CZ20032039A3

CZ20032039A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20032039A3
Application number: CZ20032039A
Authority: CZ
Inventors: Teddy Kosoglou; Rudyard Joseph Ress; John Strony; Enrico P. Veltri
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2004-01-14
Also published as: NO20033357D0; EP1810693A3; SI1353694T1; KR20080067717A; NO20033357L; AR032403A1; MXPA03006728A; HUP0303917A2; BR0206639A; KR20040025890A; PT1353694E; DE60224163D1; EP1810693A2; DE60224163T2; EP1353694A2; RU2314126C2; HK1056695A1; IL156488A0; CA2434504A1; ES2296894T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká prostředků a léčebných kombinací pro léčení cévních onemocnění u savců. Tyto prostředky obsahují látky, modifikující krevní oběh a složení krve a inhibitory vstřebávání sterolů.

Dosavadní stav techniky

Cévní onemocnění zahrnují širokou škálu poruch krevních cév, včetně poruch velkých tepen a žil a poruch krevního zásobení a průtoku. Nej častějším onemocněním cév je arterioskleróza, jde o stav, spojený se ztluštěním a ztvrdnutím stěn tepen. Atheroskleróza je převažujícím faktorem v různých cévních poruchách, například v případě koronárního srdečního onemocnění, vyduté aorty, arteriálních onemocnění dolních končetin a onemocnění mozkových cév.

Hlavním rizikovým faktorem pro vznik arteriosklerózy je vysoká koncentrace cholesterolu v krevním séru. Celková koncentrace cholesterolu vyšší než 225 až 250 mg/dl je spojena se statisticky významným zvýšením rizika vzniku cévního onemocnění, zvláště koronárního srdečního onemocnění.

Cholesterylestery jsou hlavní složkou atherosklerotických ložisek a hlavní formou ukládání cholesterolu do stěn tepen. Tvorba cholesterylesterů tvoří také jeden ze stupňů vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech. To znamená, že inhibici tvorby cholesterylesterů a snížením koncentrace cholesterolu v krevním séru je možno dosáhnout inhibice progrese tvorby atherosklerotických poškození, snížení nahromadění cholesterylesterů ve stěnách tepen a inhibici vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech.

Řízení metabolismu cholesterolu v organismu savců a dalších živočichů zahrnuje řízení příjmu cholesterolu v potravě a úpravu biosyntézy cholesterolu a také biosyntézy žlučových kyselin a katabolismu lipoproteinů s obsahem cholesterolu v krevní plasmě. Játra jsou hlavním orgánem, zodpovědným za biosyntézu cholesterolu a katabolismus této látky. Z tohoto důvodu určují koncentraci cholesterolu v krevní plasmě. V játrech dochází k syntéze a sekreci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou, VLDL, které jsou pak metabolizovány na lipoproteiny s nízkou hustotou, LDL v krevním oběhu. LDL jsou převažující lipoproteiny s obsahem cholesterolu v krevní plasmě a zvýšení jejich koncentrace je v souladu s progresí atherosklerózy. V případě, že dojde ke sníženému vstřebávání cholesterolu ve střevech z jakéhokoliv důvodu, dostává se do jater menší množství cholesterolu. Důsledkem toho je snížení produkce lipoproteinů typu VLDL v játrech a zvýšení clearance cholesterolu v játrech, převážně ve formě LDL. To znamená, že přímým důsledkem sníženého vstřebávání cholesterolu ve střevech je pokles koncentrace cholesterolu v krevní plasmě.

V US patentových spisech č. 5767115, 5624920, 5668990, 5656624 a 5688787 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny a substituované β-laktamové sloučeniny, které se užívají pro snížení koncentrace cholesterolu a/nebo pro inhibici tvorby ložisek s obsahem «·«· • · · cholesterolu ve stěnách tepen u savců. V dokumentech US 5846966 a US 5661145 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované β-laktamové sloučeniny v kombinaci s inhibitory MHG CoA reduktázy pro prevenci nebo léčení atherosklerózy a pro snížení koncentrace cholesterolu v krevní plasmě.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 00/38725 se popisují farmaceutické kombinace pro použití pří kardiovaskulárních onemocněních, tyto kombinace obsahují inhibitor transportu žlučových kyselin ve střevech nebo inhibitor transportu cholesterylesterů v kombinaci s derivátem kyseliny fibrinové, derivátem kyseliny nikotinové, inhibitorem přenosu triglyceridů v mikrosomech, látky, antagonizujicí vstřebávání cholesterolu, fytosterolů nebo stanolů, látky, snižující krevní tlak nebo látky, sekvestrující žlučové kyseliny.

V US 5698527 se popisují ergostanové deriváty, substituované disacharidy jako inhibitory vstřebávání cholesterolu, tyto látky je možno použít jako takové nebo v kombinaci s některými dalšími sloučeninami, které snižují koncentraci cholesterolu a které je možno použít při léčení hypercholesterolemie a dalších poruch, které s ní mohou být spojeny.

Cévní onemocnění je často spojeno se vznikem trombózy, jejímž důsledkem může být infarkt srdečního svalu, mrtvice a záchvaty ischemie. Trombotické příhody jsou spojeny s tvorbou krevních sraženin, k jejich vzniku dochází shlukováním krevních faktorů, především destiček a fibrínů, přičemž při zachycení buněčných elementů často dochází k ucpání cév.

• •«9 ** 9 999

9 9 · • 9 9·

9 9 9 9 *999 ** • · · ♦ * • ··· 9 9 • 9 9 9 9

Srážení krve je pochod, který je podmínek složitou interakcí různých krevních složek nebo faktorů, při nichž může vznikat fibrinová sraženina. Obvykle se označují krevní složky, které se účastní tohoto pochodu jako koagulační kaskáda. Jde o různé proenzymy nebo zymogeny, enzymaticky neaktivní proteiny, které jsou převáděny na proteolytické enzymy působením aktivátoru, který je sám také aktivovaným srážecím faktorem. Koagulační faktory se po takové přeměně obecně označují jako „účinné faktory a jsou označovány u svého označení číslem ještě písmenem „a (například faktor Vila).

Aktivovaný faktor X (fXa) je nezbytný k přeměně prothrombinu na thrombin, který pak převádí fibrinogen na fibrin, což je konečným stupněm tvorby fibrinové sraženiny. Existují dva systémy, kterými může dojít k aktivaci faktoru X. „Vnitřní cesta se týká těch reakcí, které vedou ke tvorbě thrombinu s využitím faktorů, které jsou přítomny pouze v plasmě. Při aktivaci pomocí proteáz vzniká faktor IXa, který ve spojeni s faktorem Vlila rozštěpí faktor X na faktor Xa. Totožná preolýza se může uskutečnit působením faktoru Vila a jeho kofaktoru TF při „vnější cestě srážení krve. TF je protein, vázaný na membránu, který za běžných okolností neobíhá v krevní plasmě. Po narušení cévy však dojde k jeho uvolnění a vytvoří se komplex s faktorem Vila, čímž dojde ke katalýze aktivace faktoru X nebo k aktivaci faktoru IX v přítomnosti vápenatých iontů a fosfolipidů. Relativní důležitost obou koagulačních cest je nejasná, v posledních letech však bylo prokázáno, že faktory Vila a TF hrají základní úlohu při zahájení a řízení srážení krve.

• · * · • « · ·

Faktor VII je glykoprotein, který ve stopovém množství obíhá v krvi jako zymogen s jednoduchým řetězcem. Tento zymogen je katalyticky neúčinný. Faktor VII s jednoduchým řetězcem je možno převést na faktor Vila s dvojitým řetězcem působením faktoru Xa, faktoru Xlla, faktoru IXa, faktoru Vila nebo thrombinu in vitro. Faktor Xa je patrně hlavním fyziologickým aktivátorem faktoru VII. Stejně jako ostatní plasmatické proteiny, které se účastní srážení krve, je faktor VII závislý svou účinností na vitamínu K. Tento vitamin je nezbytný pro gamma-karboxylaci zbytků glutamové kyseliny, na aminoterminálním konci proteinu.

Tyto gamma-karboxylováné glutamové kyseliny jsou nezbytné pro interakci faktoru VII s fosfolipidy.

Přeměna zymogenu faktoru VII na aktivovanou molekulu s dvojitým řetězcem se uskuteční štěpením vnitřní peptidové vazby v místě Arg 152-Ile 153. V přítomnosti TF, fosfolipidu a vápenatých iontů aktivuje faktor Vila z dvojitým řetězcem velmi rychle faktor X nebo faktor IX omezenou proteolýzou.

Je často žádoucí selektivně blokovat nebo vyvolat inhibici koagulační kaskády u různých nemocných. K tomuto účelu je možno užít širokou škálu sloučenin, jako jsou heparin, kumarin, deriváty kumarinu, deriváty indandionu, inhibitory thrombinu, inhibitoru faktoru Xa, modifikovaný faktor VII a další látky.

Použití účinných látek k modifikaci složení krve může mít příznivý vliv na řadu cévních onemocnění včetně atherosklerózy. Proliferace buněk hladkých svalů SMC ve stěnách cév je důležitá pro tvorbu cévního poškození u atherosklerózy, po rekonstrukci cév nebo po jiném poškození

9··

9·· · cévy. Proliferace SMC se obvykle objevuje v průběhu několika prvních týdnů až do 6 měsíců po poškození cévy.

U přibližně 30 % nebo ještě většího podílu nemocných po angioplastice nebo po bypassu dojde v důsledku thrombózy a/nebo proliferace SMC k opětnému uzávěru cévy. Tento uzávěr po chirurgickém zákroku se označuje jako restenóza.

Bylo prokázáno, že modifikovaný faktor Vila může účinně potlačit vznik restenózy, pravděpodobně v důsledku snížené účinnosti prokoagulačních faktorů a v důsledku snížené tvorby thrombinu při léčení zúžené cévy, jak je popsáno v US 5639739.

Ještě další látky mohou být použity k léčení thrombotických příhod, spojených s chorobnými stavy cév, jak je popsáno například v dokumentu WO 01/21259. Přes řadu zlepšení při léčení cévních chorobných stavů však přetrvává potřeba mít k dispozici zlepšené farmaceutické prostředky k tomuto účelu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří prostředek, který obsahuje a) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo prekursor alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo sůl nebo solvát takového prekursorů a b) alespoň jednu látku, modifikující složení krve a odlišnou od složky a).

Podle dalšího provedení tvoří podstatu vynálezu prostředek, který obsahuje a) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou • · · · ···· ··· ·· · beta-laktamovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, nebo prekursor alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo sůl nebo solvát tohoto prekursorů a b) alespoň jednu látku, modifikující chorobné stavy cév, odlišnou od složky a).

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje a) sloučeninu vzorce II

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo prekursor sloučeniny vzorce II nebo jeho sůl nebo solvát a b) alespoň jednu látku, modifikující složení krve pro léčení chorobných stavů cév, odlišnou od složky a).

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro léčení chorobných stavů cév nebo pro snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savce, tyto prostředky obsahují účinné množství svrchu uvedených prostředků nebo léčebných kombinací spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V jednom z možných provedení se tedy vynález týká prostředků, farmaceutických prostředků, léčebných kombinací a balení pro svrchu uvedené účely, tyto prostředky obsahují ► ···<

4

4 4 4 • · · 4 • · · · · • · · 4 · • · 4 4 4 4 ·· · 44 44 alespoň jednu látku, modifikující složení krve a alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů, například substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu.

Prostředky a léčebné kombinace podle vynálezu mohou být savcům podávány v léčebně účinném množství k léčení „chorobných stavů cév, jako jsou atheroskleróza, hyperlipidemie včetně hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo sitosterolemie, dále záněty cév, zvýšený krevní tlak, angína pectoris, srdeční arytmie, mrtvice a také k léčení dalších chorob, například cukrovky nebo obezity a/nebo ke snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě. Prostředky je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, který zajisti styk účinných látek s místem působení v organismu, například s krevní plasmou, játry nebo tenkým střevem savce včetně člověka.

Látky, modifikující složení krve jsou takové látky, které mohou změnit počet krevních destiček v daném objemu krve, mohou vyvolat inhibici funkce těchto destiček, například jejich přilnavost, shlukování nebo uvolňování různých faktorů nebo mohou snížit počet destiček u nemocných s jejich abnormálně vysokým počtem v případě zhoubných krevních onemocnění na normální hodnoty, čímž je možno dosáhnout zábrany tvorby krevních sraženin a snížení viskozity krve. Z látek uvedeného typu, použitelných pro účely vynálezu lze uvést antikoagulační látky, antithrombotické látky, látky, antagonizující receptor fibrinogenu, inhibitory krevních destiček, inhibitory shlukování krevních destiček, inhibitory koagulace, spojené s lipoproteiny, hemorheologické látky, inhibitory faktoru Vila, inhibitoru faktoru Xa a kombinace těchto látek, • · · « • ·· • ·· · • · · · · ·· vlivem uvedených látek, které jsou strukturně odlišné od inhibitorů vstřebávání sterolů, dochází k inhibici HMG CoA reduktázy.

Antikoagulační látky jsou látky, které vyvolávají inhibici koagulace tak, že negativně působí na produkci, ukládání, štěpení a/nebo aktivaci faktorů, nezbytných pro tvorbu krevních sraženin. Z použitelných antikoagulačních látek je možno uvést argatroban, chemicky kyselinu 1-[(2S) -5- [ (aminoiminomethyl) amino] -l-oxo-2- [[(1,2,3,4-tetrahydro -3-methyl-8-chinolinyl) sulfonyl] amino] pentyl] -4-methyl-2-piperidinkarboxylovou, CAS RN 74863-84-6, dále bivalirudin, chemicky D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginyl-L-prolylglycylglycylglycylglycyl-L-asparaginylglycyl-L-alf a -aspartyl-L-fenylalanyl-L-alfa-glutamyl-L-alfa-glutamyl-L- isoleucyl - L-prolyl - L-alf a-glutamyl-L-alf a-glutamyl-L-tyrosyl-L-leucin, CAS RN 128270-60-0, dále může jít o sodnou sůl dalteparinu (heparin), například injekční prostředek Fragmín* (Pharmacia & Upjohn), dále desirudin, to znamená Hirudin (Hirudo medicinalis isoforma HV1), 63-desulfo CAS RN 120993-53-5, dicumarol, chemicky 3,3'-methylenbis [4-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-on, CAS RN 66-76-2, prostředek se dodává například ve formě tablet Mebaral^R (Sanofi-Synthelabo), dále může jít o sodnou sůl lyapolatu, chemicky jde o homopolymer sodné soli kyseliny ethensulfonové, CAS RN 25053-27-4, nafamostatmesylát, chemicky dimethansulfonát kyseliny

4- [ (aminoiminomethyl) amino] -6- (aminoiminomethyl) -2-naftalenylbenzoové, CAS RN 82956-11-4, fenprocoumon, chemicky 4-hydroxy-8-methoxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-1-benzopyran-2-on, CAS RN 132605-68-6, sodnou sůl tinzaparinu, jde o sodnou sůl heparinu, CAS RN 9041-08-1, dodávanou například ve formě injekčního prostředku Innohep • · · 9 · • 9 • 999 (DuPont), použitelná je také sodná sůl warfarinu, chemicky

3-((alfa)-acetonylbenzyl)-4-hydroxykumarin, CAS RN 129-06-6, jde například o injekční prostředek Coumadin (DuPont).

Antithrombotické látky jsou látky, které brání tvorbě thrombů. Thrombus je shluk krevních faktorů, převážně krevních destiček a fibrinů spolu se zachycenými buněčnými elementy, při jeho tvorbě často dochází k uzavření cév.

Jako vhodné příklady antithrombotických látek lze uvést anagrelidhydrochlorid, chemicky 6,7-dichlor-l,5-dihydroímídazo[2,1-b]chinazolin-2-(3H)-on mohohydrochloridmonohydrát, například prostředek Agrylin* (Shire US), dále je možno použít svrchu popsanou sodnou sůl tinzaparinu, cilostazol, chemicky 6-[4-(1-cyklohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon, CAS-73963-72-1, dodávaný například jako tablety Pletal^R(Pharmacia & Upjohn), dalšími použitelnými látkami jsou sodná sůl dalteparinu, tak jak byla svrchu popsána, dodávaná například jako injekční prostředek Orgaran^R(Organon), abciximab je fragment Fab chimérní kombinované lidské a myší monoklonální protilátky 7E3, která se váže na receptor glykoproteinu GP (Ilb/IIIa (alfa) nb (beta)m_b) lidských krevních destiček, uvedená látka brání shlukování krevních destiček a mimoto je schopná se vázat také na receptor vitronectinu ((alfa)_v (beta) ₃), který se nachází na krevních destičkách a na endotheliální stěně cév a také v buňkách hladkých svalů. Sloučenina se dodává například pod názvem Reopro^R (Lily), dále je možno použít k uvedenému účelu ifetroban, chemicky jde o kyselinu 2-[[(1S,2R,3S,4R)-3- [4- [ (pentylamino)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methyl]-benzenpropanovou, CAS

RN 143443-90-7, použít je možno také svrchu popsaný • · • · • · · · · ·· · tt bivalirudin a cilostazol, dále efegatransulfát, chemicky jde o N-methyl-D-fenylalanyl-N-[(1S)-4-[(aminoiminomethyl)amino]-1-formylbutyl]-L-prolinamidsulfát (1:1), CAS RN 126721-07-1, dále dazoxibemhydrochlorid, chemicky 4-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy]-monohydrochlorid kyseliny benzoové, CAS RN 74226-22-5, použít je možno také sodnou sůl danaparoidu, jde o heparinoid s nízkou molekulovou hmotností, chemicky směs sodných solí heparansulfátu v množství přibližně 84 %, dermatansulfátu v množství přibližně 12 % a chondroitinsulfátu v množství 4 %, prostředek je odvozen ze střevní sliznice vepřů, dále je použitelnou látkou lotrafibanhydrochlorid, chemicky 7-([4,4'-bipiperidin]-1-ylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxomonohydrochlorid kyseliny 1H-1,4-benzodiazepin-2-octové, CAS RN 179599-82-7, použitelná je také sodná sůl ifetrohanu, chemicky jde o monosodnou sůl kyseliny 2-[[(1S,2R,3S,4R)-3-[4-[(pentylamino) karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methyl]-benzenpropanové, CAS RN 156715-37-6, lamifiban, chemicky [[1-[(2S)-2- [ [4-(aminoiminomethyl)benzoyl]amino] -3-(4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-4-piperidinyl]oxy]octové, CAS RN 144412-49-7, dále fluretofen, chemicky 4'-ethinyl-2-fluor-1,1'-bifenyl, CAS RN 56917-29-4, sodná sůl enoxaparinu, jde o sodnou sůl heparinu, CAS RN 9041-08-1, použít je možno také acetáthydrát orbofibanu, chemicky acetáthydrát ethylesteru N-[[[(3S)-1-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]-beta-alanin (4:4:1), CAS RN 165800-05-5, napsagatran, chemicky N-[ [ (3S)-1-(aminoiminomethyl)-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftalenylsulfonyl)-L-asparginyl-N-cyklopropyl-glycin, CAS RN 154397-77-0, dále acetát roxifibanu, chemicky monoacetát methylesteru 3-[[[(5R)-3-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-4,599 9999

9 • 9 9 9 • 9 ··9 9 ► 9 9 I

99

-dihydro-5-isoxazolyl] acetyl] amino] -N- (butoxykarbonyl) -L-alaninu, CAS RN 176022-59-6, sibrafiban, chemicky ethylester kyseliny [ [ 1- [ (2S)-2-[[4-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]benzoyl]amino]-1-oxopropyl]-4-piperidinyl]oxy]octové, CAS RN 172927-65-0, dále zolimomab aritox, jde komplex imunoglobulinu Dl, myším monoklonální protilátky H65-RTA proti těžkému řetězci lidského antigenu CD5, řetězec gamma.1 ve formě disulfidu a lehkým řetězcem myší monoklonální protilátky H65-RTA ve formě dimerů a disulfidu s ricinem (řetězec A), CAS RN 141483-72-9, trifenagrel, chemicky 2-[2-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)fenoxy]-N,N-dimethylethanamín, CAS RN 84203-09-8.

Látky, antagonizující receptor fibrinogenu, jsou takové látky, které vyvolávají inhibici společného systému pro shlukování krevních destiček. Vhodné látky, antagonizující receptor fibrinogenu, zahrnují například svrchu popsaný toroxifiban, lotrafibanhydrochlorid nebo sibrafiban, dále může jít o svrchu uvedené komplexy protilátky, zejména o monoklonální protilátku 7E3, která je fragmentem Fab chimérní lidské a myší monoklonální protilátky 7E3 a je schopná se vázat na receptor glykoproteinu lidských krevních destiček a vyvolat inhibici shlukování destiček, dále je možno použít orbofiban, chemicky ethylester N- [ [ [(3S)-1-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino] karbonyl] -beta-alaninu, xemilofiban, chemicky kyselina 3-[[4- [ [4-(aminoiminomethyl)fenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-4-pentinová, CAS RN 149820-74-6, fradafiban, kyselina 5-[[[4'-(aminoiminomethyl)-[1,1' -bifenyl] -4-yl]oxy]methyl]-2-oxo-(3S,5S)-3-pyrrolidinoctová, CAS RN 148396-36-5, tirofiban, chemicky N-(butylsulfonyl)-0-[4-(4·· ··♦· • · • · · · ·· ···· ···· ···* *„· ϊ ·_>β· ·,_φ*

-piperidinyl)butyl]-L-tyrosin, CAS RN 144494-65-5, jde například o injekční prostředek Aggrastat^R (Merck).

Inhibitory krevních destiček jsou látky, které narušují schopnost zralých destiček vykonávat normální fyziologickou funkci. Krevní destičky se běžně účastní celé řady fyziologických pochodů, jsou například schopné přilnout k buňkám a k nebuněčným strukturám, shlukovat se za vzniku krevních sraženin a uvolňovat různé faktory, například růstový faktor PDGF a další složky. Vhodnými sloučeninami pro inhibici krevních destiček jsou například clopidogrelbisulfát, chemicky methylester (alfaS)-sulfátu kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno [3,2-c]pyridin-5-(4H)-octové, například tablety Plavix^R(Sanofi-Synthelabo), dále je možno použít indomethacin, například prostředek Indocin^R, jde o nitrožilní prostředek s obsahem trihydrátu sodné soli endomethacinu (Merck), mefenamát, například kapsle Ponstel^R s obsahem kyseliny 2 - (2,3 -dimethylf enyl) amino-N-2,3 -xylylanthranilová (First Horizan), ticlopirinhydrochlorid, chemicky thieno [3,2-c]pyridin-5-[(2-chlorfenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrohydrochlorid, například tablety Ticlid (Roche Laboratories), sodná sůl eprostenolu, chemicky monosodná sůl kyseliny 6,9-epoxy-ll, 15-dihydroxyprosta-5,13-dien-l-karboxylové, CAS RN 61849-14-7, jde například o prostředek Flolan^R ve formě injekcí (Graxo Wellcome) dále je možno použít aspirin, kyselinu 2-(acetyloxy)benzoovou, CAS RN 50-78-2, epoprostenol, kyselinu 6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy- (5Z, 9alfa, Haifa, 13E, 15S) -prosta-5,13-dien-1 -karboxylovou, CAS RN 35121-78-9, naproxen, kyselinu 6-methoxy-alfa-methyl-(alfa-S)-2-naftalenoctovou, CAS RN 22204-53-1, dodávanou například pod názvem EC-Naprosyn^R, jde o tablety • to to#·· to · • ··· *♦ ··to to ·· ··· · • * ♦ < • · ♦· lze droxicam, • · to to · • ••to ··· ·· · s prodlouženým účinkem (Roche Laboratories), dále použít buprofen, chemicky kyselinu alfamethyl-4-(methylpropyl)-benzenoctovou, CAS RN 15687-27-1, chemicky 5-methyl-3-(2-pyridinyl)-2H,5H-1,3-oxazino [5,6-c][1,2]benzothiazin-2,4-(3H)dion-6,6-dioxid, CAS RN 90101-16-9, diclofenac, chemicky kyselina 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]-benzenoctová, CAS RN 15307-86-5, jde například o tablety Arthrotec^R (Searle), dále je možno použít sulfinpyrazon, chemicky 1,2-difenyl-4-[2-(fenylsulfinyl)ethyl]-3,5-pyrazolidindion, CAS RN 57-96-5, jde například o kapsle Sectral^R (Wyeth-Ayerst), piroxicam, chemicky 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, CAS RN 36322-90-4, jde například o kasple Feldenec^R (Pfizer), dipyridamol, chemicky 2,2',2'',2'''-[(4,8-di-l-piperidinylpyrimido [5,4-d]pyrimidin-2,6-diyl)dinitro]tetrakisethanol, CAS RN 58-32-2, jde například o kapsle Aggrenox^R (Boehringer Ingelheim), lexipafant, chemicky ethylester N-methyl-N-[[4-[(2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]fenyl]sulfonyl]-L-leucin, CAS RN 139133-26-9 a apafant, chemicky 4-[3-[4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl]-1-oxopropyl]-morfolin, CAS RN 105219-56-5.

Inhibitory shlukování krevních destiček jsou takové sloučeniny, které snižují nebo zpomalují schopnost krevních destiček k fyzikálnímu shlukování navzájem nebo s dalšími buněčnými nebo nebuněčnými strukturami. Tím se snižuje možnost vzniku thrombu. Vhodné inhibitory shlukování krevních destiček zahrnují beraprost, chemicky kyselinu 2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-(3-hydroxy-4-methyl-l-okten-6-inyl)-ΙΗ-cyklopenta[b]benzofuran-5-butanovou, CAS RN 88430-50-6, acadesin, chemicky 5-amino-l-beta-D15 ·♦ ···· «« ·«·· ♦ * · · 9 9 • 999 9 · 9 • · 9 · 9 9 « • · · · .

9··· 999 99 9

9999

9 9

9 9 • 9 9 9

99

-ribofuranosyl-lH-imidazol-4-karboxamid, CAS RN 2627-69-2, sodnou sůl beraprostu, jde o monosodnou sůl kyseliny 2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-l-(3-hydroxy-4-methyl-1-okten-6-inyl) -ΙΗ-cyklopenta [b] benzofuran-5-butanové, CAS RN 88475-69-8, vápenatou sůl ciprostenu, to znamená kyseliny 5-[(3aS,5R,6R,6aR)-hexahydro-5-hydroxy-6- [ (1E,3S)-3-hydroxy-l-oktenyl]-3a-methyl-2(1H) -pentalenyliden]-pentanové (2:1), CAS RN 81703-55-1, itazigrel, chemicky

4,5-bis (4-methoxyfenyl) -2- (trifluormethyl) -thiazol, CAS RN 70529-35-0, lifarizin, chemicky 1-(difenylmethyl)-4-[[5-methyl-2-(4-methylfenyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]piperazin, CAS RN 119514-66-8 a oxagrelat, chemicky ethylester kyseliny 3,4-dihydro-1-(hydroxymethyl)-5,7-dimethyl-4-oxo-6-ftalaliznkarboxylové, CAS RN

56611-65-6.

Hemoreologické látky jsou takové sloučeniny, které zlepšují tok krve snížením její viskozity. Vhodnou látkou tohoto typu pro účely vynálezu je například pentoxifyllin, chemicky 3,7-dihydro-3,7-dimethyl-l-(5-oxohexyl)-(9C1)-1H-purin-2,6-dion, CAS RN 6493-05-6, látka se dodává například jako tablety Trentali^R (Aventis).

Pentoxifylin a jeho metabolity zlepšují vlastnosti krve snížením její viskozity. U nemocných s chronickými onemocněními periferních tepen může tímto způsobem dojít ke zlepšení průtoku tkáněmi a tím ke zlepšení jejich zásobení kyslíkem. Přesný způsob účinku uvedených látek dosud není přesně znám. Bylo však prokázáno, že při podávání pentoxifylinu dochází v závislosti na dávce ke snížení viskozity krve a ke zlepšení ohebnosti červených krvinek. U živočišného modelu a u lidské krve in vitro došlo i ke zlepšení vlastností bílých krvinek, zejména k jejich větší ·* *·.· • · • ··· • · ··· .

····♦ «.* *»«’ ϊ ♦,.· deformabilitě a k inhibici přilnutí a aktivace neutrofilních bílých krvinek. Koncentrace kyslíku ve tkáních byla při léčebných dávkách uvedených látek podstatně zvýšena u nemocných s chorobným stavem periferních cév.

Inhibitor koagulace, spojený s lipoproteinem, LÁCI je glykoprotein s molekulovou hmotností 38 000. Tato látka se označuje také jako inhibitor tkáňového faktoru vzhledem k tomu, že je přírodním inhibitorem thromboplastinu (tkáňového faktoru), který vyvolává koagulaci. V dokumentech US 5110730 a US 5106833 je tento faktor podrobněji popsán. LÁCI je inhibitor proteázy a má 3 Kunitzovy oblasti, z nichž 2 jsou schopné interakce s faktory VII a Xa, funkce 3. oblasti dosud není známa. Řadu strukturních vlastností LÁCI je možno odvodit vzhledem k homologii této látky s jinými dobře známými proteázami. Nejde však o enzym, naopak, jedna z oblastí LÁCI vyvolává inhibici molekuly proteázy podle US 606374.

Inhibitory faktoru Vila jsou látky, které vyvolávají inhibici aktivovaného faktoru Vila a brání tak tvorbě fibrinové sraženiny. Vhodnými inhibitory tohoto typu jsou například 4H-31-benzoxazin-4-ony, 4H-3,1-benzoxazin-4-thiony, chinazolin-4-thiony, benzothiazin-4-ony, popsané v US 6180625, peptidy, odvozené od kyseliny imidazolylborité podle US 5639739 a peptidy, odvozené od TFPI, popsané v US 6180625.

Dalšími vhodnými inhibitory faktoru Vila jsou {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3- (S)4· ··«·

4444 • 4 4 • 444 • · · • 4

4444 44« ·· 4444 · 4

4 4

4 4 4

44

-yl}amidtrifluoracetát kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové, {l- [3- (aminomethyl) -benzyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid kyseliny toluen-4-sulfonové, {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-(S) -yl}-amidtrifluoracetát kyseliny 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonové, {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl] -2-oxopyrrolin-3- (S)-yl}-amidtrifluoracetát kyseliny naftalen-2-sulfonové a kombinace těchto látek.

Inhibitory faktoru Xa jsou ty látky, které vyvolávají inhibici aktivovaného faktoru X tak, aby nevznikla fibrinová sraženina. Vhodnými látkami pro použití pro účely vynálezu jsou například disubstituované pyrazoliny, disubstituované triazoliny, popsané v US 6191159, inhibitor koagulace, vázaný na lipoproteiny, tak jak byl popsán svrchu (LÁCI), hepariny s nízkou molekulovou hmotností, heparinoidy, které budou dále podrobněji popsány, benzimidazoliny, benzoxazolinony, benzopieprazinony, indanony, popsané v US 6207697, dibazické deriváty amidinoarylpropanové kyseliny, popsané v J. Med. Chem. 37, 1200-1207, 1994, bis-arylsulfonylaminobenzamidové deriváty, popsané v US 5612378, amidinofenylpyrrolidiny, amidinofenylpyrroliny, amidinofenylisoxazolidiny, popsané v US 6057342, amidinoindoly, amidinoazoly, popsané v US 6043257, peptidové inhibitory faktoru Xa, které budou dále podrobněji popsány, substituované n-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamidy, substituované n-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy, popsané v US 6080767 nebo kombinace těchto látek.

Peptidové inhibitory faktoru Xa, například z pórku izolovaný protein s obsahem 119 aminokyselin, označovaný antistasin a také protein TAP, označovaný jako

9 9

9 9 ·♦ 9999

9 9 9 99

9999

9999 • 9 9 9 9 9 • · 9 9 9

9999 999 99 9 antikoagulační peptid, urychlují rozpouštění sraženin a brání opětnému ucpání po odstraněné sraženině podle publikací Mellott a další, Circulation Research 70, 11521160, 1992, Sítko a další, Circulation 85, 805-815, 1992. V US 58385885 z 31. ledna 1995 je známo, že oba uvedené faktory také brání proliferaci buněk hladkých svalů. Peptid ecotin je další selektivní reverzibilní inhibitor faktoru Xa, který má antikoagulační účinnost podle Seymour a další, Biochemistry 33, 3949-3959, 1994, a podle dokumentu WO 94/20535 z 14. září 1994. Dalšími inhibitory faktoru Xa, izolovanými z živočichů, sajících krev jsou ixodidae, argasin a ancylostomatin podle Markwardt, Thrombosis and Hemostasis 72, 477-479, 1994.

Tyto neomezující příklady peptidových inhibitorů faktoru Xa, použitelných pro účely vynálezu, jsou dále uvedeny spolu se svými registračními čísly CAS. Jde o inhibitor proteinázy antistasin, CAS RN 110119-38-5, antikoagulační peptid TAP, CAS RN 129737-17-3, ecotin, CAS RN 87928-05, argasin, CAS RN 53092-89-0, ancylostomatin,

CAS RN 11011-09-9, ixodidae (podle Markwardt, 1994).

Hepariny s nízkou molekulovou hmotností jsou látky, odvozené od heparinů, které snižují krvácivost ve srovnání se standardním heparinem. Hepariny jsou glycosaminoglykany a molekulovou hmotností 2 až 10 000. Tyto látky je možno připravit ze sliznice střev vepřů a až na nadroparan jde ve směs o sodné soli. Vhodnými heparinoidy pro účely vynálezu jsou enoxaparin, nardroparin, dalteparin, certroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin a kombinace těchto látek.

Heparinoidy jsou modifikované hepariny, které rovněž snižují incidenci krvácení ve srovnání se standardními ·· 4444 * 4 4 444

4444 4*4

hepariny. Vhodným heparinoidem je například danaparoid CAS RN 308068-55-5, například jde o injekční prostředek Orgaran (Organon).

Celková dávka svrchu popsaných modifikátorů se může pohybovat v rozmezí 1 až 3000 mg denně, s výhodou 1 až 1000 a zvláště 1 až 200 mg denně jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař, běžné dávky se pohybují v rozmezí 1 až 1000, s výhodou 5 až 200 mg denně jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách v závislosti na různých faktorech, jako jsou účinnost použité látky a věk, hmotnost, celkový stav nemocného a jeho reakce na léčení.

Léčebně účinné množství je takové množství prostředku, například modifikátorů složení krve, inhibitoru vstřebávání sterolů a jejich látek, které vyvolá biologickou odpověď ve tkáni, systému nebo celém organismu nebo vyvolá úspěšnou prevenci nebo zpomalení progrese chorobného stavu, například cévní choroby.

Kombinační léčba nebo léčebná kombinace znamená podávání dvou nebo většího počtu účinných látek, například modifikátorů složení krve a inhibitorů vstřebávání sterolů k prevenci nebo léčení chorobných stavů cév. Tento pojem zahrnuje současné podávání obou účinných látek, například jediné tablety nebo kapsle, obsahující pevný poměr účinných složek, nebo může jít o oddělené kapsle pro jednotlivé účinné látky. Toto podávání zahrnuje také následné podávání účinných látek. Ve všech případech však dojde k příznivému účinku na chorobný stav cév. Potenciální výhodou kombinačního léčení je možnost snížení jednotlivých účinných látek při podávání kombinace. Může také dojít ke

·· ·*··

9 « 9 ·

• 9 « ·>

snížení výskytu možných nežádoucích vedlejších účinků ve srovnání s použitím pouze jediné účinné látky. Je také možno dosáhnout širší škály doplňujících účinků.

Jak již bylo uvedeno svrchu, obsahují farmaceutické prostředky a účinné kombinace podle vynálezu jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů, například ze skupiny substituovaných azetidinonů nebo substituovaných beta-laktamů. Inhibitor vstřebávání sterolů je sloučenina, schopná vyvolat inhibici vstřebávání jednoho nebo většího počtu sterolů všetně cholesterolu, fytosterolů, jako je sitosterol, campesterol, stigmasterol a avenosterol, dále 5a-stanolů, jako jsou cholestanol, 5a-campestanol a 5a-sitostanol a směsi těchto látek.

Ve výhodném provedení vynálezu je inhibitorem vstřebávání sterolů v prostředku nebo v léčebné kombinaci sloučenina obecného vzorce I

R Fc

Ar’-X_m-(C)_q-Y„-(C)_r-Z_pI I

R^{1 *} R³

Ar (I) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce I, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde ·♦ 4**4 • 4 • «Μ «· <**>

·· ····

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryla a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O (CH₂) i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR^s(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R\ -O (CH2) í-io-COOR⁶, -O(CH2)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶, -CH=CH-COOR^S-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁶, -O(CO)NR^SR⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-O (CH₂) i-io-COOR⁶, -O(CH2)i-i0CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl.

• 4 4444 • · · • · · • · 4 • 4 · · • 4 4« »· WW W WW • · · 4 * · • 444 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 e · · · · ···· ··» ·· *

R⁴ s výhodou znamená 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty, R⁵ s výhodou znamená rovněž 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty.

V průběhu přihlášky se pod pojmem alkyl nebo nižší alkyl rozumí alkylové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, obdobně alkoxyskupina znamená skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku. Jako příklady nižších alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl a butyl.

Alkenyl znamená uhlíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 nebo větší počet dvojných vazeb v řetězci, přičemž tyto vazby mohou být konjugované nebo nekonjugované. Podobné alkinyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo větším počtem trojných vazeb. V případě, že alkyl, alkenyl nebo alkinyl spojuje dvě další skupiny a je proto dvojvazný, označuje se jako alkylenová, alkenylenová a alkinylenová skupina.

Cykloalkyl znamená nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylen znamená odpovídající dvojvazný kruh, přičemž místa spojení s dalšími skupinami zahrnují všechny polohové isomery.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl.

• · · · · · ·· · · • · · ·

Fenylenová skupina označuje dvojvazný fenylový zbytek včetně substituce v poloze ortho, meta a para.

V případě, že se uvádí, že například R, R¹, R² a R³ se nezávisle volí z určité skupiny substituentů, znamená to nejen, že se uvedené skupiny volí nezávisle, nýbrž také v případě, že R, R¹, R² a R³ se vyskytují v molekule více než jednou, volí se jednotlivé významy nezávisle na sobě. Například v případě, že R znamená skupinu -0R^s, kde R⁶znamená atom vodíku, může R² znamenat skupinu -0R^s, kde R⁶znamená nižší alkyl. Odborníkům bude zřejmé, že velikost a povaha jednotlivých substituentů ovlivní celkové množství substituentů, které mohou být v molekule přítomny.

Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a vynález proto zahrnuje všechny isomery včetně enanciomerů, stereoisomerů, rotamerů, tautomerů, racemátů, sloučenin vzorce I až XI v případě, že existují. Vynález zahrnuje také isomery d a 1 v čisté formě i v různých směsích včetně racemických směsí. Isomery je možno připravit při použití běžných postupů bud' tak, že se při výrobě použijí opticky čisté nebo obohacené výchozí látky nebo tak, že se dělí isomery sloučenin vzorce I až XI. Isomery mohou zahrnovat také geometrické isomery, vznikající například při přítomnosti dvojné vazby.

Odborníkům bude zřejmé, že v případě některých sloučenin vzorce I až XI bude mít jeden z isomerů vyšší farmakologickou účinnost než druhý isomer.

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad ·· · ··· ·· ···· vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šéavelovou, malonovou, salicylovou, jablečnou, fumarovou, jantarovou, askorbovou, maleinovou, methansulfonovou a další anorganické a karboxylové kyseliny, které jsou v oboru dobře známé. Sůl je možno připravit tak, že se volná látka uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli. Volnou látku je možno regenerovat tak, že se na sůl působí zředěným vodným roztokem baze, například zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Volná látka se od soli liší některými svými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, avšak jinak je sůl ekvivalentní pro účely vynálezu s odpovídající volnou látkou.

Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselou povahu, jde například o ty látky, které obsahují karboxylovou skupinu. Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité a soli zlata a stříbra. Zahrnuty jsou také soli s farmaceuticky přijatelnými aminy, například amonné soli, soli s alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukaminem a podobně.

Solváty jsou molekulové nebo iontové komplexy s molekulami nebo ionty rozpouštědla. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel pro tvorbu solvátů se sloučeninami vzorce I až XI je možno uvést polární protická rozpouštědla, jako jsou voda a alkoholy, například methanol.

• · · · · ·

Prekursorem se rozumí taková látka, která po podání příjemci uvolní účinnou látku in vivo určitým chemickým nebo fyziologickým pochodem, jde například o případ, kdy prekursor po uvedení do prostředí z fyziologickými pH nebo působením enzymu je převeden na požadovanou účinnou látku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, zvláště výhodně jde o (4-R⁴)-substituovaný fenyl.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a zvláště výhodně (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl a zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. V případě, že Ar¹ znamená (4-R⁴)-substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu. V případě, že Ar² a Ar³ znamenají R⁴- a

R⁵-substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu nebo skupinu -OR⁶ a R⁵ s výhodou znamená skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená nižší alkyl nebo atom vodíku. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar¹ a Ar² znamenají

4-fluorfenyl a Ar³ znamená 4-hydroxyfenyl nebo

4-methoxyfenyl.

X, Y a Z s výhodou znamenají -CH₂- · R¹ a R³ s výhodou znamenají atomy vodíku. R a R² s výhodou znamenají skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxyskupinu, například skupinu -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo skupinu -O(CO)NR⁶R⁷ ve svrchu uvedeném významu.

Součet m, n, p, q a r s výhodou znamená 2, 3, nebo 4 a zvláště 3. Výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenaj i 0, q znamená lap znamená 2 .

• · ···· • · • · · · ·· ··· ·

Výhodné j sou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenají 0, q znamená 1, p znamená 2, Z znamená -CH₂- a R znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

Velmi výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce l, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená 1, m znamená 2,

X znamená -CH₂- a R² znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl. Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl a součet m, n, p, q a r znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 3. Velmi výhodné jsou také ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, m, n a r znamenají 0, q znamená lap znamená 2 nebo kde p, q a n znamena j i 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3 .

Ve výhodném provedení je možno vyjádřit inhibitor sterolů obecného vzorce I pro použití ve farmaceutických prostředcích nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu vzorce II (ezetimibe) • · · • · · · · ·

nebo může jit o farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty sloučeniny vzorce II nebo o její prekursory nebo o soli a solváty těchto prekursorů.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit celou řadou známých postupů, tak jak jsou popsány v US patentových spisech č. 5631365, 5767115, 5846966 a 6207822, dále v US patentové přihlášce č. 60/279288 z 28. března 2001 a také v mezinárodní přihlášce WO 93/02048. Sloučeniny obecného vzorce I je například mošno připravit tak, že se

a) na lakton obecného vzorce A nebo B

kde R' a R²' znamenají R a R² nebo jde o příslušně chráněné hydroxyskupiny, Ar¹⁰ má význam Ar¹ nebo jde o aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminoskupinou, zbývající obecné symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, že v případě, že v laktonu vzorce B znamenají n i r nulu, znamená p celé číslo 1 až 4, ► · ···· • · • · ·· ···· ·· · ·9 · působí silnou baží,

b) produkt ze stupně a) se nechá reagovat s iminem obecného vzorce

Ar³⁰

N ''Ar²⁰ kde Ar²⁰ má význam Ar² nebo znamená aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminoskupinou a Ar³⁰ má význam Ar³ nebo znamená aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo s chráněnou aminoskupinou,

c) reakce se zastaví přidáním kyseliny,

d) popřípadě se odstraní ochranné skupiny ze skupin ve významu R' , R² , Ar¹⁰, Ar²⁰ a Ar³⁰ a

e) popřípadě se vytvoří funkční skupiny na hydroxysubstituentech nebo aminosubstituentech ve významu R, R², Ar¹, Ar² a Ar³.

Při použití svrchu uvedených laktonů je možno připravit sloučeniny obecného vzorce IA a IB následujícím způsobem:

Ar

R-7

O

Yr (CR’R¹)_q

-X

OH

Ar¹⁰ 'Ar²⁰

Ar¹-X_m-(C)_q-Y_n”C-Zp R³

R¹

IA o'

-N

Ar² kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam a

kde jednotlivé obecné symbolym mají svrchu uvedený význam.

Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou obsahovat také inhibitory vstřebávání sterolů, které je možno vyjádřit obecným vzorcem III

R¹ i

Ar¹—A—Y— C-Z, R q Y *~p\ 2

Ar (lil) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂~, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)~ nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a

-O(CO)NR⁶R⁷, ·Μ· • 4 9999

999 9

4 4 ·· • 444 4·4 ·4 ·

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) !-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) ₀-₂-alkyl,

-S (0) o-2-aryl, -0 (CH₂) í-kj-COOR⁶, -0 (CH₂) i-i₀CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-C00R⁶,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N0₂, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, zvláště (R-R³)-substituovaný fenyl. Ar² znamená s výhodou

R⁴-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. Výhodné jsou monosubstituované skupiny ve významu Ar¹, Ar² a Ar³.

Y a Z s výhodou znamenají skupinu -CH₂-. R² s výhodou znamená atom vodíku. R¹ s výhodou znamená skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například na skupinu -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -0(C0)NR⁶R⁷ ve svrchu uvedeném • 4 »444

Μ ····

4444

4 4

444 4 · .ί.....’ ·..· :

významu. Výhodné jsou staké ty látky, v nichž R¹ a R²společně tvoří =0.

Součet q a p je s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1.

Výhodné jsou ty látky, v nichž p znamená 0 a q znamená 1. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž p znamená 0, q znamená 1, Y znamená -CH₂- a R¹ znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

Další skupinu výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R^s-substituovaný fenyl.

Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, součet p a q znamená 1 nebo 2, zvláště 1. Výhodné jsou zejména ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, p znamená 0 a q znamená 1.

A s výhodou znamená -0-.

R³ s výhodou znamená některou ze skupin -COOR⁶,

-CONR⁶R⁷, -COR⁶, -S02NR⁶R⁷, -S(O)0-2-alkyl, -S(0)o-₂-aryl, N0₂nebo atom halogenu. Zvláště výhodným významem pro R³ je atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R⁴ s výhodou znamená atom vodíku, nižší alkyl, -OR⁶, 0(C0)R⁶, -O(C0)0R⁹, -0(C0)NR^sR⁷, -NR⁶R⁷, -COR⁶ nebo atom halogenu, přičemž R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R⁹ s výhodou • 9 9944

4

444 ·* 44<4 •9 9444 znamená nižší alkyl. Velmi výhodným významem pro R⁴ je atom vodíku nebo halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R⁵ s výhodou znamená některou ze skupin -OR⁶,

-O(CO)R^S, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -(nižší alkylen)-COOR⁶ nebo -CH=CH-COOR^S, kde R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R⁹ s výhodou znamená nižší alkyl. Velmi výhodným významem pro R⁵ jsou skupiny -OR⁶-, -(nižší alkylen)-COOR⁶ nebo -CH=CH-COOR^S, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce III je známý. Neomezující příklady vhodných postupů jsou popsány v dokumentu US 5688990.

Podle dalšího možného provedení se ve farmaceutických prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu užívají inhibitory vstřebávání starolů obecného vzorce IV

Ar¹-R¹-Q, (IV) zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce IV, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde ···· • · • 999 • 9 9999 ·· 9999 • · • 9

9999 999 • · ·

9 9 «

» · 9 « *· 99

A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce r’— ÍFba (R⁷)i-¹

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r~ / kde G znamená -0-, -C{0)~, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀.₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

- (C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená

-CH-,-C(Ci-C₆ alkyl)-. -CF-.-CÍOHi-,-C(C₆H₄-R^s)-,-N-, -*NO-;

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C(di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-,

9« ··* φ

99»*

9

9 9»

9 • · 9999 999 φ

9 • 99 ♦99 ♦ 9 9 •9 ··«· a a b nezávisle znamenají O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také _R10

-M-Yg-Č-Z,-,

R¹¹

R¹² R¹⁰

R¹³ R¹¹

R¹⁰

-V(C)v-Y_k-s(O)₀.₂-_:

R¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-, -CH(Cl-CSalkyl) - a -C(di-Cl-C6alkyl),

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -OR¹⁴, -0(C0)R¹⁴, -0(C0)0R¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za ·· ««·· »44 4 • ·4· 4 • 4 4 4 • 4 4 >444 444 ·« 4444

4 4*4 4 » 4 4 4

44 předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavje 1 až 5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-,

NR¹⁴R¹⁵C (0) Cl-C6alkylen)

-NHC(O)R^1S, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R^1S, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S(O)0-2R^ls, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo

0' (CH₂)l-2 a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, aryl karbony 1, hydroxyskupinu, - (CH₂) i_₆CONR¹⁸R¹⁸, _R1S nebo

•(CH₂)_o^ ⁰ kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -0(C0)R¹⁴,

0(C0)0R , -O(CH₂)i.₅OR

14,-,15 •0 (C0)NR^±4R

-nr¹⁴r¹⁵ ,

-NR¹⁴(C0)R

NR¹⁴(C0)0R •COOR

-CONRR

-COR¹

-NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹-SO2NR¹⁴R¹⁵, S (0) 0-₂r¹⁶

-NR¹⁴SO2R¹⁶í ·« 999 9 «φ • · • »·· * * « • · · • · * « · · « ·*

9999 · · • · · • · · · · ·♦·· φφφ ·« _φ

-Ο (CH₂) ι-ιο-COOR¹⁴, -O(CH2)i-i0CONR¹⁴R¹⁵, -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

V obecném vzorci IV znamená A s výhodou R²-substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku. Výhodnými heterocykloalkylovými kruhy jsou piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Kruh A je s výhodou spojen s fenylovým kruhem přes atom dusíku v kruhu. Výhodnými substituenty R² jsou atom vodíku a nižší alkyl. R¹⁹ s výhodou znamená atom vodíku.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R⁴-fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R⁴ je nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště atom fluoru.

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R³-substituovaný fenyl, zvláště (4-R³)-substituovaný fenyl.

Existuje několik výhodných kombinací systému -R¹-Q-:

·· ···· • · ft ··· ·· ···· • · ·· · • 9 9 · ·· ·9

Q je chemická vazba a R¹ znamená nižší alkylenovou skupinu, s výhodou propylenovou skupinu,

Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, kde R⁶ a R⁷ s výhodou znamenají ethylenové skupiny a R⁵ znamená skupinu -CH- nebo -C(OR)-, p10 i

Q znamená chemickou vazbu a R znamená — Μ-Υ_ϋ-0-2^—

Ř¹¹ kde se významy obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená

-O-CH₂-CH(OH) -,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená — X_m” (C)_t-Zp~

R¹³ R” kde se významy obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená

-CH(OH) - (CH₂)₂- a ₁₀

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená _{v v} o/ru

-A-(U}_V-Y _k- o(U;o.₂— kde se významy obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S(O)₀-2-.

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce IV jsou známé. Neomezující příklady těchto postupů je možno nalézt v dokumentu US 5656624.

Podle dalšího možného provedení se v prostředcích a farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí inhibitory vstřebávání sterolů ze sloučenin obecného vzorce V

Ar·

(V) • · · · • ·· ·· · · nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -0R^s, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo

R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -0(C0)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -S02NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹, -0 (CH₂) ^ο-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(C0)OR⁹, -0 (CH2) i_5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^SR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-0 (CH₂) i-io-COOR⁶, -0 (CH2) i-ioCONR⁶R⁷, -CF3~, -CN, -N0₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a • · • · · ·

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O (CH₂) i-gOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -0(0¾)^-COOR⁶, -0 (CH2) !-₁₀CONR⁶R⁷, -CF₃-, -CN, -N0₂, atom halogenu.

Do obecného vzorce V spadají dvě výhodné struktury. V obecném vzorci VA znamená q nulu a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v obecném vzorci VB znamená q celé číslo 1 a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedený význam

kde R⁴, R⁵ a R¹⁰ nezávisle s výhodou znamenají 1 až 3 nezávisle volené substituenty, jak již bylo svrchu uvedeno. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, v nichž Ar¹znamená fenyl, R¹⁰-substituovaný fenyl nebo thienyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl nebo thienyl. Ar² s výhodou znamená R⁴-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená fenyl nebo R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵) substituovaný fenyl. V případě, že Ar¹ znamená R¹⁰-substituovaný fenyl, znamená R¹⁰ s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. V případě, že Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl, znamená R⁴ s výhodou skupinu -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl. V případě, že Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, znamená R^s s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce V, v nichž Ar¹ znamená fenyl, 4-fluorfenyl nebo thienyl, Ar²znamená 4-(alkoxy nebo hydroxy)fenyl a Ar³ znamená fenyl nebo 4-fluorfenyl,

X a Y s výhodou znamenají skupiny -CH₂-. Součet m, n a q s výhodou znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 2. V případě, že q znamená 1, znamená n s výhodou 1 až 5.

Pro vzorce VA a VB jsou výhodné významy pro X, Y, Ar¹, Ar² a Ar³ stejné.

Ve sloučeninách vzorce VA je součet m a n s výhodou 2, 3 nebo 4, zvláště 2. Výhodné jsou také sloučeniny, v nichž součet man znamená 2 a r znamená 0 nebo 1.

Ve sloučeninách vzorce VB je součet m a n s výhodou 1, 2 nebo 3 a zvláště 1. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m znamená 0 a n znamená 1. R¹ s výhodou znamená atom vodíku a R s výhodou znamená skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, s nadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například některou ze skupin -O(CO)R⁶, -O(CO)OR₉ a -O(CO)NR⁶R⁷ ve svrchu uvedeném významu, nebo tvoří R¹ a R společně skupinu =0.

Způsoby výroby sloučenin V jsou známé. Neomezující příklady vhodných postupů jsou popsány v dokumentu US 5624920.

Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů pro použití ve farmaceutických prostředcích nebo kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VI

Ra _R-(R₂)v /

I

R20 (Ra)¹-¹'

Z^- \

Ό R21 (VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ri znamená ll I I

-CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)

I ¹ X ¹

-C(C₆H₄-R₁₅)-, -N- nebo -⁺N0',

C(C₆H₅) -,

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH~, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B- (CH₂)mC(O) -, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 ,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-, kde Z znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -N(R₈)- nebo -S(O)₀.₂-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 ·· ··· • · « · · ·

nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B- (CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) t^-, kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂) b-V- (CH₂) a- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, b a d je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_g-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo R_x a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

R,₅

Rl6

Rl7 • 99 ·

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈) (R₉)nižší alkylen, N(R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)ORi₀, -NHC(O)Ri_0/ RnO₂SNH-, (RuO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R8, terč.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(0)R_i2, -COOR_i9, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, nižší alkylen-C (0) R₁₂,

R₁₀C (0) nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (0) nižší alkylenyloxyskupina a /—\

- ch₂- n_^r₁₃ v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(0)Rio, OH, N(R₈) (R₉) nižší alkylenová skupina,

N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)₂NH₂ a

2-(trimethylsilyl) -ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, N0₂,

-N(Rs) (Rg) , OH a atom halogenu,

R_s a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, Rio znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

R_1X znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R₁₂ znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu » ·♦·· • · • ··· • 0 0 0 ······ ·· !—\

N Ru

-N(R_a) (Rg) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R₁₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo

-NC(0)R₁₉,

R_1S, R-16 a Ri₇ se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo Ri_S znamená atom vodíku a Ri_S a R_i7tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

Rig znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂o a R₂i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.

Jednu z výhodných skupin sloučenin vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂₁ znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, -OH, atom halogenu, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)Ri₀, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) 0-2-(nižší alkyl), -COOR₁₉, -CON (R₈) (Rg) , -COR₁₂, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, -OCF₃, -CH=C(O)Ri₂ nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, kde R₈, Rg, Rio, R12 a R_i9mají význam, uvedený ve vzorci IV. V případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné.

«»·♦

9 ·· · · ··· · · · • · ·9 · · « •999 · · · « « ····· «·β

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂₀ znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl, přičemž W má svrchu uvedené výhodné významy pro R₂₁.

Velmi výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž R₂₀ znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl a R_2iznamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, -OH, atom halogenu, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) 0-2-(nižší alkyl), -COORig, -CON (R₈) (R₉) , -COR_X2, fenoxy skup i nu, benzyloxyskupinu, -OCF₃, -CH=C(O)R₁₂ nebo terč .butyldimethylsilyloxyskupinu, přičemž v případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné a R₈, R₉, R_lo, R₁₂ a R₁₉ mají význam, uvedený ve vzorci VI.

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž Ri znamená některou ze skupin -CH- nebo -C(OH)-.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂ a R₃ znamenají skupiny -CH₂- a součet u a v je 2, 3 nebo 4, přičemž ve výhodném provedení u=v=2.

R₄ s výhodou znamená skupinu B(CH₂)_q nebo B-(CH₂)_e-Z(CH₂)_r-, kde B, Z, q, e a r mají svrchu uvedený význam, B znamená s výhodou skupinu

···♦ • » φ φ • · ·*·· • · ΦΦΦ· kde Ri6 a R₁₇ znamenaj í atomy vodíku a R₁₅ s výhodou znamená H, OH, nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo atom halogenu, zvláště chloru.

Z s výhodou znamená -0-, e znamená 0 a r znamená 0.

Výhodným významem pro q je 0 až 2.

R₂₀ s výhodou znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl.

Výhodnými substituenty ve významu W pro R₂₀ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxy skup i na a ethoxyskupina, OH, a skupina -C(O)Ri₂, kde R_i2 s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu.

R₁₂ se s výhodou volí ze skupiny fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou a F-fenyl.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž Ri znamená některou ze skupin -CH- nebo -C(OH)-, R₂a R₃ znamenají -CH₂-, u=v=2, R₄ znamená B-(CH₂)_q-, kde B znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo atomem chloru, q znamená 0 až 2, R₂₀znamená fenyl, OH-fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou a R₂₁znamená fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo F-fenyl.

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce VI jsou známé a jsou popsány například v US 5698548.

·· ♦*·· ► ♦ · • ··» ··»» 999 «·« 9 » * 4 • 44 • 4 4 »44

4

Podle dalšího možného provedení vynálezu se inhibitory vstřebávání sterolů pro farmaceutické prostředky a kombinace podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB

B

I

A

B'-D

(VIIA)

	A
	-Μ

O

R4 (VI IB) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde A znamená -CH=CH-, -OC- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená

R ^v2

• 4

4 44

4 »»♦·

4 4 4 •44

4

4·

Β' znamená

•2'

D znamená -(CH₂)_mC(O)~ nebo -(CH₂)_q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,

E znamená Cio až C₂₀ alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_X9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-/ kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Riz R-2, R₃, Rv, ^r2' a R₃> se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R_sO₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu

kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom

9999 99 9999

9 9 9 • 4 4 4 • 4 4 4 9 • 9 9 9 9 • 9 9 99

4· l*e» ·« • * 4 4 9 • 4·4 4 4 ·44>

• »44

9999 999 99 halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VIIA, v nichž R znamená atom vodíku, nasycený nebo mononenasycený Cl-ClOalkyl nebo fenyl. Další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VIIA tvoří ty látky, v nichž D znamená propyl, to znamená skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená 3. Třetí výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce VIIA tvoří ty látky, v nichž R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VIIA tvoří látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, to znamená skupinu -(CH₂)_P-, v níž p = 0. R_x-, R₂< a R₃- s výhodou znamenají atomy vodíku, R_x s výhodou znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč .butoxykarbonylaminoskupinu, R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VIIA, v nichž R_x-, R₂< a R₃- znamenají atomy vodíku, R_xznamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč.butoxykarbonylaminoskupinu a R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku, ethyl nebo fenyl, d znamená propyl, R₄znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl a A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce VIIA, v nichž B' znamená fenyl jsou shrnuty v následující tabulce:

to· »··· ·· ·♦·· *· Φ·«» to · • ··· • ···· ♦··· ♦ ··· ··· ·· « >·

D	R	A	B	r₄
- (CH₂)₃-	H	-	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-CH₂C(O) -	fenyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	p-OH-fenyl	p-MeO-fenyl
- (ch₂)₃-	H	ethylen	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	3-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	ethyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	fenyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	ethyl	-	fenyl	2,4,6-tri-MeO-fenyl
- (ch₂)₃-	methyl	-	fenyl	p-MeO-fenyl
- (CH₂)₃-	H	-	p-NH₂-fenyl	p-MeO-fenyl

Nejvýhodnější je první z uvedených sloučenin v tabulce, která má absolutní stereochemii (3R,4S).

Výhodnými sloučeninami vzorce VIIB jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl. Další skupinu výhodných sloučenin vzorce VIIB tvoří ty látky, v nichž R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VIIB tvoří ty látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VIIB tvoří ty látky, v nichž E znamená decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl. Ri, R₂ a R₃ s výhodou znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce VIIB jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl, R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl, A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, E znamená decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl a R_lz R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku.

•4 44··

4494 ♦ 4 · • · 44 • 4 4 ♦ 4

4449 499 ···· • 4 · • · 4 • 44 •94

4 • 4 4 • · · 4 • >4 4

44

Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce VIIB je sloučenina, v níž E znamená decyl, R znamená atom vodíku, B-A znamená fenyl a R₄ znamená p-methoxyfenyl.

Podle dalšího provedení se jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích podle vynálezu nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce VIII

(VIII) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu 0G¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny >-IOR³

CO₂R²

OR'

OR³ hiIor⁵

OR⁴ ·· ·♦♦· • φ φ φ · φφ • 9 • · • ΦΦΦ ««· φφφφ • ♦ Φ • · · • · · · • · · • · · ♦ Φ Φ • ♦ · 9 • · Φ Φ

Φ· ·Φ ·· φφφ«

za předpokladu, že v případě, že R^2S znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C (O)-,

-0-C(0) -N(R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -O-C(S) -N (R³¹)-, .

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)Cl-C6alkyl a -C(O)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0) -NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(O)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo ·· ♦ • · • ··· • · 9 > ·· *» *+·· • 9 • 99 ·«« • · • · ·· znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-subst ituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-subst ituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce ^Rl|“(R¹³)_a(R¹⁴)b—^J

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E- (CH₂) c, kde E znamená -0-, -C(0)~, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-2-/ β znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

-CH- -Č(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -Č(C_SH₄-R²³)-, -Ň-, -⁺NO' ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂~, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, ··♦· • · · · « «

·· ·♦<· • · • 4 · * že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin

R¹⁵ R¹⁷ R¹⁵

-M-Yd-Ó-Z,-, -X_m-(C)_s-Y-(á_rZpR¹⁶ Ri* Le

R¹⁵

-Χρών-Υ,^Ο)^-;

R¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-CSalkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyl, -OR^⁹, -O(CO)R1⁹ -0(C0)0R²1, -0(CH2)1-50R¹⁹, -0(CO)NR¹⁹R²⁰,-NR¹⁹R²⁰,-NR19(CO)R20, -NR1⁹(CO)OR²¹, NR19(CO)NR²°R²⁵, -NR¹⁹SO2R²¹, -C00R19, -CONR¹⁹R²⁰, -CORI⁹, -SO2NR^⁹R²⁹, S(O)0-2R²¹. -0(CH2)1-10-COOR1⁹,

-0(CH2)1-10CONR¹⁹R²⁹, -(Cj-C6 alkylene)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR'¹⁹,

-CF3.-CN.-NO2 .

a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -0 (CO) NR¹⁹R²⁰,

R^1S a R^1S se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClCSalkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

s znamená O nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a fc znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

Χ_Γ(0)_ν-Υ_Γδ(0)ο.₂

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(0) R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClCSalkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R^2s znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, zvláště (4-R¹¹) -substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru, ·· «99* > ♦ • · ·· »» 99··

9999

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R¹⁰ je atom halogenu, zvláště fluoru.

Existuje několik výhodných významů pro kombinaci

-R¹-Q- :

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou, s výhodou propylenovou skupinu,

Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, v níž R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenaj i ethylenové skupiny a R¹²znamená

-CH- nebo -C(OH)- a R¹ znamená -(CH₂)_q, kde q = 0 až 6,

R¹⁵

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu —M-Y-C-ZŘ¹⁶ v níž se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -O-CH₂-CH(OH)-,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu f^⁷ _r15 ~ Xm-(C)s-Yn- (C)t-Zp R¹⁸ R¹⁶ kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) - (CH₂) ₂- a

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-Xj-(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂—

R¹⁶ ·· 9999 * 9

99« ·· ···»

999· ·« · • 9 9

1

9999 999

9 9 •99 • · 9

9 9 9

99 kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S (O) 0-2“ ·

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VI jsou takové látky, v nichž G a G¹ mají svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující význam:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny ClC6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou skupinu nebo Q tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu ^12

kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R¹² znamená -CH- nebo -C(OH)-,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -O-CH2-CH-(OH)-, Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -CH(OH)-(CH2) ₂ nebo Q znamená chemickuo vazbu a R¹ znamená -CH (OH) -CH₂-S (O) 0-2G a G¹ s výhodou znamenaj í skupiny obecného vzorce

kde

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

•t ···· • ·

G nebo G¹ s výhodou znamenají skupinu

R⁴0

O^CH₂R^a kde

R³, R^3a, R⁴ a R^4a se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl,

R, R^a a R^b se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -0-C(0)- nebo -0-C (0)-NR³¹-, R³¹ znamená atom vodíku a R³⁰ znamená Cl-C6alkyl,

-C(0)-Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, T, T-Cl-C6alkyl, kde T je substituován jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo Cl-C6alkylovými skupinami.

Výhodné skupiny R³⁰ se volí ze skupiny 2-fluorfenyl,

2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,

2-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol - 2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (0) -NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -0-C(0)-NH-R³⁰, • · · · · · » · · • ··· • · · · přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -0-C (0)-NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, R^b znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -0-C(0)-NH-R³⁰, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^a znamená -OH, R^b znamená atom vodíku a R³⁰ znamená 2-fluorfenyl,

3) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R r,30 kde znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a R^aa R^b znamenají -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-furyl a 4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu. Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupína je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.

G a G¹ se s výhodou volí ze skupin: OH AH OH .OH .OH

CO₂H ₀-/^0H °<Z^Ac /jVloH , -CH2~^ ξ’ΊΟΗ > —^y*iloAc

CH₂OH

OH

ΟΟ2ΟΗ₃

OCH₃ llOCH₂Ph ,

PhCH₂^_ OCH₂Ph PhCH₂£ů OCH₂Ph _Q

-/~Λ·ΐ|00Η₂Ρή , _/^\i!OCH₂Ph ,~^CH2

C02CH₂Ph CH₂OCH₂Ph OCH₂Ph°^CH2Ph

OCH₃

ΟΗ

OH • · • ·

o

OH Η

OH

Xi

A_o ^CH₂OH ch₂oh kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

R²⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo OH a zvláště atom vodíku. Substituent -0-G se s výhodou nachází v poloze R fenylového kruhu, na nějž je vázán.

Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce IX

OR

Ar¹—CH—Q.

O'

-N,

Ar² (IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin • · • ·· · ··· obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny

přírodní a nepřírodní aminokyseliny.

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C (0)-N (R³¹) - , -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a ·· ···· • ·· · ··· · ···

-C(O)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný~Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

R³² se nezávisle voli z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-04alkoxyskupina, methylendioxyskupína, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C (0) -NHC1-C4alkyl, -C(0) -N(Cl-C4alkyl) ₂, -C (0)-Cl-C4alkyl, -C (0)-Cl-C4alkoxyskupína a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená ~(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin

·· · * · ·

4444 444

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-,

-C(diCl-C6a!kyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CC1-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,OR^,

-O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -0(CH2)1-50R¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹r20j -NR¹⁹(CO)R²⁹, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²0r25, -NR¹⁹SO2R²1, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁹, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R20, S(0)o-2R²¹. -O(CH2)j-10-COOR¹⁹, -0(CH2)1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C1-C6 alkyiene)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, CN, -NO₂ a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl,

9· 9999 • 9 ·*·9

9

9···999 • 9 9 9 ·· 9

Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu, a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R^-fenyl, zvláště (4-R¹¹) - substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxy skupina a atom halogenu, zvláště fluoru,

Q s výhodou znamená nižší alkyl nebo spíroskupinu ve svrchu uvedeném významu, kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají 12 ^{1 1} ethylenové skupiny a R znamená -CH- nebo -C(OH)-.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IX jsou tedy ty látky, v nichž R¹ má svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující významy:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, v němž R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená nižší alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, přičemž nejvýhodnější je ethyl nebo tvoří Q spolu s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu obecného vzorce (R¹⁴)M kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R¹² znamená -CH- nebo -C(OH)-.

Výhodným významem pro R¹ jsou skupiny •9 9999 «

9 9 9

9 99·· · 9*99

9999 999

kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁵ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

Velmi výhodným významem pro skupinu R¹ je skupina

kde

Výhodné skupiny R³⁰ se volí ze skupiny 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 2-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

·♦ «««« • * • · 4 · ·« • · · *♦ 4

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C (O)-NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -O-C (O)-NH-R³⁰, přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -O-C (0)-NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená

2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, R^b znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -O-C(0)-NH-R³⁰, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^a znamená -OH, R^b znamená atom vodíku a R³⁰ znamená 2-fluorfenyl,

3) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a R^aa R^b znamenají -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-furyl a

4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.

Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.

R¹ se s výhodou volí ze skupin

PhCH₂% _kOCH₂Ph >'l|OCH₂Ph

CO₂CH₂Ph

PhCH₂Qx _kOCH₂Ph o-Z^CH3 >-IOCH₂Ph -CH₂^y.|00H₂Ph , CH₂OCH₂Ph 0CH₂Ph°^CH2Ph

9999

9 • ·*· ···· ·- «·«· <19 9

9

9999 ··» * · 9

9 9

9 9 « • · · · ·· 99

kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

Výhodnou sloučeninu podle vynálezu tedy představuje sloučenina obecného vzorce X

kde R¹ má svrchu uvedený význam, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory nebo soli nebo solváty těchto prekursorů.

• ·

Velmi výhodnou vzorce XI sloučeninu představuje sloučenina

(XI) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího provedení vynálezu se tedy vynález týká prostředků, farmaceutických prostředků, léčebných kombinací a balení, které obsahují a) první množství alespoň jednoho modífikátoru složení krve a b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství při současném nebo následném podání tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky nebo obezity nebo účinné množství pro snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců. Vhodné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované •4 4444

4444

beta-laktamové sloučeniny je možno volit ze svrchu popsaných látek vzorce I až XI. Další použitelné substituované azetidinonové sloučeniny zahrnují N-sulfonyl-2-azetidinony, popsané v US 4983597 a ethyl-4-(2-oxoazetidin-4-yl)fenoxyalkanoáty, popsané například v publikaci Ram a další, Indián J. Chem. Séct. Β. 29B, 12, 1990, s. 1134-7.

Obecně je možno sloučeniny obecných vzorců I až XI připravit známými postupy. Například mezinárodní přihláška WO 93/02048 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R¹-Qznamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, přerušenou heteroatomem, fenylenovou skupinu nebo cykloalkylenovou skupinu. WO 94/17038 popisuje přípravu sloučenin, v nichž Q znamená spirocyklickou skupinu. Dokument WO 95/08532 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R^Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou. V mezinárodní přihlášce PCT/US95/03196 se popisují sloučeniny, v nichž -R¹-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, spojenou se skupinou Ar¹ přes skupinu -0- nebo -S(O)₀.₂- a v US patentové přihlášce č. 08/463619, podané 5. června 1995, se uvádí příprava sloučenin, v nichž -R¹-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou a spojenou s azetidinonovým kruhem přes skupinu -S(O)₀-₂-.

Denní dávka inhibitorů vstřebávání sterolů se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg, s výhodou 0,25 až 50 mg a zvláště přibližně 10 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

4444444 44 4 44 44

Při podávání farmaceuticky přijatelných solí svrchu uvedených látek se uváděná hmotnost týká hmotnosti volné kyseliny nebo baze, tvořící sůl.

Podle jednoho z možných provedení vynálezu mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat například inhibitory biosyntézy cholesterolu a/nebo látky, snižující koncentraci lipidů, tak jak byly svrchu popsány.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů biosyntézy cholesterolu, tyto látky se podávají v kombinaci s aktivátorem receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu popsány.

Z inhibitorů biosyntézy cholesterolu pro uvedené použití lze uvést kompetitivní inhibitory HMG CoA reduktázy, která tvoří omezující stupeň v biosyntéze cholesterolu, zejména pokud jde o rychlost biosyntézy, dále inhibitory synthetázy skvalenu, inhibitory epoxidázy skvalenu a směsi těchto látek. Neomezující příklady inhibitorů HMG CoA reduktázy zahrnují statiny, například lovastatin, dodávaný pod názvem Mevacor^R (Merck & Co), pravastatin, dodávaný pod názvem Pravachol^R (Bristol Meyers Squibb), fluvastatin, simvastatin, dodávaný například pod názvem Zocor^R (Merc & Co), atorvastatin, cerivastatin, CI-981, rivastatin, chemicky sodná sůl 7-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl) -3,5-dihydroxy-6-heptanoátu, rosuvastatin, pitavastatin, například NK-104 (Negma Ková, Japonsko) , dále je možno ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · ··· ·

9 99 · · · ·· · • · · · · · · · · · • · · 9 · ···· ••••••9 99 9 99 99 použít inhibitory HMG CoA syntetázy, například L-659699, chemicky jde o kyselinu (E,E)-11-[3'R-(hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undekandikarboxylová, dále inhibitory syntézy skvalenu, například skvalestatin 1 a také inhibitory epoxidázy skvalenu, například NB-598, chemicky jde o (E)-N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3 - [(3,3'-bithiofen-5-yl) methoxy] benzenmethanaminhydrochlorid a další inhibitory biosyntézy sterolů, například DMP-565. Výhodnými inhibitory HGM CoA reduktázy jsou lovastatin, pravastatin a simvastatin, nejvýhodnější je simvastatin.

Obecně se může celková denní dávka inhibitoru biosyntézy cholesterolu pohybovat v rozmezí 0,1 až 160 mg denně, s výhodou 0,2 až 80 mg denně jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách.

Podle dalšího výhodného provedení obsahuje prostředek nebo kombinace podle vynálezu sloučeninu vzorce II v kombinaci s jedním nebo větším počtem látek, modifikujících složení krve a jedním nebo větším počtem inhibitorů biosyntézy cholesterolu. Inhibitorem biosyntézy cholesterolů je s výhodou jeden nebo větší počet inhibitorů HMG CoA reduktázy, například lovastatin, pravastatin a/nebo simvastatin.

Podle dalšího provedení mohou farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu dále obsahovat kyselinu nikotinovou, to znamená niacin a/nebo její deriváty, které se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly uvedeny svrchu.

• · a· • · ··· · • · · · · 9 9 9 9

9999 999 9 9 · · · ··

Derivátem kyseliny nikotinové se rozumí sloučenina, která obsahuje pyridin-3-karboxylátovou nebo pyrazin-2-karboxylátovou strukturu, může jít o volnou kyselinu, soli, estery, podvojné ionty a popřípadě tautomery. Jako příklady těchto derivátů lze uvést niceritrol, nicofuranosu a acipimox, chemicky 5-methylpyrazin-2-karboxylovou kyselinu ve formě 4-oxidu. Kyselina nikotinová a její deriváty vyvolávají inhibici produkce VLDL a příslušného metabolitů LDL v játrech a zvyšují koncentraci HDL a apo A-l. Jako příklad běžně dodávaného produktu s obsahem kyseliny nikotinové lze uvést tablety s prodlouženým účinkem, dodávané pod názvem Niaspan^R (Kos).

Obecně lze uvést, že celková denní dávka kyseliny nikotinové nebo jejího derivátu se pohybuje v rozmezí 500 až 10000 mg/den, s výhodou 1000 až 8000 mg a zvláště 3000 až 6000 mg jednorázově nebo ve dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů ACAT, to znamená AcylCoA: cholesterol-O-acyltransferázy, které mohou snižovat koncentraci LDL a VLDL, tyto inhibitory se podávají spolu s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu uvedeny. ACAT je enzym, odpovědný za esterifikaci přebytků nitrobuněčného cholesterolu, může také snižovat syntézu VLDL, který je produktem esterifikace cholesterolu a dále snižovat přílišnou produkci lipoproteinů, obsahujících apo B-100,

Jako neomezující příklady použitelných inhibitorů ACAT je možno uvést avasimibe, to znamená 2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny [ [2,4,6-tris(100 0000 • 0 0

0 00

-methylethyl) fenyl] acetyl] sulfamové, dříve uváděný jako Cl-1011, dále HL-004, lecimibide (DuP-128) a Cl-277082, chemicky jde o N-(2,4-difluorfenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl) fenyl]methyl] -N-heptylmočovinu, podobné látky jsou popsány také v publikaci P. Chang a další, Current, New and Future Treatment in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs 2000 Jul, 60 (1), 55-93.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat probucol nebo jeho deriváty, například AGI-1067 a další deriváty, popsané v US 6121319 a US 6147250, tyto látky mohou snižovat koncentraci LDL při podávání spolu s inhibitory vstřebávání sterolů.

Celková denní dávka probucolu nebo jeho derivá-tů se může pohybovat v rozmezí 10 až 2000 mg, s výhodou 500 až 1500 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo léčebné kombinace dále obsahovat aktivátory receptorů pro lipoprotein s nízkou hustotou, LDL, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Jako neomezující přípravky použitelných aktivátorů receptorů LDL je možno uvést HOE-402, jde o imidazolidinylpyrimidinový derivát, který přímo stimuluje účinnost receptorů LDL, jak je popsáno v publikaci M. Huettinger a další, Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993, 13, 1005-12.

99·· 9· ···· 99 ···· • · · · · · · · 9 • · ·· · · φ 9 9 9 • 99999 999 9

9999 9999

999999· ·· · ·· ··

Celková denní dávka aktivátorů receptorů LDL se může pohybovat v rozmezí 1 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat rybí tuk, obsahující Omega 3 mastné kyseliny, 3-PUFA, které snižují koncentraci VLDL a triglyceridů, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání sterolů. Obvykle se celková denní dávka rybího tuku nebo Omega 3 mastných kyselin pohybuje v rozmezí 1 až 30 g denně jednorázově nebo ve dvou až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat přírodní ve vodě rozpustnou vlákninu, například psyllium, guar, oves a pektin, které mohou snižovat koncentraci cholesterolu při podávání společně nebo v kombinaci se svrchu uvedeným inhibitory vstřebávání sterolů. Celková denní dávka přírodních ve vodě rozpustných vláken se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 g denně jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinaci podle vynálezu dále obsahovat rostlinné steroly, rostlinné stanoly a/nebo estery rostlinných stanolů s mastnými kyselinami, může jít například o sitostanolester, užívaný v margarinu typu Benecol^R, který může snižovat koncentraci cholesterolu při současném podávání nebo v kombinaci se svrchu popsanými inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se může celková denní dávka rostlinných sterolů, rostlinných stanolů a/nebo esterů mastných kyselin

4«·· *· ··«· 4* 4444 • 44 · 4 444 4

4444 44 4 44 4

44444 444 4

4444 4444

4 44444 44 4 44 44 s rostlinnými stanoly pohybovat v rozmezí 0,5 až 20 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat antioxidační látky, například probucol, tokoferol, kyselinu askorbovou, beta-karoten, selen nebo vitaminy, například vitamin Bé nebo B12, tyto látky mohou být podávány společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se celková denní dávka antioxidačních látek nebo vitaminů bude pohybovat v rozmezí 0,05 až 10 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek podle vynálezu dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, sekvestrujících žlučové kyseliny v kombinaci nebo pro společné podávání s jedním nebo větším počtem inhibitorů vstřebávání sterolů.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, jsou schopné vázat žlučové kyseliny ve střevech a tak přerušují jejich enterohepatický oběh a způsobují zvýšené vylučování steroidů ve výkalech. Použití těchto látek je žádoucí vzhledem k jejich nesystemickému způsobu účinku. Látky, sekvestrující žlučové kyseliny snižují koncentraci cholesterolu v játrech a vyvolávají syntézu apo B/E (LDL) receptorů, které jdou schopné vázat LDL z plasmy, čímž dále dochází ke snížení koncentrace cholesterolu v krevním oběhu.

Jako neomezující příklady látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je možno uvést cholestyramin, kopolymer styrenu a divinylbenzenu, obsahující kvarterní amoniové ·· ·♦♦« • · • 999 •* 9 99 9 kationtové skupiny schopné vázat žlučové kyseliny. Z prostředků, které tuto látku obsahují, lze uvést Questran^Rnebo Questran light^R (Bristol-Myers Squibb), colestipol, kopolymer diethylentriaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu, například tablety Colestid^R (Pharmacia), colesevelamhydrochlorid, například tablety WelChol^R, jde o polyallylaminhydrochlorid, zesítěný epichlorhydrinem a alkylovaný 1-bromdekanem a (6-bromhexyl)-trimethylamoniumbromidem (Sankyo) , dále jde o ve vodě rozpustné deriváty, například 3,3-ionen,

N-(cykloalkyl)alkylaminy a poliglusam, nerozpustné kvarternizované polystyreny, saponiny a jejich směsi. Další použitelné látky, sekvestrující žlučové kyseliny jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 97/11345 a WO 98/57652 a také v US 3692895 a US 5703188. Vhodné anorganické látky, sekvestrující cholesterol zahrnují salicylát vismutu, montmorillonitovou hlinku, hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, tyto látky jsou obecně užívány pro snížení kyselosti žaludeční šťávy.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, se podávají v účinném množství pro zlepšení specifického chorobného stavu, například v denní dávce s výhodou 1 až 50 g a zvláště 2 až 16 g, tato dávka se podává najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo léčebně účinné kombinace mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet aktivátorů receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomů PPAR. Tyto aktivátory působí na receptory agonístickým způsobem. Byly identifikovány tři podtypy PPAR, které byly označeny jako PPARa, PPARy a PPARó. Je nutno uvést, že PPAR5 je v literatuře uváděn také jako <9 9999 « · • ··* «9 9999 •9 9 9*9

9 9 9 9

9 9 9

99999« 99

ΡΡΑίφ a jako NUC1, takže všechny tři názvy se týkají téhož receptorů.

PPARa řídí metabolismus lipidů. PPARa je aktivován fibráty a řadou mastných kyselin se středním a dlouhým řetězcem a účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin. Podtyp PPARy se účastní při aktivaci diferenciace adipocytů a neúčastní se stimulace proliferace peroxisomů v játrech. PPARó byl identifikován jako látka, zvyšující koncentraci lipoproteinů s vysokou hustotou, HDL u člověka, jak je popsáno například v dokumentu WO 97/28149.

Sloučeniny, aktivující PPARa je možno využít například ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení koncentrace LDL a zvýšení koncentrace HDL. Použitelnými látkami pro tuto aktivaci jsou deriváty kyseliny fibrinové nebo fibráty.

Jako neomezující příklady fibrátů je možno uvést clofibrát, jde o ethyl-2 -(p-chlorfenoxy)-2-methylpropionát, dodávaný například jako kapsle pod názvem Atromid-S^R(Wyeth-Ayerst), dále gemfibrozil, kyselina

5-(2,5-dimethylfenoxy)-2,2-dimethylpentanová, dodávaná ve formě tablet pod názvem Lopid^R (Parke Davis), ciprofibrát podle US 3948973, C.A.S. registr č. 52214-84-3, bezafibrát podle US 3781328, C.A.S. registr č. 41859-67-0, clinofibrát podle US 3716583, C.A.S. registr č. 30299-08-2, binifibrát podle BE 884722, C.A.S. registr č. 69047-39-8, lifibrol, C.A.S. registr č. 96609-16-4, fenofibrát, jde o

1-methylethylester kyseliny 2-[4-(4-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropanové, běžně dodávaný pod názvem Tricor^R (Abbott Laboratories), dále je možno uvést prostředek Lipanthyl^R, ·· ··*·· • * · • · « ·· ···· • » · •· to·*· · · • · ♦

· · · ·· ♦· jde o mikronizovaný fenofibrát (Laboratoire Founier,

France) a směsi těchto látek. Tyto sloučeniny je možno použít v různých formách, například ve volné formě, ve formě solí, racemátů, enanciomerů, podvojných iontů a tautomerů.

Dalšími příklady aktivátorů PPARa, použitelných pro účely vynálezu mohou být vhodné fluorfenylové sloučeniny, tak jako jsou popsány v US 6028109, dále některé substituované fenylpropionové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/75103, další aktivátory PPARa jsou popsány v mezinárodní přihlášce WO 98/43081.

Neomezující příklady vhodných aktivátorů PPARy zahrnují deriváty glitazonů nebo thiazolidindionů, například troglitazon, 5-[ [4-[3,4-dihydro-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) methoxy] fenyl] methyl] -2,4-thiazolidindion (Parke-Davis), rosiglitazone, 5-[ [4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] fenyl] methyl] -2,4-thiazolidindion-(Z)-2-butendioát), běžně dodávaný pod názvem Avandia^R jako maleát (SmithKline Beecham) a také pioglitazon, dodávaný jako piaglitazonhydrochlorid pod názvem Actos™ (Takeda Pharmaceuticals), chemicky jde o 5-[ [4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] fenyl] methyl] -2,4-thizolidindionmonohydrochlorid. Dalšími použitelnými thiazolidindionovými deriváty jsou například ciglitazon, englitazon, darglitazon a BRL 49653 podle WO 98/05331. Dále může jít o aktivátory PPARy popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/76488 a aktivátory PPARy, popsané v dokumentu US 5994554.

·· ··· ·

Další použitelné aktivátory PPARy zahrnují některé sloučeniny typu acetylfenolů, popsané v US 5859051, chinolinfenylové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 99/20275, arylové sloučeniny podle dokumentu WO 99/38845, některé 1,4-disubstituované fenylové deriváty podle WO 00/63161, některé arylové sloučeniny podle WO 01/00579, deriváty kyseliny benzoové podle WO 01/12612 a podle WO 01/12187 a také substituované deriváty kyseliny 4-hydroxyfenylaIkonové podle WO 97/31907.

Sloučeniny, aktivující PPARó mimo jiné snižují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL. Jako příklady těchto aktivátorů je možno uvést thiazolové a oxazolové deriváty, například sloučeniny podle C.A.S. registru č. 317318-32-4, popsané v přihlášce WO 01/00603, některé kyseliny fluor-, chlor- nebo thiofenoxyfenyloctové, popsané v dokumentu WO 97/28149 a také vhodné β-neoxidovatelné analogy mastných kyselin, popsané v US 5093365. Použitelné jsou také aktivátory PPARó, popsané v dokumentu WO 99/04815.

Mimoto je možno pro účely vynálezu využít také sloučeniny, které aktivují různé kombinace PPARa, PPARy a PPARÓ. Jako příklady lze uvést některé substituované arylové sloučeniny, podle US 6248781, WO 00/23416,

WO 00/23415, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 a WO 00/63153. Uvádí se, že tyto látky jsou schopné aktivovat PPARa a/nebo PPARy. Další příklady aktivátorů PPARa a/nebo PPARy zahrnují sloučeniny podle WO 97/25042 a také aktivátory podle WO 00/63190. Dále je možno použít aktivátory podle WO 01/21181, biaryloxathiazolové • · • ··· sloučeniny, popsané WO 01/16120, sloučeniny podle dokumentů WO 00/63196 a WO 00/63209, dále substituované 5-aryl-2,4-thiazolidindionové sloučeniny podle US 6008237, arylthiazolidindionové a aryloxazolidindionové sloučeniny podle WO 00/78312 a WO 00/78313, dále GW2331, chemicky deriváty kyseliny (2-(4-[difluorfenyl]-1-heptylureido)ethyl]fenoxy]-2-methylmáselné podle

WO 98/05331, arylové sloučeniny podle US 6166049, oxazolové sloučeniny podle WO 01/17994 a dithiolanové sloučeniny podle WO 01/25225 a WO 01/25226.

Další použitelné aktivátory PPAR zahrnují substituované benzylthiazolidin-2,4-dionové sloučeniny podle WO 01/14349, WO 01/14350 a WO 01/04351, dále merkaptokarboxylové sloučeniny podle WO 00/50392, ascofuranonové sloučeniny podle WO 00/53563, karboxylové sloučeniny podle WO 99/46232, sloučeniny podle WO 99/12534, benzenové deriváty podle WO 99/15520, o-anisamidové deriváty podle WO 01/21578 a aktivátory PPAR podle WO 01/40192.

Uvedené aktivátory se podávají v účinných dávkách, denní dávka se například pohybuje v rozmezí 50 až 3000 mg denně, s výhodou 50 až 2000 mg denně jednotlivě nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku vždy stanoví ošetřující lékař a je závislá na řadě faktorů, například na účinnosti zvolené látky, na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a na reakci nemocného na léčení.

Podle dalšího výhodného provedení může prostředek nebo farmaceutická kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů transportu žlučové kyseliny v ileu, IBAT, nebo inhibitorů transportu žluči, závislých na • ·· · sodíku, ASBT, tyto inhibitory se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolu tak, jak byly uvedeny svrchu. Inhibitory IBAT mohou způsobit inhibici transportu žlučových kyselin, a tak snižovat koncentrací LDL cholesterolu. Jako příklady vhodných inhibitorů IBAT lze uvést benzothiepiny, například sloučeniny se strukturou

2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothietin-1,1-dioxidu, popsané v dokumentu WO 00/38727.

Celková denní dávka inhibitorů IBAT se obvykle pohybuje v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg jednorázově nebo rozděleně ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů proteinu pro přenos cholesterylesterů, CETP, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými modifikátory složení krve. CETP je zodpovědný za změny přenosu cholesterolu a za změny HDL a triglyceridů ve VLDL.

Jako neomezující příklady vhodných inhibitorů CETP lze uvést látky, popsané v dokumentech WO 00/38721 a US 6147090. Také inhibitory pankreatické hydrolázy cholesterylesterů, pCEH, například WAY-121898 je možno podávat společně nebo v kombinaci s aktivátory receptorů pro aktivaci proliferátoru peroxisomů a s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu popsány.

Celková denní dávka inhibitorů CETP se může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,5 až 20 mg jednorázově nebo v dílčích dávkách.

• · ··· · • ·

Podle vynálezu je také možno použít prostředky nebo léčebné kombinace, které dále obsahují látky, nahrazující hormony. Vhodnými látkami pro toto použití jsou androgeny, estrogeny, progestiny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty. Je možno použít i kombinace těchto látek.

Dávky androgenů a estrogenů v kombinacích se pohybují v rozmezí 1 až 4 mg pro androgen a 1 až 3 mg pro estrogen. Je možno použít kombinace androgenu a esterogenu, například kombinace esterifikovaných estrogenů (estronsulfát sodný a ekvilinsulfát sodný) a methyltestosteronu (17-hydroxy-17methyl-(17B)-androst-4-en-3-on) , (Solvay Pharmaceuticals, lne., Marietta, GA), kombinace se dodává pod názvem Estratest.

Estrogeny a kombinace estrogenů se mohou podávat v dávkách 0,01 až 8 mg, s výhodou 0,3 až 3,0 mg. Dále budou uvedeny použitelné kombinace estrogenů a vhodné estrogeny:

a) směs 9 syntetických estrogenních látek, zahrnující estronsulfát sodný, ekvilinsulfát sodný,

17ct-dihydroekvilinsulfát sodný, 17cc-estradiolsulfát sodný, 17p-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-dihydroekvileninsulfát sodný, 17p-dihydroekvileninsulfát sodný, ekvílenninsulfát sodný a 17p~estradiolsulfát sodný, tato směs se dodává pod názvem Cenestin (Duramed Pharmaceuticals, lne., Cincinnati, OH) ,

b) ehinylestradiol (Schering Plough Corporation,

Kenilworth, NJ), obchodní název Estinyl,

c) kombinace esterifikovaných estrogenů, jako estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného, dodává se pod názvem Estratab (Solvay) a pod názvem Menest (Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) , ···· • · · ·

d) estropipat (piperazinestra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-(sulfoxy)-estronsulfát), sloučenina se dodává pod názvem Ogen (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ) a pod názvem Ortho-Est (Women First Health Care, lne., San Diego, CA),

e) konjugované estrogeny (17cc-dihydroekvilin, 17a-estradiol a 17p-dihydroekvilin) , tyto estrogeny se dodávají pod názvem Premarin (Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals,

Philadelphia, PA).

Progestiny a estrogeny mohou být rovněž podávány v různých dávkách, obvykle jde o 0,05 až 2,0 mg progestinu a 0,001 až 2 mg estrogenu, výhodné jsou dávky 0,1 mg až 1 mg progestinu a 0,01 mg až 0,5 mg estrogenu. Jako příklady kombinací progestinu a estrogenu je možno uvést následující kombinace:

a) kombinace estradiolu a norethindronu, chemicky

17p-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-onu, kombinace se dodává pod obchodním názvem Activella (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ),

b) kombinace levonorgestrelu, chemicky d(-)-13P-ethyl-17a-ethinyl-17p-hydroxygon-4-en-3-onu a etradiolu, kombinace se dodává pod názvem Alesse (Wyeth-Ayerst), pod názvem Levora a Trivora (Watson Laboratories lne., Corona, CA, pod obchodním názvem Nordette (Monarch Pharmaceuticals) a pod obchodním názvem Triphasil (Wyeth-Ayerst) ,

c) kombinace ethinyldiolacetátu, chemicky 19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3P~17-dioldiacetátu a ethinylestradiolu, kombinace se dodává pod názvem Demulen (G. D. Searle & Co., Chicago, IL) a pod názvem Zovia (Watson),

d) kombinace desogestrelu, chemicky 13-ethyl-11-methylen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-2 0-in-17-olu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Desogen a Mircette

(Organon) a pod názvem Ortho-Cept (Ortho-McNeil

Pharmaceutical, Raritan, NJ),

e) kombinace norethindronu a ethinylestradiolu, která se dodává pod názvem Estrostep a Femhrt (Parke-Davis, Morris Plains, NJ) , pod názvem Microgestin, Necon a Tri-Norinyl (Watson) , pod názvem Modicon a Ortho-Novum (Ortho-McNeil) a pod názvem Ovcon (Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ) ,

f) kombinace norgestrelu, chemicky (+)-13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-onu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvy Ovral a Lo/Ovral (Wyeth-Ayerst) a pod názvem Ogestrel a Low-Ogestrel (Watson) ,

g) kombinace norethindronu, ethinylestradiolu a mestranolu, dodává se pod názvy Brevicon a Norinyl (Watson),

h) kombinace ΐνβ-estradiolu, chemicky estra-1,3,5 (10)-trien-3,17P-diolu a mikronizovaného norgestimatu, chemicky 17a-17- (acetyloxy) -13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oximu, dodává se pod názvem Ortho-Prefest (Ortho-McNeil),

i) kombinace norgestimatu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen (Ortho-McNeil) a

j) kombinace konjugovaných estrogenů, estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného a medroxyprogesteronacetátu, chemicky 17- (acetyloxy) -6-methyl-6a-pregn-4-en-3,20-dion, kombinace se dodává pod názvem Premphase a Prempro (Wyeth-Ayerst).

Obecně se dávka progestinu může pohybovat v rozmezí 0,05 mg až 10 nebo až 200 mg v případě, že se podává mikronizovaný progesteron. Jako příklady progestinů je možno uvést norethindron, dodávaný ESI Lederle lne. Philadelphia PA pod názvem Aygestin, firmou Ortho-McNeil ·· ···· ·· ···· *· ···· • · · · · · · · · • · ·· · · · ·· ·

pod obchodním názvem Micronor a firmou Watson pod obchodním názvem Nor-QD, dále je možno uvést norgestrel, který se dodává od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodním názvem Ovrette, mikronizovaný progesteron, chemicky pregn-4-en-3,20-dion, dodávaný firmou Solvay pod názvem Prometrium a medroxyprogesteronacetát, který dodává Pharmacia & Upjohn pod obchodním názvem Provera.

Prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, bránicích vzniku obezity. Jde o látky, které snižují příjem energie nebo potlačují chuč k jídlu nebo také látky, které zvyšují výdej energie nebo rozdělují živiny. Může jít o noradrenergní látky, jako je diethylpropion, mazindol, fenylpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamintartrát, metamfetamin, fendimetrazin a jeho tartrát, dále může jít o serotonergní látky, jako jsou sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin, fluoxetin, fluvoxamin a paroxtin, termogenní látky, jako efedrin, kofein, theofyllin a selektivní β3-adrenergní látky, dále může jít o α-glokátory, látky, antagonizující kainit nebo receptor AMPA, látky, napodobující receptory lipolýzy a leptinu, inhibitory enzymu fosfodiesterázy, sloučeniny s nukleotidovou sekvencí mahogany genu, polypeptidy s účinkem růstového faktoru 10 fibroblastů, inhibitory monoaminooxidázy, jako befloxaton, moclobemid, brofaromin, fenoxatin, esupron, befol, toloxaton, pirlindol, amiflamin, sercloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid a caroxazon, sloučeniny, zvyšující metabolismus lipidů, například látky typu evodiaminu a inhibitory lipázy, jako orlistat. Celková denní dávka těchto látek se může pohybovat v rozmezí 1 až 3000 mg, s výhodou 1 až 1000 mg a zvláště 1 až 200 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

·· ···· ·· ·*·· ·· ·♦·· • · • ttt

9 9 9 9 9 ··· · • 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 99

Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky pro léčení chorobných stavů kardiovaskulárního systému, které jsou chemicky odlišné od substituovaných azetidinonů a substituovaných β-laktamových sloučenin, jako jsou svrchu uvedené sloučeniny vzorce I až XI a aktivátorů receptorů PPAR, tak jak byly uvedeny svrchu. Z těchto látek je možno uvést blokátory vápníkových kanálů, jako jsou clentiazemmaleát, amlodipinbesylát, isradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipinhydrochlorid, diltiazemhydrochlorid, belfosdil, verapamilhydrochlorid nebo fostedil, dále adrenergní blokátory, jako jsou fenspiridhydrochlorid, labetalolhydrochlorid, proroxan, alfuzosinhydrochlorid, acebutolol, acebutololhydrochlorid, alprenololhydrochlorid, atenolol, bunololhydrochlorid, carteololhydrochlorid, celiprololhydrochlorid, cetamololhydrochlorid, ciprololhydrochlorid, dexpropranolhydrochlorid, diacetololhydrochlorid, dilevalolhydrochlorid, esmololhydrochlorid, exaprololhydrochlorid, flestololsulfát, labetalolhydrochlorid, levobetaxololhydrochlorid, levobunololhydrochlorid, metalolhydrochlorid, metoprolol, metoprololtartrát, nadolol, pamatololsulfát, penbutolol sulfát, practolol, propranololhydrochlorid, sotalolhydrochlorid, timolol, timololmaleát, tiprenololhydrochlorid, tolamolol, bisoprolol, bisoprololfumarát nebo nebivolo, dále může jít o adrenergní stimulační látky, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotenzinu ACE, jako benazeprilhydrochlorid, benazeprilát, captopril, delaprilhydrochlorid, sodnou sůl fosinoprilu, libenzapril, moexiprilhydrochlorid, pentopril, prindopril, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, •4 4444 44 «444 44 4V44 ··· ·4 444 4

4444 44 4 · 4 4

4444« 444 4 • 4444 4444 ···· ··· 4· 4 44 44 spiraprilhydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enlaprilmaleát, lisinopril, vápenatou sůl zofenaprilu, perindoprilerbumin, použít je možno také antihypertenzivní látky, jakou jsou althiazid, benzthiazid, captopril, carvedilol, sodná sůl chlorothiazidu, clonidinhydrochlorid, cyclothiazid, delaprilhydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, doxazosinmesylát, sodná sůl fosinoprilu, guanfacinhydrochlorid, methyldopa, metoprololsukcinát, moexiprilhydrochlorid, monatepilmaleát, pelanserinhydrochlorid, fenoxybenzaminhydrochlorid, prazosinhydrochlorid, primidolol, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, terazosinhydrochlorid, candesartan, candesartancilexetil, telmisartan, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, bevantololhydrochlorid, dále látky, antagonizující receptor angiotensinu II, jako jsou candesartan, irbesartan, draselná sůl losartanu, candesartancilexetil nebo telmisartan, látky proti angine pectoris, jako jsou amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, betaxololhydrochlorid, bevantololhydrochlorid, butoprozinhydrochlorid, carvedilol, cinapazetmaleát, metoprololsukcinát, molsidomin, monatepil maleát, primidolol, ranolazinhydrochlorid, tosifen nebo verapamilhydrochlorid, látky, rozšiřující koronární cévy, jako jsou fostedil, azaclorzinhydrochlorid, chromonarhydrochlorid, clonitrát, diltiazemhydrochlorid, dipyridamol, droprenilamin, erythrityltetrahydrát, isosorbiddinitrát, isosorbit mononitrát, lidoflazin, mioflazinhydrochlorid, mixidin, molsidomin, nicorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglycerin, oxprenolol hydrochlorid, pentrinitrol, perhexilinmaleát, prenylamin, propatylnitrát, terodilinhydrochlorid, tolamolol nebo verapamil a také diuretika, jde například o kombinační ·4*4

9 • 999

9**9

9999 999

9· « • 9 99 produkt hydrochlorothiazidu a spironolaktonu nebo hydrochlorothiazidu a triamterenu.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky, snižující koncentraci cukru v krvi u člověka. Tyto antidiabetické látky jsou například látky, které současně snižují příjem energie nebo potlačují chuť k jídlu, nebo látky, které zvyšují energetický výdej. Vhodnými antidiabetickými látkami pro toto použití jsou například látky ze skupiny sulfonylmočovina, jako je acetohexamid, chlorpropamid, gliamilid, gliclazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenclamid, tolazamid a tolbutamid, dále meglitinid, například repaglinid a nateglinid, látky ze skupiny biguanidů, jako metformin a buformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako jsou acarbosa, miglitol, camiglibosa a voglibosa, některé látky ze skupiny peptidů, jako jsou amlintid, pramlintid, exendin a GLP-1 agonistické peptidy a také perorálně aplikovatelný inzulín nebo prostředky s obsahem inzulínu, který se uvolní až ve střevech. Celková denní dávka antidiabetických látek se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Prostředky a léčebné kombinace podle vynálezu s obsahem svrchu popsaných inhibitorů vstřebávání sterolů jsou také vhodné pro léčení nebo prevenci zánětu cév nebo pro snížení koncentrace c-reaktivních proteinů u savců. Cévní záněty zahrnují poškození cév a současné poškození tkání, zásobovaných těmito cévami. Například cholesterylestery jsou hlavní složkou atherosklerotických poškození, v jejichž důsledku dochází k zánětům cév a k vzestupu koncentrace c-reaktivních proteinů v plasmě. V

9« 9999 • 9 9 • 999

9999 99 9999 • 9 9 t 9 · • · * 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 případě inhibice tvorby cholesterylesterů a snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru je možno dosáhnout také inhibice progrese tvorby atherosklerotického poškození a tím léčení nebo prevence cévního zánětu. Při použití těchto látek je možno snížit koncentraci c-reaktivních proteinů v krevním oběhu savců až na méně než 3,4 mg/dl, s výhodou 1,0 mg/dl a zvláště na méně než 0,4 mg/dl.

Směsi kterýchkoliv ze svrchu uvedených účinných látek je možno použít společně v prostředcích a léčebných kombinacích podle vynálezu.

Prostředky a léčebné kombinace podle vynálezu je možno savcům podávat v účinném množství k léčení chorobných cévních stavů. Prostředky se podávají tak, aby bylo dosaženo styku účinných látek s požadovaným místem působení v organismu, například s krevní plasmou, játry nebo tenkým střevem savce.

Denní dávka různých prostředků a kombinací může být podávána jednorázově nebo rozděleně v několika dílčích dávkách. Tyto dílčí dávky mohou být podávány například 2 až 6krát denně. Prostředky je také možno zpracovat na prostředky s prodlouženou dobou uvolňování účinné látky. V případě, že se aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a inhibitor vstřebávání sterolu podávají odděleně, nemusí být počet dávek každé z uvedených složek v průběhu dne totožný, protože jedna ze složek může mít delší dobu působení a bude možno ji proto podávat méně často.

Farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet farmaceuticky přijatelných nosičů, přísad a/nebo pomocných látek. Jako neomezující příklady farmaceutických nosičů je možno použít některé pevné látky a/nebo kapaliny, jako jsou ethanol, glycerol, voda a podobně. Množství nosiče v prostředku se může pohybovat v rozmezí 5 až 99 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku nebo kombinace. Jako příklady pomocných prostředků nebo přísad lze uvést netoxická kompatibilní plniva, dále pojivá, jako škrob, desintegrační činidla, pufry, konzervační činidla, antioxidační látky, kluzné látky, látky pro úpravu chuti, zahušťovadla, barviva, emulgátory a podobně. Množství pomocné látky nebo přísady může tvořit 0,1 až 90 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku nebo kombinace. Je zřejmé, že množství nosičů, pomocných látek a přísad se může měnit v širokém rozmezí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat v jakýchkoliv vhodných lékových formách, například v případě perorálního podání může jít o kapsle, tablety, prášky, suspenze nebo roztoky. Tyto lékové formy je možno připravit běžnými postupy. Dále bude uvedeno několik příkladů pro přípravu těchto lékových forem.

Dále jsou uvedeny příklady lékových forem podle vynálezu. Pod pojmem „účinná sloučenina I se rozumí svrchu popsané inhibitory vstřebávání sterolů. Pod pojmem „účinná sloučenina II se rozumí modifikátory složení krve, které byly rovněž svrchu popsány.

• ·· · • · ·

Tablety

č. složka_mg/tableta

1	účinná látka I	10
2	monohydrát laktózy NF	55
3	mikrokrystalická celulóza NF	20
4	polyvinylpyrrolidon (K29-32) USP	4
5	sodná sůl zesítěné karmelózy NF	8
6	laurylsulfát sodný	2
7	stearát hořečnatý	1
	Celkem	100

Podle vynálezu je tabletu se svrchu uvedeným složením možno podávat současně s tabletou, kapslí a podobně, obsahující příslušnou dávku účinné látky II, například s obsahem svrchu popsané látky, modifikující složení krve.

Způsob výroby

Složka č. 4 se smísí s čištěnou vodou ve vhodném mísícím zařízení, čímž se získá roztok pojivá. Tento roztok se postřikem nanese na složky 1, 2 a 6 a na část složky 5 ve vířivé vrstvě, pak se na stejné složky ještě nanese voda k získání granulátu. Složky se ponechají ve vířivé vrstvě až do usušení vlhkého granulátu. Suchý granálát se nechá projít sítem a smísí se složkou 3 a zbytkem složky 5. Nakonec se přidá složka 7 a granulát se promísí a pak se lisuje na vhodném tabletovacím stroji na tablety požadovaného rozměru a hmotnosti.

V případě současného podávání v oddělených tabletách nebo kapslích obsahují příslušné prostředky například inhibitor vstřebávání cholesterolu, tak jak byl uveden svrchu a aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem • · · · peroxisomu, tak jak byl uveden svrchu. V případě, že se obě účinné látky podávají v jediném prostředku, je možno svrchu uvedenou tabletu snadno modifikovat.

Vzhledem k tomu, že se vynález týká farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorobných stavů, například pro snížení koncentrace sterolů, zvláště cholesterolu v krevní plasmě při předpokládaném podávání kombinace účinných látek, kde účinné složky mohou být podávány společně nebo odděleně, týká se vynález také farmaceutických prostředků ve formě specifických balení. Může jít například o balení, které obsahuje dvě oddělené složky, to znamená farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden aktivátor receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a alespoň jeden prostředek, obsahující inhibitor vstřebávání sterolů. Takové balení bude rovněž obsahovat návod k použití jeho oddělených složek. Balení tohoto typu je zvláště výhodné v případě, že je nutno oddělené složky podávat v odlišných lékových formách, například perorálně a parenterálně nebo v odlišných intervalech v průběhu dne.

Prostředky a kombinace podle vynálezu mohou vyvolat inhibici vstřebávání cholesterolu ve střevech u savců, jak bude dále uvedeno, takže farmaceutické prostředky a kombinace je možno použít k léčení a/nebo prevenci chorobných stavů, například chorobných stavů cév, jako jsou atheroskleróza, hypercholesterolemie, hypersitosterolemie, mrtvice, obezita a obecně ke snížení koncentrace cholesterolu u savců, zvláště u člověka.

Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou snížit koncentraci alespoň jednoho sterolu v krevní ·« ·«·· ·9 ···· «· ···· »·· · · ··· · ···· ·· · · · · • ····· ··· · • · · · · · · · · ·· plasmě a/nebo ve tkáních. Může jít o fytosteroly, jako jsou sitosterol, campesterol, stigmasterol a avenosterol a/nebo alespoň jeden stanol, jako jsou 5a-stanoly, jako cholestanol, 5a-campestanol nebo 5a-sitostanol, může jít také o směsi těchto látek, popřípadě v kombinaci s cholesterolem. Koncentraci v plasmě a/nebo v tkáních je možno snížit podáváním účinného množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku nebo farmaceutické kombinace s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu. Snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních může tvořit 1 až 70 %, obvykle 10 až 50 % koncentrace, naměřené před podáváním alespoň jednoho farmaceutického prostředku svrchu uvedeného složení. Způsoby měření celkové koncentrace cholesterolu a LDL cholesterolu v krvi jsou známé a jsou uvedeny například v mezinárodní přihlášce WO 99/38498, str. 11. Způsoby měření koncentrace jiných sterolů v krevním séru jsou uvedeny v publikaci H. Gylling a další, Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40, 593-600, 1999.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny procentuální údaje a podíly v průběhu přihlášky i v příkladové části jsou hmotnostní.

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučeniny vzorce II

Stupeň 1: K roztoku 41 g, 0,25 mol (S)-4-fenyl-2• · · ·

-oxazolidinonu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 2,5 g, 0,02 mol 4-dimethylaminopyridinu a 84,7 ml, 0,61 mol triethylaminu a reakční směs se zchladí na 0 °C. Přidá se 50 g, 0,3 mol methyl-4-(chlorformyl)butyrátu ve formě roztoku v 375 ml methylenchloridu po kapkách v průběhu 1 hodiny a reakční směs se nechá zteplat na 22 °C. Po 17 hodinách se přidá ještě 100 ml 2N roztoku kyseliny sírové ve vodě, vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá semikrystalický produkt.

Stupeň 2: K roztoku 18,2 ml, 0,165 mol chloridu titaničitého v 600 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 16,5 ml, 0,055 mol isopropoxidu titaničitého. Po 15 minutách se přidá 49,0 g, 0,17 mol produktu ze stupně 1 v roztoku ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se přidá

65,2 ml, 0,37 mol diisopropylethylaminu DIPEA a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se zchladí na -20 °C a přidá se 114,3 g, 0,37 mol pevného

4-benzyloxybenzeliden(4-fluor)anilinu. Pak se reakční směs 4 hodiny energicky míchá při teplotě -20 °C, po této době se přidá kyselina octová v roztoku methylenchloridu po kapkách v průběhu 15 minut, reakční směs se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 2N H₂SO₄. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se vrstvy oddělí, promyjí se vodou a organická vrstva se vysuší. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá čistý meziprodukt.

Stupeň 3: K roztoku 8,9 g, 14,9 mmol produktu ze stupně 2 ve 100 ml toluenu se při teplotě 50 °C přidá 7,50 ml, 30,3 mmol N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu BSA. Po 0,5 hodině se • · φφφφ • ♦ · · · φ ♦ · φ φ··· · · · · · · přidá ještě 0,39 g, 1,5 mmol pevného TBAF a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zchladí na 22 °C a přidá se 10 ml methanolu. Reakční směs se promyje IN HCI, IN NaHCO₃ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým.

Stupeň 4: K roztoku 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 3 ve 3 ml methanolu, se přidá 1 ml vody a 102 mg, 2,4 mmol LiOH.H₂O. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C a pak se přidá ještě 54 mg, 1,3 mmol LiOH.H₂O. Po celkem 2 hodinách se přidá IN HCI v ethylacetátu, vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší a odpaří se ve vakuu. K roztoku 0,91 g, 2,2 mmol výsledného produktu v methylenchloridu se při 22 °C přidá 0,29 ml, 3,3 mmol C1COCOC1 a směs se ještě 16 hodin míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Stupeň 5: K míchané suspenzi 4,4 mmol chloridu

4-fluorfenylzinečnatého, připraveného ze 4,4 ml, 4,4 mmol 4-fluorfenylmagneziumbromidu (1M v THF) a 0,6 g, 4,4 mmol chloridu zinečnatého při teplotě 4 °C se přidá 0,25 g, 0,21 mmol tetrakis (trifenylfosfin)paladia a pak 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 4 v roztoku ve 2 ml THF. Reakce se hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 1/2 hodiny pří teplotě 22 °C. Pak se přidá 5 ml IN HCI a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří na olej ovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-4 (S) - (4-hydroxyfenyl)-3 (R) - (3-oxo-3 -fenylpropyl)-2 -azet idinon.

HRMS pro C₂₄Hi₉F₂NO₃, vypočteno 408,1429, nalezeno 408,1411.

Stupeň 6: K 0,95 g, 1,91 mmol produktu ze stupně 5 ve 3 ml

THF se přidá 120 mg, 0,43 mmol (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3• · ··

-difenyl-ΙΗ, 3H-pyrrolo- [1,2-c] [1,3,2] oxazaborolu a směs se zchladí na -2 0 °C. Po 5 minutách se v průběhu 1/2 hodiny po kapkách přidá 0,85 ml, 1,7 mmol komplexu hydroborátdimethyl sulfidu (2M v THF) . Po celkem 1,5 hodině se přidá methanol a IN HCl a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-3 (R) - [3 (S)(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4(fenylmethoxy) fenyl]-2-azetidinon, sloučenina 6A-1 ve formě oleje. ³H NMR v CDC1₃ d H3 = 4,68, J=2,3 Hz. Cl (M+H) 500.

Při použití (S)-tetrahydro-1-methyl-3,3-difenyl-ΙΗ, 3Hpyrrolo-[1,2-c] [1,3,2]oxazaborolu se získá odpovídající 3(R)-hydroxypropylazetidinon, sloučenina 6B-1. ³Η v CDC1₃ d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.

K roztoku 0,4 g, 0,8 mmol sloučeniny 6A-1 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá sloučenina 6A s teplotou tání 164 až 166 °C. Cl (M+H) 410. [a]_D ²⁵ = -28,1° (c 3, CH₃OH) . Elementární analýza pro C₂₄H₂₁F₂NO₃ : vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,25, H 5,19, N 3,54 %.

Obdobným způsobem je možno zpracovat sloučeninu 6B-1 k získání sloučeniny 6B s teplotou tání 129,5 až 132,5 °C. Cl (M+H) 410. Elementární analýza pro C₂₄H₂iF₂NO₃ :

vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,30,

H 5,14, N 3,52 %.

Stupeň 6' (alternativní): K roztoku 0,14 g, 0,3 mmol produktu ze stupně 5 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku • ♦··

Zastupuj e:

0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.

Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být omezen na popsaná specifická výhodná provedení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje

a) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho prekursor nebo sůl nebo solvát tohoto prekursorů a

b) alespoň jednu látku, modifikující složení krve, odlišnou od svrchu uvedené složky a) a určenou pro zlepšení stavu cév.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce I

Ar ^-Xm^_(p)q^_Xl/n'(p)r^-p_v

Ar

Ř¹

R

J-Ň o Yr² (l) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce I, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryla a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl, *· ·4Λ4 • · • ··* *4 ·4*4

F ·«·«· · 4 · *

4 · · · · · · · · ··· ··· 44 4 ·· 44

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁵, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂)i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -O (CH2) i-io-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-O(CH₂) i-io-COOR⁶, -O(CH2) 1.10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako inhibitor vstřebávání sterolů volí sloučenina vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory sloučeniny vzorce II nebo soli nebo solváty těchto prekursorů.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce III (1Π) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R^s-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižš£ alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-, ·· · ·

101

4 44 ·

R¹ se volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(CO)OR⁹ a

-O (C0)NR^sR⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) ₀.₂-alkyl,

-S (0) 0-2-aryl, -O(CH₂) _X-₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁_₁₀CONR^sR⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N0₂, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce IV

C (iv) zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce IV, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo • ·

102 farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substítuovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r~ , kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S (0)o-2~/ e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-C6alkenylen)- a ~ (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená ¹¹ '11,11 -CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-, -N-, -⁺NO' ·

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH(Cl-C6alkyl) -, • ·

103

-C (di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C (Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl) a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také »

i Ί i

-Xj-(C)_v-Y_k-s(0)o.₂-;

R¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂ ^-/

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂~, -CH(C1-C6alkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl), r1° _{a R}i2 _{ge nez}^_vj__si_e volí ze skupin -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, • · • ···

104 s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, žep=0at=l, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavjelažs,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou ary loxy skup i nu, atom halogenu, -NR¹⁴R^1S, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-C6alkylen)-, -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R^1S, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, NO2, -S(0)o-2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupínu, Cl-C6 alkyl karbony 1, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) i-₆CONR¹⁸R¹⁸, nebo ^-(CH₂}o-4 kde J znamená -Ο-, -NH-, -NR¹“- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴,

-O(CO)OR¹⁶, -0 (CH₂) 1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R^:

-nr¹⁴r¹⁵, ·· ··♦· • · • ··♦ ·· ···· • · *·♦ · ····

105

-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR¹⁶, -NR¹⁴ (CO) NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO2R¹⁶, -COOR¹⁴, ~CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)₀-₂R^1S,

-O (CH₂) i-₁₀-COOR¹⁴, -O (CH2) i-ioCONR¹⁴R¹⁵, -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce V (V) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl, ·· **·· • · • ··« ** ··*· *·

106

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O (CO) OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoři =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-0 (CH₂) 1__SOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR^s(C0)0R⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹, -0 (CH₂) i-io-COOR⁶, -0 (CH₂) i_i₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) i-5OR⁶, -0 (CO) NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-O(CH₂) í-io-COOR⁶, -O(CH2)i-10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -N0₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂)i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶ (CO) R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹, -0 (CH₂) í-ío-COOR⁶, -0 (CH2) i-10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -N0₂, atom halogenu.

107 .··.:··· • ··· .· : ······» ·· *··· » » * • · <

··. ···· • 9 • «« ·· 99
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce VI

Rj \ Rpf)

R(R₂)v / (R₃)u- Z“^N\

O R21 (VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ri znamená

-CH-, -C (nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-,

-C(C₆H₄-R₁₅)-N- nebo -⁺NO',

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, • · • · · ·

108 v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B-(CH₂)_mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _e-Z- (CH₂) _r-, kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R₈)- nebo -S(O)₀-₂-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3,,4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B-(CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) f-V- (CH₂) _g- , kde V znamená C3-CScykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _t-V-C2-CSalkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) _t-, kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂) _b-V- (CH₂)_d- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_s-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo S, nebo i

R_x a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-, • · · • · ··· · ·· ···· • ·

109

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF_3/ -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈) (R₉) nižší alkylen, N (R_a) (R_s) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, RnO₂SNH-, (RhO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R₈, terč.butyldímethylsilyloxymethyl, -C(O)Ri₂, -COOR₁₉, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC (O) R₁₂, nižší alkylen-C (O) R_i2,

R₁₀C (O) nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a /—\ ~ CH2~ N\_^R₁₃ v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(0)Rio, OH, N (R₈) (R₉) nižší alkylenová skupina,

N(R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)₂NH₂ a 2-(trímethylsilyl)-ethoxymethyl, • · · · • · · ·

110

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -N(R₈) (R₉) , OH a atom halogenu,

R_s a Rg nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R₁₀ znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

Rn znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R₁₂ znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu /—'

-n^/,3

-N(Rg) (Rg) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R_i3 znamená -0-, -CH₂~, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo -NC(O)R₁₉,

R₁₅, R₁₆ a R_x7 se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R_X5 znamená atom vodíku a R_Xs a R_i7tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R₂i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaf tyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alespoň jeden ·· ·«·· • · ·· »·*·

111 inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce VIIA nebo VIIB (VII A) (VIIB) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIIA a VIIB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde A znamená -CH=CH-, -OC- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená ·· ···· ·· ····

112

D znamená -(CH₂)_mC(O)- nebo -(CH₂)_q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,

E znamená C_i0 až C₂₀ alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_i9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_lz R₂ z R3/ Ri'z R₂' a R₃z se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR_5zR₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce VIII ·· ·♦·· ·♦· • ·· ·

113

0-G (VIII) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny za předpokladu, že v případě, že R^2S znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, • · • ·

114

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -O-C(O)-,

-0-C(0) -N(R³¹) -, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -O-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, -C(O)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R³²-subst ituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-subst ituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R^1:L-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

999

99 9999 • · ·

115 (R¹⁴)]—¹

99 9999

9 9 9 999

R¹ se volí ze skupiny

- (CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-2-> e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin

I

116 ·· 4444 • 4 4

4 444 4 4 • 4

4 4 4 4 4 4 4

M znamená -Ο-, -S-, -S(Ο)- nebo -S(O)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyf, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0^0^2¹. -O(CH2)i-5OR¹⁹,

-O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹r20, -NR^CO^O, -NR¹⁹(CO)OR21,

-NR¹⁹(CO)NR20r25( -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R20, -COR¹⁹-SO2NR¹⁹r20, S(0)o-2R²¹, -0(CH2)1-10-COOR¹⁹, -0(CH2)-|_-|oCONR¹⁹R20, -(C-I-C6 alkylene)-COOR¹⁹, -CH=CH-C00R¹⁹, -CF3, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰,

R^1S a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R^1S nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, • 99 ·· ···9 *· ·*·♦ 9 9 9 · ··

117 v znamená O nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-Xj-(C)v-Yk-S(O)₀.₂R¹⁶

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-CSalkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů volí ze sloučenin obecného vzorce IX (IX)

118 • 4 4 • 4 44 • 4 • 4 • 444 444

44 4

4 4« ♦44 4 • * · 4 ♦ 4 4 4 nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R^2S se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny přírodní a nepřírodní aminokyseliny,

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-, -0-C(0) -N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - , ♦ · »*·· • 9 • 999 ·« 9 99 9 atom vodíku, volí ze skupiny atom -C(0)Cl-C6alkyl a

119

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupína, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N{Cl-C4alkyl) ₂, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spíroskupinu vzorce a

• 4 9 9« «

4 4

4 494 ·· 944«

120 • 9

9444 444 • 9

4 4 • 4 9 • 4

R¹² znamená některou ze skupin

-CH-, -C(C-|-C₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, NO ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-,

-C (dici-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O^OPRSI, -O(CH2)1-5OR19, .O(CO)NR¹⁹r20, -NR¹⁹R20, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R25( -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹r20, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R20i -S(0)o-2R²¹, -0(CH2)1-10-COOR¹⁹, -O(CH2)l-10CONR¹⁹R20f -(Cj-C₆ alkylene)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, » w » w • · · · • 4·· 4

4 4 4 4 • 4 4

4444 44* 44 4 44 ··

121

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jedna látka, modifikující složení krve se volí ze skupiny, kterou tvoří antikoagulační látky, antithrombotické látky, látky, antagonizující receptor fibrinogenu, inhibitory krevních destiček, inhibitory shlukování krevních destiček, hemorheologické látky, inhibitor koagulace, spojený s lipoproteinem, inhibitory faktoru Vila, inhibitory faktoru Xa a kombinace těchto látek.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje antikoagulační látku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako antikoagulační látku obsahuje artagroban, bivalirudin, sodnou sůl dalteparinu, desirudin, dikumarol, sodnou sůl lyapolatu, nafamostatmesylát, phenprocoumon, sodnou sůl tinzaparinu, sodnou sůl warfarinu nebo kombinace těchto látek.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku modifikující složení krve obsahuje antithrombotickou látku.

4444

4 4 4

4 444

122

4444 444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 • · * · 4 4 • · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako antithrombotickou látku obsahuje anagrelidhydrochlorid, bivalirudin, cilostazol, sodnou sůl dalteparinu, sodnou sůl danaparoidu, dazoxibenhydrochlorid, efegatransulfát, sodnou sůl enoxaparinu, fluretofen, ifetroban, sodnou sůl ifetrobanu, lamifiban, lotrafibanhydrochlorid, napsagatran, orbofibanacetát, roxifibanacetát, sibrafiban, sodnou sůl tinzaparinu, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox a kombinace těchto látek.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje látku, antagonizující receptor fibrinogenu.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako látku, antagonizující receptor fibrinogenu obsahuje roxifibanacetát, fradafiban, orbofiban, lotrafibanhydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoklonální protilátku 7E3, sibrafiban a kombinace těchto látek.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, mofifikující složení krve obsahuje inhibitor krevních destiček.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako inhibitor krevních destiček obsahuje cilostazol, clopidogrelbisulfát,

99 9999 ·* 9

9 9 9

9 9 9 9

99 99 •9 9999

9 9 9

9 999 9 9

9 9

9999 999 »9 9999

9 9 ·

9 9 «

9 9 9

99 9

123 epoprostenol, sodnou sůl epoprostenolu, ticlopidinhydrochlorid, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamát, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon, piroxicam, dipyridamol a kombinace těchto látek.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako inhibitor krevních destiček obsahuje aspirin.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje inhibitor shlukování krevních destiček.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že jako inhibitor shlukování krevních destiček obsahuje acadesin, beraprost, sodnou sůl beraprostu, vápenatou sůl ciprostenu, itazigrel, lifarizin, lotrafibanhydrochlorid, orbofibanacetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban a kombinace těchto látek.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje hemorheologickou látku.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako hemorheologickou látku obsahuje pentoxifylin.

• 0 «0 • 0 « • 00 t 0

124

0000 00« •

0 0 0 0
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku modifikující složení krve obsahuje inhibitor koagulace, spojený s lipoproteinem.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje inhibitor faktoru Xa.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že jako inhibitor faktoru Xa obsahuje látku ze skupiny disubstituované pyrazoliny, disubstituované triazoliny, substituované n- [ (aminoiminomethyl) fenyl] propyl amidy, substituované n-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy, inhibitor tkáňového faktoru TFPI, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, heparinoidy, benzmimidazoliny, benzoxazolinony, benzopiperazinony, indanony, dibazické deriváty kyseliny amidinoarylpropanové, amidinofenylpyrrolidiny, amidinofenylpyrroliny, amidinofenylisoxazolidiny, amidinoindoly, amidinoazoly, bis-arylsulfonylaminobenzamidové deriváty, peptidové inhibitory faktoru Xa a kombinace těchto látek.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje heparin s nízkou molekulovou hmotností.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že se heparin s nízkou molekulovou hmotností volí ze skupiny enoxaparin,

125 nardroparin, dalteparin, certroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin a kombinace těchto látek.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje heparinoid.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že jako heparinoid obsahuje danaparoid.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako alespoň jednu látku, modifikující složení krve obsahuje inhibitor faktoru Vila.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že jako inhibitor faktoru Vila obsahuje 4H-31-benzoxazin-4-ony, 4H-3,1-benzoxazin-4-thiony, chinazolin-4-ony, chinazolin-4thiony, benzothiazin-4-ony, peptidové analogy peptidů, odvozených od TFPI, odvozených od kyseliny imidazolylborité a kombinace těchto látek.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se tím, že jako inhibitory faktoru Vila obsahuje sloučeniny ze skupiny {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxo-pyrrolidin-3- (S) -yl}amidtrifluoracetát kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové, {l - [3- (aminomethyl) -benzyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid kyseliny toluen-4-sulfonové, {1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl] -2-oxopyrrolidin-3- (S) -yl}-amidtrifluoracetát kyseliny 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonové, • « • · ·«

4 4

4 4 * 4

4 4 • 444 444

4 4 4

126 {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxopyrrolin-3- (S) -yl}-amidtrifluoracetát kyseliny naftalen-2-sulfonové a kombinace těchto látek.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden inhibitor biosyntézy cholesterolu.
36. Farmaceutický prostředek podle nároku 35, vyznačující se tím, že jako inhibitor biosyntézy cholesterolu obsahuje alespoň jeden inhibitor HMG CoA reduktázy.
37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36, vyznačující se tím, že jako inhibitor HMG CoA reduktázy obsahuje simvastatin.
38. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku, sekvestrující žlučové kyseliny.
39. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden aktivátor receptoru lipoproteinů s nízkou hustotou.
40. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu omega 3 mastnou kyselinu.
41. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu přírodní ve vodě rozpustnou vlákninu.

·· 9999 « 9 «999

127

9· 9999 ·· 9999

9 9 • · « *· · «««
42. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu antioxidační látku nebo vitamin.
43. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako celkovou denní dávku pro savce obsahuje 1 až 1000 mg látky, modifikující složení krve.
44. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako celkovou denní dávku inhibitoru vstřebávání sterolu obsahuje 0,1 až 1000 mg inhibitoru.
45. Léčivo pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, cukrovky nebo obezity nebo pro snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
46. Způsob léčení nebo prevence chorobných stavů cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo prekursorů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo soli nebo solvátů tohoto prekursorů a

b) účinné množství alespoň jedné látky, modifikující složení krve a odlišné od inhibitoru vstřebávání sterolů.

» φ • »»·

Λ Φ

I » Φ · • Φ 1

I Φ 4 4

44 44 ·4«· 4··

128
47. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prekursorů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo soli nebo solvátu tohoto prekursorů a

b) druhé množství alespoň jedné látky, modifikující složení krve a odlišné od inhibitorů vstřebávání sterolů, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, cukrovky nebo obezity nebo pro snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců.
48. Způsob léčení nebo prevence chorobných stavů cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství léčebné kombinace podle nároku 4 7.