CZ309209B6

CZ309209B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ309209B6
Application number: CZ2010307A
Authority: CZ
Inventors: Teddy Kosoglou; Harry R. Davis; Harry R Davis; Gilles Jean Bernard Picard
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2022-05-25
Also published as: SK287988B6; NO20033355L; CA2434682A1; CA2563051A1; CZ301871B6; HK1063607A1; CY1107045T1; AR033855A1; HUP0303915A2; RU2008144912A; YU58603A; JP2004521893A; EP1413331A3; RS20100015A; HK1056696A1; AU2002247019B2; US20020192203A1; SI1353696T1; EP1353696A2; HU230253B1

Abstract

Předmětem řešení je prostředek obsahující: a) 10 % hmotnostních účinné sloučeniny I; b) 55 % hmotnostních monohydrátu laktózy; c) 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy NF; d) 4 % hmotnostní povidonu (K29-32) USP; e) 8 % hmotnostních sodné soli zesítěné karmelózy NF; f) 2 % hmotnostní laurylsulfátu sodného; a g) 1 % hmotnostní stearátu hořečnatého. Dále se řešení týká perorální dávkové formy obsahující tento prostředek a použití prostředku pro výrobu léčiva pro společné podávání s aktivátorem PPAR pro léčení a/nebo prevenci chorobných stavů cév, atherosklerózy, hypercholesterolemie, sitosterolemie, mrtvice, diabetu, obezity a snížení hladiny cholesterolu a/nebo sterolu v plazmě u savců.

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků a farmaceutických kombinací, obsahujících aktivátory receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu PPAR a inhibitory vstřebávání sterolů, prostředky jsou používány k léčení lipidemie a cévních onemocnění, spojených s atherosklerózou, hypercholesterolemií a dalšími chorobnými stavy cév u savců.

Dosavadní stav techniky

Atherosklerotické koronární srdeční onemocnění CHD představuje v současné době hlavní příčinu úmrtí a největší podíl cévních chorob. Rizikovými faktory pro atherosklerotické onemocnění koronárních cév jsou zvýšený krevní tlak, cukrovka, genetická zátěž, mužské pohlaví, kouření a zvýšená koncentrace cholesterolu v krevním séru. Celková koncentrace cholesterolu vyšší než 225 až 250 mg/dl je spojena se zvýšením rizika CHD.

Cholesterylestery jsou hlavní složkou atherosklerotických ložisek a hlavní formou ukládání cholesterolu do stěn tepen. Tvorba cholesterylesterů tvoří také jeden ze stupňů vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech. To znamená, že inhibicí tvorby cholesterylesterů a snížením koncentrace cholesterolu v krevním séru je možno dosáhnout inhibice progrese tvorby atherosklerotických poškození, snížení nahromadění cholesterylesterů ve stěnách tepen a inhibicí vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech.

Řízení metabolismu cholesterolu v organismu savců a dalších živočichů zahrnuje řízení příjmu cholesterolu v potravě a úpravu biosyntézy cholesterolu a také biosyntézy žlučových kyselin a katabolismu lipoproteinu s obsahem cholesterolu v krevní plazmě. Játra jsou hlavním orgánem, zodpovědným za biosyntézu cholesterolu a katabolismus této látky. Z tohoto důvodu určují koncentraci cholesterolu v krevní plazmě. V játrech dochází k syntéze a sekreci lipoproteinu s velmi nízkou hustotou, VLDL, které jsou pak metabolizovány na lipoproteiny s nízkou hustotou, LDL v krevním oběhu. LDL jsou převažující lipoproteiny s obsahem cholesterolu v krevní plazmě a zvýšení jejich koncentrace je v souladu s progresí atherosklerózy. V případě, že dojde ke sníženému vstřebávání cholesterolu ve střevech z jakéhokoliv důvodu, dostává se do jater menší množství cholesterolu. Důsledkem toho je snížení produkce lipoproteinu typu VLDL v játrech a zvýšení clearance cholesterolu v játrech, převážně ve formě LDL. To znamená, že přímým důsledkem sníženého vstřebávání cholesterolu ve střevech je pokles koncentrace cholesterolu v krevní plazmě.

Ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení LDL a zvýšení koncentrace HDL jsou dosud užívány například deriváty kyseliny fibrinové, označované fibráty. Jde například o fenofibrát, gemfibrozil a clofibrát. Deriváty kyseliny fibrinové jsou také známé jako aktivátory receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu.

V US patentových spisech US 5767115, 5624920, 5668990, 5656624 a 5688787 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny a substituované β-laktamové sloučeniny, které se užívají pro snížení koncentrace cholesterolu a/nebo pro inhibicí tvorby ložisek s obsahem cholesterolu ve stěnách tepen u savců. V dokumentech US 5846965 a US 5661145 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované p-laktamové sloučeniny v kombinaci s inhibitory MHG CoA reduktázy pro prevenci nebo léčení atherosklerózy a pro snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 00/38725 se popisují farmaceutické kombinace pro použití při kardiovaskulárních onemocněních, tyto kombinace obsahují inhibitor transportu

- 1 CZ 309209 B6 žlučových kyselin ve střevech nebo inhibitor transportu cholesterylesterů v kombinaci s derivátem kyseliny fibrinové, derivátem kyseliny nikotinové, inhibitorem přenosu triglyceridů v mikrosomech, látky, antagonizující vstřebávání cholesterolu, fýtosterolu nebo stanolu, látky, snižující krevní tlak nebo látky, sekvestrující žlučové kyseliny.

V US 5698527 se popisují ergostanové deriváty, substituované disacharidy jako inhibitory vstřebávání cholesterolu, tyto látky je možno použít jako takové nebo v kombinaci s některými dalšími sloučeninami, které snižují koncentraci cholesterolu a které je možno použít při léčení hypercholesterolemie a dalších poruch, které s ní mohou být spojeny.

WO 95/35277 popisuje prostředky obsahující azetidinony a inhibitor biosyntézy cholesterolu. Kosoglou T. et al v Proceedings of the 3rd International Congress on Coronary Artery disease (200) popisuje, že společné podávání simvastatinu a ezetemibu vede k významnému snížení EDU.

Přes současné pokroky při léčení cévních onemocnění je zřejmé, že přetrvává potřeba nalézt zlepšené farmaceutické prostředky pro léčení hyperlipidemic, atherosklerózy a dalších chorobných stavů cév.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje:

a) 10 % hmotnostních účinné sloučeniny I;

b) 55 % hmotnostních monohydrátu laktózy;

c) 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy NF;

d) 4 % hmotnostní povidonu (K29-32) USP;

e) 8 % hmotnostních sodné soli zesítěné karmelózy NF;

f) 2 % hmotnostní laurylsulfátu sodného; a

g) 1 % hmotnostní stearátu horečnatého; kde termín účinná sloučenina I označuje (I)·

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plazmě u savců, obsahující účinné množství svrchu uvedených prostředků spolu s farmaceutickým nosičem.

Podrobný popis vynálezu

Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou uvedeny v nárocích.

Pod pojmem léčebně účinné množství” se rozumí takové množství účinné látky v prostředku,

-2CZ 309209 B6 například aktivátoru receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu, inhibitorů vstřebávání sterolů a dalších účinných látek, které vyvolají biologickou nebo léčebnou odpověď ve tkáni, systému nebo celém organismu. Může jít například o zmírnění příznaků chorobného stavu nebo o zpomalení nebo zástavu progrese těchto stavů, přičemž chorobným stavem se rozumí cévní choroba nebo chorobný stav, například hyperlipidemic a její důsledky, jako atheroskleróza, hypercholesterolemie nebo sitosterolemie, zánětlivé stavy cév, mrtvice, cukrovka, obezita a podobně. Pod pojmem „kombinační léčba nebo „léčebná kombinace” se rozumí podávání dvou nebo většího počtu účinných látek, například aktivátorů receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu nebo inhibitoru vstřebávání sterolů za účelem prevence nebo léčení chorobného stavu, například hyperlipidemic nebo jejích důsledků, jako je atheroskleróza, léčení zánětlivých stavů cév, mrtvice, cukrovky, obezity a/nebo zvýšené koncentrace sterolů jako cholesterolu v krevní plazmě. Pod pojmem „vaskulámí se rozumí kardiovaskulární oblast, cerebrovaskulámí oblast a jejich kombinace. Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem, při němž se tyto látky mohou dostat do styku s předpokládaným místem působení v organismu, například s krevní plazmou, játry nebo tenkým střevem savce nebo člověka. Pň kombinačním léčení dochází k současnému podávání účinných látek, například v jediné tabletě nebo kapsli, obsahující účinné látky v pevném poměru, nebo je možno použít oddělené lékové formy pro každou z účinných látek. To znamená, že toto podávání může být také následné podávání účinných látek. Potenciální výhoda kombinačního léčení spočívá v tom, že může být sníženo požadované množství jednotlivých látek nebo celkové množství kombinace, jehož je zapotřebí pro léčení daného chorobného stavu. Při použití kombinace účinných látek je obvyklé také snížit množství vedlejších příznaků a vedlejších účinků ve srovnání s použitím jediné účinné látky, což může zlepšit spolupráci pacienta. Jednotlivé účinné látky je také možno volit tak, aby bylo dosaženo širší škály účinků nebo doplňujících se účinků.

Inhibitor sterolů ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu je reprezentován vzorcem II (ezetimib)níže:

(Π)

Nebo může jít farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty sloučeniny vzorce II.

Sloučeniny vzorce II je možno připravit celou řadou známých postupů, tak jak jsou popsány v US patentových spisech US 5631365, 5767115, 5846966 a 6207822, dále v US patentové přihlášce US 60/279288 z 28. března 2001 a také v mezinárodní přihlášce WO 93/02048.

Denní dávka inhibitorů vstřebávání sterolů se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg/den, s výhodou 0,25 až 50 mg/den a zvláště přibližně 10 mg na den, jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku,hmotnosti a celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

Při podávání farmaceuticky přijatelných solí svrchu uvedených látek se uváděná hmotnost týká hmotnosti volné kyseliny nebo báze, tvořící sůl.

-3 CZ 309209 B6

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat savcům, kteří takové léčení potřebují vzhledem ke svému zdravotnímu stavu, například v případě cévních chorobných stavů, jako jsou atheroskleróza, hyperlipidemic, například hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo sitosterolemie, dále může jít o případy cévních zánětů, mrtvice, cukrovky, obezity a/nebo o nutnost snížit koncentraci sterolů v krevní plazmě. Prostředky je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, při němž dochází ke styku účinných látek s místem působení v organismu, například s krevní plazmou, játry nebo tenkým střevem savce, zvláště člověka.

Denní dávka různých prostředků může být podávána jednorázově nebo rozděleně v několika dílčích dávkách. Tyto dílčí dávky mohou být podávány například 2 až 6krát denně. Prostředky je také možno zpracovat na prostředky s prodlouženou dobou uvolňování účinné látky. V případě, že se aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a inhibitor vstřebávání sterolu podávají odděleně, nemusí být počet dávek každé z uvedených složek v průběhu dne totožný, protože jedna ze složek může mít delší dobu působení a bude možno ji proto podávat méně často.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet farmaceuticky přijatelných nosičů, přísad a/nebo pomocných látek. Jako příklady farmaceutických nosičů je možno použít některé pevné látky a/nebo kapaliny, jako jsou ethanol, glycerol, voda. Množství nosiče v prostředku se může pohybovat v rozmezí 5 až 99 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku nebo kombinace. Jako příklady pomocných prostředků nebo přísad lze uvést netoxická kompatibilní plniva, dále pojivá, jako škrob, desintegrační činidla, pufry, konzervační činidla, antioxidační látky, kluzné látky, látky pro úpravu chuti, zahušťovadla, barviva, emulgátory. Množství pomocné látky nebo přísady může tvořit 0,1 až 90 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku nebo kombinace. Je zřejmé, že množství nosičů, pomocných látek a přísad se může měnit v širokém rozmezí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat v jakýchkoliv vhodných lékových formách, například v případě perorálního podání může jít o tobolky, tablety, prášky, suspenze nebo roztoky. Tyto lékové formy je možno připravit běžnými postupy. Dále bude uvedeno několik příkladů pro přípravu těchto lékových forem.

Následující formulace jsou příklady některých dávkových forem podle tohoto vynálezu. V každé formulaci termín aktivní sloučenina I označuje sloučeninu vzorce II popsanou v tomto dokumentu výše nebo izomery sloučeniny vzorce II nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty sloučeniny vzorce II nebo izomerů sloučeniny vzorce II.

Příklad

Tablety

Přísada mg/tabíeta i Aktivní sloučenina (

Mbnohydrát laktózy NT

Mikroktystaíkká celulóza NF

Povidon (K.29-32) USP

Sodná sůl kroskarmelózy NF

Lauiyisulfát sodný

Stearát horečnatý NF

Celkem í 0

100

-4CZ 309209 B6

V předkládaném vynálezu může být výše popsaná tableta podávána společně s tabletou, tobolkou atd. obsahující dávku aktivátoru PPAR, například tobolkou TRICOR®.

Způsob výroby

Složka č. 4 se smísí s čištěnou vodou ve vhodném mísícím zařízení, čímž se získá roztok pojivá. Tento roztok se postřikem nanese na složky 1, 2 a 6 a na část složky 5 ve vířivé vrstvě, pak se na stejné složky ještě nanese voda k získání granulátu. Složky se ponechají ve vířivé vrstvě až do usušení vlhkého granulátu. Suchý granulát se nechá projít sítem a smísí se složkou 3 a zbytkem složky 5. Nakonec se přidá složka 7 a granulát se promísí a pak se lisuje na vhodném tabletovacím stroji na tablety požadovaného rozměru a hmotnosti.

Pro společné podávání v oddělených tabletách nebo kapslích jsou v oboru dobře známé reprezentativní formulace obsahující inhibitor absorpce cholesterolu, jak jsou diskutovány výše, a reprezentativní formulace obsahující aktivátor receptoru aktivovaný peroxisomovým proliferátorem, jak jsou diskutovány výše, jsou v oboru dobře známy. Předpokládá se, že tam, kde jsou dvě aktivní složky podávány jako jeden prostředek, mohou být dávkové formy popsané výše pro sloučeninu vzorce II snadno modifikovány za použití znalostí odborníka v oboru.

Vzhledem k tomu, že se vynález týká farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorobných stavů, například pro snížení koncentrace sterolů, zvláště cholesterolu v krevní plazmě při předpokládaném podávání kombinace účinných látek, kde účinné složky mohou být podávány společně nebo odděleně, týká se vynález také farmaceutických prostředků ve formě specifických balení. Může jít například o balení, které obsahuje dvě oddělené složky, to znamená farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a alespoň jeden prostředek, obsahující inhibitor vstřebávání sterolů. Takové balení bude rovněž obsahovat návod k použití jeho oddělených složek. Balení tohoto typu je zvláště výhodné v případě, že je nutno oddělené složky podávat v odlišných lékových formách, například perorálně a parenterálně nebo v odlišných intervalech v průběhu dne.

Prostředky podle vynálezu mohou vyvolat inhibici vstřebávání cholesterolu ve střevech u savců, jak bude dále uvedeno, takže farmaceutické prostředky a kombinace je možno použít k léčení a/nebo prevenci chorobných stavů, například chorobných stavů cév, jako jsou atheroskleróza, hypercholesterolemie, hypersitosterolemie, mrtvice, obezita a obecně ke snížení koncentrace cholesterolu u savců, zvláště u člověka.

V dalším provedení předkládaného vynálezu mohou prostředky podle předkládaného vynálezu inhibovat absorpci sterolů nebo snižovat plazmatickou koncentraci alespoň jednoho sterolu vybraného ze skupiny sestávající z fytosterolů (jako je sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol), 5a-stanolů (jako je cholestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), cholesterol a jejich směsi. Plazmatickou koncentraci lze snížit podáváním savci, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jeden aktivátor PPAR a alespoň jeden inhibitor absorpce sterolů vzorce II popsané výše. Snížení koncentrace sterolů v plazmě se může pohybovat od přibližně 1 do přibližně 70 % a výhodně od přibližně 10 do přibližně 50 %. Způsoby měření celkového cholesterolu v krvi a celkového LDL cholesterolu v séru jsou odborníkům v oboru dobře známy a zahrnují například způsoby popsané v PCT WO 99/38498 na straně 11. Způsoby stanovení hladin jiných sterolů v séru jsou popsány v H. Gylling a kol., Serum Sterols during Stanol Ester Feeding in a Midly Hypercholesterolemie Population, J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999).

Následující příklady netvoří součást vynálezu, ale jsou užitečné pro pochopení vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, všechny díly a procenta v následujících příkladech, stejně jako v celém popisu, jsou hmotnostní.

-5CZ 309209 B6

Srovnávací příklady

Příprava sloučeniny vzorce II

Krok 1): K roztoku (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu (41 g, 0,25 mol) v CH2CI2 (200 ml), byl přidán 4-dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) a triethylamin (84,7 ml, 0,61 mol) areakční směs byla ochlazena na 0 °C. Methyl-4-(chloroformyl)butyrát (50 g, 0,3 mol) byl přidán jako roztok v CH2Q2 (375 ml) po kapkách během 1 hodiny a reakce se nechala ohřát na 22 °C. Po 17 hodinách byly přidány voda a H2SO4 (2N, 100 ml), vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla postupně NaOH (10 %), NaCl (nasycený) a vodou. Organická vrstva se suší nad MgSO4 a koncentruje se za získání semikrystalického produktu.

Krok 2): Do roztoku TiCh (18,2 ml, 0,165 mol) v CH2CI2 (600 ml) při 0 °C byl přidán isopropoxid titaničitý (16,5 ml, 0,055 mol). Po 15 minutách byl přidán produkt z kroku 1 (49,0 g, 0,17 mol) jako roztok v CH2CI2 (100 ml). Po 5 minutách byl přidán diisopropylethylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) a reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na -20 °C a byl přidán 4-benzyloxybenzylidin(4- fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) jako pevná látka. Reakční směs se intenzivně míchá 4 hodiny při -20 °C, poté se přidá kyselina octová jako roztok v CH2CI2 po kapkách během 15 minut, reakční směs se nechala ohřát na 0 °C a byl přidán H2SO4 (2N). Reakční směs se míchá další 1 hodinu, vrstvy se oddělí, promyjí se vodou, oddělí se a organická vrstva se suší. Surový produkt byl krystalizován ze směsi ethanol/voda, čímž byl získán čistý meziprodukt.

Krok 3): K roztoku produktu z kroku 2 (8,9 g, 14,9 mmol) v toluenu (100 ml) při 50 °C byl přidán N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po 0,5 h byl přidán pevný TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) a reakční směs byla míchána při 50 °C další 3 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na 22 °C, byl přidán CH3OH (10 ml). Reakční směs byla promyta HC1 (1N), NaHCOs (IN)a NaCl (nasycený) a organická vrstva byla vysušena nad MgSO4.

Krok 4): K roztoku produktu z kroku 3 (0,94 g, 2,2 mmol) v CH3OH (3 ml) , byla přidána voda (1 ml) a LÍOH.H2O (102 mg, 2,4 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 22 °C a poté se přidá další LiOH. Byla přidána FEO (54 mg, 1,3 mmol). Po celkem 2 hodinách se přidala HC1 (IN) a EtOAc, vrstvyse oddělily, organická vrstva se sušila a koncentrovala ve vakuu. K roztoku výsledného produktu (0,91 g, 2,2 mmol) v CH2C12 při 22 °C byl přidán C1COCOC1 (0,29 ml, 3,3 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu.

Krok 5): K účinné míchané suspenzi chloridu 4-fluorfenylzinku (4,4 mmol) připravené z 4fluorfenylmagnesiumbromidu (1M v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) a ZnC12 (0,6 g, 4,4 mmol) při 4 °C bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) a následně produkt z kroku 4 (0,94 g, 2,2 mmol) jako roztok v THF (2 ml). Reakce byla míchána po dobu 1 h při 0 °C a poté 0,5 h při 22 °C. Přidá se HC1 (IN, 5 ml) a směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se koncentruje na olej a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1 -(4-fluorfenyl)-4(S)-(4hydroxyfenyl)-3(R)-(3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinon: HRMS vypočteno pro C24H19F2NO3 = 408,1429, nalezeno 408,1411.

Krok 6): K produktu z kroku 5 (0,95 g, 1,91 mmol) v THF (3 ml) byl přidán (R)-tetrahydro-lmethyl-3,3-difenyl-7H, 3H-pyrrolo-[ 1,2-c] [l,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) a směs byla ochlazena na -20 °C. Po 5 minutách se během 0,5 hodiny přikape komplex borohydriddimethylsulfid (2M v THF, 0,85 ml, 1,7 mmol). Po celkem 1,5 h byl přidán CH3OH a následně HC1 (IN) a reakční směs byla extrahována EtOAc, čímžbyl získán l-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl) ]4 (S)- [4- (fenylmethoxy)fenyl]-2-azetidinon (sloučenina 6A-1) ve formě oleje. Ή v CDCh dH3 = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500.

Použití (S)-tetra-hydro-l-methyl-3,3-difenyl-7H, 3H-pyrrolo-[l,2-c][l,3,2]oxazaborolu poskytne odpovídající 3(R)- hydroxypropyl azetidinon (sloučenina 6B-1). Ή v CDCh dH3 = 4,69. J =

-6CZ 309209 B6

2,3 Hz. C1(M+H) 500.

K roztoku sloučeniny 6A-1(0,4 g, 0,8 mmol) v ethanolu (2 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (0,03 g) a reakční směs byla míchána pod tlakem (60 psi) plynného H2 po dobu 16 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo zahuštěno, čímž byla získána sloučenina 6A. Teplota tání 164 až 166 °C; Cl (M+H)410.

[afD=-28,l°(c3, CH3ACH). Elementární analýza vypočtena pro C24H21F2NO3: C 70,1; H 5,17; N 3,42; nalezeno C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Podobně zpracujte sloučeninu 6B-1 za účelem získání sloučeniny 6B. Teplota tání 129,5 až 132,5 °C; C1(M+H) 410. Elementární analýza vypočtena pro C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; nalezeno C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Krok 6'(Alternativa): K roztoku produktu z kroku 5 (0,14 g, 0,3 mmol) v ethanolu (2 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (0,03 g) a reakce byla míchána pod tlakem (60 psi) plynného H2 po dobu 16 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo zahuštěno, čímž byla získána směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.

Hodnocení in vivo

V randomizované, vzhledem k hodnotiteli zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami bylo 32 zdravých hypercholesterolemických lidí (screening LDL-C >130mg/dl) stabilizovaných a udržovaných na dietě NCEP Step I randomize váno do jedné z následujících čtyř léčebných metod:

Léčba A - placebo podávané perorálně v 1 dávce denně,

Léčba B - 10 mg sloučeniny II podávaných perorálně v 1 dávce denně,

Léčba C - 200 mg LIPANTHYL® mikronizovaného fenofibrátu (k dispozici od Labortoire Fournier z Francie) podávané perorálně jako 1 dávka denně, nebo

Léčba D - 200 mg LIPANTHYL® mikronizovaného fenofibrátu plus 10 mg sloučeniny vzorce II podávané perorálně jako 1 dávka denně každé ráno po dobu 14 dnů.

Sérové lipidy byly hodnoceny před dávkou (po minimálně lOhodinovém hladovění) v den 1 (základní hodnota), v den 7 a den 14.

Výsledky: Průměrné (S.E.) 14procentní (%) změny v sérových lipidech v den 14 oproti výchozí hodnotě (n=8) jsou uvedeny v tabulce 1 níže:

Tabulka 1

Léčba	LDL-C	Celkem-C	HDL-C	TG
A	~ 10 1	ÍL +	~3,38 (4,0)	-14, 1	(2,2)	19,1	(13,9}
B	-22,3	(5,7)	-19,6 (4,0)	-13, 3	(4,4)	- 4 57	(12,8
C	-13,5	(3/1)	-13,0 (2,4)	-6,1 1	13,6)	0,28	(11,4)
B	-3 6,3	(3,5)	-27,8 (1,7)	-1,97	(4,7)	-32,4	(4,5)

Společné podávání 10 mg sloučeniny vzorce II a 200 mg fenofibrátu (léčba D) bylo dobře

-7 CZ 309209 B6 tolerováno a způsobilo významné (p < 0,03) snížení LDL-C ve srovnání buď s léčivem samotným, nebo s placebem. V této hospitalizační studii, kde byla omezena fýzická aktivita subjektů, měly obecně koncentrace HDL-C tendenci klesat a triglyceridy měly tendenci se zvyšovat. Skupina dostávající léčbu C měla nejmenší pokles HDL-C a největší pokles hladin 5 triglyceridů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:a) 10 % hmotnostních účinné sloučeniny I;

b) 55 % hmotnostních monohydrátu laktózy;

c) 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy NF;

d) 4 % hmotnostní povidonu (K29-32) USP;

e) 8 % hmotnostních sodné soli zesítěné karmelózy NF;

f) 2 % hmotnostní laurylsulfátu sodného; a

g) 1 % hmotnostní stearátu hořečnatého;

kde termín účinná sloučeniny I obsahuje
2. Perorální dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje prostředek podle nároku 1.
3. Perorální dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že je ve formě tobolky, tablety, prášku, škrobové oplatky, suspenze nebo roztoku.
4. Použití prostředku podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro společné podávání s aktivátorem PPAR pro léčení a/nebo prevenci chorobných stavů cév atheriosklerózy, hypercholesterolemie, sitosterolemie, mrtvice, diabetů, obezity a snížení hladiny cholesterolu a/nebo sterolu v plazmě u savců.