ES2296894T3 - Combinaciones de ezetimiba con aspirina para tratar estados vasculares. - Google Patents
Combinaciones de ezetimiba con aspirina para tratar estados vasculares. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2296894T3 ES2296894T3 ES02704233T ES02704233T ES2296894T3 ES 2296894 T3 ES2296894 T3 ES 2296894T3 ES 02704233 T ES02704233 T ES 02704233T ES 02704233 T ES02704233 T ES 02704233T ES 2296894 T3 ES2296894 T3 ES 2296894T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- inhibitor
- hydrochloride
- cholesterol
- composition
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Una composicion que que comprende: (a) al menos un inhibidor de la absorción de esterol que es ezitimiba, y (b) al menos un modificador de la sangre para estados vasculares que es diferente del componente (a) anterior, concretamente un inhibidor de plaquetas, en el que el inhibidor de plaquetas es aspirina.
Description
Combinaciones de ezetimiba con aspirina para
tratar estados vasculares.
La presente invención se refiere a composiciones
y uso terapéutico para tratar estados vasculares en mamíferos, que
comprenden el modificador de la sangre, aspirina, y al inhibidor de
la absorción de esterol, ezitimiba.
Enfermedad vascular es una expresión que abarca
todos los trastornos de los vasos de la sangre, incluyendo venas y
arterias pequeñas y grandes, y del torrente sanguíneo. La forma más
corriente de enfermedad vascular es la arterioesclerosis, un estado
asociado con el espesamiento y endurecimiento de la pared arterial.
La arterioesclerosis de los vasos grandes se denomina
ateroesclerosis. La ateroesclerosis es el factor subyacente
predominante en los trastornos vasculares, tales como enfermedades
de las arterias coronarias, aneurisma aórtico, enfermedad arterial
de las extremidades inferiores y enfermedad cerebrovascular.
Un principal factor de riesgo para la
arterioesclerosis es el elevado nivel de colesterol en suero. Un
nivel total de colesterol mayor que 225-250 mg/dl
se asocia a un aumento significativo del riesgo de enfermedad
vascular, en particular enfermedad coronaria del corazón.
Los ésteres de colesterilo son un componente
principal de las lesiones ateroescleróticas y la principal forma de
depósito de colesterol en las células de la pared arterial. La
formación de ésteres de colesterilo es también una etapa en la
absorción intestinal de colesterol de la dieta. De esta manera, la
inhibición de la formación de éster de colesterilo, y la reducción
del colesterol sérico, pueden inhibir la progresión de la formación
de lesión ateroesclerótica, disminuir la acumulación de ésteres de
colesterilo en la pared arterial y bloquear la absorción intestinal
del colesterol de
la dieta.
la dieta.
La regulación de la homeóstasis de colesterol en
todo el organismo, en mamíferos y animales, comprende la regulación
del colesterol de la dieta y la modulación de la biosíntesis de
colesterol, la biosíntesis de ácidos biliares y el catabolismo de
las lipoproteínas plasmáticas que contienen colesterol. El hígado es
el principal órgano responsable de la biosíntesis y catabolismo del
colesterol, y por esta razón, es un determinante fundamental de los
niveles de colesterol en plasma. El hígado es el sitio donde tiene
lugar la síntesis y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad
(abreviadamente en lo sucesivo VLDL, por la expresión inglesa
very low density lipoproteins) las cuales seguidamente son
metabolizadas a lipoproteínas de baja densidad (abreviadamente en
lo sucesivo LDL, por la expresión inglesa low density
lipoproteins) en la circulación. Las LDL son las lipoproteínas
portadoras de colesterol predominantes en el plasma, y un aumento en
su concentración está correlacionado con un aumento de
ateroesclerosis. Cuando se reduce la absorción de colesterol
intestinal, por cualquier medio, se transporta al hígado menos
colesterol. La consecuencia de esta acción es una menor producción
de lipoproteínas hepáticas (VLDL) y un aumento en la eliminación por
el hígado del colesterol plasmático, principalmente como LDL. Así,
el efecto neto de inhibir la absorción intestinal del colesterol es
una disminución de los niveles de colesterol en plasma.
Las patentes de EE.UU. Nº 5.767.115, 5.624.920,
5.668.990, 5.656.624 y 5.688.787 respectivamente, describen
compuestos de azetidinona sustituida con hidroxi y compuestos de
\beta-lactama sustituida, útiles para disminuir
el colesterol y/o inhibir la formación de lesiones que contengan
colesterol en las paredes arteriales en mamíferos. Las patentes de
EE.UU. Nº 5.846.966 y 5.661.145 respectivamente, describen
compuestos de azetidinona sustituida con hidroxi o compuestos de
\beta-lactama sustituida, en combinación con
inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima
A reductasa (abreviadamente en lo sucesivo HMG
CoA-reductasa) para prevenir o tratar la
ateroesclerosis y disminuir los niveles de colesterol en plasma.
La solicitud de patente PCT Nº WO 00/38725
describe combinaciones terapéuticas cardiovasculares que incluyen
un inhibidor del transporte de ácidos biliares ileales o inhibidor
de la proteína de transporte del éster de colesterilo en
combinación con un derivado del ácido fíbrico, derivado del ácido
nicotínico, inhibidor de la proteína de transferencia de
triglicérido microsomal, antagonista de la absorción del colesterol,
fitosterol, estanol, agente hipertensor o secuestrante de ácidos
biliares.
La patente de EE.UU. Nº 5.698.527 describe
derivados de ergostanona sustituida con disacáridos como inhibidores
de la absorción del colesterol, utilizados solos o en combinación
con otros agentes disminuidores del nivel de colesterol, que son
útiles en el tratamiento de la hipercolesterolemia y trastornos
relacionados.
El documento WO 95/3527 describe agentes
hipocolesterolémicos de azetidinona sustituida en combinación con un
inhibidor de la biosíntesis del olesterol.
La solicitud de patente europea
EP-A-1036563 describe una
formulación oral de liberación prolongada de simvastatina en su
forma de dihidroxiácido abierto que puede estar opcionalmente
combinada con una amplia gama de agentes activos adicionales.
Los documentos WO 01/96347, WO 02/50068, WO
02/50060 y WO 02/064094 pertenecen a la técnica anterior de acuerdo
con lo estipulado en el Artículo 54 (3) del Convenio de la Patente
Europea. El documento WO 01/96347 describe inhibidores específicos
de HMG CoA-reductasa en combinación con uno o más de
otros agentes activos terapéuticamente útiles. Los documentos WO
02/50068 y WO 02/50060 describen derivados de
difenil-azetidinona en calidad de agentes
hipolipidémicos, opcionalmente en combinación con uno o más de otros
agentes activos. El documento WO 02/064094 está dirigido a una
clase de ácidos
2-ariloxi-2-arilalcanoicos
como agonistas de los receptores activados del proliferador de
peroxisomas alfa y/o gamma (abreviadamente en lo sucesivo PPAR por
la expresión inglesa Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor) en combinación
opcional con uno o más de otros compuestos activos, incluyendo
inhibidores de HMG CoA-reductasa.
Los estados vasculares suelen estar asociados a
eventos trombóticos que a veces dan como resultado infarto de
miocardio, ictus y ataque isquémico. Un evento trombótico es uno
asociado con la formación o presencia de un trombo, por ejemplo, un
coágulo de la sangre, resultante de la agregación de factores de la
sangre, principalmente plaquetas y fibrina, con un atrapamiento de
elementos celulares, que con frecuencia ocasionan obstrucción
vascular en el punto de formación.
La coagulación de la sangre es un proceso que
consiste en una interacción compleja de varios componentes de la
sangre o factores, que finalmente dan origen a un coágulo de
fibrina. Generalmente, los componentes de la sangre que participan
en lo que se denomina "cascada" de coagulación son proenzimas o
zimógenos, proteínas enzimáticamente inactivas, que son convertidas
en enzimas proteolíticas por la acción de un activador, que en sí
mismo es un factor de coagulación activado. Los factores de
coagulación que han experimentado tal conversión suelen denominarse
"factores activos" y se designan con la adición de la letra
"a" al nombre del factor de coagulación (por ej fVIIa).
El factor activado X (fXa) se requiere para
convertir protrombina en trombina, que luego convierte el
fibrinógeno en fibrina como etapa final en la formación de un
coágulo de fibrina. Existen dos sistemas o vías que promueven la
activación del factor X. La "vía intrínseca" se refiere a las
reacciones que conducen a la formación de trombina a través del uso
de factores presentes sólo en el plasma. Una serie de activaciones
mediado por proteasa, finalmente, genera el factor IXa el cual, en
conjunción con el factor VIIIa, escinde el factor X en Xa. Una
proteólisis idéntica es efectuada por el fVIIa y su cofactor TF en
la "vía extrínseca" de coagulación de la sangre. TF es una
proteína unida a la membrana y no circula normalmente en el plasma.
Al romperse el vaso, sin embargo, queda expuesta y forma un
complejo con el fVIIa para catalizar la activación del factor X o la
activación del factor IX en presencia de Ca^{2+} y fosfolípido.
Aunque la importancia relativa de las dos vías de coagulación en la
hemostasis no queda clara, en los últimos años se descubrió que
fVIIa y TF desempeñan un papel central en la iniciación y regulación
de la coagulación de la sangre.
FVII es una glicoproteína plasmática de rastreo
que circula en la sangre en forma de un zimógeno de una sola
cadena. El zimógeno es catalíticamente inactivo. El fVII de una sola
cadena puede ser convertido en fVIIa de cadena doble, por el factor
Xa, factor XIIa, factor IXa, fVIIa o trombina in vitro. Se
cree que el factor Xa es el principal activador fisiológico de
fVII. Al igual que otras proteínas plasmáticas implicadas en la
hemostasis, el fVII depende de la vitamina K para su actividad, que
se requiere para la gamma-carboxilación de
múltiples residuos de ácido glutámico que están agrupados en el
extremo amino de la proteína. Estos ácidos glutámicos
gamma-carboxilados se requieren para las
interacciones asociadas con metal del fVII con fosfolípidos.
La conversión del zimógeno fVII en la molécula
de doble cadena activada, tiene lugar mediante la rotura de un
enlace peptídico interno Arg152-IIe 153. En
presencia de TF, fosfolípidos e iones de calcio, el fVIIa de doble
cadena activa rápidamente el factor X o factor IX por proteólisis
limitada.
Frecuentemente resulta conveniente bloquear o
inhibir selectivamente la cascada de coagulación en un paciente.
Pueden emplearse modificadores de la sangre, tales como heparina,
cumarina, derivados de cumarina, derivados de indandiona,
inhibidores de trombina, inhibidores del factor Xa, fVII modificado
u otros agentes.
El uso de fármacos para modificar la sangre es
beneficioso para varios estados morbosos vasculares, que incluyen
la ateroesclerosis. La proliferación de células del músculo liso
(abreviadamente en lo siucesivo SMC por la expresión inglesa
Smooth Muscle Cells) en la pared del vaso es un evento
importante en la formación de lesiones vasculares en la
ateroesclerosis, después de la reconstrucción vascular o en
respuesta a otro daño vascular. La proliferación de SMC ocurre
típicamente dentro de las primeras pocas semanas, y hasta seis
meses, después del daño.
En alrededor de 30% o más de los pacientes
tratados mediante angioplastia o injertos de
by-pass, la trombosis y/o proliferación de
SMC ocasiona una reoclusión del vaso. Este cierre del vaso después
de cirugía se conoce como restenosis.
El fVIIa modificado ha demostrado suprimir de
manera eficaz el proceso de restenosis, posiblemente como resultado
de una reducida actividad pro coagulante y generación de trombina,
inicialmente después del tratamiento del vaso constreñido (véase por
ejemplo la patente de EE.UU. Nº 5.639.739).
Se han utilizado otros modificadores de la
sangre para tratar eventos trombóticos asociados con trastornos
vasculares (véase por ejemplo la solicitud de patente WO
01/21/21259). A pesar de las recientes mejoras en el tratamiento de
las enfermedades vasculares, sigue existiendo en la técnica la
necesidad de mejorar las composiciones y tratamientos.
En una realización de la presente invención se
proporciona una composición que comprende (a) al menos un inhibidor
de la absorción de esterol,que es ezitimiba; y (b) al menos un
modificador de la sangre para estados vasculares diferente del
componente (a) anterior, concretamente un inhibidor de la agregación
plaquetaria que es aspirina.
También se proporcionan composiciones
farmacéuticas para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis,
hiperlipidemia, inflamación vascular, hipertensión, angina,
arritmias cardiacas, ictus, diabetes, obesidad de un mamífero, que
comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones
anteriores, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente invención está
dirigida a composiciones y composiciones farmacéuticas como se
estudia en detalle a continuación.
Las composiciones y combinaciones terapéuticas
de la presente invención se pueden administrar a un mamífero que
necesite dicho tratamiento, en una cantidad terapéuticamente eficaz
para tratar "trastornos vasculares", tales como
ateroesclerosis, hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, sitosterolemia), inflamación vascular,
hipertensión, angina, arritmias cardíacas, ictus, así como también
trastornos tales como diabetes y/o obesidad. Las composiciones y
pueden administrarse por cualquier medio adecuado que produzca el
contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el organismo,
por ejemplo en el plasma, hígado o intestino delgado de un mamífero
o ser humano.
La expresión "modificador de la sangre"
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aspirina capaz
de alterar el número de plaquetas en un volumen dado de sangre,
inhibir la función de las plaquetas, incluyendo pero no limitándose
a la adhesión de plaquetas, su agrupación o liberación de factor, o
reducir el recuento de plaquetas en pacientes con niveles
anormalmente elevados en ciertas malignidades hematológicas hasta
niveles que se aproximen a los niveles normales capaces de ejercer
un impacto negativo sobre la formación de coágulos de sangre, y
reducir la viscosidad de la sangre.
Generalmente, una dosificación total de aspirina
anteriormente descrita, puede variar de 1 a 3000 mg/día,
deseablemente de aproximadamente 1 a 1000 mg/día y más deseablemente
desde 1 a 200 mg/día en una dosis única o 2-4 dosis
divididas.
Las composiciones pueden administrarse en una
cantidad terapéuticamente eficaz del modificador de la sangre para
tratar el estado específico, por ejemplo en una dosis diaria que
varía preferiblemente desde 1 a 1000 mg/día, y más preferiblemente
desde 5 a 200 mg/día, administrada en una dosis única o
2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo,
será determinada por el médico que atienda el caso y dependerá de
factores tales como la potencia del compuesto administrado, la edad,
el peso, el estado y la respuesta del paciente.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad de un agente terapéutico de la
composición, tal como por ejemplo el modificador de la sangre
aspirina, el inhibidor de la absorción de esterol ezitimiba y otros
agentes farmacológicos o terapéuticos que se describen más adelante,
que generará una respuesta biológica o médica de un tejido,
sistema, animal o mamífero que esté siendo buscada por el
administrador (tal como un investigador, doctor o veterinario), que
incluya el alivio de los síntomas del estado o enfermedad que se
está tratando y la prevención, retardo o detención de la progresión
del estado (por ejemplo un estado vascular como ya se explicó
antes).
Como se emplea en la presente, "terapia
combinada" o "combinación terapéutica" significa la
administración de dos o más agentes terapéuticos, tal como el
modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción
de esterol, ezitimiba, para prevenir o tratar estados vasculares.
Tal administración incluye la co-administración de
estos agentes terapéuticos de un modo sustancialmente simultáneo,
tal como un solo comprimido o cápsula que posea una relación fija
entre los ingredientes activos, o en múltiples cápsulas separadas
para cada agente terapéutico. También, tal administración incluye
el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial.
En cualquier caso, el tratamiento que emplea la terapia combinada
proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento de estados
vasculares y otros, como ya se ha indicado antes. Una potencial
ventaja de la terapia combinada que se describe en la presente
memoria puede ser una reducción de la cantidad requerida de un
compuesto terapéutico individual o de la cantidad total global de
compuestos terapéuticos que son eficaces en el tratamiento de
modificadores de la sangre. Usando una combinación de agentes
terapéuticos, los efectos secundarios de los compuestos
individuales pueden reducirse en comparación con una monoterapia, lo
cual puede mejorar el cumplimiento por el paciente. Asimismo,
pueden seleccionarse los agentes terapéuticos a fin de proporcionar
una mayor gama de efectos complementarios o modos de acción
complementarios.
Como ya se analizó previamente, las
composiciones, composiciones farmacéuticas y combinaciones
terapéuticas de la presente invención comprenden un inhibidor de la
absorción de esterol que es ezitimiba. Como se emplea en la
presente memoria, "inhibidor de la absorción de esterol"
significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más
esteroles, incluyendo: colesterol, fitoesteroles (tal como
sitoesterol, campesterol, estigmasterol y avenoesterol),
5\alpha-estanoles (como colestanol,
5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol) y sus mezclas, cuando se
administran en una cantidad terapéuticamente eficaz (que inhiba la
absorción de esterol) a un mamífero o ser humano.
La dosis diaria del inhibidor de la absorción de
esterol, ezitimiba, puede variar desde 0,1 a 1000 mg por día,
preferentemente de 0,25 a 50 mg por día, y más preferiblemente
aproximadamente 10 mg por día, administrados en una dosis única o
bien en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin
embargo, será determinada por el médico que atienda el caso y
dependerá de la potencia del compuesto administrado, la edad, el
peso, el estado y la respuesta del paciente.
Para la administración de las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados, los
pesos indicados anteriormente hacen referencia al peso del ácido
equivalente o de la base equivalente del compuesto terapéutico
derivado de la sal.
En una realización de la presente invención, las
composiciones o combinaciones terapéuticas pueden comprender además
uno o más agentes farmacológicos o terapéuticos o fármacos, tal como
por ejemplo inhibidores de la biosíntesis del colesterol y/o
agentes disminuidores de lípidos que se analizarán más adelante.
En realización, la composición o tratamiento
también puede comprender uno o más inhibidores de la biosíntesis
del colesterol co-administrados con, o en
combinación con, el modificador de la sangre, aspirina, y el
inhibidor de la absorción de esterol, ezitimiba, indicados
anteriormente.
Los ejemplos de inhibidores de la biosíntesis
del colesterol para su uso en las composiciones, combinaciones
terapéuticas y métodos de la presente invención incluyen inhibidores
competitivos de la HMG CoA-reductasa, la etapa
limitadora de la velocidad en la biosíntesis del colesterol,
inhibidores de la escualeno-sintasa, inhibidores de
la escualeno-epoxidasa y sus mezclas. Los ejemplos
de inhibidores de la HMG CoA-reductasa incluyen
estatinas, tal como la lovastatina (por ejemplo MEVACOR®
comercializada por Merck & Co.), pravastatina (por ejemplo
PRAVACHOL® comercializada por Bristol Myers Squibb), fluvastatina,
simvastatina (por ejemplo ZOCOR® comercializada por Merck &
Co.), atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, rivastatina
(7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato
de sodio CI-981 y pivastatina (como por ejemplo
NK-104 de Negma Kowa de Japón); inhibidores de la
HMG CoA-sintetasa, por ejemplo
L-659.699 (ácido
(EE)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecanoico);
inhibidores de la síntesis del escualeno, por ejemplo
escualestatina 1; e inhibidores de la
escualeno-epoxidasa, por ejemplo
NB-598 (hidrocloruro de
(E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]bencen-metanamina)
y otros inhibidores de la biosíntesis del esterol, tales como
DMP-565. Los inhibidores de la HMG
CoA-reductasa preferidos incluyen lovastatina,
pravastatina y simvastatina. El inhibidor de la HMG
CoA-reductasa más preferido es la simvastatina.
Por lo general, una dosificación diaria total de
inhibidor o inhibidores de la biosíntesis del colesterol puede
variar desde 0,1 a 160 mg por día, y preferiblemente desde 0,2 a 80
mg por día en dosis única o en 2-3 dosis
divididas.
En otra realización preferida, la composición
comprende el compuesto ezitimiba, en combinación con el modificador
de la sangre, aspirina, y uno o más inhibidores de la biosíntesis
del colesterol. Preferiblemente, el inhibidor de la biosíntesis del
colesterol comprende uno o más inhibidores de la HMG
CoA-reductasa, tal como por ejemplo lovastatina,
pravastatina y/o simvastatina.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden comprender además
ácido nicotínico (niacina) y/o sus derivados
co-administrados con, o en combinación con, el
modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción
del esterol, ezitimiba, indicados anteriormente.
Como se emplea en la presente memoria,
"derivado del ácido nicotínico" significa un compuesto que
comprende una estructura de
piridin-3-carboxilato o una
estructura de pirazin-2-carboxilato,
incluyendo formas ácidas, sales, ésteres, iones híbridos y
tautómeros, cuando sea aplicable. Los ejemplos de derivados del
ácido nicotínico incluyen niceritrol, nicofuranosa y acipimox
(4-óxido del ácido
5-metil-2-pirazin-carboxílico).
El ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática
de las VLDL y su metabolito las LDL, y aumenta las HDL y los
niveles de apo A-1. Un ejemplo de un producto de
ácido nicotínico apropiado es NIASPAN® (comprimidos de liberación
prolongada de niacina), que son comercializados por Kos.
Por lo general, la dosificación diaria total de
ácido nicotínico o uno de sus derivados puede variar desde 500 a
10.000 mg por día, preferiblemente desde 1000 a 8000 mg por día, y
más preferiblemente desde 3000 a 6000 mg por día en dosis única o
dividida.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención también pueden comprender uno
o más inhibidores de
acil-CoA:colesterol-O-aciltransferasa
("ACAT"), los cuales pueden reducir los niveles de LDL y HDL,
co- administrados con, o en combinación con el modificador de la
sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción de esterol,
ezitimiba, indicados anteriormente. La ACAT es una enzima
responsable de la esterificación del exceso de colesterol
intracelular y puede reducir la síntesis de las VLDL, las cuales son
un producto de la esterificación del colesterol, y la
superproducción de lipoproteínas que contienen apo
B-100.
Los ejemplos de inhibidores de ACAT útiles
incluyen avasimiba (éster
2,6-bis(1-metiletil)fenílico
del ácido
[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfámico,
anteriormente conocido como CI-1011),
HL-004, lecimibida (DuP-128) y
CL-277082
(N-(2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea).
Véase P. Chang et al., "Current, New and Future
Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis",
Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención también pueden comprender
probucol o sus derivados (tal como AGI-1067 y otros
derivados que se describen en las patentes de EE.UU. Nº 6.121.319 y
6.147.250), que pueden reducir los niveles de LDL y HDL,
co-administrados con, o en combinación con, el
modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción
de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente.
Por lo general, la dosificación diaria total de
probucol o sus derivados, puede variar desde 10 a 2000 mg por día, y
preferiblemente desde 500 a 1500 mg por día en una dosis única o en
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden comprender también
activadores del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL),
co-administrados con, o en combinación con, el
modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción
de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente. Los ejemplos de los
activadores del receptor de las LDL incluyen
HOE-402, un derivado de la
imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente
la actividad del receptor de las LDL. Véase M. Huettinger et
al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is
Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway",
Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12.
Por lo general, una dosificación diaria total de
el o los activadores del receptor de las LDL puede variar desde 1 a
1000 mg por día en una dosis única o en 2-4 dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención también pueden comprender
aceite de pescado, el cual contiene ácidos grasos omega 3
(3-PUFA), que pueden disminuir las VLDL y los
niveles de triglicéridos, co-administrados con, o
en combinación, con el modificador de la sangre, aspirina, y el
inhibidor de la absorción de esterol, ezitimiba, indicados
anteriormente. Por lo general, la dosificación diaria total de
aceite de pescado o ácidos grasos omega 3 puede variar desde 1 a 30
gramos por día en una dosis única o en 2-4
dosis
divididas.
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden comprender además
fibras naturales solubles en agua, como psyllium, guar, avena y
pectina, las cuales pueden reducir los niveles de colesterol,
co-administradas con, o en combinación con, el
modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción
de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente. Por lo general, la
dosificación diaria total de fibras naturales solubles en agua
puede variar desde 0,1 a 10 gramos por día en una dosis única o en
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa más, las
composiciones de la presente invención pueden comprender además
esteroles de plantas, estanoles de plantas y/o ésteres de ácido
graso de estanoles de plantas, como el éster de sitostanol empleado
en la margarina BENECOL®, que puede reducir los niveles de
colesterol, co-administrado con, o en combinación
con, el modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la
absorción de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente. Por lo
general, la dosificación diaria total de esteroles de plantas,
estanoles de plantas y/o ésteres de ácido graso de estanoles de
plantas puede variar desde 0,5 a 20 gramos por día en una dosis
única o en 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa más, las
composiciones de la presente invención también pueden comprender
antioxidantes, como probucol, tocoferol, ácido ascórbico,
\beta-caroteno y selenio, o vitaminas, tal como
la vitamina B_{6} o la vitamina B_{12},
co-administradas con, o en combinación con, el o los
modificadores de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la
absorción de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente. Por lo
general, la dosificación diaria total de antioxidantes o vitaminas
puede variar desde 0,05 a 10 gramos por día en una dosis única o en
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa más, las
composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente invención
también pueden comprender uno o más secuestrantes de los ácidos
biliares (resinas de intercambio aniónico insolubles),
co-administradas con, o en combinación con, el
modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción
de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente.
Los secuestrantes de los ácidos biliares se unen
a los ácidos biliares en el intestino, interrumpiendo la
circulación enterohepática de ácidos biliares y provocando un
aumento en la excreción fecal de esteroides. El uso de
secuestrantes de los ácidos biliares es conveniente debido a su modo
de acción no sistémico. Los secuestrantes de los ácidos biliares
pueden reducir el colesterol intrahepático y promover la síntesis de
receptores de apo B/E (LDL) los cuales se unen a las LDL del
plasma, para disminuir aún más los niveles de colesterol en
sangre.
Los ejemplos de secuestrantes de los ácidos
biliares adecuados incluyen colestiramina (un copolímero de
estireno-divinilbenceno que contiene grupos
catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a los ácidos
biliares, tal como colestiramina QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT®
comercializadas por Bristol Myers Squibb), colestipol (un copolímero
de dietilentriamina y
1-cloro-2,3-epoxipropano,
tal como los comprimidos COLESTID® comercializados por Pharmacia),
dihidrocloruro de colesevelam (como los comprimidos WelChol®
(poli(hidrocloruro de alilamina) reticulado con
epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y
bromuro de
(6-bromohexil)-trimetilamonio,
comercializados por Sankyo), derivados solubles en agua como el
3,3-ioeno, N-(cicloalquil)alquilaminas y
poliglusam, poliestireno cuaternizados insolubles, saponinas y sus
mezclas. Otros secuestrantes de los ácidos biliares útiles se
describen en las solicitudes de patente PCT Nº WO 97/11345 y WO
98/57652, y en las patentes de EE. UU. Nº 3.692.895 y 5.703.188. Los
secuestrantes del colesterol inorgánicos adecuados incluyen los
antiácidos salicilato de bismuto más la arcilla montmorillonita,
hidróxido de aluminio y carbonato de calcio.
Por lo general, la dosificación diaria total de
secuestrante o secuestrantes de los ácidos biliares puede variar
desde 1 a 50 gramos por día, y preferiblemente desde 2 a 16 gramos
por día en dosis única o en 2-4 dosis divididas.
También son útiles con la presente invención las
composiciones o combinaciones terapéuticas que pueden comprender
además al menos uno (uno o más) receptores activados del
proliferador de peroxisomas (PPAR). Los activadores actúan como
agonistas para los receptores activados del proliferador de
peroxisomas. Se han identificado tres subtipos de PPAR, los cuales
se designaron receptor activado del proliferador de peroxisomas
alfa (PPAR\alpha), receptor activado del proliferador de
peroxisomas gamma (PPAR\gamma) y receptor activado del
proliferator de peroxisomas delta (PPAR\delta). Debe advertirse
que el PPAR\delta también se conoce en la bibliografía como
PPAR\beta y como NUC1; y cada uno de estas denominaciones se
refieren al mismo receptor.
El PPAR\alpha regula el metabolismo de los
lípidos. El PPAR\alpha es activado por fibratos y cierto número
de ácidos grasos de cadena mediana y larga, y está implicado en la
estimulación de la \beta-oxidación de los ácidos
grasos. Los subtipos del receptor PPAR\gamma están implicados en
la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no
están implicados en la estimulación de la proliferación de
peroxisomas en el hígado. El PPAR\delta ha sido identificado como
útil para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad
(HDL) en seres humanos. Véase por ejemplo la solicitud de patente WO
97/28149.
Los compuestos activadores de PPAR\alpha son
útiles, entre otras cosas, para disminuir los triglicéridos,
disminuir moderadamente los niveles de las LDL, y aumentar los
niveles de las HDL. Los ejemplos útiles de los activadores
PPAR\alpha incluyen los fibratos.
Los ejemplos de los derivados de ácido fíbrico
apropiados ("fibratos") incluyen clofibrato (tal como el
2-(p-clorofenoxi)-2-metil-propionato
de etilo, por ejemplo Cápsulas de ATROMID-S® que
son comercializadas por Wyeth-Ayerst); gemfibrozil
(tal como el ácido
5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico,
por ejemplo comprimidos de LOPID® que son comercializadas por Parke
Davis); ciprofibrato (número de registro C.A.S.
52214-84-3, véase la patente de
EE.UU. Nº 3.948.973; bezafibrato (número de registro C.A.S.
41859-67-0, véase la patente de
EE.UU. Nº 3.781.328,); clinofibrato (número de registro C.A.S.
30299-08-2, véase la patente de
EE.UU. Nº 3.716.583,); binifibrato (número de registro C.A.S.
69047-39-8, véase la patente BE
884722); lifibrol (número de registro C.A.S.
96609-16-4); fenofibrato (tal como
el fenofibrato micronizado TRICOR® (éster
1-metiletílico del ácido
2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico)
que es comercializado por Abbott Laboratories, o fenofribrato
micronizado LIPANTHYL® que es comercializado por Laboratoire
Fournier, Francia) y sus mezclas. Estos compuestos de pueden emplear
de diferentes formas, incluyendo la forma de ácido, la forma de sal,
los racematos, los enantiómeros, los iones híbridos y
tautómeros.
Otros ejemplos de los activadores PPAR\alpha
útiles con la práctica de la presente invención incluyen los
compuestos de fluorofenilo adecuados que se describen en la patente
de EE.UU Nº 6.028.109; ciertos compuestos fenilpropiónicos
sustituidos que se describen en la solicitud de patente WO 00/75103;
y los compuestos activadores de PPAR\alpha que se describen en la
solicitud de patente WO 98/43081.
Los ejemplos de los activadores PPAR\gamma
adecuados incluyen los derivados de glitazonas o tiazolidindionas,
tal como troglitazona (tal como REZULIN®
(+5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil-2,4-tiazolidindiona)
comercializada por Parke Davis); rosiglitazona (tal como el maleato
de rosiglitazona AVANDIA®
(-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-triazolidindiona,
(Z)-2-butendioato) (1:1)
comercializado por SmithKline Beecham) y pioglitazona (como el
hidrocloruro de pioglitazona ACTOS^{TM} (monohidrocloruro de
5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil[2,4]tiazolidindiona)
comercializado por Takeda Pharmaceuticals). Otras tiazolidindionas
útiles incluyen ciglitazona, englitazona, darglitazona y BRL 49653
tal como se describe en la solicitud de patente WO 98/05331; los
compuestos activadores de PPAR\gamma que se describen en la
solicitud de patente WO 00/76488; y los compuestos activadores de
PPAR\gamma que se describen en la patente de EE.UU. Nº
5.994.554.
Otros compuestos activadores de PPAR\gamma
útiles incluyen ciertos acetilfenoles que se describen en la
patente de EE.UU. Nº 5.859.051; ciertos compuestos de
quinolina-fenilo que se describen en la solicitud de
patente WO 99/20275; compuestos de arilo que se describen en la
solicitud de patente WO WO99/38845; ciertos compuestos de fenilo
1,4-disustituidos que se describen en la solicitud
de patente WO 00/63161; ciertos compuestos acrílicos que se
describen en la solicitud de patente 01/00579; compuestos de ácido
benzoico tal como los descritos en las solicitudes de patente WO
01/12612 y WO 01/12187; y compuestos de ácido
4-hidroxi-fenilalcanoico sustituido
que se describen en la solicitud de patente WO 97/31907.
Los compuestos de PPAR\delta son útiles, entre
otras cosas, para disminuir los niveles de triglicéridos o elevar
los niveles de HDL. Los ejemplos de los activadores de PPAR\delta
incluyen los derivados adecuados de tiazol y oxazol, tal como el
número de registro C.A.S.
317318-32-4, que se describe en la
solicitud de WO 01/00603); ciertos ácidos fluoro-, cloro- o
tio-fenoxi-fenilacéticos, tal como
se describen en la solicitud de patente WO 97/28149; análogos
adecuados de ácidos grasos
no-\beta-oxidables como se
describen en la patente de EE.UU. Nº 5.093.365; y compuestos de
PPAR\delta que se describen en la solicitud de patente WO
99/04815.
Además, los compuestos que poseen múltiple
funcionalidad para activar diversas combinaciones de PPAR\alpha,
PPAR\gamma y PPAR\delta son también útiles para la práctica de
la presente invención. Los ejemplos incluyen ciertos compuestos de
arilo sustituido, tal como se describen en la patente de EE.UU. Nº
6.248.781, las solicitudes de patentes WO 00/23416, WO 00/23415, WO
00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 y WO 00/63153 que se describen
como compuestos activadores útiles de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
Otros ejemplos no limitativos de compuestos activadores útiles de
PPAR\alpha y/o PPAR\gamma incluyen los compuestos activadores
que se describen en la solicitud de patente WO 97/25042; los
compuestos activadores que se describen en la solicitud de patente
WO 00/63190; los compuestos activadores que se describen en la
solicitud de patente WO 01/21181; los compuestos de
biaril-oxa(tia)zol que se describen en
la WO 01/16120; los compuestos que se describen en la solicitud de
patente WO 00/63196 y WO 00/63209; los compuestos de
5-aril-2,4-tiazolidindionas
sustituidas que se describen en la patente de EE.UU. Nº 6.008.237;
los compuestos de ariltiazolidindiona y ariloxazolidindiona que se
describen en las solicitudes de patentes WO 00/78312 y WO 00/78313;
los compuestos GW2331 o ácido
(2-(4-[difluorofenil]-1-heptilureido)etil]fenoxi)-2-metilbutírico
que se describen en la solicitud de patente WO 98/05331; los
compuestos arilo que se describen en la patente de EE.UU. Nº
6.166.049; los compuestos de oxazol que se describen en la solicitud
de patente WO 01/17994; y los compuestos ditiolano que se describen
en las solicitudes de patentes WO 01/25225 y WO 01/25226.
Otros compuestos útiles activadores de PPAR
incluyen los compuestos de
benciltiazolidin-2,4-diona
sustituida que se describen en las solicitudes de patentes WO
01/14349, WO 01/14350 y WO 01/04351; los compuestos
mercaptocarboxílicos que se describen en la solicitud de patente WO
00/50392; los compuestos de ascofuranona que se describen en la
solicitud de patente WO 00/53563; los compuestos carboxílicos que se
describen en la solicitud de patente WO 99/46232; los compuestos
que se describen en la solicitud de patente WO 99/12534; los
compuestos de benceno que se describen en la solicitud de patente
WO 99/15520; los compuestos de o-anisamida que se
describen en la solicitud de patente WO 01/21578; y los compuestos
activadores de PPAR que se describen en la solicitud de patente WO
01/40192.
El o los activadores del o de los receptores de
activación de proliferación de peroxisomas se administran en una
cantidad terapéuticamente eficaz para tratar el trastorno
específico, por ejemplo en una dosis diaria que varía
preferiblemente desde 50 a 3000 mg por día, y más preferiblemente
desde 50 a 2000 mg por día, administrados en una dosis única o en
2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo,
será determinada por el clínico que atienda el caso y dependerá de
factores tales como la potencia del compuesto administrado, la edad,
el peso, el estado y la respuesta del paciente.
En una realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden comprender también uno
o más inhibidores del transporte de los ácidos biliares ileales
(abreviadamente en lo sucesivo "IBAT" por la expresión inglesa
ileal bile acid transport) [(o inhibidores del transporte de
los ácidos biliares co-dependientes de sodio
apicales (abreviadamente en lo sucesivo "ASBT" por la expresión
inglesa Apical Sodium co-dependent Site Bile
acid transport) co-administrados junto con, o en
combinación con, el modificador de la sangre, aspirina, y el
inhibidor de la absorción de esterol, ezitimiba, indicados
anteriormente. Los inhibidores IBAT pueden inhibir el transporte de
los ácidos biliares para reducir los niveles de colesterol LDL. Los
ejemplos. Inhibidores IBAT adecuados incluyen benzotiepinas, tales
como los compuestos terapéuticos que comprenden una estructura de
1,1-dióxido de
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina
como el que se describe en la solicitud de patente PCT WO
00/38727.
Por lo general, una dosificación diaria total de
inhibidor o inhibidores de IBAT puede variar desde 0,01 a 1000 mg
por día, y preferiblemente de 0,1 a 50 mg por día en una dosis única
o en 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden también comprender uno
o más inhibidores de la proteína de transferencia de éster de
colesterilo (abreviadamente en la sucesivo "CETP" por la
expresión inglesa Cholesteryl Ester Transfer Protein)
co-administrados junto con, o en combinación con,
el modificador de la sangre, aspirina, y el inhibidor de la
absorción de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente. Los CETP
son responsables del intercambio o transferencia del éster de
colesterilo portador de las HDL y triglicéridos en las VLDL.
Los ejemplos de los inhibidores de las CETP
adecuados se describen en la solicitud de patente PCT Nº WO 00/38721
y en la patente de EE.UU. Nº 6.147.090. Los inhibidores de la
hidrolasa de éster de colesterilo pancreática (pCEH), como por
ejemplo WAY-121898, también pueden
co-administrarse junto con, o en combinación con, el
activador de receptor de activación de proliferación de
peroxisomas, y el inhibidor de la absorción de esterol, ezitimiba,
indicado anteriormente.
Por lo general, una dosificación diaria total de
inhibidor o inhibidores de CETP puede variar desde 0,01 a 1000 mg
por día, y preferiblemente desde 0,5 a 20 mg por kg de peso corporal
por día, en una dosis única o en dosis divididas.
También son útiles con la presente invención las
composiciones o combinaciones terapéuticas que comprenden además
agentes y composiciones de reemplazo hormonal. Los agentes y
composiciones hormonales útiles para la terapia de reemplazo
hormonal de la presente invención incluyen andrógenos, estrógenos,
progestinas, sus sales y sus derivados farmacéuticamente
aceptables. Las combinaciones de estos agentes y composiciones
también son útiles.
La dosificación de las combinaciones de
andrógeno y estrógeno varían, deseablemente desde 1 mg a 4 mg de
andrógeno y desde 1 mg a 3 mg de estrógeno. Los ejemplos incluyen
combinaciones de andrógeno y estrógeno, tales como la combinación
de estrógenos esterificados (estrona-sulfato sódico
y equilin-sulfato sódico) y metiltestosterona
(17-hidroxi-17-metil-(17\beta)-androst-4-en-3-ona)
comercializada por Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, bajo
el nombre comercial Estratest.
Los estrógenos y las combinaciones de estrógenos
pueden variar en dosificación desde 0,01 mg a 8 mg, deseablemente
desde 0,3 mg a 3,0 mg. Los ejemplos de estrógenos y combinaciones de
estrógenos útiles incluyen:
a) la mezcla de nueve (9) sustancias estrógenas
sintéticas que incluyen estrona-sulfato sódico,
equilin-sulfato sódico,
17\alpha-dihidroequilin-sulfato
sódico, 17\alpha-estradiol-sulfato
sódico,
17\beta-dihidroequilin-sulfato
sódico,
17\alpha-dihidroequilenin-sulfato
sódico,
17\beta-dihidroequilenin-sulfato
sódico, equilenin-sulfato sódico y
17\beta-estradiol-sulfato sódico;
comercializada por Duramed Pharmaceuticals Inc, Cincinnati, OH, bajo
el nombre comercial Cenestin;
b) etinil-estradiol
(19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol;
comercializado por Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, bajo
el nombre comercial Estinyl;
c) combinaciones de estrógeno esterificado tales
como estrona-sulfato sódico y
equilin-sulfato sódico; comercializados por Solvay
bajo el nombre comercial Estratab y por Monarch Pharmaceuticals,
Bristol, TN, bajo el nombre comercial Menest^{TM};
d) estropipato
(estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
3-(sulfoxi)-estrona-sulfato de
piperazina) comercializado por Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ,
bajo el nombre comercial Ogen^{TM} y por Women First Health Care
Inc, San Diego, CA, bajo el nombre comercial
Ortho-Est^{TM}, y
e) estrógenos conjugados
(17\alpha-dihidroequilina,
17\alpha-estradiol, y
17\beta-dihidroequilina) comercializados por
Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, bajo
el nombre comercial Premarin^{TM}.
Las progestinas y los estrógenos también pueden
ser administrados con una variedad de dosificaciones, que por lo
general variaran desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 mg
de progestina y desde aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2
mg de estrógeno, deseablemente desde aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 1 mg de progestina y desde aproximadamente 0,01 mg
a aproximadamente 0,5 mg de estrógeno. Los ejemplos de las
combinaciones de progestina y estrógeno que pueden variar en su
dosificación y régimen incluyen:
a) la combinación de estradiol
(estra-1,3,5(10-trieno-3,17\beta-diol
hemihidrato) y noretindrona
(17\beta-acetoxi-19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona);
la cual es comercializada por Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ,
bajo el nombre comercial Activella^{TM};
b) la combinación de levonorgestrel
(d(-)-13\beta-etil-17\alpha-etinil-17\beta-hidroxigon-4-en-3-ona)
y etinil-estradial; comercializada por
Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial Alesse^{TM},
por Watson Laboratories Inc, Corona, CA, bajo los nombres
comerciales Levora^{TM} y Trivora^{TM}, por Monarch
Pharmaceuticals, bajo el nombre comercial Nordette^{TM}, y por
Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial
Triphasil^{TM};
c) la combinación de diacetato de etinodiol
(diacetato de
19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-ina-3\beta-17-diol)
y etinil-estradiol; comercializada por G. D. Searle
& Co., Chicago IL, bajo el nombre comercial Demulen^{TM} y por
Watson bajo el nombre comercial Zovia^{TM};
d) la combinación de desogestrel
(13-etil-11-metilen-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-17-ol)
y etinil-estradiol; comercializada por Organon bajo
los nombres comerciales Desogen^{TM} y Mircette^{TM}, y por
Ortho-Mc Neil Pharmaceutical, Raritan, NJ, bajo el
nombre comercial Ortho-Cept^{TM};
e) la combinación de noretindrona y
etinil-estradiol; comercializada por Parke Davis,
Morris Plains, NJ, bajo los nombres comerciales Estrostep^{TM} y
Femhrt^{TM}, por Watson bajo los nombres comerciales
Microgestin^{TM}, Necon^{TM} y Tri Norinyl^{TM}, por
Ortho-Mc Neil bajo los nombres comerciales
Modicon^{TM} y Ortho-Novum^{TM}, y por Warner
Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, bajo el nombre comercial
Ovcon^{TM};
f) la combinación de norgestrel
((\pm)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona)
y etinil-estradiol; comercializada por
Wyeth-Ayerst bajo los nombres comerciales
Ovral^{TM} y Lo/Ovral^{TM}, y por Watson bajo los nombres
comerciales Ogestrel^{TM}® y
Low-Ogestrel^{TM};
g) la combinación de noretindrona,
etinil-estradiol y mestranol
(3-metoxi-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol)
comercializada por Watson bajo los nombres comerciales
Brevicon^{TM} y Norinyl^{TM};
h) la combinación de
17\beta-estradiol
(estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol)
y norgestimato
(17\alpha-17-(acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona3-oxima)
micronizado, comercializada por Ortho-Mc Neil bajo
el nombre comercial Ortho-Prefest^{TM};
i) la combinación de norgestimato
(18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona,
17-(acetiloxi)-13-etil-oxima,
(17(\alpha)-(+)-) y etinil-estradiol;
comercializada por Ortho-Mc Neil bajo los nombres
comerciales Ortho Cyclen^{TM} y Ortho Tri Cyclen^{TM}; y
j) la combinacion de estrógenos conjugados
(estrona-sulfato sódico y
equilin-sulfato sódico) y acetato de
medroxiprogesterona
(20-diona,17-(acetiloxi)-6-metil,(6(\alpha))-pregn-4-eno-3);
comercializada por Wyeth-Ayerst bajo los nombres
comerciales Premphase^{TM} y Prempro^{TM}.
Por lo general, la dosificación de progestinas
puede variar desde aproximadamente 0,05 mg a 10 mg o hasta
aproximadamente 200 mg si se administra progesterona micronizada.
Los ejemplos de las progestinas incluyen noretindrona,
comercializada por ESI Lederle Inc, Philadelphia, PA, bajo el nombre
comercial Aygestin^{TM}, por Ortho-McNeil bajo el
nombre comercial Micronor^{TM}, y por Watson bajo el nombre
comercial Nor-QD^{TM}; norgestrel comercializado
por Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial
Ovrette^{TM}; progesterona micronizada
(pregn-4-eno-3,
20-diona) comercializada por Solvay bajo el nombre
comercial Prometrium^{TM}; y acetato de medroxiprogesterona,
comercializado por Pharmacia & Upjohn bajo el nombre comercial
Provera^{TM}.
Las composiciones y las combinaciones
terapéuticas de la presente invención también pueden comprender una
o más medicamentos para el control de la obesidad. Los medicamentos
para control de la obesidad que resultan útiles incluyen fármacos
que reducen la ingesta de energía o suprimen el apetito, fármacos
que aumentan el gasto de energía y agentes de reparto de los
nutrientes. Los medicamentos adecuados para el control de la
obesidad incluyen, los agentes noradrenérgicos (tales como
dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina,
fendimetrazina, tartrato de fendamina, metanfetamina, fendimetrazina
y tartrato); agentes serotonérgicos (tales como sibutramina,
fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxtina);
agentes termógenos (tales como efedrina, cafeína, teofilina y
agonistas \beta3-adrenérgicos selectivos); un
agente alfa-bloqueador; una kainita o antagonista
del receptor AMPA; un receptor estimulado de la lipólisis de
leptina; un inhibidor de la enzima fosfodiesterasa; un compuesto
que tiene secuencias nucleotídicas del gen de caoba; un polipéptido
factor de crecimiento 10 de fibroblastos; un inhibidor de la
monoamina-oxidasa tal (como befloxatona,
moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona,
pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida,
milacemida y caroxazona); un compuesto para aumentar el metabolismo
de lípidos (tal como los compuestos de evodiamina); y un inhibidor
de lipasa (tal como orlistat). Por lo general, una dosificación
total de los medicamentos para control de la obesidad descritos
puede variar desde 1 a 3000 mg por día, deseablemente desde 1 a 1000
mg por día, y más deseablemente desde 1 a 200 mg por día, en una
dosis única o en 2-4 dosis divididas.
Las composiciones y combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden comprender además uno o más agentes
cardiovasculares que son química o estructuralmente diferentes del
inhibidor de la absorición de esterol, ezetimba, y el modificador
de la sangre, aspirina, indicados anteriormente, por ejemplo, que
contienen uno o más átomos diferentes, poseen una disposición
diferente de sus átomos o un número diferente de uno o más átomos
que el inhibidor de la absorción de esterol, ezitimiba, indicado
anteriormente. Los agentes cardiovasculares útiles incluyen
bloqueadores del canal de calcio (maleato de clentiazem, besilato de
amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina,
nifedipina, hidrocloruro de teludipina, hidrocloruro de diltiazem,
belfosdil, hidrocloruro de verapamilo, fostedil); bloqueadores
adrenérgicos (hidrocloruro de fenspirida, hidrocloruro de
labetalol, proroxan, hidrocloruro de alfuzosina, acebutolol,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de alprenolol, atenolol,
hidrocloruro de bunolol, hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de
celiprolol, hidrocloruro de cetamolol, hidrocloruro de cicloprolol,
hidrocloruro de dexpropranolol, hidrocloruro de diacetolol,
hidrocloruro de dilevalol, hidrocloruro de esmolol, hidrocloruro
de exaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloruro de labetalol,
hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de levobunolol,
hidrocloruro de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol,
nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol,
hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de sotalol, timolol,
maleato de timolol, hidrocloruro de tiprenolol, tolamolol,
bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes
adrenérgicos; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(ACE) (hidrocloruro de benazeprilo, benazeprilat, captopril,
hidrocloruro de delapril, fosinopril-sodio,
libenzapril, hidrocloruro de moexipril, pentopril, perindopril,
hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, hidrocloruro de
espirapril, espiraprilat, teprotida, maleato de enalapril,
lisinopril, zofenopril-calcio, perindopril
erbumina); agentes antihipertensores (altiazida, benztiazida,
captopril, carvedilol, clorotiazida sodio, hidrocloruro de
clonidina, ciclotiazida, hidrocloruro de delapril, hidrocloruro de
dilevalol, mesilato de doxazosina,
fosinopril-sodio, hidrocloruro de guanfacina,
metildopa, succinato de metoprolol, hidrocloruro de moexipril,
maleato de monatepilo, hidrocloruro de pelanserina, hidrocloruro de
fenoxibenzamina, hidrocloruro de prazosina, primidolol,
hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, hidrocloruro de
terazosina, candesartan, candesartan-cilexetil,
telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina,
hidrocloruro de bevantolol); antagonistas del receptor II de
angiotensina (candesartan, irbesartan,
losartan-potasio,
candesartan-cilexetil, telmisartan); agentes
antianginales (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina,
hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de bevantolol,
hidrocloruro de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet,
succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepil,
primidolol, hidrocloruro de ranolazina, tosifen, hidrocloruro de
verapamilo); vasodilatadores coronarios (fostedil, hidrocloruro de
azaclorzina, hidrocloruro de cromonar, clonitrato, hidrocloruro de
diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritritil,
dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina,
hidrocloruro de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil,
nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloruro de oxprenolol,
pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de
propatilo, hidrocloruro de terodilina, tolamolol, verapamil);
diuréticos (el producto de combinación de hidroclorotiazida y
espironolactona, y el producto de combinación de hidroclorotiazida
y
triamtereno).
triamtereno).
Las composiciones y las combinaciones
terapéuticas de la presente invención pueden comprender además uno o
más medicamentos antidiabéticos para reducir los niveles de glucosa
en sangre en un ser humano. Los medicamentos antidiabéticos útiles
incluyen fármacos que reducen la ingesta de energía o suprimen el
apetito, fármacos que aumentan el gasto de energía y agentes
repartidores de nutrientes. Los medicamentos antidiabéticos
apropiados incluyen sulfonilurea (tales como acetohexamida,
cloropropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida,
gliburida, glibenclamida, tolazamida y tolbutamida), meglitinida
(tal como repaglinida y nateglinida), biguanida (tal como
metformina y buformina), tiazolidindiona (tal como troglitazona,
rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona y
darglitazona), inhibidor de la alfa-glucosidasa (tal
como acarbosa, miglitol, camiglibosa y voglibosa), ciertos péptidos
(tal como los péptidos agonistas de GLP-1,
amlintida, pramlintida, exendina y péptidos agonistas de
GLP-1) y la insulina o composición de insulina
administrable por vía oral para su administración intestinal. Por
lo general, la dosificación total de los medicamentos antidiabéticos
antes descritos puede variar desde 0,1 a 1000 mg por día en una
dosis única o en 2-4 dosis divididas.
Las composiciones y combinaciones terapéuticas
de la presente invención que poseen el inhibidor de la absorción de
esterol, ezitimiba, indicado anteriormente, también son útiles para
tratar o prevenir la inflamación vascular o para reducir los
niveles de proteína C reactiva en un mamífero que necesite dicho
tratamiento. La inflamación vascular se refiere al daño arterial y
las respuestas del cuerpo al mismo. Por ejemplo, los ésteres de
colesterilo son un componente principal de las lesiones
ateroescleróticas que producen inflamación vascular y un aumento en
los niveles plasmáticos de proteína C reactiva. La inhibición de la
formación de éster de colesterilo y la reducción del colesterol
sérico pueden inhibir la progresión de la formación de la lesión
ateroesclerótica, y en consecuencia tratar o prevenir la
inflamación vascular. Además, este inhibidor de la absorción de
esterol, ezitimiba, es útil para disminuir o controlar los niveles
en sangre de proteína C reactiva en un mamífero, a menos de
aproximadamente 3,4 mg/dL, convenientemente a menos de 1,0 mg/dL y
más convenientemente aún a menos de 0,4 mg/dL.
Las mezclas de cualquiera de los agentes
farmacológicos o terapéuticos descritos anteriormente pueden ser
empleadas en las composiciones y combinaciones terapéuticas de estas
otras formas de realización de la presente
invención.
invención.
Las composiciones y combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden ser administradas a un mamífero que
necesite dicho tratamiento, en una cantidad terapéuticamente eficaz
para tratar trastornos vasculares, como las estados vasculares. Las
composiciones y los tratamientos podrán administrarse a través de
cualquier medio adecuado que produzca contacto de estos compuestos
con el sitio de acción en el organismo, por ejemplo en el plasma,
hígado o intestino delgado de un mamífero.
La dosificación diaria para las diversas
composiciones y combinaciones terapéuticas descritas anteriormente
puede ser administrada a un paciente en una dosis única o en
múltiples subdosis, según se desee. Las subdosis se pueden
administrar 2 a 6 veces al día, por ejemplo. Se puede hacer uso de
dosificaciones de liberación prolongada. Cuando el modificador de
la sangre, aspirina, y el inhibidor de la absorción de esterol,
ezitimiba, sean administrados en dosificaciones separadas, el
número de dosis de cada componente administrado por día puede no
ser necesariamente el mismo, por ejemplo un componente puede tener
una mayor duración de actividad y, por lo tanto, será necesario que
se administre con menor frecuencia.
Las composiciones de tratamiento farmacéutico y
las combinaciones terapéuticas de la presente invención también
pueden comprender uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables,
uno o más excipientes y/o uno o más aditivos. Los ejemplos de los
vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen sólidos y/o
líquidos, tales como etanol, glicerina y agua. La cantidad de
vehículo en la composición de tratamiento puede variar desde 5 a 99
por ciento en peso del peso total de la composición de tratamiento
o combinación terapéutica. Los ejemplos de los excipientes y
aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen cargas compatibles no
tóxicas, aglutinantes como el almidón, disgregantes, tampones,
conservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, espesantes,
agentes colorantes y emulsionantes. La cantidad de excipiente o
aditivo puede variar desde 0,1 a 90 por ciento en peso del peso
total de la composición de tratamiento o combinación terapéutica. El
especialista experto en la técnica podrá comprender que puede
variar la cantidad de vehículos o excipientes, excipientes y
aditivos (si están presentes).
Las composiciones de tratamiento de la presente
invención pueden ser administradas en cualquier forma de
dosificación convencional, de preferencia en forma de dosificación
oral como en cápsula, comprimido, polvo, cápsula lisa, suspensión o
solución. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden
prepararse empleando técnicas convencionales farmacéuticamente
aceptables. A continuación se proporcionan varios ejemplos de
preparación de formulaciones para dosificación.
Las siguientes formulaciones ejemplifican
algunas de las formas de dosificación de esta invención. En cada
formulación, la expresión "compuesto activo I" designa el
inhibidor de la absorción de esterol, descrito previamente, y la
expresión "compuesto activo II" indica el modificador de la
sangre descrito anteriormente.
\newpage
Ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente invención, el comprimido descrito
previamente puede co- administrarse con un comprimido, cápsula, etc.
que comprenda una dosificación del compuesto activo II, por ejemplo
un modificador de la sangre como ya se describió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar el ingrediente Nº 4 con agua purificada
en un mezclador apropiado, para formar la solución aglutinante.
Pulverizar la solución aglutinante y luego agua sobre los
ingredientes 1, 2, 6 y una parte del ingrediente 5 en un procesador
de lecho fluidizado para granular los ingredientes. Continuar la
fluidización para secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos
secos y mezclar con el ingrediente Nº 3 y el resto del ingrediente
Nº 5. Añadir el ingrediente Nº 7 y mezclar. Comprimir la mezcla
hasta el tamaño y peso apropiados, en una máquina adecuada formadora
de comprimidos.
Para la co-administración en
comprimidos o cápsulas separadas, las formulaciones representativas
que comprenden el inhibidor de la absorción de esterol, como ya se
explicó previamente, son bien conocidas en la técnica y, asimismo,
las formulaciones representativas que comprenden el modificador de
la sangre como ya se indicó anteriormente, son bien conocidas en la
técnica. Se contempla que cuando los dos ingredientes activos sean
administrados en forma de una única composición, las formas de
dosificación descritas previamente para el inhibidor de la
absorción de esterol podrán modificarse con facilidad a través del
uso del conocimiento del experto en la técnica.
Dado que la presente invención se refiere al
tratamiento de estados vasculares o a la disminución de las
concentraciones o niveles de esterol en plasma (en especial
colesterol), o al control de las propiedades de la sangre, tales
como la viscosidad, mediante el tratamiento con una combinación de
ingredientes activos a través del cual los ingredientes activos se
pueden administrar en forma separada, la invención también se
refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas
en forma de un kit. Esto quiere decir que se contempla un kit en
donde están combinados dos unidades separadas: una composición
farmacéutica que comprende el modificador de la sangre, aspirina, y
una composición farmacéutica separada que comprende el inhibidor de
la absorción de esterol, ezitimiba, indicados anteriormente.
Preferiblemente el kit incluirá indicaciones para la administración
de los componentes separados. La forma de kit resulta
particularmente ventajosa cuando los componentes separados deben
ser administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo
oral y parenteral), o son administrados en diferentes intervalos
de
dosificación.
dosificación.
Las composiciones de tratamiento y las
combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden inhibir
la absorción intestinal del colesterol en mamíferos, y pueden
resultar útiles para el tratamiento y/o prevención de estados
vasculares, como inflamación vascular, ateroesclerosis,
hipercolesterolemia y sitosterolemia, ictus, trastornos vasculares,
y para reducir los niveles plasmáticos de colesterol en mamíferos,
en particular en seres humanos.
En otra realización de la presente invención,
las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente
invención pueden inhibir la absorción de esterol o disminuir la
concentración en plasma de al menos un esterol seleccionado del
grupo compuesto por fitosteroles (tal como sitosterol, campesterol,
estigmasterol y avenosterol), 5\alpha-estanoles
(tales como colestanol, 5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol), colesterol y sus mezclas. La
concentración plasmática puede reducirse administrando a un mamífero
que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de al menos una
composición de tratamiento o combinación terapéutica que comprenda
al menos un modificador de la sangre y al menos un inhibidor de la
absorción de esterol, indicados anteriormente. La disminución de la
concentración en plasma de esteroles puede variar de 1 a 70 por
ciento, y preferiblemente desde 10 a 50 por ciento. Los métodos
para medir el colesterol sérico en sangre total y el colesterol de
LDL total son conocidos para el experto en la técnica, y por
ejemplo incluyen los que se describen en la solicitud de patente
PCT WO 99/38498 en su página 11. Los métodos para determinar los
niveles de otros esteroles séricos se describen en H. Gylling et
al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly
Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:
593-600) (1999).
La invención se muestra en el siguiente ejemplo.
Salvo indicación en contrario, todas las partes y porcentajes en el
siguiente ejemplo, así como también en toda la memoria, son en
peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Etapa 1): A una solución de
(S)-4-fenil-2-oxazolidinona
(41 g, 0,25 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se añadió
4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) y
trietilamina (84,7 ml, 0,61 mol), y la mezcla de reacción se
refrigeró a 0ºC. Se añadió gota a gota
metil-4-(cloroformil)butirato (50 g, 0,3 mol)
en forma de una solución en CH_{2}Cl_{2} (375 ml) durante una
hora, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 22ºC. Después
de 17 horas, se añadió agua y H_{2}SO_{4} (2N, 100 ml), se
separaron las capas, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con
NaOH (10%), NaCl (sat.) y agua. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para obtener un producto semi
cristalino.
Etapa 2): A una solución de TiCl_{4} (18,2 ml,
0,165 mol) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) a 0ºC, se añadió
isopropóxido de titanio (16,5 ml, 0,055 mol). Después de 15 minutos,
el producto de la etapa 1 (49,0 g, 0,17 mol) se añadió en forma de
una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 5 minutos, se
añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) y la mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, después la mezcla de
reacción se refrigeró hasta -20ºC y se añadió
4-benziloxibenzilidin(4-fluoro)anilina
(114,3 g, 0,37 mol) en forma de un sólido. La mezcla de reacción se
agitó vigorosamente durante 4 horas a -20ºC, luego se añadió gota a
gota ácido acético en forma de una solución en CH_{2}Cl_{2}
durante 15 minutos, después la mezcla de reacción se dejó calentar
hasta 0ºC y se añadió H_{2}SO_{4} (2N). La mezcla de reacción se
agitó durante una hora más, se separaron las capas, se lavaron con
agua, se las separó y la capa orgánica se secó. El producto bruto se
cristalizó en etanol/agua para obtener el producto intermedio
puro.
Etapa 3): A una solución del producto de la
etapa 2 (8,9 g, 14,9 mmol) en tolueno (100 ml) a 50ºC, se añadió
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)
(7,50 ml, 30,3 mmol). Después de 0,5 horas, se añadió TBAF sólido
(0,39 g, 1,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante
3 horas más. La mezcla de reacción se refrigeró a 22ºC, y se añadió
CH_{3}OH (10 ml). La mezcla de reacción se lavó con HCl (1N),
NaHCO_{3} (1N) y NaCl (sat.). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}.
Etapa 4): A una solución del producto de la
etapa 3 (0,94 g, 2,2 mmol) en CH_{3}OH (3 ml) se añadió agua (1
ml) y LiOH\cdotH_{2}O (102 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 22ºC durante una hora y luego se añadió más
LiOH\cdotH_{2}O (54 mg, 1,3 mmol). Después de un total de 2
horas, se añadieron HCl (1N) y EtOAc, las capas se separaron, la
capa orgánica se secó y concentró al vacío. A una solución del
producto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 22ºC,
se añadió ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmol) y la mezcla se agitó durante
16 horas. El disolvente se retiró a
vacío.
vacío.
Etapa 5): A una suspensión, agitada eficazmente,
de cloruro de 4-fluorofenilzinc (4,4 mmol) preparado
a partir de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1M en
THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) y ZnCl_{2} (0,6 g, 4,4 mmol) a 4ºC, se
añadió tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,25 g, 0,21
mmol) seguido por el producto de la etapa 4 (0,94 g, 2,2 mmol) en
forma de una solución en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante una hora a 0ºC y luego durante 0,5 horas a 22ºC. Se añadió
HCl (1N, 5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se concentró hasta obtener un aceite, y se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice para dar
1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona;
HRMS calculado para
C_{24}H_{19}F_{2}NO_{3} = 408,1429; hallado 408,1411.
Etapa 6): Al producto de la etapa 5 (0,95 g,
1,91 mmol) en THF (3 ml), se añadió
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrol-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
(120 mg, 0,43 mmol) y la mezcla se refrigeró hasta -20ºC. Después
de 5 minutos, se añadió gota a gota el complejo de
borohidruro-dimetilsulfuro (2M en THF, 0,85 ml, 1,7
mmol) durante 0,5 horas. Después de un total de 1,5 horas, se
añadió CH_{3}OH seguido por HCl (1N) y la mezcla de reacción se
extrajo con EtOAc para obtener
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona
(compuesto 6A-1) en forma de un aceite. ^{1}H en
CDCl_{3} d H_{3} = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M^{+}H) 500.
El uso de
(S)-tetra-hidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrol-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
proporciona la correspondiente
3(R)-hidroxipropil-azetidinona
(compuesto 6B-1). ^{1}H en CDCl_{3} d H_{3} =
4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M^{+}H) 500.
\newpage
A una solución del compuesto
6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) en etanol (2 ml) se añadió Pd
al 10% /C (0,03 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una
presión de 0,414 MPa (60 psi) de H_{2} gaseoso durante 16 horas.
La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró para
obtener el compuesto 6A. P.f. 164-166ºC; Cl (M+H)
410. [\alpha]^{25}_{D} = -28,1º (c 3, CH_{3}OH).
Análisis elemental calculado para C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3} =
C 70,41; H 5,17; N 3,42; hallado C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Se trata similarmente el compuesto
6B-1 para obtener el compuesto 6B.
P.f. 129,5-132,5ºC; Cl (M+H)
410. Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3} = C 70,41; H 5,17; N 3,42; hallado C
70,30; H 5,14; N 3,52.
Etapa 6') (alternativa): A una solución del
producto de la etapa 5 (0,14 g, 0,3 mmol) en etanol (2 ml) se
añadió Pd al 10%/C (0,03 g) y la reacción se agitó bajo una presión
de 0,414 MPa (60 psi) de H_{2} gaseoso durante 16 horas. La
mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró para
proporcionar una mezcla 1:1 de los compuestos 6A y 6B.
Claims (8)
1. Una composición que comprende:
- (a)
- al menos un inhibidor de la absorción de esterol que es ezitimiba, y
- (b)
- al menos un modificador de la sangre para estados vasculares que es diferente del componente (a) anterior, concretamente un inhibidor de plaquetas, en el que el inhibidor de plaquetas es aspirina.
2. La composición de la reivindicación 1, que
comprende además un componente seleccionado de al menos uno
inhibidor de la biosíntesis del colesterol, al menos un secuestrante
de ácidos biliares, al menos un activador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, al menos un ácido graso omega 3, al
menos una fibra natural soluble en agua, y al menos un antioxidante
o vitamina.
3. La composición de la reivindicación 2, en
donde el al menos un inhibidor de la biosíntesis del colesterol
comprende al menos un inhibidor de HMG
CoA-reductasa.
4. La composición de la reivindicación 3, en
donde al menos un inhibidor de la HMG CoA-reductasa
es simvastatina.
5. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de una composición según la
reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de ateroesclerosis, hiperlipidemia,
inflamación vascular, hipertensión, angina, arritmias cardíacas,
ictus, diabetes y obesidad.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5 o uso según la reivindicación 6, en donde en la
composición farmacéutica o medicamento la cantidad de al menos un
modificador de la sangre está adaptada para administración a un
mamífero en una cantidad de aproximadamente 0,1-1000
mg/día.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5 o uso según la reivindicación 6, en donde en la
composición farmacéutica o medicamento la cantidad de al menos un
inhibidor de la absorción de esterol está adaptada para
administración a un mamífero en una cantidad de aproximadamente
0,1-1000 mg/día.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26427501P | 2001-01-26 | 2001-01-26 | |
| US26439601P | 2001-01-26 | 2001-01-26 | |
| US26460001P | 2001-01-26 | 2001-01-26 | |
| US264396P | 2001-01-26 | ||
| US264600P | 2001-01-26 | ||
| US264275P | 2001-01-26 | ||
| US32412301P | 2001-09-21 | 2001-09-21 | |
| US324123P | 2001-09-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2296894T3 true ES2296894T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=27500818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02704233T Expired - Lifetime ES2296894T3 (es) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Combinaciones de ezetimiba con aspirina para tratar estados vasculares. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020147184A1 (es) |
| EP (2) | EP1353694B1 (es) |
| JP (1) | JP2004517920A (es) |
| KR (2) | KR20040025890A (es) |
| CN (1) | CN1658903A (es) |
| AR (1) | AR032403A1 (es) |
| AT (1) | ATE381347T1 (es) |
| AU (1) | AU2002237927B2 (es) |
| BR (1) | BR0206639A (es) |
| CA (1) | CA2434504A1 (es) |
| CY (1) | CY1107174T1 (es) |
| CZ (1) | CZ20032039A3 (es) |
| DE (1) | DE60224163T2 (es) |
| DK (1) | DK1353694T3 (es) |
| ES (1) | ES2296894T3 (es) |
| HK (1) | HK1056695A1 (es) |
| HU (1) | HUP0303917A2 (es) |
| IL (1) | IL156488A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03006728A (es) |
| NO (1) | NO20033357L (es) |
| NZ (1) | NZ542090A (es) |
| PL (1) | PL364178A1 (es) |
| PT (1) | PT1353694E (es) |
| RU (1) | RU2314126C2 (es) |
| SI (1) | SI1353694T1 (es) |
| SK (1) | SK9502003A3 (es) |
| WO (1) | WO2002058734A2 (es) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0203133A3 (en) * | 1999-10-04 | 2005-07-28 | Chiron Corp Emeryville | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
| TW200301135A (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-01 | Otsuka Maryland Res Inst Inc | Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor |
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| NZ569868A (en) * | 2002-09-27 | 2010-01-29 | Martek Biosciences Corp | Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation |
| WO2004043456A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| SI1599222T1 (sl) * | 2003-01-08 | 2009-08-31 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilizirani vodni sestavki, ki obsegajo inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) ali varianto inhibitorja poti tkivnega faktorja |
| US7235543B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| US7208486B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| ATE485267T1 (de) | 2003-12-23 | 2010-11-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| CA2568640C (en) | 2004-06-04 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| US7803838B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2660947A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Monoclonal antibody to soluble lox-1 |
| WO2008076841A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition for reducing the risks associated with cardiovascular and cerebrovascular diseases |
| US20120059036A1 (en) * | 2008-11-21 | 2012-03-08 | Marco Valgimigli | Method for reducing thrombocytopenia and thrombocytopenia-associated mortality |
| US9388440B2 (en) | 2009-04-01 | 2016-07-12 | Mylan Laboratories Limited | Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe |
| ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
| CN101879169B (zh) * | 2010-07-09 | 2012-11-14 | 西安力邦制药有限公司 | 一种治疗血管相关疾病的复方制剂及其制备方法 |
| CN102050888B (zh) * | 2010-12-13 | 2011-12-07 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种依诺肝素钠的制备方法 |
| CA2852957C (en) | 2011-10-28 | 2020-08-04 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
| US20140243281A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-08-28 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| BR112015023697A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Lumena Pharmaceuticals Inc | inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de esôfago de barrett e doença do refluxo gastroesofágico |
| JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
| CN103315996B (zh) * | 2013-07-15 | 2014-07-09 | 于法周 | 一种防治动脉粥样硬化的药物组合物及其应用 |
| KR101983298B1 (ko) * | 2018-06-11 | 2019-05-29 | 연세대학교 산학협력단 | 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| EP4245367A3 (en) | 2019-02-12 | 2023-12-20 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cholestasis |
Family Cites Families (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809194A (en) * | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
| US1286A (en) * | 1839-08-13 | Richard else | ||
| US3108097A (en) * | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
| NL108640C (es) * | 1958-05-07 | |||
| NL127065C (es) * | 1964-04-22 | |||
| NL137318C (es) * | 1964-06-09 | |||
| FI52570C (fi) * | 1969-04-16 | 1977-10-10 | Sumitomo Chemical Co | Menetelmä veren kolesteroli- tai lipoidipitoisuutta alentavien fenoxia lifaattisten karboksyylihappoyhdisteiden ja -esteriyhdisteiden valmist amiseksi. |
| US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
| DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US4148923A (en) * | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
| US3948973A (en) * | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
| US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
| US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
| JPS5195049A (en) * | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
| US4179515A (en) * | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
| US4075000A (en) * | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
| US4472309A (en) * | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4304718A (en) * | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4576753A (en) * | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4166907A (en) * | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
| US4144232A (en) * | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
| FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
| IT1157365B (it) * | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
| US4250191A (en) * | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4260743A (en) * | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US4500456A (en) * | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
| US4784734A (en) * | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4443372A (en) * | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4534786A (en) * | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4595532A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
| CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
| US4614614A (en) * | 1983-03-28 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of optically active azetidinones |
| US4675399A (en) * | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
| WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
| US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
| US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
| US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
| US4633017A (en) * | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| US4576748A (en) * | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
| US4620867A (en) * | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| US4642903A (en) * | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
| US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| EP0234484B1 (en) * | 1986-02-19 | 1993-10-20 | Sanraku Incorporated | Novel azetidinone derivatives |
| GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| FR2598146B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
| DE3621861A1 (de) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
| FR2602423B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4814354A (en) * | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
| US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| US5229362A (en) * | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
| PH25145A (en) * | 1986-12-15 | 1991-02-19 | Laverne Dwaine Boeck | Process for producing the a10255 complex and corresponding microorganism |
| JPS63156788A (ja) * | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
| US5110730A (en) * | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
| DE3877406T2 (de) * | 1987-04-28 | 1993-06-09 | Fujisawa Astra Ltd | Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. |
| US5106833A (en) * | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
| US5091525A (en) * | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
| US4834846A (en) * | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| DE3807895A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
| GB8813012D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
| US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US5112616A (en) * | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2640621B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| JPH03108490A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼａ↓２阻害物質 |
| US5021461A (en) * | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5219574A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
| US5223264A (en) * | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
| US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US5188825A (en) * | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| US5190970A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
| JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| US5162117A (en) * | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
| US5278176A (en) * | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
| LT3595B (en) * | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1995035277A1 (en) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| AR004701A1 (es) * | 1995-10-31 | 1999-03-10 | Schering Corp | 2-azetidinonas substituidas con azucares utiles como agentes hipocolesterolemicos, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion dedicha composicion, uso de dichos compuestos para fabricar medicamentos y un equipo. |
| GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
| EP1036563A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
| US20020013334A1 (en) * | 2000-06-15 | 2002-01-31 | Robl Jeffrey A. | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| CA2423141A1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
| IL156550A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| MXPA03005019A (es) * | 2000-12-21 | 2003-09-25 | Avantis Pharma Deutschland Gmb | Derivados de difenilazetidinonas, metodo para su produccion farmacos que contienen estos compuestos y su uso. |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| CA2437118A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders |
| WO2002072104A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy |
| WO2002081454A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-01-25 JP JP2002559068A patent/JP2004517920A/ja active Pending
- 2002-01-25 AU AU2002237927A patent/AU2002237927B2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 US US10/056,680 patent/US20020147184A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 PL PL02364178A patent/PL364178A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 IL IL15648802A patent/IL156488A0/xx unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100271A patent/AR032403A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/002013 patent/WO2002058734A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 DE DE60224163T patent/DE60224163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 BR BR0206639-4A patent/BR0206639A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SI SI200230652T patent/SI1353694T1/sl unknown
- 2002-01-25 DK DK02704233T patent/DK1353694T3/da active
- 2002-01-25 SK SK950-2003A patent/SK9502003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AT AT02704233T patent/ATE381347T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EP EP02704233A patent/EP1353694B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 NZ NZ542090A patent/NZ542090A/en unknown
- 2002-01-25 MX MXPA03006728A patent/MXPA03006728A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 EP EP07009475A patent/EP1810693A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-25 KR KR10-2003-7009794A patent/KR20040025890A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 CA CA002434504A patent/CA2434504A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 CZ CZ20032039A patent/CZ20032039A3/cs unknown
- 2002-01-25 HU HU0303917A patent/HUP0303917A2/hu unknown
- 2002-01-25 KR KR1020087015928A patent/KR20080067717A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 ES ES02704233T patent/ES2296894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 PT PT02704233T patent/PT1353694E/pt unknown
- 2002-01-25 CN CN028042204A patent/CN1658903A/zh active Pending
- 2002-01-25 RU RU2003126185/15A patent/RU2314126C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-25 NO NO20033357A patent/NO20033357L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-17 HK HK03109198A patent/HK1056695A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-04 CY CY20081100128T patent/CY1107174T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2296894T3 (es) | Combinaciones de ezetimiba con aspirina para tratar estados vasculares. | |
| JP4937836B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ｐｐａｒ）活性化剤およびステロール吸収阻害剤の組合せおよび血管症状の処置 | |
| AU2002247019B9 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| ES2312624T3 (es) | Metodos para tratar o prevenir la inflamacion vascular usando un inhibidor (inhibidores) de la absorcion de esterol. | |
| AU2002247019A1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| AU2002237927A1 (en) | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions | |
| ES2272776T3 (es) | Tratamiento de xantomas con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol. | |
| JP2004521894A (ja) | 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤の併用および血管適応症の治療 | |
| WO2002058685A2 (en) | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| AU2007201970B2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| AU2008201609B8 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications | |
| ZA200305694B (en) | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions. | |
| EP1911462A2 (en) | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor | |
| EP1864680A2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| NZ539190A (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |