JP2004516289A - ジフェニルアゼチジノン誘導体、その調製方法、その化合物を含む薬剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規のジフェニルアゼチジノン、その製造方法、その化合物を含む薬剤、およびその使用に関する。本発明は、式I示される化合物に関し、式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、記載された意味を有し、さらに、生理学的に適合するその塩に関する。当該化合物は、例えば脂質低下剤として用いるのに適している。
【化1】
【化1】
Description
【0001】
本発明は、置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容できる塩、および、生理学的な機能を有する誘導体に関する。
ジフェニルアゼチジノン(例えば、エゼチマイブなど)並びに高脂血症および動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用が、すでに説明されている[Drugs of the Future 2−000, 25(7):679−685を参照]。
【0002】
本発明の目的は、治療上利用可能な脂質低下作用を有するさらなる化合物を提供することである。特に、従来技術で説明された化合物に比べて、非常に低い程度で吸収される新規の化合物を見出すことを目的とする。非常に低い吸収とは、腸での吸収が10%未満、好ましくは5%以下であることを意味すると理解される。特に、新規の化合物の吸収は、エゼチマイブの吸収よりも低くなければならない。非常に低い程度で吸収される薬学的に活性な化合物とは、一般的に、相当に低い副作用を有する。
【0003】
従って、本発明は、式I:
【化6】
で示される化合物、およびその製薬上許容できる塩に関し、式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、(C0〜C30)−アルキレン−Lであり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−のいずれか一つの基で置換されてもよく;
【0004】
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキレン基中の1またはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
【0005】
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
【0006】
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
【0007】
Lは、
【化7】
であり、
【0008】
Rx、Ry、Rzは、互いに独立して、H、F、CI、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、1つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく;
【0009】
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
【0010】
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
【0011】
ここで、いずれの場合においても、R1〜R6基の少なくとも1つは、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−で置換されてもよい。
【0012】
好ましくは、式中、R1〜R6基の少なくとも1つが、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味である式Iで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子が、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよい。
特に好ましくは、式中、R1またはR3基のいずれかが、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味である式Iで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子が、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよく。
【0013】
より特に好ましくは、式中、R1またはR3基のいずれかが、−(CH2)0〜1−NH−(C=O)0〜1−(C3〜C25)−アルキレン−(C=O)0〜1−NH−Lの意味である式Iで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されていてもよい。
R1〜R6基のいずれか一つが、好ましくはL基の環Cのメタ位でL基に結合されている。
【0014】
親化合物に比べて、それらの水への溶解性が増加しているため、製薬上許容できる塩は、医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明に係る化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸の塩、並びに有機酸の塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸(isothionic acid)、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸である。医療目的において、より特に好ましくは、塩化物塩を用いることである。適切な製薬上許容できる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)が挙げられる。
【0015】
また、本発明の範囲は、製薬上許容できないアニオンを有する塩を含み、当該塩は、製薬上許容できる塩を調製または精製、および/または、例えばインビトロでの非治療的な用途における使用に有用な中間体であり得る。
【0016】
本明細書において、用語「生理学的な機能を有する誘導体」とは、すべての本発明に係る化合物の生理学的に許容できる誘導体を意味し、例えば、哺乳動物、例えばヒトへの投与の際に、このような化合物または活性代謝産物を(直接または間接的に)形成することができるエステルが挙げられる。
【0017】
本発明のさらなる観点は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、インビボで代謝され、本発明に係る化合物を生産することができる。これらプロドラッグそれ自身は、活性であっても、活性でなくてもよい。
また、本発明に係る化合物は、様々な多形形態で存在することができ、例えば、アモルファスおよび結晶性の多形形態として存在する。本発明の範囲は、本発明のさらなる観点を構成する本発明に係る化合物の全ての多形形態を含む。
【0018】
以下、すべての「式Iで示される化合物」という言及は、上述の式Iで示される化合物または化合物群、並びに本明細書で説明されるその塩、溶媒化合物および生理学的な機能を有する誘導体を意味する。
【0019】
式Iで示される化合物およびその薬学上許容できる塩、および、生理学的な機能を有する誘導体は、脂質代謝障害、特に高脂血症を治療するのに理想的な薬剤である。また、式Iで示される化合物は、血清コレステロール濃度をモジュレートすること、および動脈硬化性の症状発現を予防および治療することに適している。
式Iで示される化合物(群)はまた、他の活性化合物と組み合わせて投与することができる。
【0020】
所望の生物学的な効果を達成するのに必要な式Iで示される化合物の量は、多数の要因、例えば、選択された特定の化合物、目的とする使用、投与様式および患者の臨床的な状態に依存する。一般的に、一日量は、1日あたり、体重1キログラムあたり0.1mg〜100mg(通常は、0.1mg〜50mg)の範囲にあり、例えば0.1〜10mg/kg/日である。錠剤またはカプセルは、例えば0.01〜100mg、通常は0.02〜50mgを含み得る。製薬上許容できる塩の場合、上述の重量データは、上記塩から誘導されたベンゾチエピンイオンの重量に関連する。上述の症状の予防または治療に関して、式Iで示される化合物それ自身を化合物として用いることができるが、好ましくは、それらは許容できる担体を含む医薬組成物の形態で存在する。
【0021】
もちろん、当該担体は、組成物の他の成分と調和可能であり、患者の健康に害を与えないという観点で許容可能でなければならない。当該担体は、固体でも、液体でも、またはその両方でもよく、好ましくは1回分の用量として化合物を配合し、例えば錠剤として、活性化合物の重量に対して0.05%〜95%を含み得る。
【0022】
また、さらなる製薬上活性な物質が存在してもよく、例えば式(I)で示されるさらなる化合物が挙げられる。本発明に係る医薬組成物は、既知の製薬方法のいずれか一つで調製することができ、これら方法は、本質的に、上記成分と、薬理学的に許容できる担体および/または添加剤とを混合することを含む。
【0023】
本発明に係る医薬組成物は、経口投与または周口域の投与(例えば、舌下の)に適した医薬組成物であるが、最も適切な投与様式は、それぞれのケースにおいて、治療しようとする症状の性質および重症度に応じ、さらに、それぞれの個別ケースで用いられる式(I)で示される化合物のタイプに応じる。また、被覆製剤および被覆遅延放出製剤も、本発明の範囲に含まれる。酸耐性および腸溶剤が好ましい。適切な腸溶コーティング剤としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル(polyvinyl acetate phthalate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが挙げられる。
【0024】
経口投与に適した医薬化合物は、分割された単位で存在してもよく、例えば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤であり、それぞれのケースにおいて、特定量の式(I)で示される化合物を含み;粉剤または顆粒剤として;水溶液または非水溶液の溶液または懸濁液として;または、水中油型または油中水型乳濁液として存在してもよい。すでに記載したように、これら組成物を適切な製薬方法のいずれかに従って調製することができ、その方法は、活性化合物および担体(これらは1またはそれ以上の追加の成分で構成されてよい)を接触させる工程を含む。一般的に、本組成物は、活性化合物と液状担体および/または微細に分割された固形担体とを一様で均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて1またはそれ以上の追加の成分と共に、本化合物の粉剤または顆粒剤を加圧または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、例えば粉剤または顆粒剤のような易流動性形状に本化合物を、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および/または1種の(多種の)表面活性/分散剤と混合して適切な機器で錠剤化することによって製造できる。成形された錠剤は、粉状の本化合物を、不活性の液状希釈剤で湿潤させて、適切な機器で成形することによって製造できる。
【0025】
周口域(舌下)への投与に適した医薬組成物としては、式(I)で示される化合物と、着香剤、通常使用されるスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントとを含むロゼンジ、ならびに不活性な基材(例えばゼラチン、およびグリセロールまたはスクロース、およびアラビアゴム)中に本化合物を含む香錠が挙げられる。
【0026】
組み合わせられる配合に適切な他の活性化合物としては、Rote Liste 2001, Chapter 12で示される全ての抗糖尿病剤がある。それらは、本発明に係る式Iで示される化合物と組み合わされ、特に、相乗的に強化された作用を達成することができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与すること、または、医薬配合物中に複数の活性化合物を含む組み合わせ調剤の形態のいずれかによって投与することができる。
【0027】
抗糖尿病剤としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えば、Lantus(R)またはHMR1964、GLP−1誘導体、例えば、WO98/08871でノボノルディスク社が開示した誘導体、および、経口の低血糖作用のある活性化合物が挙げられる。
【0028】
経口の低血糖作用のある活性化合物としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン(biguadine)、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、例えばWO97/26265およびWO99/03861でノボノルディスク社が開示したようなカリウムチャンネル開口薬、インスリン増感剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝をモジュレートする化合物(例えば、抗高脂血症性の活性を有する化合物や、抗脂肪血症性の活性を有する化合物)、食物の摂取を減少させる化合物、PPARおよびPXRアゴニスト、ならびに、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物が挙げられる。
【0029】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチマイブ、タイケサイド(tiqueside)、パマケサイド(pamaqueside)と組み合わせて投与される。
【0030】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、PPAR−γアゴニスト、例えば、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、GI262570と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、PPAR−αアゴニスト、例えば、GW9578、GW7647と組み合わせて投与される。
【0031】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、混合PPAR−α/γアゴニスト、例えば、GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、MTP阻害剤、例えば、Bay13−9952、BMS−201038、R−103757と組み合わせて投与される。
【0032】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、胆汁酸吸収阻害剤、例えば、HMR1453と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、CETP阻害剤、例えば、Bay194789と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン、コレソルバム(colesolvam)と組み合わせて投与される。
【0033】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、LDL受容体誘導物質、例えば、HMR1171、HMR1586と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、ACAT阻害剤、例えば、アバシマイブ(avasimibe)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、抗酸化剤、例えば、OPC−14117と組み合わせて投与される。
【0034】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、NO−1886と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、SB−204990と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、BMS−188494と組み合わせて投与される。
【0035】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、リポタンパク質(a)アンタゴニスト、例えば、CI−1027またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【0036】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Iで示される化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【0037】
他の実施形態において、式Iで示される化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Iで示される化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンと組み合わせて投与され、または、WO97/41097でDr. Reddy’s Research Foundationが開示した化合物、特に、5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニル−メトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【0038】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Iで示される化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジド(gliazide)またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【0039】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、2以上の上述の化合物を組み合わせて投与され、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン、等の組み合わせで投与される。
【0040】
さらなる実施形態において、式Iで示される化合物は、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3−アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、複合のセロトニン・ノルアドレナリン作用化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、デカップリングタンパク質2−または3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーターもしくはTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【0041】
本発明の一実施形態において、さらなる活性化合物はレプチンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに他の実施形態において、さらなる活性化合物はシブトラミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【0042】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、繊維、好ましくは不溶性繊維、例えば、Caromax(R)と組み合わせて投与される。Caromax(R)との組み合わせは、1つの調剤で、または式Iで示される化合物とCaromax(R)との別々の投与によってなされ得る。本明細書において、Caromax(R)はまた、食物の形態で、例えばベーカリー商品またはミューズリバー(muesli bars)の形態で投与することができる。活性化合物単独と比べて、式Iで示される化合物とCaromax(R)との組み合わせはまた、増強された作用に加え、特にLDLコレステロールの低減の観点において、その改良された許容性を特徴とする。
【0043】
本発明に係る化合物と、上述の1またはそれ以上の化合物、および必要に応じて1またはそれ以上のさらなる医薬的に活性な物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の範囲に含まれることが理解される。
その上、本発明は、式Iの立体異性体混合物および式Iの純粋な立体異性体、ならびに、式Iのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体の両方を提供する。その混合物は、クロマトグラフィー方法で分離される。
【0044】
好ましくは、以下の構造を有する式Iで示される化合物の、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋な化合物の両方が提供される。
【化8】
【0045】
その上、好ましくは、L基が以下の意味を有する式Iで示される化合物である:
【化9】
【0046】
その上、本発明は、式Iで示される化合物を調製する方法を提供し、当該方法は、以下の反応スキームと同様にして反応を進めることによって、式Iで示される化合物を得ることを含む。
【化10】
R4”は、(C0〜C30)−アルキレンであり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−で置換されてもよい。
あるいは、L基の結合は、環Aまたは環Cを介する。
【0047】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために提供されるものであり、本発明は、実施例中に記載される生成物および実施形態に限定されない。
【0048】
実施例 IV
【化11】
N−4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジル−N′−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニル}アジパミド(14)
【0049】
a)5−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}ペンタン酸(13)
1.5gの3−(2−アミノフェニル)−1−フェニル−2−ピリジン−2−イル−3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロパン−1−オール、3.4gのアジピン酸、1.04gのジシクロヘキシルカルボジイミド、および640mgのベンゾトリアゾール−1−オールから、実施例IIf)と同様にして調製する。分子量524.6の生成物(C31H32N4O4);MS(ESI+):525(M+H+):(ESI−):523(M−H+)。
【0050】
b)N−4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジル−N′−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−フェニル}アジパミド(14)
25mlのテトラヒドロフラン中の、300mgの4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オン、372mgの5−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}ペンタン酸、155mgのジシクロヘキシルカルボジイミド、および120mgのベンゾトリアゾール−1−オールから、実施例IIIと同様にして調製し、クロマトグラフィー処理する:SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10:1;分子量929.1の生成物(C56H54F2N6O5);MS(ESI+):929(M+H+)。
【0051】
実施例 XIII
【化12】
(1−{2−[8−(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)オクタノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(27)
【0052】
【化13】
a)8−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}オクタン酸(26)
C34H38N4O4(566.72)MS(ESI)567(M+H)。
【0053】
【化14】
b)(1−{2−[8−(4−{1−(フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)オクタノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(27)
C61H61F5N6O7(1085.19)MS(ESI)971(M+H)。
【0054】
実施例 XIV
【化15】
(1−{2−[8−(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)オクタノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(28)
C61H61F5N6O7(1085.19)MS(ESI)971(M+H)。
【0055】
実施例 XV
【化16】
(1−{2−[11−(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(30)
【0056】
【化17】
a)11−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}ウンデカン酸(29)
C37H44N4O4(608.82)MS(ESI)609(M+H)。
【0057】
【化18】
b)(1−{2−[11−(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル}−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(30)
C64H67F5N607(1127.28)MS(ESI)1013(M+H)。
【0058】
実施例 XVI
【化19】
(1−{2−[11−(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(31)
C64H67F5N6O7(1127.28)MS(ESI)1013(M+H)。
【0059】
実施例 XVII
【化20】
(1−{2−[2−(2−{2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル}メトキシ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(33)
【0060】
【化21】
a){2−[2−({2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル}フェニルカルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸(32)
C33H36N4O7(600.68)MS(ESI)591(M+H)。
【0061】
【化22】
b)(1−{2−[2−(2−{2−[(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル}メトキシ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(33)
C60H59F5N6O10(1119.17)MS(ESI)1005(M+H+)。
【0062】
実施例 XVIII
【化23】
(1−{2−[2−(2−{2−[(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(34)
C60H59F5N6O10(1119.17)MS(ESI)1005(M+H)。
【0063】
実施例 XIX
【化24】
{1−[2−(2−{2−[(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル}ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(36)
【0064】
【化25】
a)2−({2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニル−カルバモイル}メトキシ)エトキシ]酢酸(35)
C31H32N4O6(556.62)MS(ESI)557(M+H)。
【0065】
【化26】
b){1−[2−(2−{2−[(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル}ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(36)
C58H55F5N6O9(1075.11)MS(ESI)961(M+H)。
【0066】
実施例 XX
【化27】
{1−[2−(2−{2−[(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル}ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(37)
C58H55F5N6O(1075.11)MS(ESI)961(M+H)。
【0067】
以下に説明する方法を用いて、本発明に係る式Iで示される化合物の活性を試験した。
マウス、ラットまたはハムスターの糞便の排出を用いた、コレステロール吸収、および 3 H − タウロコール酸排出への効果
NMRIマウス、ウィスターラットまたはゴールデンシリアンハムスター(n=4〜6のグループで)を、代謝ケージで飼育し、そこでは標準的な餌を与える(Altromin, Lage (Lippe))。放射性トレーサー(14C−コレステロール)の投与の前の午後に、餌供給を除き、動物を檻(grate)に順応させる。
加えて、試験用餌(ファルマシア・アップジョン社製のイントラリピッド(R)
20に14C−コレステロールを含めたもの)の経口投与の24時間前に、動物の皮下に、3H−TCA(タウロコール酸)で標識する(例えば1μCi/マウスから5μCi/ラットまで)。
【0068】
コレステロール吸収試験:0.25ml/マウスのイントラリピッド(R)20(ファルマシア・アップジョン社製)(コレステロール0.1mg中0.25μCiの14C−コレステロールを含む)を強制栄養によって経口的に投与する。
試験物質を、0.5%メチルセルロース(シグマ社製)/5%ソルトール(Solutol)(BASF社製、Ludwigshafen)または適切な担体中で、別々に調製する。試験物質の投与量は0.5ml/マウスである。試験用餌(14C−コレステロールで標識したイントラリピッド)の直前に、試験物質を投与する(コレステロール吸収試験)。
【0069】
24時間かけて糞を回収する:14C−コレステロール、および、3H−タウロコール酸(TCA)の糞便の排出を、24時間後に測定する。
肝臓を摘出し、ホモジナイズし、アリコートを、オキシメート(oximate)(モデル307、パッカード社製)で灰化し、摂取/吸収された14C−コレステロールの量を測定する。
【0070】
評価:
糞サンプル:
総重量を測定し、サンプルを水で所定量にし、次に、ホモジナイズし、アリコートを乾燥するまで蒸発させ、オキシメート(パッカード社製のモデル307、放射標識したサンプルの灰化のため)で灰化する:放射性の3H−H2Oおよび14C−CO2の量から、排泄された3H−タウロコール酸および14C−コレステロールの量をそれぞれ推測する(デュアルアイソトープ法)。用量効果曲線からの用量としてのED200値を、同時に処理されたコントロールグループに基づきTCAまたはコレステロールの排出が二倍になる用量として算出する。
【0071】
肝臓サンプル:
肝臓で吸収された14C−コレステロールの量は、投与された用量に基づく。ED50値を、コントロールグループに基づき肝臓による14C−コレステロール摂取が半分になる用量(50%)として、投与量効果曲線から算出する。
以下のED50値は、本発明に係る式Iで示される化合物の活性を示す。
【0072】
【表1】
表からわかるように、式Iで示される化合物は、非常に良好なコレステロール低下作用を有する。
【0073】
生体吸収(bioabsorption):
式Iで示される化合物の生体吸収を、Caco−細胞モデル(A.R. Hilgers et al., Caco−2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902)を用いて試験した。
測定データから、本発明に係る式Iで示される化合物の生体吸収は、従来技術に記載の化合物(参照構造)の生体吸収よりも相当低いことがわかる。
【0074】
【表2】
本発明は、置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容できる塩、および、生理学的な機能を有する誘導体に関する。
ジフェニルアゼチジノン(例えば、エゼチマイブなど)並びに高脂血症および動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用が、すでに説明されている[Drugs of the Future 2−000, 25(7):679−685を参照]。
【0002】
本発明の目的は、治療上利用可能な脂質低下作用を有するさらなる化合物を提供することである。特に、従来技術で説明された化合物に比べて、非常に低い程度で吸収される新規の化合物を見出すことを目的とする。非常に低い吸収とは、腸での吸収が10%未満、好ましくは5%以下であることを意味すると理解される。特に、新規の化合物の吸収は、エゼチマイブの吸収よりも低くなければならない。非常に低い程度で吸収される薬学的に活性な化合物とは、一般的に、相当に低い副作用を有する。
【0003】
従って、本発明は、式I:
【化6】
で示される化合物、およびその製薬上許容できる塩に関し、式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、(C0〜C30)−アルキレン−Lであり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−のいずれか一つの基で置換されてもよく;
【0004】
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキレン基中の1またはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
【0005】
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
【0006】
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
【0007】
Lは、
【化7】
であり、
【0008】
Rx、Ry、Rzは、互いに独立して、H、F、CI、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、1つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく;
【0009】
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
【0010】
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
【0011】
ここで、いずれの場合においても、R1〜R6基の少なくとも1つは、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−で置換されてもよい。
【0012】
好ましくは、式中、R1〜R6基の少なくとも1つが、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味である式Iで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子が、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよい。
特に好ましくは、式中、R1またはR3基のいずれかが、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味である式Iで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子が、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよく。
【0013】
より特に好ましくは、式中、R1またはR3基のいずれかが、−(CH2)0〜1−NH−(C=O)0〜1−(C3〜C25)−アルキレン−(C=O)0〜1−NH−Lの意味である式Iで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されていてもよい。
R1〜R6基のいずれか一つが、好ましくはL基の環Cのメタ位でL基に結合されている。
【0014】
親化合物に比べて、それらの水への溶解性が増加しているため、製薬上許容できる塩は、医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明に係る化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸の塩、並びに有機酸の塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸(isothionic acid)、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸である。医療目的において、より特に好ましくは、塩化物塩を用いることである。適切な製薬上許容できる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)が挙げられる。
【0015】
また、本発明の範囲は、製薬上許容できないアニオンを有する塩を含み、当該塩は、製薬上許容できる塩を調製または精製、および/または、例えばインビトロでの非治療的な用途における使用に有用な中間体であり得る。
【0016】
本明細書において、用語「生理学的な機能を有する誘導体」とは、すべての本発明に係る化合物の生理学的に許容できる誘導体を意味し、例えば、哺乳動物、例えばヒトへの投与の際に、このような化合物または活性代謝産物を(直接または間接的に)形成することができるエステルが挙げられる。
【0017】
本発明のさらなる観点は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、インビボで代謝され、本発明に係る化合物を生産することができる。これらプロドラッグそれ自身は、活性であっても、活性でなくてもよい。
また、本発明に係る化合物は、様々な多形形態で存在することができ、例えば、アモルファスおよび結晶性の多形形態として存在する。本発明の範囲は、本発明のさらなる観点を構成する本発明に係る化合物の全ての多形形態を含む。
【0018】
以下、すべての「式Iで示される化合物」という言及は、上述の式Iで示される化合物または化合物群、並びに本明細書で説明されるその塩、溶媒化合物および生理学的な機能を有する誘導体を意味する。
【0019】
式Iで示される化合物およびその薬学上許容できる塩、および、生理学的な機能を有する誘導体は、脂質代謝障害、特に高脂血症を治療するのに理想的な薬剤である。また、式Iで示される化合物は、血清コレステロール濃度をモジュレートすること、および動脈硬化性の症状発現を予防および治療することに適している。
式Iで示される化合物(群)はまた、他の活性化合物と組み合わせて投与することができる。
【0020】
所望の生物学的な効果を達成するのに必要な式Iで示される化合物の量は、多数の要因、例えば、選択された特定の化合物、目的とする使用、投与様式および患者の臨床的な状態に依存する。一般的に、一日量は、1日あたり、体重1キログラムあたり0.1mg〜100mg(通常は、0.1mg〜50mg)の範囲にあり、例えば0.1〜10mg/kg/日である。錠剤またはカプセルは、例えば0.01〜100mg、通常は0.02〜50mgを含み得る。製薬上許容できる塩の場合、上述の重量データは、上記塩から誘導されたベンゾチエピンイオンの重量に関連する。上述の症状の予防または治療に関して、式Iで示される化合物それ自身を化合物として用いることができるが、好ましくは、それらは許容できる担体を含む医薬組成物の形態で存在する。
【0021】
もちろん、当該担体は、組成物の他の成分と調和可能であり、患者の健康に害を与えないという観点で許容可能でなければならない。当該担体は、固体でも、液体でも、またはその両方でもよく、好ましくは1回分の用量として化合物を配合し、例えば錠剤として、活性化合物の重量に対して0.05%〜95%を含み得る。
【0022】
また、さらなる製薬上活性な物質が存在してもよく、例えば式(I)で示されるさらなる化合物が挙げられる。本発明に係る医薬組成物は、既知の製薬方法のいずれか一つで調製することができ、これら方法は、本質的に、上記成分と、薬理学的に許容できる担体および/または添加剤とを混合することを含む。
【0023】
本発明に係る医薬組成物は、経口投与または周口域の投与(例えば、舌下の)に適した医薬組成物であるが、最も適切な投与様式は、それぞれのケースにおいて、治療しようとする症状の性質および重症度に応じ、さらに、それぞれの個別ケースで用いられる式(I)で示される化合物のタイプに応じる。また、被覆製剤および被覆遅延放出製剤も、本発明の範囲に含まれる。酸耐性および腸溶剤が好ましい。適切な腸溶コーティング剤としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル(polyvinyl acetate phthalate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが挙げられる。
【0024】
経口投与に適した医薬化合物は、分割された単位で存在してもよく、例えば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤であり、それぞれのケースにおいて、特定量の式(I)で示される化合物を含み;粉剤または顆粒剤として;水溶液または非水溶液の溶液または懸濁液として;または、水中油型または油中水型乳濁液として存在してもよい。すでに記載したように、これら組成物を適切な製薬方法のいずれかに従って調製することができ、その方法は、活性化合物および担体(これらは1またはそれ以上の追加の成分で構成されてよい)を接触させる工程を含む。一般的に、本組成物は、活性化合物と液状担体および/または微細に分割された固形担体とを一様で均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて1またはそれ以上の追加の成分と共に、本化合物の粉剤または顆粒剤を加圧または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、例えば粉剤または顆粒剤のような易流動性形状に本化合物を、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および/または1種の(多種の)表面活性/分散剤と混合して適切な機器で錠剤化することによって製造できる。成形された錠剤は、粉状の本化合物を、不活性の液状希釈剤で湿潤させて、適切な機器で成形することによって製造できる。
【0025】
周口域(舌下)への投与に適した医薬組成物としては、式(I)で示される化合物と、着香剤、通常使用されるスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントとを含むロゼンジ、ならびに不活性な基材(例えばゼラチン、およびグリセロールまたはスクロース、およびアラビアゴム)中に本化合物を含む香錠が挙げられる。
【0026】
組み合わせられる配合に適切な他の活性化合物としては、Rote Liste 2001, Chapter 12で示される全ての抗糖尿病剤がある。それらは、本発明に係る式Iで示される化合物と組み合わされ、特に、相乗的に強化された作用を達成することができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与すること、または、医薬配合物中に複数の活性化合物を含む組み合わせ調剤の形態のいずれかによって投与することができる。
【0027】
抗糖尿病剤としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えば、Lantus(R)またはHMR1964、GLP−1誘導体、例えば、WO98/08871でノボノルディスク社が開示した誘導体、および、経口の低血糖作用のある活性化合物が挙げられる。
【0028】
経口の低血糖作用のある活性化合物としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン(biguadine)、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、例えばWO97/26265およびWO99/03861でノボノルディスク社が開示したようなカリウムチャンネル開口薬、インスリン増感剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝をモジュレートする化合物(例えば、抗高脂血症性の活性を有する化合物や、抗脂肪血症性の活性を有する化合物)、食物の摂取を減少させる化合物、PPARおよびPXRアゴニスト、ならびに、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物が挙げられる。
【0029】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチマイブ、タイケサイド(tiqueside)、パマケサイド(pamaqueside)と組み合わせて投与される。
【0030】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、PPAR−γアゴニスト、例えば、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、GI262570と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、PPAR−αアゴニスト、例えば、GW9578、GW7647と組み合わせて投与される。
【0031】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、混合PPAR−α/γアゴニスト、例えば、GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、MTP阻害剤、例えば、Bay13−9952、BMS−201038、R−103757と組み合わせて投与される。
【0032】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、胆汁酸吸収阻害剤、例えば、HMR1453と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、CETP阻害剤、例えば、Bay194789と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン、コレソルバム(colesolvam)と組み合わせて投与される。
【0033】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、LDL受容体誘導物質、例えば、HMR1171、HMR1586と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、ACAT阻害剤、例えば、アバシマイブ(avasimibe)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、抗酸化剤、例えば、OPC−14117と組み合わせて投与される。
【0034】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、NO−1886と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、SB−204990と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、BMS−188494と組み合わせて投与される。
【0035】
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、リポタンパク質(a)アンタゴニスト、例えば、CI−1027またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【0036】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Iで示される化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【0037】
他の実施形態において、式Iで示される化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Iで示される化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンと組み合わせて投与され、または、WO97/41097でDr. Reddy’s Research Foundationが開示した化合物、特に、5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニル−メトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【0038】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Iで示される化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジド(gliazide)またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【0039】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、2以上の上述の化合物を組み合わせて投与され、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン、等の組み合わせで投与される。
【0040】
さらなる実施形態において、式Iで示される化合物は、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3−アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、複合のセロトニン・ノルアドレナリン作用化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、デカップリングタンパク質2−または3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーターもしくはTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【0041】
本発明の一実施形態において、さらなる活性化合物はレプチンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに他の実施形態において、さらなる活性化合物はシブトラミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【0042】
一実施形態において、式Iで示される化合物は、繊維、好ましくは不溶性繊維、例えば、Caromax(R)と組み合わせて投与される。Caromax(R)との組み合わせは、1つの調剤で、または式Iで示される化合物とCaromax(R)との別々の投与によってなされ得る。本明細書において、Caromax(R)はまた、食物の形態で、例えばベーカリー商品またはミューズリバー(muesli bars)の形態で投与することができる。活性化合物単独と比べて、式Iで示される化合物とCaromax(R)との組み合わせはまた、増強された作用に加え、特にLDLコレステロールの低減の観点において、その改良された許容性を特徴とする。
【0043】
本発明に係る化合物と、上述の1またはそれ以上の化合物、および必要に応じて1またはそれ以上のさらなる医薬的に活性な物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の範囲に含まれることが理解される。
その上、本発明は、式Iの立体異性体混合物および式Iの純粋な立体異性体、ならびに、式Iのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体の両方を提供する。その混合物は、クロマトグラフィー方法で分離される。
【0044】
好ましくは、以下の構造を有する式Iで示される化合物の、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋な化合物の両方が提供される。
【化8】
【0045】
その上、好ましくは、L基が以下の意味を有する式Iで示される化合物である:
【化9】
【0046】
その上、本発明は、式Iで示される化合物を調製する方法を提供し、当該方法は、以下の反応スキームと同様にして反応を進めることによって、式Iで示される化合物を得ることを含む。
【化10】
R4”は、(C0〜C30)−アルキレンであり、ここで、該アルキレン基の1またはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−で置換されてもよい。
あるいは、L基の結合は、環Aまたは環Cを介する。
【0047】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために提供されるものであり、本発明は、実施例中に記載される生成物および実施形態に限定されない。
【0048】
実施例 IV
【化11】
N−4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジル−N′−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニル}アジパミド(14)
【0049】
a)5−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}ペンタン酸(13)
1.5gの3−(2−アミノフェニル)−1−フェニル−2−ピリジン−2−イル−3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロパン−1−オール、3.4gのアジピン酸、1.04gのジシクロヘキシルカルボジイミド、および640mgのベンゾトリアゾール−1−オールから、実施例IIf)と同様にして調製する。分子量524.6の生成物(C31H32N4O4);MS(ESI+):525(M+H+):(ESI−):523(M−H+)。
【0050】
b)N−4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジル−N′−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−フェニル}アジパミド(14)
25mlのテトラヒドロフラン中の、300mgの4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オン、372mgの5−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}ペンタン酸、155mgのジシクロヘキシルカルボジイミド、および120mgのベンゾトリアゾール−1−オールから、実施例IIIと同様にして調製し、クロマトグラフィー処理する:SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10:1;分子量929.1の生成物(C56H54F2N6O5);MS(ESI+):929(M+H+)。
【0051】
実施例 XIII
【化12】
(1−{2−[8−(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)オクタノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(27)
【0052】
【化13】
a)8−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}オクタン酸(26)
C34H38N4O4(566.72)MS(ESI)567(M+H)。
【0053】
【化14】
b)(1−{2−[8−(4−{1−(フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)オクタノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(27)
C61H61F5N6O7(1085.19)MS(ESI)971(M+H)。
【0054】
実施例 XIV
【化15】
(1−{2−[8−(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)オクタノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(28)
C61H61F5N6O7(1085.19)MS(ESI)971(M+H)。
【0055】
実施例 XV
【化16】
(1−{2−[11−(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(30)
【0056】
【化17】
a)11−{2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニルカルバモイル}ウンデカン酸(29)
C37H44N4O4(608.82)MS(ESI)609(M+H)。
【0057】
【化18】
b)(1−{2−[11−(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル}−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(30)
C64H67F5N607(1127.28)MS(ESI)1013(M+H)。
【0058】
実施例 XVI
【化19】
(1−{2−[11−(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(31)
C64H67F5N6O7(1127.28)MS(ESI)1013(M+H)。
【0059】
実施例 XVII
【化20】
(1−{2−[2−(2−{2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル}メトキシ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(33)
【0060】
【化21】
a){2−[2−({2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル}フェニルカルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸(32)
C33H36N4O7(600.68)MS(ESI)591(M+H)。
【0061】
【化22】
b)(1−{2−[2−(2−{2−[(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル}メトキシ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(33)
C60H59F5N6O10(1119.17)MS(ESI)1005(M+H+)。
【0062】
実施例 XVIII
【化23】
(1−{2−[2−(2−{2−[(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル)ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(34)
C60H59F5N6O10(1119.17)MS(ESI)1005(M+H)。
【0063】
実施例 XIX
【化24】
{1−[2−(2−{2−[(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル}ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(36)
【0064】
【化25】
a)2−({2−[3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]フェニル−カルバモイル}メトキシ)エトキシ]酢酸(35)
C31H32N4O6(556.62)MS(ESI)557(M+H)。
【0065】
【化26】
b){1−[2−(2−{2−[(4−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル}ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(36)
C58H55F5N6O9(1075.11)MS(ESI)961(M+H)。
【0066】
実施例 XX
【化27】
{1−[2−(2−{2−[(3−{1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル}ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−ピリジン−2−イルプロピル}ピリジン−2−イルアンモニウムトリフルオロアセテート(37)
C58H55F5N6O(1075.11)MS(ESI)961(M+H)。
【0067】
以下に説明する方法を用いて、本発明に係る式Iで示される化合物の活性を試験した。
マウス、ラットまたはハムスターの糞便の排出を用いた、コレステロール吸収、および 3 H − タウロコール酸排出への効果
NMRIマウス、ウィスターラットまたはゴールデンシリアンハムスター(n=4〜6のグループで)を、代謝ケージで飼育し、そこでは標準的な餌を与える(Altromin, Lage (Lippe))。放射性トレーサー(14C−コレステロール)の投与の前の午後に、餌供給を除き、動物を檻(grate)に順応させる。
加えて、試験用餌(ファルマシア・アップジョン社製のイントラリピッド(R)
20に14C−コレステロールを含めたもの)の経口投与の24時間前に、動物の皮下に、3H−TCA(タウロコール酸)で標識する(例えば1μCi/マウスから5μCi/ラットまで)。
【0068】
コレステロール吸収試験:0.25ml/マウスのイントラリピッド(R)20(ファルマシア・アップジョン社製)(コレステロール0.1mg中0.25μCiの14C−コレステロールを含む)を強制栄養によって経口的に投与する。
試験物質を、0.5%メチルセルロース(シグマ社製)/5%ソルトール(Solutol)(BASF社製、Ludwigshafen)または適切な担体中で、別々に調製する。試験物質の投与量は0.5ml/マウスである。試験用餌(14C−コレステロールで標識したイントラリピッド)の直前に、試験物質を投与する(コレステロール吸収試験)。
【0069】
24時間かけて糞を回収する:14C−コレステロール、および、3H−タウロコール酸(TCA)の糞便の排出を、24時間後に測定する。
肝臓を摘出し、ホモジナイズし、アリコートを、オキシメート(oximate)(モデル307、パッカード社製)で灰化し、摂取/吸収された14C−コレステロールの量を測定する。
【0070】
評価:
糞サンプル:
総重量を測定し、サンプルを水で所定量にし、次に、ホモジナイズし、アリコートを乾燥するまで蒸発させ、オキシメート(パッカード社製のモデル307、放射標識したサンプルの灰化のため)で灰化する:放射性の3H−H2Oおよび14C−CO2の量から、排泄された3H−タウロコール酸および14C−コレステロールの量をそれぞれ推測する(デュアルアイソトープ法)。用量効果曲線からの用量としてのED200値を、同時に処理されたコントロールグループに基づきTCAまたはコレステロールの排出が二倍になる用量として算出する。
【0071】
肝臓サンプル:
肝臓で吸収された14C−コレステロールの量は、投与された用量に基づく。ED50値を、コントロールグループに基づき肝臓による14C−コレステロール摂取が半分になる用量(50%)として、投与量効果曲線から算出する。
以下のED50値は、本発明に係る式Iで示される化合物の活性を示す。
【0072】
【表1】
表からわかるように、式Iで示される化合物は、非常に良好なコレステロール低下作用を有する。
【0073】
生体吸収(bioabsorption):
式Iで示される化合物の生体吸収を、Caco−細胞モデル(A.R. Hilgers et al., Caco−2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902)を用いて試験した。
測定データから、本発明に係る式Iで示される化合物の生体吸収は、従来技術に記載の化合物(参照構造)の生体吸収よりも相当低いことがわかる。
【0074】
【表2】
Claims (14)
- 式I:
上記式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、
(C0〜C30)−アルキレン−Lであり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−で置換されてもよく;
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の1つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
Lは、
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、1つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
ここで、いずれの場合においても、R1〜R6基の少なくとも1つは、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味であり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1〜C6)−アルキル)−または−NH−で置換されてもよい。 - 式I中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、
(C0〜C30)−アルキレン−Lであり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよく;
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の1つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
Lは、
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、1つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
ここで、いずれの場合においても、R1〜R6基の少なくとも1つは、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味であり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよい、請求項1に記載の式Iで示される化合物、およびその製薬上許容できる塩。 - 式I中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、
(C0〜C30)−アルキレン−Lであり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよく;
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の1つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、n=0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
Lは、
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、1つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
ここで、R1またはR3基の1つは、(C0〜C30)−アルキレン−Lの意味であり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、−O−、−(C=O)−または−NH−で置換されてもよい、請求項1または2に記載の式Iで示される化合物、およびその製薬上許容できる塩。 - 式I中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、
−(CH2)0〜1−NH−(C=O)0〜1−(C3〜C25)−アルキレン−(C=O)0〜1−NH−Lであり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換されてもよく;
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の1つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
Lは、
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、O−(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、1つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく;
SO2−NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N[(C1〜C6)−アルキル]2、S−(C1〜C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル基は、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されてもよく;
NH2、NH−(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、NH(C1〜C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニルであり、ここで、nは0〜6であり、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1〜C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されてもよく;
ここで、R1〜R3基のいずれか一つは、−(CH2)0〜1−NH−(C=O)0〜1−(C3〜C25)−アルキレン−(C=O)0〜1−NH−Lの意味であり、ここで、該アルキレン基の1つまたはそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換されてもよい、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物、およびその製薬上許容できる塩。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を1つまたはそれ以上含む薬剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を1つまたはそれ以上と、少なくとも1つのさらなる活性化合物とを含む薬剤。
- さらなる活性化合物として、脂質代謝を正常化する1つまたはそれ以上の化合物を含む、請求項6に記載の薬剤。
- さらなる活性化合物として、1つまたはそれ以上の、抗糖尿病剤、血糖降下作用的に活性な化合物、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−αアゴニスト、PPAR−α/γアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CETP阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘導物質、ACAT阻害剤、酸化防止剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質(a)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、複合のセロトニン・ノルアドレナリン作用化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、デカップリングタンパク質2−もしくは3−モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーターもしくはTR−β−アゴニスト、またはアンフェタミンを含む、請求項6または7に記載の薬剤。
- 脂質代謝障害を治療する薬剤として用いるための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 活性化合物と、製薬上許容できる担体とを混合すること、およびこの混合物を投与に適した形態にすることを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を1つまたはそれ以上含む薬剤の調製方法。
- 高脂血症を治療する薬剤を調製するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血清コレステロール濃度を低める薬剤を調製するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 動脈硬化の症状を治療する薬剤を調製するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- インスリン耐性を治療するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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