1, 2,3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_S-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl,..·naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo ·· · · • · · ··· · · • · · · · · ·

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxy skupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈)(R₉), N (R_s) (Rg)nižší alkylen, N(R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, RnO₂SNH-, (RuO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-2R₈, terč.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)Ri₂, -COORi₉, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC (0)R₁₂, nižší slkylen-C (O) Ri₂,

R₁₀C(O) nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a j \ ~ Ch₇~ ^^13 v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)OR₁₀, -C(0)Rio, OH, N(R_s) (R₉)ni-žší-alkylenová skupina,

N (R_s) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S (0) ₂NH₂ a.

2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO₂,

-N(R₈) (R₉) , OH a atom halogenu,

R_s a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, Rio znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

R_u znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu

-N(R₈) (R₉) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R₁₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo

-NC(O)R₁₉,

Ris, Ris a Ri7 ^se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R_i5 znamená atom vodíku a R₁₆ a R_X7tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R19 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R₂i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.

Jednou z výhodných skupin sloučenin obecného vzorce IV tvoří sloučeniny, v nichž R₂₁ znamená fenyl,

W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, OH, atom halogenu, -N(R₈) (R₉) , -NHC(O)OR₁₀, -NHC(0)Rio, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) ₀-₂-nÍžší alkyl, -COORi₉, -CON (R₈) (R₉) , -COR_12í f enoxyskupina, benzyloxyskupina, -OCF₃, -CH=C(O)R₁₂ nebo • ··· · · · · · • · · · · · ··· • ···· · · · terč .butyldimethylsilyloxyskupina, kde R₈, R₉, R₁₀, R_i2 a R₁₉mají význam, uvedený v obecném vzorci IV. V případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné.

Další skupinu výhodných sloučenin vzorce IV tvoří ty látky, v nichž R₂₀ znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl, přičemž výhodné významy W jsou uvedeny svrchu u symbolu R₂₁.

Velmi výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž R₂₀ znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl a R₂i znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridin, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, přičemž W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, OH, atom halogenu, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)ORi₀, -NHC(O)R₁₀, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) o-2-nižší alkyl, -COOR₁₉, -CON (R₈) (R₉) , -C0Ri₂, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, -CH=CHC (O) R_i2, -OCF₃ nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, přičemž v případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou být tyto substituenty stejné nebo odlišné, R₈, R₉, R₁₀, R_i2 a R₁₉ mají význam, uvedený u obecného vzorce IV.

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce IV, v I i nichž Ri znamena skupinu -CH- nebo -C(OH)-.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce IV tvoří ty látky, v nichž R₂ a R₃ znamenají -CH₂- a součet u + v = 2, 3, nebo 4, zvláště výhodné jsou látky, v nichž u = v = 2.

·· ···· ·· ··· · kde B, Z, q, e a r mají svrchu uvedený význam. B s výhodou R-I5

R₄ s výhodou znamená B-(CH₂)_q- nebo B- (CH₂) _e-Z- (CH₂) _r-, 3, Z, q, e £ znamená skupinu

Rl6

Rl7 kde Ris a R_i7 znamenaj í atomy vodíku a R₁₅ s výhodou znamená H, OH, nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo atom halogenu, zvláště chloru.

S výhodou Z znamená -0-, e znamená 0 a r znamená 0.

S výhodou znamená q celé číslo 0 až 2.

R₂₀ s výhodou znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl.

Výhodnými substituenty W pro skupiny ve významu R₂o jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a ethoxy skup i na, OH, a -C(0)Ri₂, kde R₁₂ s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu.

Výhodným významem pro R₂₁ je fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou a F-fenyl.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž Ri znamená skupinu -CH- nebo -C(OH)-, R₂ a R3 znamenají skupinu -CH₂-, u = v = 2, R₄ znamená B-(CH₂)_q-, kde B znamená fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo atom chloru, q znamená 0 až 2, R₂₀znamená fenyl, OH-fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou a R_2iznamená fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo F-fenyl.

9 9 99 9

9 • 999 · 9 · · 9

Podle dalšího provedení vynálezu se jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro prostředky podle vynálezu nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VA nebo VB

R4 (VA)

nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VA a VB, z farmaceuticky přijatelných, „solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

A znamená -CH=CH-, -C^C- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená R.

B' znamená ť

//·

2’

4444 • 4 4 444 ·♦ 4444

R<

D znamená -(CH₂)_mC(O)- nebo -(CH₂)_q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,

E znamená C_Xo až C₂o alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_X9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Ri, R2z R_3z Ri' , R2- a R₃- se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR_S, R_sO₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom • 9 9999 9 9 99·· ·9 ···· • 99 99 999 9

9999 99 9 99 9

99999 999 9

9999 9999 ···· 999 99 9 99 99 halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VA, v nichž R znamená atom vodíku, nasycený nebo mononenasycený Cl-ClOalkyl nebo fenyl. Další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VA tvoří ty látky, v nichž D znamená propyl, to znamená skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená 3. Třetí výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce VA tvoří ty látky, v nichž R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VA tvoři látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, to znamená skupinu -(CH₂)_P-, v níž p = 0. Ri-, R₂- a R₃- s výhodou znamenají atomy vodíku, R_x s výhodou znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč. butoxykarbonyl aminoskupinu, R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VA, v nichž R_v, R₂' a R₃- znamenají atomy vodíku, Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč.butoxykarbonylaminoskupinu a R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku, ethyl nebo fenyl, d znamená propyl, R₄znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl a A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce VA, v nichž B' znamená fenyl jsou shrnuty v následující tabulce:

4444

4444 •4 4444

4 4 4 44

D	R	A	B	r₄
- (ch₂)₃-	H	-	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-CH₂C(O) -	fenyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	p-OH-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	ethylen	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	3-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	ethyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	fenyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	ethyl	-	fenyl	2,4,6-tri-MeO-fenyl
- (ch₂)₃-	methyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	p-NH₂-fenyl	p-MeO-fenyl

Nejvýhodnější je první z uvedených sloučenin v tabulce, která má absolutní stereochemii (3R,4S).

Výhodnými sloučeninami vzorce VB jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl. Další skupinu výhodných sloučenin vzorce VB tvoří ty látky, v nichž R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VB tvoří ty látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VB tvoří ty látky, v nichž E znamena decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl. R₂, R₂ a R₃ s výhodou znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce VB jsou ty látky, v nichž. R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl, R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl, A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, E znamená decyl, oleoyl nebo

7-Z-hexadecenyl a R₃, R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku.

» «·»· * · • ··· »· ··*· • · « • ♦ · • * ♦ • · · · ·· ··

Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce VB je sloučenina, v níž E znamená decyl, R znamená atom vodíku, B-A znamená fenyl a R₄ znamená p-methoxyfenyl.

Podle dalšího provedení se jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích podle vynálezu nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce VI

(VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo... skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny

OR⁵ OR⁴

H, —( \1OR³

CO₂R²

OR⁴ —( V-HOR³

CH₂OR^fc

* * 9 9 9 9

«9 9 9 9 9

9 9 999

9999 ·· 9 ♦ · 9 • ·9>9 •999999 ·9 9 za předpokladu, že v případě, že R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,

-O-C(O) -N(R³¹)-, -NH-C (0)-N (R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-CSalkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (O) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2 -C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až :3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C (0)-N(Cl-C4alkyl) ₂, -C (0) -Cl-C4alkyl, -C (0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo ·· 9

99

9 9 9 9 9

999 999 9 9 · »···**♦«

9999 999 99 9 99 9 znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

R¹?— (R¹³)₈ (R¹⁴)tř

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) _r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀_₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, -⁺Ν0';

i

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-CSalkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-CSalkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, ·· Φ·ΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ

Φ Φ Φ Φ

Φ» ΦΦ • Φ ΦΦΦΦ * · « ΦΦΦ »Φ «··· • · Φ • · 4 • φ φ φ * φ • ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ Φ·· φφ φ že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin —μ -Yj-c-z^—, Y_n i

Ř16 r18 d16

R¹⁵ —Xj- (C) V -Yk S (0)o-2~' í R¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S(0)~ nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-CSalkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(00)OR21, -OÍCH^OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R20, -NR¹⁹r20_j

-NR¹⁹(CO)r20, -NR¹⁹(CO)OR2\ -NR¹⁹(CO)NR20r25j -NR¹9SO2R²¹,

-COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹r20( SÍO^R²¹,

-O(CH₂)₁_₁₀-COOR¹9, -O(CH2)1.10CONR¹⁹R20t ._(Ci_c₆ alkyiene)-COOR¹⁹,

-CH=CH-COOR¹⁹,-CF,,-CN,-NO, , _Ί ’ 3> > 2 a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹³skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

4444 44 4444 44 ···!

4*4 · 4 444 4

4444 44 4 44 4 s znamená O nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-X_f(C:)_v-Y_k-S(O)₀.₂ _R16

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenaj i- 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu,

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, zvláště (4-R¹¹)-substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru, • · »··· • 4

4 4 ·

Ar¹ s výhodou, znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R¹⁰ je atom halogenu, zvláště fluoru.

Existuje několik výhodných významů pro kombinaci -R^Q- :

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou, s výhodou propylenovou skupinu,

Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, v níž R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny a R¹²znamená

-CH- nebo -Č(OH)- a R¹ znamená -(CH₂)_q, kde q = 0 až 6,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu 15 I —M ~Y (fC

R¹⁶ v níž se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -O-CH₂-CH(OH)-,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁷ R¹⁵ (C)-s-“Y_n- (Q) t “ Zp

R¹⁸ R¹⁶ kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) - (CH₂) 2- a

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵ —Xj-(C) _v-Y_k- S(O)q_₂— r15 > · · · · · kde se význam obecných symbolů, volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S (0) 0-2Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VI jsou takové látky, v nichž G a G¹ mají svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující význam:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny ClC6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou skupinu nebo Q tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu \

R (R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R¹² znamená -CH- nebo -C(OH)-,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -O-CH2-CH-(OH)-, Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -CH(OH)-(CH2) ₂ nebo Q znamená chemickuo vazbu a R¹ znamená -CH (OH) -CH₂-S (0) ₀-₂G a G¹ s výhodou znamenají skupiny obecného vzorce

kde

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

• · ··· · • · · · · ··

G nebo G¹ s výhodou znamenají skupinu

kde

R³, R^3a, R⁴ a R^4a se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl,

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -0-C(0)- nebo -0-C (0)-NR³¹-, R³¹ znamená atom vodíku a R³⁰ znamená Cl-C6alkyl,

-C(0)-Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, T, T-Cl-C6alkyl, kde T je substituován jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo Cl-C6alkylovými skupinami.

Výhodné skupiny R³⁰'· se-voli ze skupiny 2-fluorfenyl,

2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,

2-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl’,' 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (0)-NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -0-C (O)-NH-R³⁰, • · · · · ·

přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -0-C (0)-NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, R^b znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -0-C(0)-NH-R³⁰, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^a znamená -OH, R^b znamená atom vodíku a R³⁰ znamená 2-fluorfenyl,

3) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a R^aa R^b znamenají -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-furyl a

4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.

Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupina jev poloze beta nebo R je v poloze alfa.

G a G¹ se s výhodou volí ze skupin:

OAc ►

>‘HOAc

CO₂CH₃

PhCH₂Q. OCH₂Ph PhCH^ pl|OCH₂Ph , C0₂CH₂Ph pCH₂Ph >-i|OCH₂Ph *CH₂OCH₂Ph

OCH₃

0-f —CH₂-/ )’HOCH₂Ph , '•M.

OCH₂Ph

kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

R²⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo OH a zvláště atom vodíku. Substituent -0-G se s výhodou nachází v poloze R fenylového kruhu, na nějž je vázán.

Podle dalšího možného provedení vynálezu se 1 nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce VII

R R²

Ar¹-X_m-(C)_q-Y_n-(C)_r-Z_p Ar³

I I \ /

R¹ R³ (VII) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů. sloučenin • ·· · ····

obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryla a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R^s-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O (CH₂) i-sOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO)NR⁷R^b, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -O (CH2) í-io-COOR⁶ , -O (CH₂) i-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) i-5OR⁵, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-O (CH₂) i-io-COOR⁶, -O (CH2) i-i0CONR⁶R⁷, -CF3-_z -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl, • · ···· ·· ····

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl.

R⁴ se s výhodou volí z 1 až 3 nezávisle zvolených substituentů a R⁵ se rovněž s výhodou volí z 1 až 3 nezávisle zvolených substituentů.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VII jsou ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, zvláště výhodně jde o (4-R⁴)-substituovaný fenyl.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a zvláště výhodně (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl a zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. V případě, že Ar¹ znamená (4-R⁴)-substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu. V případě, že Ar² a Ar³ znamenají R⁴- a

R^s-substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu nebo skupinu -0R⁶ a R⁵ s výhodou znamená skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená nižší alkyl nebo atom vodíku. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar¹ a Ar² znamenají

4-fluorfenyl a Ar³ znamená 4-hydroxyfenyl nebo

4-methoxyfenyl.

X, Y a Z s výhodou'znamena j i -CH₂-. R¹ a R³ s výhodou znamenají atomy vodíku. R a R² s výhodou znamenají skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxyskupinu, například skupinu -O(CO)R⁶, -0(CO)0R⁹ nebo skupinu -O(CO)NR⁶R⁷ ve svrchu uvedeném významu... .

Součet m, n, p, q a r s výhodou znamená 2, 3, nebo 4 a zvláště 3. Výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenaj i 0, q znamená lap znamená 2.

9999

9 9 999

9999 •9 9999

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce VII, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenají 0, q znamená 1, p znamená 2, Z znamená -CH₂- a R znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

Velmi výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce VII, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená 1, m znamená 2, X znamená -CH₂- a R² znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VII tvoří ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl. Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl a součet m, n, p, q a r znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 3. Velmi výhodné jsou také ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, m, n a r znamenají 0, q znamená lap znamená 2 nebo kde p, q a n znamena j i 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3 .

Podle výhodného provedení vynálezu se inhibitor vstřebávání sterolů a/nebo inhibitor vstřebávání stanolu obecného vzorce VII volí ze sloučenin, které je možno vyjádřit vzorcem VIII

4444 •4 4444

4« 4*44

449 49 >44 4 · 4444 444»

4944444 49 4 44 44

výhodné jsou. také farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty této látky nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce IX

(IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných-solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶	se volí ze	skupiny
a)	OH,
b)	OCH₃,
c)	atom fluoru	a
d)	atom chloru

99 9 9

9 · • · ·

999 9 9 9 99 99

9 9 9 9 9

9999 9 9 9

R¹ se volí ze skupiny

3a

OR

-so₃h přírodní a nepřirodní aminokyseliny.

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,

-0-C (0)-N (R³¹) - , -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylC-l-C6alkyl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²_-substituovaný-C2 -C4alkenyl,

R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C (0) -NHC1-C4 alkyl, -C (O) -N (Cl-C4alkyl) ₂, -C (O)-Cl-C4alkyl, -C (0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substítuovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin

-CH-, -C(C.,-C₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or -⁺N0' ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHCI-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, ··*· • ·

9 9 9

9· 99·· «9 · ·· · a a b nezávisle znamenají O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹ -0(CO)OR21, -OÍCH^.gOR¹⁹ -O(CO)NR^{1 9}r20, -NR^{1 9}r20> -NR¹⁹(CO)R20, -NR^{1 s}(CO)OR2¹ , -NR^{1 9}(CO)NR²0r25j __Nr1 9sO₂R²¹ ,

-COOR¹⁹ -CONR¹ SR²⁹, -COR¹⁹ -SO2NR¹⁹R²⁹, S(O)0_₂R²¹ ,

-©(CH^.^-COOR¹⁹, -O(CH2)1.10CONR¹⁹r20( _(_Ci-C₆ aikylene)-COOR¹⁹,

-CH=CH-COOR¹⁹,-CF₃,-CN,-NO₂ a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-CSalkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-'C6alkyl, arylCl-CSalkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a .. .

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu,

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R^1:L-fenyl, zvláště (4-R¹¹)94 4944

4 4

94«

494 4 • 4 ·44·

9 4

4 • 9 4 4

94

-substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru,

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R¹⁰ je atom halogenu, zvláště fluoru.

Q s výhodou znamená nižší alkyl nebo spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ^{1 1} ethylenové skupiny a R znamená -CH- nebo -C (OH) - .

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IX jsou tedy ty látky, v nichž R¹ má svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující významy:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, v němž R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R^1:L-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená nižší alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, přičemž nejvýhodnější je ethyl nebo tvoří Q spolu s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu obecného vzorce

kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R¹² znamená -CH- nebo -C (OH) - .

Výhodným významem pro R¹ jsou skupiny

OR⁵ OR^{4 0R5} /OR⁴\-iOR³ -/~\''iOR³ ⁰ \o2R² (3H2OR⁶

OR'

-CHz-/ V’OR⁵OR^{3 OR} » · φφφ φ φ φ φφφ kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

Velmi výhodným významem pro skupinu R¹ j e skupina

kde

W se nezávisle volí ze skupiny -0-C(0)- nebo -O-C (0)-NR³¹-, R³¹ znamená atom vodíku a R³⁰ znamená Cl-C6alkyl,

Výhodné skupiny R³⁰ se volí ze skupiny 2-fluorfenyl,

2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,

-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (O)-NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -0-C (O)-NH-R³⁰, přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných φφ φφφφ • φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφφφ substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -0-C (O)-NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo

4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.

Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.

R¹ se s výhodou volí ze skupin

OAc í

OAc >'!ÍOAc co₂ch₃

PhCH₂Q;

pCK₂Ph >'l!OCH₂Ph

PhCH2Í>

CO₂CH₂Ph _kOCH₂Ph >^,|l0CH₂Ph , CH₂OCH₂Ph .och₃

CH₂-< >’>Í0CH₂Ph , jJ,77*OCH₂Ph

OCH₂Ph

OAp pAc >’i|OAc

OH .OH •<l|0H —ch₂· och₃ >‘il0H

CH₂OAc

C0₂CH₃

OH

OH • 4 44*4 ·4 • · * 4 4 » ·· 4 4 · • · 4 4 · * · » · ··<4 ·· ··»» • · 4 4 • t 4 · • 4 4» 4 • » » 4 « • 44 44

OAc ^Ac°^A A^x0Ac

AcO/A/^⁰

Άο'^'^ΓΟΗ₂ΟΑε

OAc _ A_o^*CH₂OAc

kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

Výhodnou sloučeninu podle vynálezu tedy představuje sloučenina obecného vzorce X

(X) kde R¹ má svrchu uvedený význam, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory nebo soli nebo solváty těchto prekursorů

Velmi výhodnou sloučeninu představuje sloučenina vzorce XI

9« »999

9 9 «99 • 9 9

9

9999 999

9· » 9

9

99*9

9'

9 •

β *» 9999 • · 9 • 9 β ·· 9

9 9 9 ·· 99

(Χί) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.

Způsob výroby svrchu uvedených látek je možno nalézt v US patentových spisech č. 5767115, 5846966, 5756470, 5698548, 5624920, 5656624, 5688787, 5688990, 5631365, 6207822 a také v US patentové přihlášce 60/279288, podané 28. března 2001.

Obecně je možno sloučeniny obecných vzorců I až XI připravit známými postupy. Například mezinárodní přihláška WO 93/02048 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R¹-Qznamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, přerušenou heteroatomem, fenylenovou skupinu nebo cykloalkylenovou skupinu. WO 94/17038 popisuje přípravu sloučenin, v nichž Q znamená spirocyklickou skupinu. Dokument WO 95/08532 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R¹-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou. V mezinárodní přihlášce PCT/US95/03196 se popisují sloučeniny, v nichž -R¹-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, spojenou se skupinou Ar¹ přes skupinu -O- nebo -S(O)₀-₂- a v US patentové přihlášce č. 08/463619, podané 5. června 1995, se uvádí příprava sloučenin, v nichž -R¹-Q- znamená ·« ···· ·· ···· « · • ··· * · · • · ··>· ··* »· «··» • · · • · · • · · • · · ·· · • · · • · €

9 · · • · · · ·* ·· alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou a spojenou s azetidinonovým kruhem přes skupinu -S(O)₀.₂-.

V průběhu přihlášky se pod pojmem alkyl nebo nižší alkyl rozumí aíkylové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, obdobně alkoxyskupina znamená skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku. Jako příklady nižších alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl a butyl.

Alkenyl znamená uhlíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 nebo větší počet dvojných vazeb v řetězci, přičemž tyto vazby mohou být konjugované nebo nekonjugované. Podobně alkinyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo větším počtem trojných vazeb. V případě, že alkyl, alkenyl nebo alkinyl spojuje dvě další skupiny a je proto dvojvazný, označuje se jako alkylenová, alkenylenová a alkinylenová skupina.

Cykloalkyl znamená nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylen znamená odpovídající dvojvazný kruh, přičemž místa spojení s dalšími skupinami zahrnují všechny polohové isomery. -Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl.

Fenylenová skupina označuje dvojvazný fenylový zbytek včetně substituce v poloze ortho, meta a para.

• 4 4 ·

R²⁰ a R²⁵ se nezávisle volí to, že R¹⁹, R²⁰ a R²⁵ se

V případě, že například R¹⁹, ze skupiny substituentů, znamená nejen nezávisle volí, nýbrž v případě, že se některá z těchto skupin vyskytuje v molekule více než jednou, jsou tyto výskyty na sobě rovněž nezávislé. Například v případě, že R¹⁰ znamená skupinu -OR¹⁹, kde R¹⁹ znamená atom uhlíku, může R¹¹ rovněž znamenat -OR¹⁹, kde R¹⁹ znamená nižší alkyl. Je zřejmé, že velikost a povaha substituentů ovlivní počet substituentů, které může molekula nést.

Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a vynález proto zahrnuje všechny isomery včetně enanciomerů, stereoisomerů, rotamerů, tautomerů, racemátů, sloučenin vzorce I až XI v případě, že existují. Vynález zahrnuje také isomery d a 1 v čisté formě i v různých směsích včetně racemických směsí. Isomery je možno připravit při použití běžných postupů bud' tak, že se při výrobě použijí opticky čisté nebo obohacené výchozí látky nebo tak, že se dělí isomery sloučenin vzorce I až XI. Isomery mohou zahrnovat také geometrické isomery, vznikající například při přítomnosti dvojné vazby.

Odborníkům bude zřejmé, že v případě některých sloučenin vzorce I až XI bude mít jeden z izomerů vyšší farmakologickou účinnost než druhý isomer.

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šfavelovou, malonovou, salicylovou, jablečnou, fumarovou, • · · · • · · · jantarovou, askorbovou, maleinovou, methansulfonovou a další anorganické a karboxylové kyseliny, které jsou v oboru dobře známé. Sůl je možno připravit tak, že se volná látka uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli. Volnou látku je možno regenerovat tak, že se na sůl působí zředěným vodným roztokem baze, například zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Volná látka se od soli liší některými svými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, avšak jinak je sůl ekvivalentní pro účely vynálezu s odpovídající volnou látkou.

Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselou povahu, jde například o ty látky, které obsahují karboxylovou skupinu. Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité a soli zlata a stříbra. Zahrnuty jsou také soli s farmaceuticky přijatelnými aminy, například amonné soli, soli s alkylaminy, hydroxyalkyl aminy, N-methylglukaminem a podobně.

Prekursorem se rozumí taková látka, která po podání příjemci uvolní účinnou--látku in vivo určitým chemickým nebo fyziologickým pochodem, jde například o případ, kdy prekursor po uvedení do prostředí z fyziologickými pH nebo působením enzymu je převeden na požadovanou účinnou látku.

Solváty jsou molekulové nebo iontové komplexy s molekulami nebo ionty rozpouštědla. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel pro tvorbu solvátů se sloučeninami vzorce I až XI je možno uvést polární protická • · · · • · · · · ··· ··· ·· ₉ rozpouštědla, jako jsou voda a alkoholy, například methanol.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek podle vynálezu dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, sekvestrujících žlučové kyseliny v kombinaci nebo pro společné podávání s jedním nebo větším počtem inhibitorů vstřebávání sterolů.

Jako neomezující příklady látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je možno uvést cholestyramin, kopolymer styrenu a divinylbenzenu, obsahující kvarterní amoniové kationtové skupiny schopné vázat žlučové kyseliny. Z prostředků, které tuto látku obsahují, lze uvést Questran^Rnebo Questran light^R (Bristol-Myers Squibb), colestipol, kopolymer diethylentriaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu, například tablety Colestid^R (Pharmacia), colesevelamhydrochlorid, například tablety WelChol^R, jde o polyallylaminhydrochlorid, zesítěný epichlorhydrinem a alkylováný 1-bromdekanem a (6-bromhexyl)-trimethylamoniumbromidem (Sankyo), dále jde o ve vodě rozpustné deriváty, například 3,3-ionen,

N-(cykloalkyl)alkylaminy a poliglusam, nerozpustné kvarternizované polystyreny, saponiny a jejich směsi. Další použitelné látky, sekvestrující žlučové kyseliny jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 97/11345 a WO 98/57652 a také v US 3692895' a US 5703188. Vhodné anorganické látky, sekvestrující cholesterol zahrnují salicylát vismutu, montmorillonitovou hlinku, hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, tyto látky jsou obecně užívány pro snížení kyselosti žaludeční šťávy.

·· ····

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, se podávají v účinném množství pro zlepšení specifického chorobného stavu, například v denní dávce s výhodou 1 až 50 g a zvláště 2 až 16 g, tato dávka se podává najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař. Dávka bude záviset například na věku a hmotnosti nemocného, jeho celkovém zdravotním stavu a jeho reakci na léčení.

Podle, dalšího možného provedení může prostředek podle vynálezu dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, snižujících koncentraci lipidů, jako jsou inhibitory biosyntézy sterolů, které lze podávat společně s jedním nebo větším počtem inhibitorů vstřebávání sterolů.

Jako neomezující příklady látek, snižujících koncentraci lipidů v prostředcích podle vynálezu je možno uvést inhibitory MHG CoA reduktázy, například lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin a itavastatin. Výhodnými inhibitory jsou lovastatin, atorvastatin a simvastatin, nejvýhodnějšími inhibitory jsou atorvastatin a simvastatin.

Podle dalšího výhodného provedení může prostředek podle vynálezu obsahovat sloučeninu vzorce VIII v kombinaci s látkou, sekvestrující žlučové kyseliny. V tomto provedení se látka, sekvestruj ící žlučové kyseliny, s výhodou volí ze skupiny cholestyramin, colesevelamhydrochlorid a colestipol. Ve výhodném provedení prostředek obsahuje jeden nebo větší počet prostředků ze skupiny cholestyramin, colesevelamhydrochlorid a colestipol v kombinaci se sloučeninou vzorce VIII ·· ···· • · ···· ···

(Vlil).

Podle dalšího výhodného provedení bude prostředek obsahovat sloučeninu vzorce VIII v kombinaci s další látkou, snižující koncentraci lipidů. V tomto provedení je látkou, snižující koncentraci lipidů, jeden nebo větší počet inhibitorů HMG CoA reduktázy. S výhodou obsahuje prostředek jeden nebo větší počet těchto inhibitorů, jako jsou lovastatin, atorvastatin a simvastatin v kombinaci se sloučeninou vzorce VIII

(Vili).

Ve velmi výhodném provedení obsahuje prostředek sloučeninu vzorce VIII v kombinaci s atorvastatinem a/nebo simvastatinem.

V dalším možném provedení vynálezu mohou farmaceutické prostředky dále obsahovat ještě jednu nebo větší počet ·· ·99· • · · · • · · · · · · · • ··· 9 9 9 9 9

farmakologických látek ze skupiny inhibitorů biosyntézy cholesterolu a/nebo látek, snižujících koncentraci lipidů.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo léčebně účinné kombinace mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet aktivátorů receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomů PPAR. Tyto aktivátory působí na receptory agonistickým způsobem. Byly identifikovány tři podtypy PPAR, které byly označeny jako PPARa, PPARy a PPAR5. Je nutno uvést, že PPARó je v literatuře uváděn také jako PPARp a jako NUC1, takže všechny tři názvy se týkají téhož receptoru.

PPARcí řídí metabolismus lipidů. PPARa je aktivován fibráty a řadou mastných kyselin se středním a dlouhým řetězcem a účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin. Podtyp PPARy se účastní při aktivaci diferenciace adipocytů a neúčastní se stimulace proliferace peroxisomů v játrech. PPARó byl identifikován jako látka, zvyšující koncentraci lipoproteinu s vysokou hustotou, HDL u člověka, jak je popsáno například v dokumentu WO 97/28149.

Sloučeniny, aktivující PPARa je možno využít například ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení koncentrace LDL a zvýšení koncentrace HDL. Použitelnými látkami pro tuto aktivaci jsou deriváty kyseliny fibrinové nebo fibráty.

Jako neomezující příklady fibrátů je možno uvést clofibrát, jde o ethyl-2-(p-chlorfenoxy) -2-methylpropionát, dodávaný například jako kapsle pod názvem Atromid-S^R(Wyeth-Ayerst), dále gemfibrozil, kyselina ·· ···· ·* ··♦· ·· ···· • 4 • ··· • · » · • · · ······· ··

5-(2,5-dimethylfenoxy)-2,2-dimethylpentanová, dodávaná ve formě tablet pod názvem Lopid^R (Parke Davis), ciprofibrát podle US 3948973, C.A.S podle US 3781328, C.A.S podle US 3716583, C.A.S registr č. 52214-84-3, bezafibrát registr č. 41859-67-0, clinofibrát 30299-08-2, binifibrát 69047-39-8, lifibrol, registr c podle BE 884722, C.A.S. registr č.

C.A.S. registr č. 96609-16-4, fenofibrát, jde o 1-methylethylester kyseliny 2-[4-(4-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropanové, běžně dodávaný pod názvem Tricor^R (Abbott Laboratories), dále je možno uvést prostředek Lipanthyl^R, jde o mikronizovaný fenofibrát (Laboratoire Founier,

France) a směsi těchto látek. Tyto sloučeniny je možno použít v různých formách, například ve volné formě, ve formě solí, racemátů, enanciomerů, podvojných iontů a tautomerů.

Dalšími příklady aktivátorů PPARa, použitelných pro účely vynálezu mohou být vhodné fluorfenylové sloučeniny, tak jako jsou popsány v US 6028109, dále některé substituované fenylpropionové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/75103, další aktivátory PPARa jsou popsány v mezinárodní přihlášce WO 98/43081.

Neomezující příklady vhodných aktivátorů PPARy zahrnují deriváty glitazonů nebo thiazolidindionů, například troglitazon, 5-[ [4-[3,4-díhydro-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (Parke-Davis), rosigliťázone, 5-[ [4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion-(Z)-2-butendioát), běžně dodávaný pod názvem Avandia^R jako maleát (SmithKline Beecham) a také pioglitazon, dodávaný

4

4 4 4

44

4444

4

444 »4 4 jako piaglitazonhydrochlorid pod názvem Actos™ (Takeda Pharmaceuticals), chemicky jde o 5-[ [4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] fenyl] methyl] -2,4-thizolidindionmonohydrochlorid. Dalšími použitelnými thiazolidindionovými deriváty jsou například ciglitazon, englitazon, darglitazon a BRL 49653 podle WO 98/05331. Dále může jít o aktivátory PPARy popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/76488 a aktivátory PPARy, popsané v dokumentu US 5994554.

Další použitelné aktivátory PPARy zahrnují některé sloučeniny typu acetylfenolů, popsané v US 5859051, chinolinfenylové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 99/20275, arylové sloučeniny podle dokumentu WO 99/38845, některé 1,4-disubstituované fenylové deriváty podle WO 00/63161, některé arylové sloučeniny podle WO 01/00579, deriváty kyseliny benzoové podle WO 01/12612 a podle WO 01/12187 a také substituované deriváty kyseliny 4-hydroxyfenylalkonové podle WO 97/31907.

Sloučeniny, aktivující PPARó mimo jiné snižují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL. Jako příklady těchto aktivátorů je možno uvést thiazolové a oxazolové deriváty, například sloučeniny podle C.A.S. registru č. 317318-32-4, popsané v přihlášce WO 01/00603, některé kyseliny fluor-, chlor- nebo thiofenoxyfenyloctové, popsané v dokumentu WO 97/28149 a také vhodné β-neoxidovatelné analogy mastných kyselin, popsané v US 5093365. Použitelné jsou také aktivátory PPARó, popsané v dokumentu WO 99/04815.

Mimoto je možno pro účely vynálezu využít také sloučeniny, které aktivují různé kombinace PPARa, PPARy a • 4 ·4*<·

4*4* ·· 4444 «

• ·♦· * 4 β 4 • 4 4 · 4 • 4 4 4 ♦ · * • · 4 4 »44 4

4 4 4 4 • 44 »«

PPARó. Jako příklady lze uvést některé substituované arylové sloučeniny, podle US 6248781, WO 00/23416,

WO 00/23415, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 a WO 00/63153. Uvádí se, že tyto látky jsou schopné aktivovat PPARa a/nebo PPARy. Další příklady aktivátorů PPARa a/nebo PPARy zahrnují sloučeniny podle WO 97/25042 a také aktivátory podle WO 00/63190. Dále je možno použít aktivátory podle WO 01/21181, biaryloxathiazolové sloučeniny, popsané WO 01/16120, sloučeniny podle dokumentů WO 00/63196 a WO 00/63209, dále substituované 5-aryl-2,4-thiazolidindionové sloučeniny podle US 6008237, arylthiazolidindionové a aryloxazolidindionové sloučeniny podle WO 00/78312 a WO 00/78313, dále GW2331, chemicky deriváty kyseliny (2-(4-[difluorfenyl]-1-heptylureido)ethyl]fenoxy]-2-methylmáselné podle

WO 98/05331, arylové sloučeniny podle US 6166049, oxazolové sloučeniny podle WO 01/17994 a dithiolanové sloučeniny podle WO 01/25225 a WO 01/25226.

Další použitelné aktivátory PPAR zahrnují substituované benzylthiazolidin-2,4-dionové sloučeniny podle WO 01/14349, WO 01/14350 a WO 01/04351, dále merkaptokarboxylové sloučeniny podle WO 00/50392, ascofuranonové sloučeniny podle WO 00/53563, karboxylové sloučeniny podle WO 99/46232, sloučeniny podle WO 99/12534, benzenové deriváty podle WO 99/15520, o-anisamidové deriváty podle WO 01/21578 a aktivátory PPAR podle WO 01/40192 .

Uvedené aktivátory se podávají v účinných dávkách, denní dávka se například pohybuje v rozmezí 50 až 3000 mg denně, s výhodou 50 až 2000 mg denně jednotlivě nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku vždy stanoví ošetřující • · · · • ·

lékař a je závislá na řadě faktorů, například na účinnosti zvolené látky, na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a na reakci nemocného na léčení.

Podle dalšího výhodného provedení může prostředek nebo farmaceutická kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů transportu žlučové kyseliny v ileu, IBAT, nebo inhibitorů transportu žluči, závislých na sodíku, ASBT, tyto inhibitory se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolu tak, jak byly uvedeny svrchu. Inhibitory IBAT mohou způsobit inhibici transportu žlučových kyselin, a tak snižovat koncentraci LDL cholesterolu. Jako příklady vhodných inhibitorů IBAT lze uvést benzothiepiny, například sloučeniny se strukturou 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothietin-l, 1-dioxidu, popsané v dokumentu WO 00/38727.

Celková denní dávka inhibitorů IBAT se obvykle pohybuje v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg jednorázově nebo rozděleně ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího provedení mohou farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu dále obsahovat kyselinu nikotinovou, to znamená niacin a/nebo její deriváty, které se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly uvedeny svrchu.

Derivátem kyseliny nikotinové se rozumí sloučenina, která obsahuje pyridin-3-karboxylátovou nebo pyrazin-2-karboxylátovou strukturu, může jít o volnou kyselinu, soli, estery, podvojné ionty a popřípadě tautomery. Jako příklady těchto derivátů lze uvést niceritrol, nicofuranosu a acipimox, chemicky 5-methylpyrazin-2-karboxylovou • · · ·

kyselinu ve formě 4-oxidu. Kyselina nikotinová a její deriváty vyvolávají inhibici produkce VLDL a příslušného metabolitu LDL v játrech a zvyšují koncentraci HDL a apo A-l. Jako příklad běžné dodávaného produktu s obsahem kyseliny nikotinové lze uvést tablety s prodlouženým účinkem, dodávané pod názvem Niaspan^R (Kos).

Obecně lze uvést, že celková denní dávka kyseliny nikotinové nebo jejího derivátu se pohybuje v rozmezí 500 až 10000 mg/den, s výhodou 1000 až 8000 mg a zvláště 3000 až 6000 mg jednorázově nebo ve dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů ACAT, to znamená AcylCoA: cholesterol-O-acyltransferázy, které mohou snižovat koncentraci LDL a VLDL, tyto inhibitory se podávají spolu s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu uvedeny. ACAT je enzym, odpovědný za esterifikaci přebytků nitrobuněčného cholesterolu, může také snižovat syntézu VLDL, který je produktem esterifikace cholesterolu a dále snižovat přílišnou produkci lipoproteinů, obsahujících apo B-100.

Jako neomezující příklady použitelných inhibitorů ACAT je možno uvést avasimibe, to znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny [[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamové, dříve uváděný jako Cl-1011, dále HL-004, lecimibide (DuP-128) a Cl-277082, chemicky jde o N-(2,4-difluorfenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl]methyl]-N-heptylmočovinu, podobné látky jsou popsány také v publikaci P. Chang a další,

9 9 ·^:

Current, New and Future Treatment in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs 2000 Jul, 60(1), 55-93.

Celková denní dávka inhibitorů ACAT se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů proteinu pro přenos cholesterylesteru, CETP, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání cholesterolu. CETP je zodpovědný za změny přenosu cholesterolu a za změny HDL a triglyceridů ve VLDL.

Jako neomezující příklady vhodných inhibitorů CETP lze uvést látky, popsané v dokumentech WO 00/38721 a US 6147090. Také inhibitory pankreatické hydrolázy cholesterylesterů, pCEH, například WAY-121898 je možno podávat společně nebo v kombinaci s aktivátory receptorů pro aktivaci proliferátoru peroxisomů a s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu popsány.

Celková denní dávka inhibitorů CETP se může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,5 až 20 mg jednorázově nebo v dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat probucol nebo jeho deriváty, například AGI-1067 a další deriváty, popsané v US 6121319 a US 6147250, tyto látky mohou snižovat koncentraci LDL při podávání spolu s inhibitory vstřebávání sterolů.

• · • 9

9 9 ·*

Celková denní dávka probucolu nebo jeho derivátů se může pohybovat v rozmezí 10 až 2000 mg, s výhodou 500 až 1500 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo léčebné kombinace dále obsahovat aktivátory receptorů pro lipoprotein s nízkou hustotou, LDL, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů Jako neomezující přípravky použitelných aktivátorů receptorů LDL je možno uvést HOE-402, jde o imidazolidinylpyrimidinový derivát, který přímo stimuluje účinnost receptoru LDL, jak je popsáno v publikaci M. Huettinger a další, Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993, 13, 1005-12.

Celková denní dávka aktivátorů receptorů LDL se může pohybovat v rozmezí 1 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat rybí tuk, obsahující Omega 3 mastné kyseliny, 3-PUFA, které snižují koncentraci VLDL a triglyceridů, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání sterolů. Obvykle se celková denní dávka rybího tuku nebo Omega 3 mastných kyselin pohybuje v rozmezí 1 až 30 g denně jednorázově nebo ve dvou až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat přírodní ve vodě

rozpustná vlákna, například psyllium, guar, oves a pektin, které mohou snižovat koncentraci cholesterolu při podávání společně nebo v kombinaci se svrchu uvedeným inhibitory vstřebávání sterolů. Celková denní dávka přírodních ve vodě rozpustných vláken se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 g denně jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinaci podle vynálezu dále obsahovat rostlinné steroly, rostlinné stanoly a/nebo estery rostlinných stanolů s mastnými kyselinami, může jít například o sitostanolester, užívaný v margarinu typu Benecol^R, který může snižovat koncentraci cholesterolu při současném podávání nebo v kombinaci se svrchu popsanými inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se může celková denní dávka rostlinných sterolů, rostlinných stanolů a/nebo esterů mastných kyselin s rostlinnými stanoly pohybovat v rozmezí 0,5 až 20 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat antioxidační látky, například probucol, tokoferol, kyselinu askorbovou, beta-karoten, selen nebo vitaminy, například vitamin B₆nebo B12, tyto látky mohou-být podávány společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se celková denní dávka antioxidačních látek nebo vitaminů bude pohybovat v rozmezí 0,05 až’10 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat inhibitory monocytů a makrofágů, například polynenasycené mastné kyseliny PUFA, thyroidní hormony včetně analogů thyroxinu, jako CGS-26214 ·· «·· · • · ·»·· ► · · • ··· (thyroxinový derivát s fluorovaným kruhem), produkty genové therapie a rekombinantní proteiny, jako rekombinantní apo E, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se denní dávka těchto látek může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle vynálezu je také možno použít prostředky nebo léčebné kombinace, které dále obsahují látky, nahrazující hormony. Vhodnými látkami pro toto použití jsou androgeny, estrogeny, progestiny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty. Je možno použít i kombinace těchto látek.

Dávky androgenů a estrogenů v kombinacích se pohybují v rozmezí 1 až 4 mg pro androgen a 1 až 3 mg pro estrogen. Je možno použít kombinace androgenu a esterogenu, například kombinace esterifikovaných estrogenů (estronsulfát sodný a ekvilinsulfát sodný) a methyltestosteronu (Solvay

Pharmaceuticals, lne., Marietta, GA), kombinace se dodává pod názvem Estratest.

Estrogeny a kombinace estrogenů se mohou podávat v dávkách 0,01 až 8 mg, s výhodou 0,3 až 3,0 mg. Dále budou uvedeny použitelné kombinace estrogenů a vhodné estrogeny:

a) směs 9 syntetických estrogenních látek, zahrnující estronsulfát sodný, ekvilinsulfát sodný,

17cc-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-estradiolsulfát sodný, 17p-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-dihydroekvileninsulfát sodný, 17p-dihydř'o'ekvileninsulfát sodný, ekvílenninsulfát sodný a 17P~estradiolsulfát sodný, tato směs se dodává pod názvem Cenestin (Duramed Pharmaceuticals, lne., Cincinnati, OH) ,

b) ehinylestradiol (Schering Plough Corporation,

Kenilworth, NJ), obchodní název Estinyl,

c) kombinace esterifikovaných estrogenů, jako estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného, dodává se pod názvem Estratab (Solvay) a pod názvem Menest (Monarch

Pharmaceuticals, Bristol, TN),

d) estropipat (piperazinestra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-(sulfoxy)-estronsulfát), sloučenina se dodává pod názvem Ogen (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ) a pod názvem Ortho-Est (Women First Health Care, lne., San Diego, CA),

e) konjugované estrogeny (17a-dihydroekvilin, 17a-estradiol a 17p~dihydroekvilin), tyto estrogeny se dodávají pod názvem Premarin (Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals,

Philadelphia, PA).

Progestiny a estrogeny mohou být rovněž podávány v různých dávkách, obvykle jde o 0,05 až 2,0 mg progestinu a 0,001 až 2 mg estrogenů, výhodné jsou dávky 0,1 mg až 1 mg progestinu a 0,01 mg až 0,5 mg estrogenů. Jako příklady kombinací progestinu a estrogenů je možno uvést následující kombinace:

a) kombinace estradiolu a norethindronu, chemicky

17p-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-onu, kombinace se dodává pod obchodním názvem Activella (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ),

b) kombinace levonorgestřelu, chemicky d(-)-13p-ethyl-17a-ethinyl-17P-hydroxygon-4-en-3-onu a etradiolu, kombinace se dodává pod názvem Alesse (Wyeth-Ayerst), pod názvem Levora a Trivora (Watson Laboratories lne., Corona, CA, pod obchodním názvem Nordette (Monarch Pharmaceuticals) a pod obchodním názvem Triphasil (Wyeth-Ayerst),

c) kombinace ethinyldiolacetátu, chemicky 19-nor-17a-pregn•Φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φ • φφφ φφφ φφφ

-4-en-20-in-3p~17-dioldiacetátu a ethinylestradiolu, kombinace se dodává pod názvem Demulen (G. D. Searle & Co., Chicago, IL) a pod názvem Zovia (Watson),

d) kombinace desogestrelu, chemicky 13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-17-olu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Desogen a Mircette (Organon) a pod názvem Ortho-Cept (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ),

e) kombinace norethindronu a ethinylestradiolu, která se dodává pod názvem Estrostep a Femhrt (Parke-Davis, Morris Plains, NJ), pod názvem Microgestin, Necon a Tri-Norinyl (Watson), pod názvem Modicon a Ortho-Novum (Ortho-McNeil) a pod názvem Ovcon (Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ) ,

f) kombinace norgestrelu, chemicky (+)-13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-onu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvy Ovral a Lo/Ovral (Wyeth-Ayerst) a pod názvem Ogestrel a Low-Ogestrel (Watson),

g) kombinace norethindronu, ethinylestradiolu a mestranolu, dodává se pod názvy Brevicon a Norinyl (Watson),

h) kombinace 173~estradiolu, chemicky estra-1,3,5 (10)-trien-3,17p~diolu a mikronizovaného norgestimatu, chemicky 17a-17- (acetyloxy) -13-e'thýl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oximu, dodává se pod názvem Ortho-Prefest (Ortho-McNeil),

i) kombinace norgestimatu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen (Ortho-McNeil) a

j) kombinace konjugovaných estrogenů, estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného a medroxyprogesteronacetátu, chemicky 17-(acetyloxy)-6-methyl-6a-pregn-4-en-3,20-dion, kombinace se dodává pod názvem Premphase a Prempro (Wyeth-Ayerst).

4···

Obecně se dávka progestinu může pohybovat v rozmezí 0,05 mg až 10 nebo až 2 00 mg v případě, že se podává mikronizovaný progesteron. Jako příklady progestinů je možno uvést norethindron, dodávaný ESI Lederle lne. Philadelphia PA pod názvem Aygestin, firmou Ortho-McNeil pod obchodním názvem Micronor a firmou Watson pod obchodním názvem Nor-QD, dále je možno uvést norgestrel, který se dodává od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodním názvem Ovrette, mikronizovaný progesteron, chemicky pregn-4-en-3,20-dion, dodávaný firmou Solvay pod názvem Prometrium a medroxyprogesteronacetát, který dodává Pharmacia & Upjohn pod obchodním názvem Provera.

Prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, bránících vzniku obezity. Jde o látky, které snižují příjem energie nebo potlačují chuť k jídlu nebo také látky, které zvyšují výdej energie nebo rozdělují živiny. Může jít o noradrenergní látky, jako je diethylpropion, mazindol, fenylpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamintartrát, metamfetamin, fendimetrazin a jeho tartrát, dále může jít o serotonergní látky, jako jsou sibutramin, fenfluramin-, dexfenfluramin, fluoxetin, fluvoxamin a paroxtin, termogenní látky, jako efedrin, kofein, theofyllin a selektivní β3-adrenergní látky, dále může jít o α-glokátory, látky, antagonizující kainit nebo receptor AMPA, látky, napodobující receptory lipolýzy a leptinu, inhibitory enzymu fosfodiesterázy, sloučeniny s nukleotidovou sekvencí mahogany genu, polypeptidy s účinkem růstového faktoru 10 fibroblastů, inhibitory monoaminooxidázy, jako befloxaton, moclobemid, brofaromin, fenoxatin, esupron, befol, toloxaton, pirlindol, amiflamin, • to ·*·· toto toto·· toto ···· • toto · · to toto · to «·· · · · · · · sercloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid a caroxazon, sloučeniny, zvyšující metabolismus lipidů, například látky typu evodiaminu a inhibitory lipázy, jako orlistat. Celková denní dávka těchto látek se může pohybovat v rozmezí 1 až 3000 mg, s výhodou 1 až 1000 mg a zvláště 1 až 200 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat 1 nebo větší počet látek, které mění vlastnosti krve a jsou chemicky odlišné od svrchu uvedených azetidinonových a substituovaných β-laktamových sloučenin. Může jít například o antikoagulační látky, jako argatroban, bivalirudin, sodná sůl dalteparinu, desirudin, dicumarol, sodnou sůl lyopolátu, nafamostat mesylát, fenprokumon, sodnou sůl tinzaparinu nebo warfarinu, dále může jít o antithrombotické látky, jako jsou anagrelidhydrochlorid, bivalirudin, cilostazol, sodná sůl dalteparinu nebo danaparoidu, dazoxibenhydrochlorid, efegatransulfát, sodná sůl enoxaparinu, fluretofen, ifetroban, sodná sůl ifetrobanu, lamifiban, lotrafibanhydrochlorid, napsagetran, orbofibanacetát, roxifibanacetát, sibrafiban, sodná sůl tinzaparinu, trifenagrel, abciximab, zolimomab a aritox, dále je možno použít látky, antagonizující receptor fibrinogenu, jako jsou roxifibanacetát, fradafiban, orbofiban, lotrafibanhydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoclonální protilátka 7E3, sibrafiban, použít je možno také inhibitory destiček, jako jsou cilostazol, clopidogrelbisulf-át y epoprostenol, sodná sůl epoprostenolu, ticlopidinhydrochlorid, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamát, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon, piroxicam nebo dipyridamol, inhibitory shlukování krevních destiček, jako jsou acadesin, beraprost • 4 4444 *4 ··«· 44 4444 • 44 44 444 4

444 444 444

44444 444 4

4444 4444

44 4 4 · 4 44 4 44 44 a jeho sodná sůl, vápenatá sůl ciprostenu, itazigrel, lifarizin, lotrafibanhydrochlorid, orbofibanacetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban, hemorrheologické látky jako pentoxifyllin, inhibitory koagulace, spojené s lipoproteiny, inhibitory faktoru Vila jako jsou 4H-3,1-benzoxazin-4-ony, 4H-3,l-benzoxazin-4-thiony, chinazolin-4-ony, chinazolin-4-thiony, benzothiazin-4-ony, analogy peptidů, odvozené od kyseliny imidazolylborité, peptidy, odvozené od TFPI, naftalen-2-sulfonové kyseliny, jako {1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl] -2-oxo-pyrrolidin-3- (S)-yl}amidtrifluoracetát kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové, {l-[3-(aminomethyl)-benzyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid kyseliny toluen-4-sulfonové, {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxopyrrolidin-3- (S) -yl} -amidtrifluoracetát kyseliny 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonové, {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxopyrrolin -3-(S)-yl}-amidtrifluoracetát, dále inhibitoru faktoru Xa, jakou jsou disubstituované pyrazoliny, disubstituované triazoliny, substituované n- [ (aminoiminomethyl) fenyl]propylamidy, substituované n-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy, inhibitory tkáňových faktorů TFPI, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, heparinoidy, benzimidazoliny, benzoxazolinony, benzopiperazinony, indanony, deriváty kyseliny amidinoarylpropanové, amidinof enylpyrrolidiny, amidinofenylpyrroliny, amidinof enyl isoxazolidiny, amidinoindoly, amidinoazoly, deriváty bis-arylsulfonylaminobenzamidu a inhibitory peptidového faktoru Xa.

Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky pro léčení chorobných stavů kardiovaskulárního systému, které jsou

4444

4 4 44« • 444

4··4

4 4

4 4 4

44 * 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4

71..........

chemicky odlišné od substituovaných azetidinonů a substituovaných β-laktamových sloučenin, jako jsou svrchu uvedené sloučeniny vzorce I až XI. Z těchto látek je možno uvést blokátory vápníkových kanálů, jako jsou clentiazemmaleát, amlodipinbesylát, isradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipinhydrochlorid, diltiazemhydrochlorid, belfosdil, verapamilhydrochlorid nebo fostedil, dále adrenergní blokátory, jako jsou fenspiridhydrochlorid, labetalolhydrochlorid, proroxan, alfuzosinhydrochlorid, acebutolol, acebutololhydrochlorid, alprenololhydrochlorid, atenolol, bunololhydrochlorid, carteololhydrochlorid, celiprololhydrochlorid, cetamololhydrochlorid, ciprololhydrochlorid, dexpropranolhydrochlorid, diacetololhydrochlorid, dilevalolhydrochlorid, esmololhydrochlorid, exaprololhydrochlorid, flestololsulfát, labetalolhydrochlorid, levobetaxololhydrochlorid, levobunololhydrochlorid, metalolhydrochlorid, metoprolol, metoprololtartrát, nadolol, pamatololsulfát, penbutolol sulfát, practolol, propranololhydrochlorid, sotalolhydrochlorid, timolol, timololmaleát, tiprenololhydrochlorid, tolamolol, bisoprolol, bisoprololfumarát nebo nebivolo, dále může jít o adrenergní stimulační látky, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotenzinu ACE, jako benazeprilhydrochlorid, benazeprilát, captopril, delaprilhydrochlorid, sodnou sůl fosinoprilu, libenzapril, moexiprilhydrochlorid, pentopril, prindopril, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, spiraprilhydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enlaprilmaleát, lisinopril, vápenatou sůl zofenaprilu, perindoprilerbumin, použít je možno také antihypertenzivní látky, jakou jsou althiazid, benzthiazid, captopril, carvedilol, sodná sůl chlorothiazidu, clonidinhydrochlorid, ♦·»« • 9 9»* · «» «··« • · • IM • * 99 «

9 9 f «» cyclothiazid, delaprilhydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, doxazosinmesylát, sodná sůl fosinoprilu, guanfacinhydrochlorid, methyldopa, metoprololsukcinát, moexiprilhydrochlorid, monatepilmaleát, pelanserinhydrochlorid, fenoxybenzaminhydrochlorid, prazosinhydrochlorid, primidolol, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, terazosinhydrochlorid, candesartan, candesartancilexetil, telmisartan, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, bevantololhydrochlorid, dále látky, antagonizující receptor angiotensinu II, jako jsou candesartan, irbesartan, draselná sůl losartanu, candesartancilexetil nebo telmisartan, látky proti angine pectoris, jako jsou amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, betaxololhydrochlorid, bevantololhydrochlorid, butoprozinhydrochlorid, carvedilol, cinapazetmaleát, metoprololsukcinát, molsidomin, monatepil maleát, primidolol, ranolazinhydrochlorid, tosifen nebo verapamilhydrochlorid, látky, rozšiřující koronární cévy, jako jsou fostedil, azaclorzinhydrochlorid, chromonarhydrochlorid, clonitrát, diltiazemhydrochlorid, dipyridamol, droprenilamin, erythrityltetrahydrát, isosorbiddinitrát, isosorbit mononitrát, lidoflazin, mioflazinhydrochlorid, mixidin, molsidomin, nicorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglycerin, oxprenolol hydrochlorid, pentrinitrol, perhexilinmaleát, prenylamin, propatylnitrát, terodilinhydrochlorid, tolamolol nebo verapamil a také diuretika, jde například o kombinační produkt hydrochlorothiazidu a spironolaktonu nebo hydrochlorothiazidu a triamterenu.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky, snižující koncentraci cukru v krvi u člověka. Tyto antidiabetické ·· ··«· »· ··(*· ·· ···· • · · « « • ··· · r » β » · · • » · · ···· ·»* ·· e · · • · t • · » • * · · ·* 99 látky jsou například látky, které současně snižují příjem energie nebo potlačují chuú k jídlu, nebo látky, které zvyšují energetický výdej. Vhodnými antidiabetickými látkami pro toto použití jsou například látky ze skupiny sulfonylmočovina, jako je acetohexamid, chlorpropamid, gliamilid, gliclazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenclamid, tolazamid a tolbutamid, dále meglitinid, například repaglinid a nateglinid, látky ze skupiny biguanidů, jako metformin a buformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako jsou acarbosa, miglitol, camiglibosa a voglibosa, některé látky ze skupiny peptidů, jako jsou amlintid, pramlintid, exendin a GLP-1 agonistické peptidy a také perorálně aplikovatelný inzulín nebo prostředky s obsahem inzulínu, který se uvolní až ve střevech. Celková denní dávka antidiabetických látek se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Také směsi kterýchkoliv farmakologicky účinných látek, tak jak byly svrchu popsány, je možno použít v prostředcích a farmaceutických kombinacích podle vynálezu.

Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu obvykle obsahují kromě účinných látek také farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla.

Účinné látky tedy budou obvykle použity ve směsi s vhodným nosičem a zpracovány pro perorální podání na tablety, kapsle, .které mohou být plněny pevným, polotuhým nebo kapalným materiálem, dále prášky, určené pro rekonstituci, gely pro perorální podání, elixíry, dispergovatelné granuláty, sirupy, suspenze a podobně. Například pro perorální podání ve formě tablet nebo kapslí • · je možno smísit účinnou látku s jakýmkoliv netoxickým inertním nosičem, vhodným pro perorální podání, jako je laktóza, škrob, sacharóza, selulóza, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mastek, mannitol, ethylalkohol v případě kapalných forem a podobně. V případě potřeby je možno použít vhodná pojivá, kluzné látky, desintegrační látky nebo barviva. Prášky a tablety mohou obsahovat 5 až 95 % účinné složky podle vynálezu.

Z vhodných pojiv je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, materiály na bázi kukuřice, přírodní a syntetické gumy, například akaciovou gumu, alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol a vosky. Z kluzných látek je možno uvést kyselinu boritou, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobně. Desintegrační látky zahrnují škrob, methylcelulózu, guarovou gumu a podobně. Použít je možno také sladidla a látky pro úpravu chuti. Některé ze svrchu uvedených pomocných látek budou dále podrobněji rozvedeny.

Prostředky podle vynálezu mohou být zpracovány také tak, aby se z nich uvolňovala účinná látka zpomaleně nebo řízeným způsobem a bylo tak dosaženo optimálního léčebného účinku, to znamená zejména- inhibice vstřebávání sterolů a podobně. Vhodné lékové formě pro toto použití jsou například vrstvené tablety, které obsahují různé vrstvy s odlišnou rychlostí rozpadu 'nebo matrici pro řízené uvolňování, impregnovanou účinnými složkami a zpracovanou na formu tablet nebo kapslí.

Z kapalných lékových forem lze uvést roztoky, suspenze a amulze. Jako příklad je možno uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu pro parenterální použití, v případě perorálních roztoků, suspenzí a emulzí je naopak možno přidávat sladidla a další pomocné látky. Do kapalných lékových forem jsou zahrnuty také roztoky pro podání na nosní sliznici.

Aerosolové prostředky, vhodné pro inhalační podání, jsou například roztoky a také látky ve formě prášku, popřípadě v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, kterým může být například stlačený inertní plyn, jako dusík.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin jako kakaové máslo a účinná složka se homogenně disperguje mícháním nebo jiným způsobem míšení. Pak se roztavená homogenní směs vlije do forem vhodných rozměrů a nechá se zchladnout.

Vynález zahrnuje také práškové formy, určené pro přípravu kapalných forem těsně před perorálním nebo parenterálním podáním. Tyto práškové formy se těsně před podáním zpracují na roztoky, suspenze nebo emulze.

Účinné látky podle’ vynálezu je také možno aplikovat transdermálně. Transdermální prostředky mohou mít formu roztoků, krémů, emulzí a/nebo aerosolů nebo mohou být začleněny do náplastí pro transdermální podávání účinné látky, tak jak je to v oboru obvyklé.

S výhodou se účinné látky podávají perorálně, nitrožilně nebo podkožně.

• ··· ♦ · · · • · · · · · · · ···· ·· · ··

S výhodou obsahuje farmaceutický prostředek dávku pro jednotlivé podání. V tomto případě je prostředek rozdělen na jednotlivé dávky, obsahující příslušné množství účinných látek pro daný účel.

Pod pojmem „léčebně účinné množství se rozumí takové množství účinné látky, například látky, sekvestrující žlučové kyseliny, látky, vyvolávající inhibici vstřebávání sterolů nebo jiných účinných látek, které vyvolá biologickou nebo léčebnou odpověď ve tkáni, systému nebo v celém organismu tak, že dojde ke zmírnění příznaků sitosterolemického stavu nebo choroby nebo ke zpomalení nebo zábraně progrese tohoto chorobného stavu, to znamená ke snížení koncentrace sterolů a/nebo 5a-stanolu v krevní plasmě nebo tkáních a/nebo k prevenci nebo snížení rizika výskytu různých příhod, například koronárních příhod.

Pod pojmem „kombinační léčení nebo „farmaceutická kombinace se rozumí podávání dvou nebo většího počtu účinných látek, například látek, vyvolávajících inhibici vstřebávání sterolů nebo látek, sekvestrujících žlučové kyseliny nebo jiných účinných látek tak, že dojde k prevenci nebo ke zmírnění příznaků sitosterolemie a/nebo se zmírní koncentrace sterolů v plasmě a tkáních s následným příznivým účinkem na cévní systém. Pod pojmem „cévní se rozumí kardiovaskulární systém, cerebrovaskulární systém a jejich kombinace. Účinné látky, které mají být použity v kombinaci, je možno aplikovat současně nebo v oddělených lékových formách·.· To znamená, že toto podávání zahrnuje i následné podávání jednotlivých účinných látek. V kterémkoliv z uvedených příkladů bude mít tato farmaceutická kombinace příznivý účinek při léčení sitosterolemických chorobných stavů a/nebo při snížení • · · · koncentrace sterolů v krevní plasmě a ve tkáních.

Potenciální výhodou použití takových kombinací může být snížení množství jednotlivých účinných látek nebo celkového množství látek, které se podávají k dosažení požadovaného účinku. Účinné látky pro kombinaci je možno volit tak, aby bylo dosaženo širší škály doplňkových účinků na organismus.

Denní dávka inhibitorů vstřebávání sterolů se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 30 mg/kg, výhodná dávka je 0,1 až 15 mg/kg. U člověka s hmotností 70 kg se tedy bude celková dávka za den pohybovat v rozmezí 1 až 10 00 mg inhibitoru vstřebávání sterolů, tato dávka se podává jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky, na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a také na jeho reakci na léčení.

V případě prostředků podle vynálezu, v nichž se inhibitory vstřebávání sterolů podávají současně nebo v kombinaci s látkami, sekvestrujícími žlučové kyseliny, se typická denní dávka látky, sekvestrující žlučové kyseliny s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 80 mg/kg, tato látka se podává jednorázově nebo rozděleně, obvykle jednou nebo dvakrát denně. Napříklaú se s výhodou podává 10 až 40 mg v jedné dávce jeden až dvakrát denně, takže celková denní dávka je 10 až 80 mg. Přesnou dávku inhibitoru vstřebávání sterolů a látky, sekvestrující žlučové kyseliny, musí stanovit ošetřující lékař v závislosti na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

V případě, že se inhibitory vstřebávání sterolů a látky, sekvestrující žlučové kyseliny podávají ve formě oddělených lékových forem, nemusí být počet dávek každé z

4 ··· · » · 4

4 4 4 uvedených složek za den tentýž, například může mít jedna ze složek delší dobu účinku a bude ji tedy možno podávat méně často.

V případě farmaceutického prostředku, v němž se inhibitory vstřebávání sterolů podávají současně nebo v kombinaci s látkou, snižující koncentraci lipidů, bude typická denní dávka pro látky, snižující koncentraci lipidů obvykle v rozmezí 0,1 až 80 mg/kg jednorázově nebo v dílčích dávkách, podávaných obvykle jednou nebo dvakrát denně. Například v případě inhibitorů HMG CoA reduktázy se s výhodou podává 10 až 40 mg jeden až dvakrát denně, takže celková denní dávka bude 10 až 80 mg denně. V případě jiných látek, snižujících koncentraci lipidů, se podává 1 až 1000 mg v dávce, podávané jeden až dvakrát denně, takže celková denní dávka je 1 až 2000 mg. Přesnou dávku inhibitorů vstřebávání sterolů a látek, snižujících koncentraci lipidů, musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku, hmotnosti a stavu nemocného a na jeho reakci na léčení.

V případě, že se inhibitory vstřebávání sterolů a látky, snižující koncentraci lipidů podávají v oddělených lékových formách, nemusí být počet dávek každé ze složek stejný, protože jedna ze složek například může mít delší trvání účinku a bude proto možno ji podávat méně často.

Farmaceutické prostředky a lékové formy podle vynálezu je možno připravit při použití běžných farmaceutických postupů. V následujících příkladech složení farmaceutických prostředků budou uvedeny některé lékové formy podle vynálezu. Pojem „účinná látka označuje substituovaný ···· 99 9999 ·· 9999 •99 ·· 9*9 ·

9·99 9 9 φ « 9 9 azetidinon, β-laktamovou sloučeninu nebo sloučeninu kteréhokoliv ze vzorců I až XI svrchu.

Příklad A

Tablety

č. složka__mg/tableta_mg/tableta účinná látka 100 500 laktóza USP 122 113 potravinářský kukuřičný škrob jako

10% pasta v čištěné vodě 30 40 potravinářský kukuřičný škrob 45 40 stearan hořečnatý_3_7 celkem 300 700

Způsob výroby

Složky 1 a 2 se smísí 10 až 15 minut ve vhodném mísícím zařízení. Směs se granuluje po přidání složky 3. Vlhký granulát se protlačí hrubým sítem například s průměrem otvorů 0,63 cm v případě potřeby. Pak se vlhký granulát usuší a v případě potřeby se nechá projít sítem, načež se 10 až 15 minut mísí se složkou 4. Pak se přidá složka 5 a směs se ještě 1 až 3 minuty mísí, načež se slisuje na tabletovacím stroji na tablety vhodného rozměru a hmotnosti.

Příklad B Kapsle ·· ···· • · · · · _ _ ······· · · ·

č. složka_mg/kapsle_mg/kapsle

1	účinná látka	100	500
2	laktóza USP	106	123
3	potravinářský kukuřičný	škrob 40	70

stearan hořečnatý NF_4_7 celkem 250 700

Způsob výroby

Smísí se složky 1, 2 a 3 celkem 10 až 15 minut ve vhodném mísícím zařízení. Přidá se složka 4 a směs se mísí ještě 1 až 3 minuty. Pak se směs plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny ve vhodném zařízení.

Příklad C Tablety

č.	složka	mg/tableta
1	účinná látka I	10
2	monohydrát laktózy NF	55
3	mikrokrystalická celulóza NF	20
4	polyvinylpyrrolidon K2-9-32 USP	4
5	sodná sůl zesítěné karmelózy NF	8
6	laurylsíran sodný	2
7	stearan hořečnatý NF	1
	celkem	100

Způsob výroby

Složka 4 se ve vhodném zařízení smísí s čištěnou vodou za vzniku roztoku pojivá. Tímto roztokem a pak vodou se •4 4444

4 4 4

444 44 4*4 4

4444 44 4 44 4 • 44444 444 4

Q Π · · 444 4444

OJ. 4444 444 44 4 44 44 postřikuje směs složek 1, 2, 6a části složky 5 ve vířivé vrstvě za vzniku granulátu. Pak se granulát suší tak, že se ponechá ve vířivé vrstvě. Po usušení se granulát nechá projít sítem a smísí se se složkou 3 a zbytkem složky 5. Přidá se složka 7 a výsledná směs se promísí a pak se na vhodném tabletovacím stroji lisuje na tablety příslušné velikosti a hmotnosti.

Svrchu popsaná tableta může být podávána spolu s tabletou, kapslí a podobně, obsahující příslušnou dávku jiné účinné lávky, například látky sekvestrující žlučové kyseliny.

Prostředky, obsahující jiné látky, snižující koncentraci lipidů, jsou v oboru dobře známy. Je zřejmé, že v případě, že mají být podávány dvě účinné látky v jediném farmaceutickém prostředku, je možno svrchu uvedené lékové formy snadno modifikovat k tomuto účelu.

Prostředky podle vynálezu mohou vyvolat inhibici vstřebávání sitosterolu ve střevě na živočišném modelu, jak bude dále uvedeno v příkladové části. To znamená, že uvedené prostředky jsou hypositosterolemické prostředky vzhledem ke své schopnost i'vyvolat inhibici vstřebávání sitosterolu ve střevech a je tedy možno je použít k léčení a/nebo prevenci cévních onemocnění, arteriosklerózy, atherosklerózy a sitosterolemie u savců, zvláště člověka.

Prostředky podle vynálezu tedy obsahují účinné množství alespoň jedné látky, vyvolávající inhibici sterolu a/nebo stanolu, čímž dochází ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, například

·♦ 9 499 • 9 • ··· • 99 •444994 fytosterolu, 5a-stanolu a směsí těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.

Pro účely vynálezu je možno použít nejen volné inhibitory vstřebávání sterolu, nýbrž i jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a také jejich prekursory.

Podle jednoho z možných provedení se vynález týká farmaceutické kombinace, která obsahuje a) první množství sloučeniny vzorce VIII

a

b) druhé množství látky, snižující koncentraci lipidů, přičemž první množství a druhé množství celkem tvoří léčebně účinnou dávku pro léčení nebo prevenci sitosterolemie u savců.

Normální koncentrace sitosterolu v krevní plasmě u člověka je obvykle nižší než 0,2 mg/dl. Homozygotní sitosterolemický jedinec může mít koncentraci sitosterolu daleko vyšší než 0,2 mg/dl, typicky 7 až 60 mg/dl nebo ještě vyšší. Heterozygotní sitosterolemický jedinec má rovněž koncentraci sitosterolu -vyšší než 0,2 mg/dl, typicky však pouze 0,3 až 1 mg/dl nebo vyšší.

·· 9999 • 9 9499

Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou snížit koncentraci alespoň jednoho sterolu v krevní plasmě a/nebo ve tkáních. Může jít o fytosteroly, jako jsou sitosterol, campesterol, stigmasterol a avenosterol a/nebo alespoň jeden stanol, jako jsou 5a-stanoly, jako cholestanol, 5a-campestanol nebo 5a-sitostanol, může jít také o směsi těchto látek, popřípadě v kombinaci s cholesterolem. Koncentraci v plasmě a/nebo v tkáních je možno snížit podáváním účinného množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku nebo farmaceutické kombinace s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu. Snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních může tvořit 1 až 70 %, obvykle 10 až 50 % koncentrace, naměřené před podáváním alespoň jednoho farmaceutického prostředku svrchu uvedeného složení. Způsoby měření celkové koncentrace cholesterolu a LDL cholesterolu v krvi jsou známé a jsou uvedeny například v mezinárodní přihlášce WO 99/38498, str. 11. Způsoby měření koncentrace jiných sterolů v krevním séru jsou uvedeny v publikaci H. Gylling a další, Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40, 593-600, 1999.

Koncentraci sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních je možno u savců snížit účinným podáváním alespoň jednoho prostředku s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu a/nebo stanolu a účinného množství alespoň jedné látky, sekvestrující'žlučové kyseliny.

Podle dalšího provedení je možno koncentraci sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních snížit tak, že se podává prostředek, který obsahuje alespoň jeden inhibitor • 0

000

000«

000 0 0

0 0 •00 0 0 0 • 0 0 0

00 vstřebávání sterolu a/nebo stanolu a účinné množství alespoň jedné látky, snižující koncentraci lipidů.

Snížení koncentrace sterolů, odlišných od cholesterolu, v krevní plasmě nebo ve tkáních, například snížení koncentrace fytosterolu a/nebo 5cc-stanolu u savců, může napomáhat léčení a/nebo prevenci cévních chorobných stavů, například zánětlivých stavů, arteriosklerózy, atherosklerózy, hypercholesterolemie a sitosterolemie, takže je možno zabránit vzniku kardiovaskulárních příhod, mrtvice a obezity.

Vaskulární onemocnění je pojem, který široce zahrnuje všechny poruchy krevních cév včetně malých a velkých tepen a žil a krevního průtoku. Nejvíce převažující formou cévního onemocnění je arterioskleróza. Jde o stav, spojený se ztluštěním a ztvrdnutím stěny tepen. Arterioskleróza velkých cév se označuje jako atheroskleróza. Atheroskleróza je převažujícím faktorem pro vznik cévních poruch, například onemocnění koronárních tepen, výduť aorty, arteriální onemocnění dolních končetin a cerebrovaskulární onemocnění.

Při použití farmaceutických prostředků a farmaceutických kombinací je možno vyloučit nebo snížit riziko výskytu fatálních i jiných kardiovaskulárních příhod u nemocných, u kterých před podávání uvedených látek ještě nedošlo k projevům koronárního onemocnění i u těch nemocných, u nichž, k těmto projevům již došlo. Pod pojmem „kardiovaskulární příhoda se rozumí například fatální nebo nefatální akutní koronární příhody, periferní cévní onemocnění, trvalá angína a nedostatečnost mozkových cév, projevující se například mrtvicí. Pod pojmem velká

9t ··»« ·· · «<« «

·· «·« · • · · • · · · * 4 ·······* koronární příhoda se rozumí fatální infarkt myokardu, srdeční smrt a náhlá smrt, k níž dochází 1 až 24 hodin po kolapsu a také nefatální infarkty myokardu, projevující se na Q-vlně nebo i infarkty myokardu bez klinických projevů včetně nestabilní angíny pectoris. Infarkt myokardu zahrnuje infarkty, které se projevují Q-vlnou i bez tohoto projevu včetně subklinických infarktů.

Při použití prostředků podle vynálezu nebo farmaceutických kombinací je tedy možno snížit riziko kardiovaskulárních příhod nebo úplně zabránit těmto příhodám tak, že se podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu a/nebo stanolu ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, například fytosterolu, alespoň jednoho stanolu, například 5a-stanolu nebo směsí těchto látek v krevním oběhu nebo ve tkáních.

Při použití farmaceutických prostředků nebo kombinací podle vynálezu je tedy možno snížit riziko nebo zabránit vzniku kardiovaskulárních příhod při podávání alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu u savců, u nichž se před začátkem podávání koronární srdeční onemocnění klinicky nijak neprojevovalo.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

·· ·«»« • · ♦ »·· »·, »·»« • » » r· · gg .. ♦

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vyhodnocení in vivo u myší

Účinnost sloučeniny vzorce VIII u myší byla stanovena následujícím způsobem:

Samci knockoutovaných myší ApoE ve stáří 6 týdnů byly získáni od Jackson Laboratory spolu se stejně starým kmenem C57BL/J. Myši byly uloženy po 5 v klecích při normálním světelném cyklu a bylo jim podáváno běžné krmivo. 26 myší každého kmene bylo zváženo a uloženo po jedné myši na klec v zavěšených drátěných klecích při normálním světelném cyklu a bylo jim podáváno běžné krmivo. Po 3 dnech byly myši znovu zváženy. Podle tělesné hmotnosti byly myši rozděleny na 5 skupin pro jednotlivé typy podávání účinných látek: kontroly (kukuřičný olej) a prostředky s obsahem sloučeniny VIII v dávce 0,3, 1, 3 a 10 mg/kg denně.

Příprava prostředku s obsahem sloučeniny VIII na bázi průměrné hmotnosti myší 22 g:

Dávka sloučeniny VIII (mg/ml/den) mg/kg/den v 0,1 ml kukuřičného oleje 3 mg/kg v 0,1 ml kukuřičného oleje mg/kg v 0,1 ml kukuřičného oleje

0,3 mg/kg v 0,1 ml kukuřičného oleje

Sloučenina VIII (ml). + kukuřičný olej (ml)

2,2 mg/ml . 10 ml = 22 mg v 10 ml kukuřičného oleje ml 10 mg/kg + 7 ml kukuřičného oleje ml 3 mg/kg + 6 ml kukuřičného oleje ml 1 mg/kg + 4,67 ml kukuřičného oleje •9 ··#« • λ

Φ ΦΦΦ *· <**«· •Φ 999 ·

999 9 999

Myším byla zavedena žaludeční sonda 30 minut před podáním ¹⁴C-cholesterolu (NEN, NEC 018) a ³H-sitosterolu (NEN, CUS 030T). Radioaktivní materiál byl připraven z následujících složek:

114 μΐ ³H-sitosterolu v zásobním roztoku (1 μθί/μ1 v ethanolu),

1,425 ml ¹⁴C-cholesterolu v zásobním roztoku (40 μθί/ιη1 v ethanolu),

5,7 mg cholesterolu, Sigma C 8667,

5,7 mg β-sitosterolu, Sigma S 1270, ethanol byl odstraněn pod dusíkem, bylo přidáno 5,7 ml kukuřičného oleje a směs byla zahřáta na 60 °C a protřepávána 1 hodinu.

Každá dávka s objemem 0,1 ml obsahovala 2 μCi ³H-sitosterolu, 0,1 mg chladného neradioaktivního sitosterolu, 1 μθί ¹⁴C-cholesterolu a 0,1 mg chladného neradioaktivního cholesterolu. Radioaktivita byla ověřena na měření 5 vzorků po 10 ml na počítači Beckman LSC (kapalinový scintilační počítač). Triciovaný sitosterol byl použit jako „neabsorbovatelná značící látka pro srovnání vstřebávání ¹⁴C-cholesterolu. u myši při sledování cholesterolu v trusu myší.

Po 4, 5 a 6 dnech byl shromažďován trus myší a byl uložen při teplotě -20 °C v lahvičkách, pak byla podána poslední dávka sloučeniny vzorce VIII. Pokus byl ukončen sedmého dne usmrcením myší exsangvinací, pak byla vyjmuta a zvážena játra. Do lahviček byly uloženy vzorky jater, šlo o 3 vzorky po přibližně 250 mg. Vzorky jater byly podrobeny působení 1 ml IN NaOH přes noc při teplotě 60 °C, pak byly ···· * · • ··* <· »···

·· «

*· ···· ·· ♦ · • β • · «· ♦ •4 vzorky neutralizovány přidáním 0,1 ml 12N HCl a počítačem byl určen obsah ¹⁴C a ³H. Krevní vzorky byly ponechány 1 hodinu při teplotě místnosti k vytvoření sraženiny a pak odstředěny 15 minut při 1000 g. V séru byl určen celkový cholesterol způsobem podle publikace Wako Cil a Allain CC, Poon LS, Chán CSG, Richmond W, Fu PC. Enzymatic Determination of Total Sérum Cholesterol. Clin. Chem. 1974, 20, 470-475. Mimoto byla stanovena ve 2krát 50 μΐ radioaktivita. Vzorky trusu byly analyzovány na radioaktivitu po spálení v oxidačním zařízení (Packard) na zařízení Beckman LSC.

V tomto pokusu bylo prokázáno, že myši divokého typu, C57BL/6J a myši, deficientní na apoprotein ApoE KO absorbovaly 0,15-0,38 % původní dávky ³H-sitosterolu v játrech. V případě podání sloučeniny vzorce VIII došlo v závislosti na podané dávce k inhibici vstřebávání a tím i k inhibici hromadění sitosterolu v játrech, jak je shrnuto v následující tabulce 1.

Tabulka 1. Účinek sloučeniny VIII na vstřebávání sitosterolu u myší

Kmen myší	Ošetření	% podané dávky ³H sitosterolu v játrech (celá játra)
		průměr ± sem	P =
C57BL/6J	kontrola	0,1479	±0,0337
	sloučenina VIII 0,3 mg/kg	0,1093	±0,0143
	Sloučenina VIII 1 mg/kg	0,0588	±0,0115	0,046
	Sloučenina VIII 3 mg/kg	0,0489	±0,0067	0,024

• · • · 4 · • · ··

	Sloučenina 10 mg/kg	VIII	0,0552	±0,0151	0,040
ApoE KO	kontrola		0,3773	±0,0525
	sloučenina 0,3mg/kg	VIII	0,1863	±0,246	0,013
	Sloučenina 1 mg/kg	VIII	0,1019	±0,0225	0,0019
	Sloučenina 3 mg/kg	VIII	0,0772	±0,0050	0,0023
	Sloučenina 10 mg/kg	VIII	0,0780	±0,0179	0,0017

N = 4 až 6 myší na jednu dávku sem = standardní odchylka od průměru p = pravděpodobnost

Příklad 2

Vyhodnocení in vivo u člověka

Zkouška byla provedena jako dvojitá slepá zkouška s kontrolou, při níž bylo podáváno placebo při náhodném rozdělení nemocných do skupin a trvala 8 týdnů. Bylo užito 37 nemocných, u nichž byla dříve diagnostikována homozygotní sitosterolemie, byla podávána sloučenina vzorce VIII (n=30) nebo placebo (n=7).

Ošetření A: sloučenina vzorce VIII byla podávána perorálně v jednorázové dávce 10 mg denně.

Ošetření B: -placebo, úpravou podobné sloučenině vzorce VIII v dávce 10 mg bylo podáváno perorálně jednou denně každé ráno po 8 za sebou následujících dnů.

V průběhu pokusu byly nemocní instruováni k udržování diety s nízkým obsahem cholesterolu stupně 1 (NCEP).

Nemocní byli rovněž instruováni, aby přijímali potravu podle předepsaného rozvrhu a před rozdělením do skupin i v průběhu léčení byli sledováni. Výsledky analýzy s ohledem na dodržovanou dietu byly vyhodnoceny pro každou osobu jako poměr požitého nasyceného tuku a cholesterolu k celkovému energetickému příjmu, RISCC a také s ohledem na složky potravy. Skóre RISCC udává potenciál diety ovlivnit koncentraci lipidů v plasmě. Skóre 14 až 20 je v souladu se stupněm 1 diety NCEP.

Stanovení lipidů a lipoproteinů

Lipoproteincholesterol s nízkou hustotou, LDL-C byl udáván jako přímá koncentrace v plasmě, která byla stanovena po standardním odstředění v ultraodstředivce a po vysrážení, vlastní analýza byla provedena podle publikace Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC: US Department of Health, Education, and Welfare publication, 1974, NIH75-628, sv. 1. Koncentrace v plasmě byla hodnocena podle Freidewaldovy rovnice: LDL-C = celkový cholesterol - (triglyceridy/5) - lipoproteincholesterol s vysokou hustotou (HDL-C).

Celkový cholesterol a triglyceridy byly stanoveny enzymaticky při použití analyzátoru Hitachi 747, postup byl popsán v publikaci Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardization of micromethods for plasma cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics' methodology. J Clin Chem Clin Biochem 1981, 19, 850.

·*

HDL-C byl stanoven enzymaticky po vysrážení heparinu a hořčíku způsobem podle publikace Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation technique. Clin Chem 1976, 22, 98-101.

Rostlinné steroly, to znamená sitosterol a campesterol v plasmě a LDL-C byly stanoveny ve dni 1 pro zjištění základních hodnot a na konci pokusu, kdy byl stanoven průměr z týdnů 6 a 8 způsobem podle publikací Salen,

Gerald, Shore, Virgie, Tint, GS, Forte, T, Shefer, S,

Horák, I, Horák, E, Dayal, B, Nguyen, L, Batta, AK,

Lindgren, FT, Kwiterovich, Jr, PO, Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with wanthomatosis, J Lipid Res, sv. 30, pp. 1319-30, 1989 a Lutjohann, D, Bjorkhem, I, Beil, UF, and von Bergmann, K, Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment J Lipid Res. sv. 36, 8, s. 1763-73, 1995.

Výsledky

Průměrná (S.E.) procentuální odchylka od základní hodnoty na konci pokusu pro rostlinné steroly a LDL-C (průměr, 95% Cl) je shrnuta v následující tabulce 1.

Tabulka 1.

Ošetření Sitosterol Campesterol LDL-C

A -21,0% (2,8%) -24,3% (2,9%) -13,6% (-21,7%,

-5,5%) • ·

B(kontr.) 4,0% (5,3%) 3,2% (5,5%)

16,7% (31,6%, 64,9 %)

Současné podávání 10 mg sloučeniny vzorce VIII bylo dobře snášeno a vyvolalo statisticky významné snížení (p<0,001) sitosterolu a campesterolu ve srovnání s podáváním placeba.

Příprava sloučeniny vzorce VIII

Stupeň 1: K roztoku 41 g, 0,25 mol (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 2,5 g, 0,02 mol 4-dimethylaminopyridinu a 84,7 ml, 0,61 mol triethylaminu a reakční směs se zchladí na 0 °C. Přidá se 50 g, 0,3 mol methyl-4-(chlorformyl)butyrátu ve formě roztoku v 375 ml methylenchloridu po kapkách v průběhu 1 hodiny a reakční směs se nechá zteplat na 22 °C. Po 17 hodinách se přidá ještě 100 ml 2N roztoku kyseliny sírové ve vodě, vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá semikrystalický produkt.

Stupeň 2: K roztoku 18,2 ml, 0,165 mol chloridu titaničitého v 600 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 16,5 ml, 0,055 mol isópropoxidu titaničitého. Po 15 minutách se přidá 49,0 g, 0,17 mol produktu ze stupně 1 v roztoku ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se přidá

65,2 ml, 0,37 mol diisopropylethylaminu DIPEA a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se zchladí na -20 °C a přidá se 114,3 g, 0,37 mol pevného • ·

4-benzyloxybenzeliden (4-fluor) anilinu. Pak se reakční směs 4 hodiny energicky míchá při teplotě -2 0 °C, po této době se přidá kyselina octová v roztoku methylenchloridu po kapkách v průběhu 15 minut, reakční směs se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 2N H₂SO₄. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se vrstvy oddělí, promyjí se vodou a organická vrstva se vysuší. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá čistý meziprodukt.

Stupeň 3: K roztoku 8,9 g, 14,9 mmol produktu ze stupně 2 ve 100 ml toluenu se při teplotě 50 °C přidá 7,50 ml, 30,3 mmol N, O-bis (trimethylsilyl) acetamidu BSA. Po 0,5 hodině se přidá ještě 0,39 g, 1,5 mmol pevného TBAF a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zchladí na 22 °C a přidá se 10 ml methanolu. Reakční směs se promyje IN HCl, IN NaHC0₃ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým.

Stupeň 4: K roztoku 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 3 ve 3 ml methanolu, se přidá 1 ml vody a 102 mg, 2,4 mmol LiOH.H₂O. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C a pak se přidá ještě 54 mg, 1,3 mmol LiOH.H₂O. Po celkem 2 hodinách se přidá IN HCl v'ethylacetátu, vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší a odpaří se ve vakuu. K roztoku 0,91 g, 2,2 mmol výsledného produktu v methylenchloridu se při 22 °C přidá 0,29 ml, 3,3 mmol C1COCOC1 a směs se ještě 16 hodin míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Stupeň 5: K míchané suspenzi 4,4 mmol chloridu

4-f luorf enyl zinečnatého, připraveného ze 4,4 ml, 4,4 mmol 4-fluórfenylmagneziumbromídu (1M v THF) a 0,6 g, 4,4 mmol chloridu zinečnatého při teplotě 4 °C se přidá 0,25 g, 0,21 .:.....

···· mmol tetrakis(trifenylfosfin)paladia a pak 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 4 v roztoku ve 2 ml THF. Reakce se hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 1/2 hodiny při teplotě 22 °C. Pak se přidá 5 ml IN HC1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří na olej ovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3-oxo-3 -fenylpropyl)-2 -azet idinon.

HRMS pro C24H19F2NO3, vypočteno 408,1429, nalezeno 408,1411.

Stupeň 6: K 0,95 g, 1,91 mmol produktu ze stupně 5 ve 3 ml THF se přidá 120 mg, 0,43 mmol (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-ΙΗ,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborolu a směs se zchladí na -20 °C. Po 5 minutách se v průběhu 1/2 hodiny po kapkách přidá 0,85 ml, 1,7 mmol komplexu hydroborátdimethylsulfidu (2M v THF). Po celkem 1,5 hodině se přidá methanol a IN HCl a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S) -[4(fenylmethoxy)fenyl]-2-azetidinon, sloučenina 6A-1 ve formě oleje. ^ςΗ NMR v CDC1₃ d H3 = 4,68, J=2,3 Hz. Cl (M+H) 500.

Při použití (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3Hpyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborolu se získá odpovídající 3(R)-hydroxypropylazetidinon, sloučenina 6B-1. ^XH v CDC1₃ d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.

K roztoku 0,4 g, 0,8 mmol sloučeniny 6A-1 ve 2 ml ethanolu se přidá. 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá sloučenina 6A s teplotou tání 164 až 166 °C. Cl (M+H) 410.

• · · · · · • Φ ·ΦΦΦ [α] η²⁵ = -28,1° (c 3, CH₃OH) . Elementární analýza pro C24H21F2NO3: vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,25, H 5,19, N 3,54 %.

Obdobným způsobem je možno zpracovat sloučeninu 6B-1 k získání sloučeniny 6B s teplotou tání 129,5 až 132,5 °C. Cl (M+H) 410. Elementární analýza pro C24H21F2NO3:

vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,30,

H 5,14, N 3,52 %.

Stupeň 6' (alternativní) K roztoku 0,14 g, 0,3 mmol produktu ze stupně 5 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.

Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být omezen na provedení, která jsou popsána v příkladové části.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo jeho prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů tohoto prekursorů nebo směs uvedených látek.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce I

R¹

Ar¹-A- Y—C-Z_p. R²

Ar

Ar² (0 nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -0R^s, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹ a

-0(C0)NR^sR⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo

0 0 0 00 0

0 0 0· • · · ·0 000 0 •000 00 0 00 0 • 00000 000 0 • 0000 0000

R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R^s znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH₂) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷,

-NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R^s, -NR⁶SO2-nížší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) 0.₂-alkyl,

-S (O) o-2-aryl, -O (CH₂) ^ίο-COOR⁶, -O (CH2) 1_10CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶, R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce II zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce II, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce II nebo prekursory sloučenin obecného vzorce II a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,
4· 4444 444» «· 4*4· • 4« 44 4 4 4 4

4 4 4 4 44 4 44 4

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

Rj⁵—(R⁶) (R⁷)i—¹

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G- (CH₂) _r- , kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀-₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená

II III i i

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-, -N-, — NO;

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C(di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl)=CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl) -, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu,

4« ·**« • · • · 4 «

99 «·♦>

• 4 ♦«·« že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁵ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také

R¹⁰

-x_r(C)_v-Y_k-s(0)o.₂-;

Ř¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-,

-CH (Cl-C6alkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl),

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -0R¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR^1S a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, ·· ···· ·· ···· • · • ··· ·· ····

100 i · • · 1 • · · · · · • · · · · »•••9· · · · san znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t. a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavjelaž5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyl oxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-CSalkylen) - , -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R^1S, -C0R¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, NO2, -S(O)0-2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo

O' (CH₂)V2 a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) i_₆CONR¹⁸R¹⁸, ”Y>

(CH₂)o4 kde J znamená -Ο-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentu, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, nebo

-0(C0)0R¹⁶, -NR¹⁴ (CO)R¹

-0 (CH₂)'i-5OR¹⁴, -NR¹⁴ (CO) 0R¹

-O(CO)NR¹⁴R¹⁵-NR¹⁴ (C0)NR^li5R

-NR¹⁴R¹⁵,

-NR¹⁴SO₂R^j

-COOR

-CONR¹⁴R¹⁵,

-COR •S0₂NR¹⁴R¹⁵, S(0)o-₂R¹⁶, 14,-,15

-O(CH₂) i-io-COOR¹⁴, -O(CH₂)i.₁₀CONR¹⁴R¹⁵, -Cl-C6alkylen-C00R

-CH=CH-C00R¹⁴, -CF₃, -CN, -N0₂ a atom halogenu, ,14 ··· ·

101

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R^1S znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo C1 - C 6 a 1 koxy s kup i nu.

4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce III (lil) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce III, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce III nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl, Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

9 9

99 9999 9 · • 99 9

102

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl) a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-0 (CH₂) í-sOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -0 (CH2) i-io-COOR⁶, -ΟίΟΗ^-κ,σΟΝΗ^⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) !-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0.₂R⁹,

-0 (CH₂) x-ío-COOR⁶, -O (CH2) i-10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O (CO) OR⁹,

-O(CH₂)i.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR^SOsR⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹, -O (CH2) i-io-COOR⁶, -O (CH2) ₁_₁₀CONR⁶R⁷, -CF₃-, -CN, -NO₂, atom halogenu.

• · · · « ·

103
5. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce IV

Rd ^XR—(R₂)v /^R2° (R₃)uO R₂1 (IV) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IV, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IV nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IV nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R_x znamená ii lil

-CH-, -C(nižši alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-,

-C(C₆H₄-Ri₅)-N- nebo -⁺N0~, i

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1,

104 • · · · · · • · · • · · · • · • · • · · · · · • · · • · · • · · < · · · · · • · · • · · • · · · v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné, R₄ se volí ze skupin B-(CH₂)_mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, B- (CH₂)q-, kde q= 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) e-Z-(CH₂) r^-/ kde Z znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -N(R_S)- nebo -S(O)₀.₂-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo
6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B- (CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) f-V- (CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂)_t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂)fc-,-kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _a-Z (CH₂) b-V-(CH₂) a^-/ kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, ..že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_s-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo Ri a R₄ společné tvoří skupinu B-CH=C-,

105

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, aikoxyaikoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈) (R₉)nižší alkylen, N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, RnO₂SNH-, (RuO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R8, terč. butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R_i2/ -COOR₁₉, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, nižší alkylen-C(O)Ri₂,

R₁₀C(O) nižší alkylenyloxyskupina, N(R₈) (R₉) C (0) nižší alkylenyloxyskupina a !

-CH₂-N__zRi3 v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(0)Rio, OH, N (R₈) (R₉) nižší alkylenová skupina,

N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)₂NH₂ a

2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl, • · ·· · · • · ·«· ·

106

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -N(R₈) (Rg) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R₁₀ znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

R_u znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu ,^R13

-N(R₈) (R₉) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R_i3 znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo

-NC(O)R₁₉,

R₁₅, R₁₆ a Ri₇ se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo Ri₅ znamená atom vodíku a Ri₆ a Ri·? tvoří společné s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R₂i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substítuovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaf tyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.

'S). Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce VA a VB • · ···· (VA)

107 (VB) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VA a VB, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

A znamená -CH=CH-, -C=C- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená

B' znamená

D znamená - (CH₂) _mC (0) - nebo -(CH₂)_q~, kde xn znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,

108

E znamená C₁₀ až C₂o alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_X9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_x, R₂, R_3í Ri-, R₂- a R₃< se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, NO₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.
7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce VI

O'

O-G (Ví)

ΦΦ Φ ΦΦ 4

Φ · 4

ΦΦΦ

Φ Φ Φ 4 • φ φ φφφ

109 » φφφφ • φ φ φ nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny za předpokladu, že v případě, že R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak. G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí., ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupína nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,

-O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R^s, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)Cl-C6alkyl a -C(O)aryl,

110

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -NO₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(O)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

R¹ se volí ze skupiny ·· ····

111 ·« ··«· • · • ···

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) r/ kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-2-» e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená li li i „ ! I

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or-⁺NO'

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHCI-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CC1-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin d17 r¹⁵ R¹⁵

R¹⁵ i i i

-M-Y_d-C-Z,- , -X_m-(C)s-Y„-O-Z_p- oř -X_r(C)_v-Y_K-S(O)₀.₂-, ^16 ^13 ^₁₆ κ’θ

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂~,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,

112 • 4 4449 4* ···« ·« »*·· • · · 4« 494 9

9 999 949 999

9 99944 494 9 • 4444 4444

9499 994 ·· * 44 ··

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny

OR¹9, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR21, -O(CH₂)-[_5OR¹9, -0(CO)NR¹⁹R²⁰,

NR1 9r20, -NR¹ 9(cO)R20, -NR¹⁹(CO)OR21, -NR¹⁹(CO)NR20_R25_i

NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONRWO, -COR¹⁹ -SO2NR¹⁹r20_j S(O)₀.₂r2í,

O(CH₂)l-10-COOR¹⁹, -0(CH2)1-10CONR¹⁹R20( -(C1-C6 alkyleneý-COOR¹⁹

CH=CH-COOR¹⁹,-CF3,-CN,-NO_{2 Ί} a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-Xf (Í)v-^Yk-^S(°)0-2 “

Ř¹⁶

113 ·· ·««· • 4 4 444

44 ·4« 4 • 44 4 4 4 4

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-CSalkyl,

R²¹ znamená Cl-CSalkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a. R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl, ClCSalkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
8. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce VII

R‘

I

Ar ~\nÁC)n^_Y_n((-')r2-p_v

Ar •N.

'Ar² (VII) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryla a • to to· ·· ·· « ·· · • · · · · · • · · · · · » ···· • · • · *« to · · ·«·· ·· · «« ··

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) ^OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR^sSO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -O (CH2) í.ío-COOR⁶, -O(CH₂)₁-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR^S(CO)'OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0.₂R⁹,

-O(CH₂) í.ío-COOR⁶, -O(CH2)1.10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl.

<· ···« » · • ··· •v ♦·♦· ·* »···

115 * · · · · · • * · · · · • · · · · · · ·* · ·· ♦·
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů vzorce VIII (Vlil) výhodné jsou také farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty této látky nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.
10. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce IX

OR¹ , l

Ar¹—CH—Ch cT (IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

4» 4444

44 4444

116

4« 4444 » 4 4 4 4

4 44« 4 4 * 4 4 4 4 · • 4 4··

4444 444 • · 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny )^C

-so₃h přírodní a nepřírodní aminokyseliny,

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH_2/ azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle, volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,

-0-C(0) -N(R³¹) -, -NH-C (0).-N-(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl, r³, R⁴, r^s, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (0) Cl-C6alkyl a -C(O)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3~C7cykloalkylCl-C6alkyl, • ·

117

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazínyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, • · · · • · · ·

118 a a b nezávisle znamenají O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR21, <)(CH2)1-5OR¹⁹ -O(CO)NR¹⁹R²⁹, _Nr19r20> -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵,

-NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹ -CONR¹⁹R²⁹, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, S(O)0-2R²¹. -0(CH2)1-10-COOR¹⁹, -O(CH2)1-10CONR¹⁹r20, -(C1-C6 alkyiene)-COOR¹⁹,

-CH=CH-COOR¹⁹,-CF3,-CN,-NO₂ ,_a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

• · · ·

119
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce X kde R¹ má svrchu uvedený význam, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory nebo soli nebo solváty těchto prekursorů.
12. Způsob podle nároku 10,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů vzorce XI (XI) ····

120 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.
13. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů savcům podává v množství 0,1 až 30 mg/kg hmotnosti denně.
14. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů savcům podává v množství 0,1 až 15 mg/kg hmotnosti denně.
15. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se dále podává účinné množství alespoň jedné látky, snižující koncentraci lipidů v kombinaci s alespoň jedním inhibitorem vstřebávání sterolů.
16. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že se jako látka, snižující koncentraci lipidů použije inhibitor HMG-CoA reduktázy.
17. Způsob podle nároku 16,vyznačuj ící se tím, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy volí sloučenina ze skupiny simvastatin, lovastatin, pravastatin fluvastatin, atorvastatin,--rosuvastatin, itavastatin nebo směs těchto látek.
18. Způsob podle nároku 17,' v y z n a č u j i c i se t i m, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy použije simvastatin nebo atorvastatin.

1S. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů savcům podává v množství 0,1 až 30 mg/kg denně.

····

121
20. Způsob podle nároku. 15, vyznačuj £ c i se tím, že se látka snižující lipidy savcům podává v množství 0,1 až 80 mg/kg denně.
21. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t i m, že se inhibitor vstřebávání sterolů a látka snižující koncentraci lipidů podávají ve formě oddělených farmaceutických prostředků.
22. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že se podává

a) inhibitor vstřebávání sterolů vzorce VIII (Vlil) a

b) alespoň jeden inhibitor HMG-CoA reduktázy.
23. Způsob podle nároku 22,vyznačující se tím, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy volí sloučenina ze skupiny simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin nebo směs těchto látek.
24. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie, vyznačující se tím, že se savcům podává ·· ···· • · • · · ·

122

a) účinné množství inhibitoru vstřebávání sterolů vzorce VIII (Vlil) a

b) účinné množství atorvastatinu a/nebo simvastatinu.
25. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství inhibitoru vstřebávání sterolů ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
26. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství inhibitoru vstřebávání sterolů obecného vzorce VII podle nároku 8 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
27. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce VIII (Vlil)

123 • · ··· · • · • · · · spolu s farmaceutickým nosičem.
28. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) účinné množství sloučeniny vzorce VIII a

b) účinné množství sloučeniny, snižující koncentraci lipidů spolu s farmaceutickým nosičem.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že jako látku, snižující koncentraci lipidů obsahuje inhibitor HMG CoA reduktázy.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že se inhibitor HMG-CoA reduktázy volí ze skupiny simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, ítavastatin nebo směs těchto látek.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy použije simvastatin nebo atorvastatin.

• 444 • 44» • 44 · · · · 4 · ♦ 4·4 · · 4 444

124 ·* ·*··· *··.·
32. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie, vyznačující se tím, že se savcům podává:

1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo prekursor alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo sůl nebo solvát takového prekursorů nebo směs těchto látek a

2. účinné množství alespoň jedné látky, sekvestrující žlučové kyseliny nebo jiné látky, snižující koncentraci lipidů.
33. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie, vyznačující se tím, že se savcům podává:

1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo prekursor alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo sůl nebo solvát takového prekursorů nebo směs těchto látek a

2. alespoň jeden inhibitor biosyntézy sterolů.
34. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, vyznačující setím, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho prostředku, který obsahuje účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursory těchto ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · • · · · · ·

125 • · · ♦ ······ · · inhibitorů nebo jejích soli nebo solváty nebo směsi uvedených látek.
35. Způsob podle nároku 34,vyznačující se tím, že sterolem, odlišným od cholesterolu je alespoň jeden fytosterol.
36. Způsob podle nároku 35, vyznačuj ící se tím, že fytosterolem je sloučenina ze skupiny sitosterol, campesterol, stigmasterol, avenosterol a směsi těchto látek.
37. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se tím, že se fytosterol volí ze skupiny sitosterol a campesterol.
38. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se tím, že sloučeninou ze skupiny 5a-stanolu je cholestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol a směsi těchto látek.
39. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, vyznačující se tím, že se podává účinné množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu a alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z těchto inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát takového prekursorů nebo směs těchto látek.

126

99 9999 99 9999 99 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 · ·« ··
40. Způsob podle tím, že se jako sloučenina vzorce nároku 39, vyznačuj ící se inhibitor vstřebávání sterolu použije (Vlil).
41. Způsob podle nároku 40, vyznačuj ící se tím, že se podává farmaceutický prostředek, který dále obsahuje alespoň jednu látku, snižující koncentraci lipidů ze skupiny inhibitorů HMG CoA reduktázy.
42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že se jako inhibitor MHG CoA reduktázy použije simvastatin nebo atorvastatin.
43. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se tím, že se dále podává alespoň jedna látka, sekvestrující žlučové kyseliny v kombinaci s alespoň jedním inhibitorem vstřebávání sterolu.
44. Způsob podle nároku 39, vyznačuj ící se tím, že se jako inhibitor Vstřebávání sterolu použije sloučenina vzorce VIII (VIII)

127

9 9 9 99 9

9 9 9 9 99

99 9999

99 9999 přičemž farmaceutický prostředek dále obsahuje ještě alespoň jednu látku, sekvestrující žlučové kyseliny.
45. Způsob podle nároku 44,vyznačuj ící se tím, že se látka, sekvestruj ící žlučové kyseliny volí ze skupiny cholestyramid, colesevelamhydrochlorid a colestipol.
46. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) účinné množství sloučeniny vzorce VIII a

b) účinné množství látky, sekvestrující žlučové kyseliny spolu s farmaceuticky př-ijatelným nosičem.
47. Způsob podle nároku 46,vyznačuj ící se tím, že se látka, sekvestruj ící žlučové kyseliny volí ze skupiny cholestyramid, colesevelamhydrochlorid a colestipol.
48. Způsob léčení cévních onemocnění, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje

99 9999 ·· ·9 9 9

128

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99999 999 9

9 9999 9999 • 99999 99 9 99 99 • 9 9 99 9

Φ 9 9 9 9 9 alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
49. Způsob prevence nebo zmírnění příznaků arteriosklerózy vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
50. Způsob prevence nebo zmírnění příznaků atherosklerózy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z

99 9 «99 • 9

9 9·· ·· ····

9« 9999

129 • ····« *·* · • *··* · · · · ·····« ·· · ·· ·· uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
51. Způsob prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu,

5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
52. Způsob prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu,

130 • 4 4444 4« 44*4 44 4444

444 44 444 4

4444 4 · 4 4 44

4 44444 4 4 4 4

4 4444 4444

44*4 444 44 4 44 44

5oc-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, prevence nebo snížení rizika se uskuteční u savců bez klinických projevů koronárního srdečního onemocnění před začátkem podávání.
53. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se sitosterolemickým savcům podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru sterolu nebo prekursorů tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
54. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru sterolu nebo prekursorů tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedna látka, snižující koncentraci lipidů.
55. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se sitosterolemickým savcům podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru sterolu nebo prekursorů tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedna látka, snižující koncentraci lipidů.
56. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5cc-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho * φ φ φ «φ φ« φφφφ φ φ

131 φ

φ inhibitoru sterolu nebo prekursoru tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedna látka, sekvestrující žlučové kyseliny.
57. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství sloučeniny vzorce VIII .OH (Vílí)

b) druhé množství látky, snižující koncentraci lipidů, přičemž první množství a druhé množství tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci sitosterolemie u savců
58. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství sloučeniny vzorce VIII

F

F (Vlil) .OH • ·

132 a

b) druhé množství látky, sekvestrující žlučové kyseliny, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci sitosterolemie u savců.
59. Použití alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů ze skupiny sloučenin obecných vzorců I až IX

a)

R

Ar¹-A—Yq-C ’ o ΐ

nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substítuovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -0R^s, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹ a

-O (CO)NR⁶R⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

133

9 9

9 · 9

9 . 9 ·· 99

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH₂) 3.-5OR⁹, -O (CO) NR⁶R⁷,

-NR⁶(CO)R⁷, -NR^s(CO)OR⁹, -NR^s(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) 0.₂-alkyl,

-S (O) o.2-aryl, -O (CH₂) i_i₀-COOR⁶, -O(CH2)1_10CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶, R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl,

b) a také isomerů sloučenin obecného vzorce II, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů sloučenin obecného vzorce II nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce II a jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

134

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

Rf—(R⁶)_a

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_g-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) r^-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀-2~, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = laž 6,

-(C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená

-CH- -C(Ci-C₈ alkyl)-, -CF-, -C(OHE -Č(C₆H₄-R⁹)-, -Ň-, -⁺N0’;

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(Cl-C6alkyl) -, -C (di-Cl-C6alkyl), -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl)=CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R^s znamená -CH=GH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R^s stejné nebo odlišné a za předpokladu,

135 • 4 · · · • 4 44 4 • 4 · · · · • · 4 · · že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-,

-CH (Cl-C6alkyl) - a -C (di-Cl-C6alkyl) ,

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -0R¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0/ nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, san znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až S, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v je 1 až 5, • · · ·

136

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R^1S, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R^1S, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S(O)0.2R^ls, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo

I (CHzh.z a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) i-sCONR¹⁸R¹⁸, kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -0R¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -0 (CH₂) i-₅OR¹⁴, -0 (CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵,

-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR¹⁶, -NR¹⁴ (CO) NR^1SR¹⁹, -NR¹⁴SO2R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R^1S, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)₀-₂R^ls,

-0 (CH₂) í-ío-COOR¹⁴, -0 (CH2) i-i0CONR¹⁴R¹⁵, -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl,

137 • ·«

Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu,

c) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce III, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce III nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2,

138 man nezávisle znamenají O, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(CO)OR⁹,

-O (CH₂) i-sOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -s(o)0_2r⁹, -O(CH2)₁.₁₀-COOR⁵, -O(CH₂)₁-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH₂) _X-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷,

-NR^SR⁷, -NR^s(CO)R⁷, -NR^s(CO)OR⁹, -NR^S (CO)NR⁷R⁸, -NR^sSO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-0 (CH₂) i-io-COOR⁶, -O(CH2)1-10CONR⁶R⁷, -CF3~, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(CO)OR⁹,

-O (CH₂) 1.-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹, -O(CH₂) i^o-COOR⁶, -O(CH2)1.10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN,

-N0₂, atom halogenu,

d) (IV)

139 nebo isomerů sloučenin obecného vzorce IV, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IV nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce IV nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R_x znamená

-CH-, -C(nižší alkyl)

-CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)

-C(C₆H₄-R₁₅)-, -N- nebo -⁺N0',

J

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl-CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B-(CH₂) _mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) e^_z~ (CH₂) _r-, kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R₈)- nebo -S(O)₀.₂-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

140

B- (CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-CScykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂)_t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) t~/ kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2,3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂) b-V- (CH₂) _d- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_S-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo i

Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina,

141 * *4 4 4♦ ·» 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 · 44 4 • 4 4 44 4 4 4 • · 4 4 4 4 « 4 4 4 alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇f enoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈) (Rg) , N (R₈) (Rg)nižší alkylen, N(R₈) (R₉)nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, RnO₂SNH-, (RnO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R₈, terč .butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R_12/ -COORi₉, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC (o) Ri2, nižší alkylen-C (O) R_i2,

R₁₀C (O) nižší alkylenyloxyskupina, N(R₈) (R_g) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a / \ ch₂- n_^r₁₃ v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se voli ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(0)Rio, OH, N(R₈) (R₉) nižší alkylenová skupina,

N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)₂NH₂ a

2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO₂,

-N(R₈) (R₉) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R₁₀ znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

R_u znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R₁₂ znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu /—\ ~ \ ,^R13

-N(Rg) (R₉) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl, * ···· ·· «» ·· ···· ♦ ♦ · ···♦ ·· · • · · · · · ···

142

R₁₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo

-NC(O)R₁₉,

R₁₅, Ris ^{a R}i7 ^se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R₁₅ znamená atom vodíku a Ri₆ a Ri₇tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R_2i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaf tyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam,

B·—D· (VB) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce VA a VB, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

A znamená -CH=CH-, -C=C- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená

143 • 999 9 · * • 9 9 « ♦ · «

9 99 9 « 9 $ · • 99 · * 9« *

Β' znamená

D znamená - (CH₂) _raC (O) - nebo -(CH₂)_q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,

E znamená C_Xo až C₂₀ alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až Ci₉) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Riz P-2, R3, Rr z R-2- a R3' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR_S, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu (OR₅)n kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R_s znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, * · « · ·♦ · ·· ·

144 nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina,

f)

0' (VI) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce VI, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁵ znamená atom vodíku nebo skupinu 0G¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny

H, >0R⁴ >-,)j_0R3 , ~CH₂ch₂or⁶

OR'

R⁴Q

CH₂R^b ₀^CH₂R^a ••*9 »9 9 * 99 9···

4 9*99 99 9 * 9 9 99 9 9 9 • · 9 99 999 9 9

145

999 9« 99 99 99 99 za předpokladu, že v případě, že R^2S znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,

-0-C (O) -N (R³¹) - , -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -NO₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(O)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

146 • 4 4 4 44 4444

4 4 4 4 4 ·

4 44 444

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 ·* 44 44 44

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) _r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-₂-, ® znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

Ι-l II 1 „„I I

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, -⁺NO ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CC1 -C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny^ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin

147 ~M~Y_cj“'C'Z_h , Xm(C)s Υη Ζρ ι Ř¹⁶ R¹⁸ d16 *'« 00 00 ««·· • · * * 0 · 0 • 0 ·· · · 0 • 00 000 0 0 • 00 · 0 00 0 ·· ·0 ·♦ 00

R¹⁵

Xj-(c)_v-Y_k-^s(°)o-2“;

R¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂~,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHCI-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyl,

OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(00^21, -O(CH2)l-50R¹⁹, -O(CO)NR¹⁹r20, Nr19r20( -NR¹⁹(CO)R20, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²0r25j NR1⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹ -CONR¹⁹r20; -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹r20i 8(0)^2¹. 0(CH2)1-10-COOR¹⁹, -O(CH2)1-10CONR¹⁹r20₍ -(C1-C6 alkylen )-COOR¹⁹, CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O (CO) NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená O, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená O nebo 1, t znamená O nebo 1, m, nap nezávisle znamenají O až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet in, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená O a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a

148

to ♦ · · « toto • to to* · ·toto • « to • • • · • • « • to • • • to • • to • • to to to • · • · • to toto· toto • to ·· • to ··

za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-X_r(é)_v-Y_k-S(O)₀.₂R¹⁶

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C (0) R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-CSalkoxyskupinu,

g) ₁ ? F²

Ar -X_m-(C)q~Yn(^)r

Ř¹ Ř³ (VII) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce VII, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů

149 • *··· ·· 99 99 9999

99 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 999

9 999 99 9 9 9 9 9

9 9 · 9999 9999

999 99 99 99 99 99 isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce VII nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryla a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -0(C0)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -0(C0)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O (CH₂) í-sOR⁶, -O(CO)NR^SR⁷, -NR⁶R⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -O(CH2)₁-₁₀-COOR⁶, -o (ch₂) ₁_₁₀conr⁶r⁷,

-(nižší alkyl en)-COOR⁶, -CH=CH-COOR^S-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) !_5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^SR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) 0-₂R⁹,

-O (CH₂) i-xo-COOR⁶, -O(CH2) i_10CONR⁶R⁷, -CF3-_z -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

150

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl, nebo isomerů sloučenin obecného vzorce IX, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny

-SO3H • ·»«4 ·» 4« «« 4444 *4 · · · · v · e • 4 · 9 94 »44 • 444 49 949 4 9

151

44 49 49 přírodní a nepřírodní aminokyseliny,

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -O-C(O)-,

-0-C(0) -N(R³¹) -, -NH-C (0)-N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-CSalkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (0) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C (0) -NHC1-C4alkyl, -C (0)-N(Cl-C4alkyl) ₂, -C (0) -Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo

152 ·♦·· ** *··«

Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl, Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q~, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR21t _o(CH2)l--5OR¹⁹f -O(CO)NR¹⁹R20, .NR-19R20, -NR19(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR21, -NR¹⁹(CO)NR20r25_>-NR¹⁹SO2R²Í -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²0, S(0)o2R²¹, »444

999 «*··

153 *4 • 4 4

4 · ·· 4 · • · ♦ • 4

9 4 ·· 99

4 4 • 4

4 ·

9 9 ·

0(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR'’9r20_i .(_Ci_c₆ alkylen _:)-COOR¹⁹, CH=CH-COOR¹⁹ -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-CSalkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená Η, -OH nebo Cl-CSalkoxyskupinu, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení sitosterolemie, pro snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5ct-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, pro léčení cévních onemocnění, prevenci nebo zlepšení arteriosklerózy, prevenci nebo zlepšení atherosklerózy nebo prevenci nebo zmírnění rizika kardiovaskulární příhody u savců.
60. Použití alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů obecného vzorce VIII (Vlil) ···· ·· ·· ·· · • · • · • 9 · ··· ·« ·· • · · ·· ···· • · · • · ·

154 • · · · ·· ·· • · · · • f ·· nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce VIII pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení sitosterolemie, pro snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, pro léčení cévních onemocnění, prevenci nebo zlepšení arteriosklerózy, prevenci nebo zlepšení atherosklerózy nebo prevenci nebo zmírnění rizika kardiovaskulární příhody u savců.