SK288217B6

SK288217B6 - Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie

Info

Publication number: SK288217B6
Application number: SK50001-2012A
Authority: SK
Inventors: Teddy Kosoglou; Harry R. Davis; Gilles Jean Bernard Picard; Wing-Kee Philip Cho
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2014-08-05
Also published as: SI1353696T1; NO20033355L; PT1353696E; EP1353696A2; HU230253B1; NZ525921A; CY1108000T1; ZA200305693B; NO20033355D0; NO331512B1; EP1413331B1; CN100509058C; CL2004001174A1; PL368653A1; JP2007211031A; CA2563051A1; JP2008088184A; AR033855A1; DE60216890D1; SK287988B6

Abstract

Zmes, terapeutické kombinácie a farmaceutické prostriedky, ktoré zahŕňajú fenofibrát a ezetimib. Sú určené na liečenie alebo prevenciu diabetu, obezity, hyperlipidémie, aterosklerózy, hypercholesterolémie, sitosterolémie, mozgovej príhody, cievneho zápalu alebo hypertriglyceridémie. Uvedené zmesi, terapeutické kombinácie a farmaceutické prostriedky môžu navyše obsahovať ešte najmenej jeden inhibítor HMG-CoA reduktázy.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zmesí, farmaceutických prostriedkov a terapeutických kombinácií, ktoré zahrnujú aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora (PPAR) - fenofibrát a inhibítor absorpcie sterolov vzorca (II) na liečenie chorobných vaskulámych a lipidemických stavov, ako sú napríklad stavy spojené s aterosklerózou, hypercholesterolémiou a inými vaskulámymi chorobnými stavmi u cicavcov.

Táto prihláška vychádza z US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/264396 podanej 26. januára 2001 a US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/323 839 podanej 21. septembra 2001.

Doterajší stav techniky

Aterosklerotická koronárna choroba srdca (CHD) predstavuje hlavnú príčinu smrti a vaskulámej chorobnosti v západnom svete. Rizikové faktory aterosklerotickej koronárnej choroby srdca zahrnujú vysoký tlak krvi, diabetes melitus, rodinnú históriu, mužské pohlavie, cigaretový dym a sérový cholesterol. Hladina celkového cholesterolu väčšia ako 225 až 250 mg/dl je spojená s význačným zvýšením rizika CHD.

Cholesteryl-estery sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií a hlavná forma ukladania cholesterolu v bunkách arteriálnych stien. Tvorba cholesteryl-esterov je tiež krokom pri absorpcii cholesterolu z potravy v čreve. Inhibícia tvorby cholesteryl-esterov a zníženie sérového cholesterolu môže teda inhibovať postup tvorby aterosklerotických lézií, znížiť akumuláciu cholesteryl-esterov v arteriálnej stene a blokovať absorpciu cholesterolu z potravy v črevách.

Regulácia homeostázy celkového telesného cholesterolu u cicavcov a zvierat zahrnuje reguláciu príjmu cholesterolu z potravy a moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézu žlčovej kyseliny a katabolizmus cholesterol obsahujúcich plazmových lipoproteínov. Pečeň je hlavným orgánom zodpovedným za biosyntézu cholesterolu a katabolizmus a z tohto dôvodu je prvotným determinantom hladín plazmového cholesterolu. Pečeň je miestom syntézy a sekrécie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sa následne metabolizujú na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) v krvnom obehu. LDL sú prevládajúce cholesterol nesúce lipoproteíny v plazme a vzrast ich koncentrácie je korelovaný so zvýšenou aterosklerózou. Keď je pomocou akýchkoľvek prostriedkov znížená absorpcia cholesterolu v črevách, do pečene sa dodáva menej cholesterolu. Dôsledkom tohto pôsobenia je znížená produkcia hepatického lipoproteínu (VLDL) a vzrast hepatickej klírens plazmového cholesterolu, väčšinou ako LDL. Takto je čistým efektom inhibovania absorpcie cholesterolu v črevách pokles hladín plazmového cholesterolu.

Deriváty kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej (fibric acid) (fibráty), napríklad fenofibrát, gemfibrozil a klofibrát, sa už použili na zníženie hladín triglyceridov, mierne zníženie LDL hladín a vzrast HDL hladín. Deriváty kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej sú tiež známe ako aktivátory peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora alfa.

US patenty č. 5 767 115, 5 624 920, 5 668 990, 5 656 624 a 5 688 787, opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny a substituované β-laktámové zlúčeniny užitočné na zníženie hladín cholesterolu a/alebo na inhibovanie tvorby lézií obsahujúcich cholesterol v stenách artérií cicavcov. US patenty č. 5 846 966 a 5 661 145 opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny alebo substituované β-laktámové zlúčeniny v spojení s inhibítormi HMG-CoA reduktázy určené na prevenciu alebo na liečenie aterosklerózy a na zníženie hladiny plazmového cholesterolu.

PCT patentová prihláška č. WO 00/38725 opisuje kardiovaskulárne terapeutické kombinácie, ktoré obsahujú inhibítor transportu črevnej žlčovej kyseliny alebo proteínový inhibítor transportu cholesteryl-esteru v spojení s derivátom kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej, derivátom kyseliny nikotínovej, proteínovým inhibítorom prenosu mikrozomálnych triglyceridov, s antagonistickou látkou choleabsorpcie sterolov, fýtosterolom, stanolom, antihypertenzívnou látkou alebo sekvestrantom kyseliny žlčovej.

US patent č. 5 698 527 opisuje ergostanónové deriváty substituované disacharidmi ako inhibítory absorpcie cholesterolu, používané samostatne alebo v spojení s určitými inými látkami na zníženie cholesterolu, ktoré sú užitočné na liečenie hypercholesterolémie a príbuzných porúch.

Bez ohľadu na nedávne zlepšenia liečenia vaskulámych chorôb zostáva v tejto oblasti potreba zlepšených prostriedkov a potreba liečenia hyperlipidémie, aterosklerózy a iných vaskulámych stavov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je zmes, ktorá obsahuje: (a) fenofibrát a (b) zlúčeninu vzorca (II) uvedeného nižšie:

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.

Vynález tiež poskytuje terapeutické kombinácie, ktoré zahrnujú: (a) prvé množstvo fenofibrátu; a (b) druhé množstvo najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov vzorca (II) alebo jeho izomérov, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (II), kde prvé množstvo a druhé množstvo spolu tvoria terapeuticky účinné množstvo na liečenie alebo na prevenciu vaskulárnych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov.

Vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie alebo na prevenciu vaskulárnych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov, ktoré zahrnujú terapeuticky účinné množstvo uvedených zmesí alebo terapeutických kombinácií a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález tiež poskytuje použitie zmesi alebo terapeutickej kombinácie na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu vaskulárnych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo zníženia koncentrácie sterolov v plazme cicavcov.

Všetky iné čísla než v operačných príkladoch alebo, ak to je vyznačené inak, vyjadrujúce množstvá zložiek, reakčné podmienky a podobne, ďalej použité v opise vynálezu a nárokoch, treba chápať ako čísla modifikované vo všetkých prípadoch pomocou výrazu „asi“.

Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu zahrnujú aktivátor pre peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory (PPAR) - fenofibrát. Tento aktivátor pôsobí ako agonistická látka pre peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory. Boli identifikované tri podtypy PPAR a označujú sa ako peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor alfa (PPARa), peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor gama (PPARy) a peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor delta (PPARó). Treba poznamenať, že PPARó je tiež označovaný v literatúre ako PPARp a ako NUC1, všetky tieto mená označujú ten istý receptor.

PPARa reguluje metabolizmus lipidov. PPARa je aktivovaný fibrátmi a mnohými mastnými kyselinami so strednými a dlhými reťazcami a je zahrnutý v stimulácii β-oxidácie mastných kyselín. Podtypy PPARy receptora sú zahrnuté v aktivačnom programe adipocytovej diferenciácie a nie sú zahrnuté v stimulovaní proliferácie peroxizómov v pečeni. Zistilo sa, že PPARó sú užitočné pri zvýšení hladiny lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL) u ľudí. Pozri napríklad WO 97/28149.

PPARa aktivátorové zlúčeniny sú užitočné okrem iného na zníženie hladiny triglyceridov, mierne zníženie LDL hladiny a zvýšenie HDL hladiny. Príklady PPARa aktivátorových zlúčenín v zmesiach podľa tohto vynálezu zahrnujú fibráty ako klofibrát (napríklad etyl-2-(p-chlórfenoxy)-2-metyl-propionát, napríklad ATROMID-S® kapsuly, ktorý je komerčne dostupný od Wyeth-Ayerst), gemfibrozil (napríklad kyselina 5(2,5-dimetylfenoxy)-2,2-dimetylpentánová, napríklad LOPID® tablety, ktoré sú komerčne dostupné od Parke Davis), ciprofibrát (C. A. S. registračné č. 52214-84-3, pozri US patent č. 3 948 973), bezafibrát (C. A. S. registračné č. 41859-67-0, pozri US patent č. 3 781 328), klinofibrát (C. A. S. registračné č. 30299-08-2, pozri US patent č. 3 716 583), binifibrát (C. A. S. registračné č. 69047-39-8, pozri BE 884722), lifibrol (C. A. S. registračné č. 96609-16-4), fenofibrát (napríklad TRICOR® mikronizovaný fenofibrát-1-metyletylester kyseliny (2-[4-(4-chlór-benzoyl)-fenoxy]-2-metyl-propánovej), ktorý je komerčne dostupný od Abbott Laboratories alebo LIPANTHYL®, mikronizovaný fenofibrát, ktorý je komerčne dostupný od Labortoire Founier, France) a ich zmesi. Tieto zlúčeniny môžu byť použité v rôznych formách, ktoré obsahujú, ale nie sú na ne obmedzené, formu kyseliny, formu soli, racemáty, enantioméry, zwiterióny a tautoméry.

Aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora, fenofibrát sa podáva v terapeuticky účinnom množstve na liečenie špecifikovaného stavu, napríklad v dennej dávke v rozsahu od asi 0,1 do asi 1000 mg za deň, výhodne asi 0,25 do asi 50 mg/deň a výhodnejšie asi 10 mg za deň, dané v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka sa však určí ošetrujúcim lekárom a závisí od takých faktorov, ako je účinnosť podávanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odozva pacienta.

SK 288217 Β6

Pojem terapeuticky účinné množstvo znamená také množstvo terapeutickej látky v zmesiach, napríklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu, inhibítora absorpcie sterolu vzorca (II) a inej farmakologickej alebo terapeutickej látky opísanej nižšie, ktoré vyvolá biologickú alebo medicínsku odozvu tkaniva, systému, zvieraťa alebo cicavca, ktorá je zamýšľaná podávajúcou osobou (napríklad výskumníkom, lekárom alebo veterinárom), čo zahrnuje zmiernenie symptómov chorobného stavu alebo choroby, ktoré sa liečia, a prevenciu, spomalenie alebo zastavenie postupu jedného alebo viacerých stavov, napríklad vaskulámych chorobných stavov, ako napríklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza, hypercholesterolémia alebo sitosterolémia), zápaly ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(-ov) (napríklad cholesterolu) v plazme.

V tomto dokumente sa používajú pojmy kombinovaná terapia alebo terapeutická kombinácia tak, že znamenajú podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok, napríklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu a inhibítora absorpcie sterolu vzorca (II), na zabránenie alebo na liečenie vaskulámych chorobných stavov, napríklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza, hypercholesterolémia alebo sitosterolémia), zápal ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(-ov) (napríklad cholesterol) v plazme. Ako sa používa v tomto dokumente, pojem vaskulámy zahrnuje kardiovaskulárny, cerebrovaskulámy a ich kombinácie. Zmesi, kombinácie a farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané pomocou akýchkoľvek vhodných prostriedkov, ktoré spôsobujú kontakt týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napríklad v plazme, pečeni alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka. Takéto podávanie zahrnuje spoločné podávanie týchto terapeutických látok v podstate simultánnym spôsobom, napríklad v jedinej tablete alebo kapsule, ktorá má pevný pomer aktívnych zložiek, alebo vo viacerých, oddelených kapsulách pre každú terapeutickú látku. Takéto podávanie tiež zahrnuje použitie jednotlivých typov terapeutických látok sekvenčným spôsobom. V ktoromkoľvek prípade však liečenie použitím kombinovanej terapie poskytne výhodný účinok pri liečení chorobného stavu. Potenciálnou výhodou kombinovanej terapie opísanej v tomto dokumente môže byť zníženie požadovaného množstva individuálnych terapeutických látok alebo celkového súhrnného množstva terapeutických zlúčenín, ktoré sú účinné pri liečení chorobného stavu. Pomocou použitia kombinácie terapeutických látok môžu byť vedľajšie účinky individuálnych látok znížené v porovnaní s monoterapiou, čo môže zlepšiť súhlas pacientov. Terapeutické látky môžu byť tiež vybrané tak, aby poskytli širší rozsah doplňujúcich sa účinkov alebo doplňujúci spôsob pôsobenia.

Sterolový inhibítor užitočný v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu vzorec (II) (ezetimib) uvedený nižšie:

(ll) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (II).

Zlúčenina vzorca (II) môže byť pripravená, ako je uvedené v príklade uvedenom nižšie.

Ďalšie uskutočnenie poskytuje zmesi, farmaceutické prostriedky, terapeutické kombinácie, kity a použitia na výrobu lieku na liečenie, ktoré zahrnujú: (a) aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrát; a (b) substituovanú azetidinónovú zlúčeninu vzorca (II), alebo izoméry substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II), alebo farmaceutický prijateľné soli, alebo solváty substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II), alebo izoméry substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II), kde prvé množstvo a druhé množstvo spolu celkovo (či sa podáva súčasne alebo postupne) tvoria terapeuticky účinné množstvo na liečenie alebo na prevenciu vaskulámych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov.

Denná dávka inhibítora absorpcie sterolu vzorca (II) môže byť v rozsahu od asi 0,1 do asi 1000 mg za deň, výhodne asi 0,25 do asi 50 mg/deň a výhodnejšie asi 10 mg za deň, dané v jedinej dávke alebo 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka je však určená ošetrujúcim lekárom aje závislá od účinnosti podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stavu a odozvy pacienta.

Pri podávaní farmaceutický prijateľných solí uvedených zlúčenín, hmotnosti naznačené vyššie sa vzťahujú na hmotnosť ekvivalentu kyseliny alebo ekvivalentu zásady terapeutických zlúčenín získaných zo soli.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu, zmesi alebo terapeutické kombinácie môžu ďalej zahrnovať jednu

SK 288217 Β6 látku alebo viaceré farmakologické alebo terapeutické látky alebo liečivá, napríklad inhibítory biosyntézy cholesterolu a/alebo látky na zníženie obsahu lipidov diskutované nižšie.

V ďalšom uskutočnení zmesi alebo liečenia môžu ďalej zahrnovať jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory biosyntézy cholesterolu podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu a inhibítorom absorpcie sterolu vzorca (II) diskutovaným vyššie.

Príklady inhibítorov biosyntézy cholesterolu určené na použitie v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, zahrnujú konkurenčné inhibítory HMG-CoA reduktázy, krok obmedzujúci rýchlosť pri biosyntéze cholesterolu, inhibítory skvalén-syntázy, inhibítory skvalén-epoxidázy a ich zmesi. Príklady vhodných inhibítorov HMG-CoA reduktázy zahrnujú statíny, napríklad lovastatín (napríklad MEVACOR®, ktorý je dostupný od Merck & Co.), pravastatín (napríklad PRAVACHOL®, ktorý je dostupný od Bristol Meyers Squibb), fluvastatín, simvastatín (napríklad ZOCOR®, ktorý je dostupný od Merck & Co.), atorvastatín, cerivastatín, CI-981, rivastatín (7-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptanoát sodný), rosuvastatín, pitavastatín (napríklad NK.-104 od Negma Kowa z Japonska), inhibítory HMG-CoA syntetázy, napríklad L-659,699 ((E,E)-1 l-[37?-(hydroxy-metyl)-4'-oxo-2'Ä-oxetanyl]-3,5,7/?-trimetyl-2,4-undekadiénová kyselina), inhibítory syntézy skvalénu, napríklad skvalestatín 1, a inhibítory skvalén epoxidázy, napríklad NB-598 (hydrochlorid (E)-A-etyl-A-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)-3-[(3,3'-bitiofén-5-yl)metoxy]benzén-metánamínu) a iné inhibítory biosyntézy sterolu, napríklad DMP565. Výhodné inhibítory HMG-CoA reduktázy zahrnujú lovastatín, pravastatín a simvastatín. Najvýhodnejším inhibítorom HMG-CoA reduktázy je simvastatín.

Všeobecne môže byť celková denná dávka inhibítora(ov) biosyntézy cholesterolu v rozsahu od asi 0,1 do asi 160 mg za deň a výhodne asi 0,2 do asi 80 mg/deň v jedinej dávke alebo 2 až 3 rozdelených dávkach.

V ďalšom výhodnom uskutočnení zmesi alebo liečenie zahrnujú zlúčeniny vzorca (II) v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory biosyntézy cholesterolu. Výhodne inhibítor biosyntézy cholesterolu zahrnuje jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory HMG-CoA reduktázy, napríklad lovastatín, pravastatín a/alebo simvastatín. Výhodnejšie zahrnujú zmesi alebo liečivá zlúčeniny vzorca (II) v spojení so simvastatínom a fenofibrátom.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi, terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden sekvestrant alebo viaceré sekvestranty kyseliny žlčovej (nerozpustné vymieňače aniónov), podávané spoločne alebo v spojení s PPAR aktivátorom - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaných vyššie.

Sekvestranty kyseliny žlčovej v črevách viazaných žlčových kyselín prerušujú enterohepatickú cirkuláciu žlčových kyselín a spôsobujú vzrast fekálneho vylučovania steroidov. Použitie sekvestrantov kyseliny žlčovej je žiaduce pre ich nesystemický spôsob pôsobenia. Sekvestranty kyseliny žlčovej môžu znížiť intrahepatický cholesterol a podporiť syntézu apo B/E (LDL) receptorov, ktoré viažu LDL z plazmy, čím sa ďalej zníži hladina cholesterolu v krvi.

Príklady vhodných sekvestrantov kyseliny žlčovej zahrnujú cholestyramín (styrén-divinylbenzénový kopolymér obsahujúci kvartéme amóniové katiónové skupiny schopné viazať žlčové kyseliny, napríklad QUESTRAN® alebo QUESTRAN LIGHT® cholestyramín, ktorý je dostupný od Bristol-Myers Squibb), kolestipol (kopolymér dietyléntriamínu a l-chlór-2,3-epoxypropánu, ako napríklad KOLESTID® tablety, ktoré sú dostupné od Pharmacia), kolesevelam hydrochlorid (napríklad WelChol® Tablety (hydrochlorid polyalylamínu zosietený s epichlórhydrínom a alkylovaný s 1-brómdekánom a (6-brómhexyl)-trimetylamónium bromidom), ktorý je dostupný od Sankyo), vo vode rozpustné deriváty, napríklad 3,3-ioén, 7V-(cykloalkyl)-alkylamíny a poliglusam, nerozpustné kvartemizované polystyrény, saponíny a ich zmesi. Iné užitočné sekvestranty kyseliny žlčovej sú opísané v PCT patentových prihláškach č. WO 97/11345 a WO 98/57652 a US patentoch č. 3 692 895 a 5 703 188. Vhodné anorganické cholesterolové sekvestranty zahrnujú salicylát bizmutu s montmorilonitovou hlinkou, hydroxid hlinitý a antacidy s uhličitanom vápenatým.

Všeobecne môže byť celková denná dávka sekvestrantu(-ov) kyseliny žlčovej v rozsahu od asi 1 do asi 50 gramov za deň a výhodne asi 2 až asi 16 gramov za deň v jedinej dávke alebo 2 až 4 rozdelených dávkach.

V alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory transportu črevnej kyseliny žlčovej (IBAT) (alebo inhibítory transportu apikálnej sodnej spoluzávislej kyseliny žlčovej (ASBT)) podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. IBAT inhibítory môžu inhibovať transport kyseliny žlčovej, čím sa zníži LDL cholesterolová hladina. Príklady vhodných IBAT inhibítorov zahrnujú benzotiepíny, napríklad terapeutické zlúčeniny, ktoré zahrnujú 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzotiepín-l,l-dioxidovú štruktúru, ako sú napríklad látky opísané v PCT patentovej prihláške WO 00/38727.

Všeobecne môže byť celková denná dávka IBAT inhibítor(-ov) v rozsahu od asi 0,01 do asi 1000 mg/deň a výhodne asi 0,1 do asi 50 mg/deň v jedinej alebo 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať kyselinu nikotínovú (niacín) a/alebo jej deriváty podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómo5

SK 288217 Β6 vým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie.

V tomto dokumente sa používa pojem derivát nikotínovej kyseliny tak, že znamená zlúčeninu, ktorá zahrnuje pyridín-3-karboxylátovú štruktúru alebo pyrazín-2-karboxylátovú štruktúru vrátane formy kyseliny, soli, esterov, zwitteriónov a tautomérov, ak existujú. Príklady derivátov nikotínovej kyseliny zahrnujú niceritrol, nikofiiranázu a acipimox (4-oxid kyseliny 5-metyl-pyrazín-2-karboxylovej). Kyselina nikotínová a jej deriváty inhibujú hepatickú produkciu VLDL a jeho metabolitu LDL a zvyšuje hladiny HDL a apo A-l. Príklad vhodného produktu s kyselinou nikotínovou je NIASPAN® (niacínové tablety s predĺženým uvoľňovaním), ktorý je dostupný od Kos.

Všeobecne môže byť celková denná dávka kyseliny nikotínovej alebo jej derivátu v rozsahu od asi 500 do asi 10000 mg/deň, výhodne asi 1000 až asi 8000 mg/deň a výhodnejšie asi 3000 až asi 6000 mg/deň v jedinej alebo viacerých rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré inhibítory AcylCoA: cholesterol O-acyltransferázy (ACAT), ktoré môžu znižovať LDL a VLDL hladiny, podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. ACAT je enzým zodpovedný za esterifikovanie prebytku intracelulámeho cholesterolu a môže znižovať syntézu VLDL, ktorý je produktom esterifikácie cholesterolu a za nadprodukciu apo Β-100-obsahujúcich lipoproteínov.

Príklady užitočných ACAT inhibítorov zahrnujú avasimibe (kyselina [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyljsulfámová, 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl-ester, skôr známy ako CI-1011), HL-004, lecimibid (DuP-128) a CL-277082 (A-(2,4-diíluórfenyl)-Á-[[4- (2,2-dimetylpropyl)fenyl]metyl]-/V-heptylmočovina). Pozri P. Chang a spol., Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Aterosklerosis, Drugs, Júl 2000; 60 (1); 55-93.

Všeobecne môže byť celková denná dávka ACAT inhibítor(ov) v rozsahu od asi 0,1 do asi 1000 mg/deň v jedinej alebo 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory cholesteryl-ester prenosového proteínu (CETP) podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. CETP je zodpovedný za výmenu alebo prenos cholesterylesteru nesúceho HDL a triglyceridov vo VLDL.

Príklady vhodných CETP inhibítorov sú opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 00/38721 a US patente č. 6 147 090. Inhibítory pankreatickej cholesteryl-ester hydrolázy (pCEH), napríklad WAY-121898, môžu byť tiež podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie.

Všeobecne môže byť celková denná dávka CETP inhibítora (-ov) v rozsahu od asi 0,01 do asi 1000 mg/deň a výhodne asi 0,5 až asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v jedinej dávke alebo viacerých rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať probukol alebo jeho deriváty (napríklad AGI-1067 a iné deriváty opísané v US patentoch č. 6 121 319 a 6 147 250), ktoré môžu znižovať LDL hladiny, podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie.

Všeobecne môže byť celková denná dávka probukolu alebo jeho derivátov v rozsahu od asi 10 do asi 2000 mg/deň a výhodne asi 500 až asi 1500 mg/deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať aktivátory receptora lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. Príklady vhodných aktivátorov LDL receptora zahrnujú HOE-402, imidazolidinylpyrimidínový derivát, ktorý priamo stimuluje aktivitu LDL receptora. Pozri M. Huettinger a spol., Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12.

Všeobecne môže byť celková denná dávka aktivátora(-ov) LDL receptora v rozsahu od asi 1 do asi 1000 mg/deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať rybací olej, ktorý obsahuje omega-3 mastné kyseliny (3-PUFA), ktoré môžu znižovať hladiny VLDL a triglyceridov, podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. Všeobecne môže byť celková denná dávka rybacieho oleja alebo omega-3 mastných kyselín v rozsahu od asi 1 do asi 30 gramov za deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať prí6 rodnú vo vode rozpustnú vlákninu, napríklad psyllium, guar, ovos a pektín, ktoré môžu znižovať hladiny cholesterolu, podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. Všeobecne môže byť celková denná dávka prírodnej vo vode rozpustnej vlákniny v rozsahu od asi 0,1 do asi 10 gramov za deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať rastlinné steroly, rastlinné stanoly a/alebo estery mastných kyselín rastlinných stanolov, napríklad sitostanolové estery používané v BENECOL® margaríne, ktoré môžu znižovať hladiny cholesterolu, podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. Všeobecne môže byť celková denná dávka rastlinných sterolov, rastlinných stanolov a/alebo estery mastných kyselín rastlinných stanolov, v rozsahu od asi 0,5 do asi 20 gramov za deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať antioxidanty, napríklad probukol, tokoferol, kyselina askorbová, β-karotén a selén, alebo vitamíny, napríklad vitamín B₆ alebo vitamín B₎₂, podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. Všeobecne môže byť celková denná dávka antioxidantov alebo vitamínov v rozsahu od asi 0,05 do asi 10 gramov za deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať inhibítory monocytov a makrofágov, napríklad polynenasýtené mastné kyseliny (PUFA), tyroidné hormóny, ktoré obsahujú troxínové analógy, napríklad CGS-26214 (tyroxínové zlúčeniny s fluorovaným kruhom), génovú terapiu a použitie rekombinantných proteínov, napríklad rekombinantný apo E, podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátom a inhibítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. Všeobecne môže byť celková denná dávka týchto látok v rozsahu od asi 0,01 do asi 1000 mg/deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

Podľa vynálezu sú tiež užitočné zmesi alebo terapeutické kombinácie, ktoré zahrnujú látky a zmesi nahradzujúce hormóny. Užitočné hormonálne látky a zmesi pre hormonálnu substitučnú terapiu podľa tohto vynálezu zahrnujú androgény, estrogény, progestíny, ich farmaceutický prijateľné soli a ich deriváty. Kombinácie týchto látok a zmesí sú tiež užitočné.

Dávka androgénových a estrogénových kombinácií sa mení, vhodne od asi 1 mg do asi 4 mg androgénu a od asi 1 mg do asi 3 mg estrogénu. Príklady zahrnujú androgénové a estrogénové kombinácie, napríklad kombinácie esterifikovaných estrogénov (estrónsulfát sodný a ekvilín-sulfát sodný) a metyltestosterón (17-hydroxy-17-metyl-, (17B)-androst-4-én-3-ón) dostupný od Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod obchodným názvom Estratest.

Estrogény a estrogénové kombinácie sa môžu v dávke meniť od asi 0,01 mg až do 8 mg, výhodne od asi 0,3 mg do asi 3,0 mg. Príklady užitočných estrogénov a estrogénových kombinácií zahrnujú:

(a) zmes deviatich (9) syntetických estrogénových substancií, ktoré obsahujú estrónsulfát sodný, ekvilínsulfát sodný, 17a-dihydroekvilínsulfát sodný, 17a-estradiolsulfát sodný, ^-dihydroekvilínsulfát sodný, 17a-dihydroekvilenínsulfát sodný, ^-dihydroekvilenínsulfát sodný, ekvilenínsulfát sodný a ^-estradiolsulfát sodný, dostupný od Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, pod obchodným názvom Cenestin;

(b) etinyl-estradiol (19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trién-20-ín-3,17-diol), dostupný od Schering Plough Corpopomem, Kenilworth, NJ, pod obchodným názvom Estinyl;

(c) esterifikované estrogénové kombinácie, napríklad estrónsulfát sodný a ekvilínsulfát sodný, dostupný od Solvay pod obchodným názvom Estratab a od Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, pod obchodným názvom Menest;

(d) estropipat (piperazín-estra-l,3,5(10)-trién-17-ón, 3-(sulfooxy)estrónsulfát), dostupný od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod obchodným názvom Ogen a od Women First Health Čare, Inc., San Diego, CA, pod obchodným názvom Ortho-Est; a (e) konjugované estrogény (17a-dihydroekvilín, 17a-estradiol a ^-dihydroekvilín), dostupný od Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, pod obchodným názvom Premarin.

Progestíny a estrogény môžu tiež byť podávané s rôznymi dávkami, všeobecne od asi 0,05 do asi 2,0 mg progestínu a asi 0,001 mg až asi 2 mg estrogénu, výhodne od asi 0,1 mg do asi 1 mg progestínu a asi 0,01 mg až asi 0,5 mg estrogénu. Príklady progestínových a estrogénových kombinácií, ktoré sa môžu meniť v dávke a režime, zahrnujú:

(a) kombináciu estradiolu (estra-l,3,5(10)-trién-3,^-diol, hemihydrát) a noretindrónu (^-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3-ón), ktorý je dostupný od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod obchodným názvom Activella;

(b) kombináciu levonorgestrelu (d(-)-^-etyl-17a-etinyl-^-hydroxygon-4-én-3-ón) a etinylestradial, dostupný od Wyeth-Ayerst pod obchodným názvom Alesse, od Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, pod obchodnými názvami Levora a Trivora, Monarch Pharmaceuticals, pod obchodným názvom Nordette, a od Wyeth-Ayerst pod obchodným názvom Triphasil;

(c) kombinácia etinodiol-diacetátu (19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3p, 17-diol-diacetát) a etinylestradiol, dostupný od G. D. Searle & Co., Chicago, IL, pod obchodným názvom Demulen a od Watson pod obchodným názvom Zovia;

(d) kombinácia desogestrelu (13-etyl-ll-metylén-18,19-dinor-17a-pregn-4-én-20-ín-17-ol) a etinylestradiolu, dostupný od Organon pod obchodnými názvami Desogen a Mircette, a od Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Raritan, NJ, pod obchodným názvom Ortho-Cept;

(e) kombinácia noretindrónu a etinylestradiolu, dostupná od Parke-Davis, Morris Plains, NJ, pod obchodnými názvami Estrostep a femhrt, od Watson pod obchodnými názvami Microgestin, Necon, a Tri-Norinyl, od Ortho-McNeil pod obchodnými názvami Modicon a Ortho-Novum, a od Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pod obchodným názvom Ovcon;

(f) kombinácia norgestrelu ((±)-13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17a-preg-4-én-20-ín-3-ón) a etinylestradiolu, dostupný od Wyeth-Ayerst pod obchodnými názvami Ovral a Lo/Ovral, a od Watson pod obchodnými názvami Ogestrel a Low-Ogestrel;

(g) kombinácia noretindrónu, etinylestradiolu a mestranolu (3-metoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trién20-ín-17-ol), dostupná od Watson pod obchodnými názvami Brevicon a Norinyl;

(h) kombinácia 17p-estradiolu (estra-l,3,5(10)-trién-3,17p-diol) a mikronizovaného norgestimátu (17a-17-(acetyloxyl)-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-én-20-ín-3-ón-3-oxím), dostupný od Ortho-McNeil pod obchodným názvom Ortho-Prefest;

(i) kombinácia norgestimátu (18,19-dinor-17-pregn-4-én-20-ín-3-ón, 17-(acetyloxy)-13-etyl-, oxím, (17(a)-(+)-) a etinylestradiolu, dostupný od Ortho-McNeil pod obchodnými názvami Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen; a (j) kombinácia konjugovaných estrogénov (estrónsulfát sodný a ekvilínsulfát sodný) a medroxyprogesterón-acetátu (20-dión, 17-(acetyloxy)-6-metyl-, (6(a))-pregn-4-én-3), dostupný od Wyeth-Ayerst pod obchodnými názvami Premphase a Prempro.

Všeobecne sa dávka progestinov môže meniť od asi 0,05 mg do asi 10 mg alebo až do asi 200 mg, ak sa podáva progesterón s mikrorozmermi. Príklady progestinov zahrnujú noretindrón, dostupný od ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod obchodným názvom Aygestin, od Ortho-McNeil pod obchodným názvom Mikronor a od Watson pod obchodným názvom Nor-QD; norgestrel, dostupný od Wyeth-Ayerst pod obchodným názvom Ovrette; mikronizovaný progesterón (pregn-4-én-3,20-dión), dostupný od Solvay pod obchodným názvom Prometrium, a medroxyprogesterón-acetát, dostupný od Pharmacia & Upjohn pod obchodným názvom Provera.

Zmesi, terapeutické kombinácie alebo spôsoby podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré obezitu kontrolujúce medikamenty. Užitočné medikamenty na kontrolu obezity zahrnujú liečivá, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, liečivá, ktoré zvyšujú výdaj energie a nutrične oddeľujúce látky. Vhodné medikamenty na kontrolu obezity zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, noradrenergické látky (napríklad dietylpropion, mazindol, fenylpropanolamín, fentermín, fendimetrazín, tartrát fendamínu, metamfetamín, fendimetrazín a tartrát), serotonergické látky (napríklad sibutramín, fenfluramín, dexfenfluramín, fluoxetín, fluvoxamín a paroxtín), termogenické látky (napríklad efedrín, kofeín, teofylín a selektívne p3-adrenergické agonistické látky), alfa-blokujúce látky, kainit alebo AMPA receptorové antagonistické látky, leptín-lipolýzu stimulujúce receptory, inhibítory enzýmu fosfodiesteráza, zlúčeniny, ktoré majú nukleotidové sekvencie mahogany-génu, polypeptidy fibroblastového rastového faktora-10, inhibítory monoaminoxidázy (napríklad befloxatón, moklobemid, brofaromín, fenoxatén, esuprón, befol, toloxatón, pirlindol, amiflamín, serkloremín, bazinaprin, lazabemid, milacemid a karoxazón), zlúčeniny na zvýšenie lipidového metabolizmu (napríklad evodiamínové zlúčeniny) a lipázové inhibítory (napríklad orlistat). Všeobecne môže byť celková dávka uvedených medikamentov na kontrolu obezity v rozsahu od 1 do 3000 mg/deň, výhodne od asi 1 až 1000 mg/deň a výhodnejšie od asi 1 až 200 mg/deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

Zmesi, terapeutické kombinácie alebo spôsoby podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden modifikátor alebo viaceré modifikátory krvi, ktoré sú chemicky odlišné od substituovaných azetidinónových zlúčenín vzorca (II) a aktivátory PPAR receptora diskutované vyššie. Užitočné modifikátory krvi zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, anti-koagulanty (argatroban, bivalirudín, dalteparín sodný, desirudín, dikumarol, lyapolát sodný, metylsulfónan nafamostatu, fenprokumon, tinzaparín sodný, warfarin sodný), antitrombotické látky (hydrochlorid anagrelidu, bivalirudín, cilostazol, dalteparín sodný, danaparoid sodný, hydrochlorid dazoxibenu, sulfát efegatranu, enoxaparín sodný, fluretofén, ifetroban, ifetroban sodný, lamifiban, hydrochlorid lotrafibanu, napsagatran, octan orbofibanu, octan roxifibanu, sibrafiban, tinzaparín sodný, trifenagrel, abciximab, zolimomab, aritox), antagonistické látky fibrinogénového receptora (octan roxifibanu, fradafiban, orbofiban, hydrochlorid lotrafibanu, tirofiban, xemilofiban, monoklonálne protilátky 7E3, sibrafiban), inhibítory krvných doštičiek (cilostazol, klopidogrel bisulfát, epoprostenol, epoprostenol sodný, hydrochlorid tiklo8

SK 288217 Β6 pidínu, aspirín, ibuprofén, naproxén, sulindae, idometacín, mefenamát, droxikam, diklofenak, sulfinpyrazón, piroxikam, dipyridamol), inhibítory agregácie krvných doštičiek (akadesín, beraprost, beraprost sodný, ciprosten vápenatý, itazigrel, lifarizín, hydrochlorid lotraíibanu, octan orbofibanu, oxagrelát, fradaíiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban), hemoreologické látky (pentoxifylín), inhibítory s lipoproteínom spojenej koagulácie; inhibítory faktora Vila (4/7-3,l-benzoxazín-4-óny, 4H-3,l-benzoxazín-4-tióny, chinazolín-4-óny, chinazolín-4-tióny, benzotiazín-4-óny, deriváty imidazolyl-kyselina boritá peptidových analógov TFPI-odvodených peptidov, {l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oxo-pyrolidín-3-(S)-yl}amid-trifluóracetát naftalén-2-sulfónovej kyseliny, {l-[3-(aminometyl)benzyl]-5-oxopyrolidín-3-yl}amid dibenzofurán-2-sulfónovej kyseliny, {l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oxopyrolidín-3-(ov)-yl}-amid tolulén-4-sulfónovej kyseliny, trifluóracetát, {1 -[3-(aminoiminometyl)-benzy 1]-2-oxo-pyrolín-3-(S)-y 1} -amid 3,4-dihydro-17/-izochinolín-2-sulfónovej kyseliny trifluóracetát), inhibítory faktora Xa (disubstituované pyrazolíny, disubstituované triazolíny, substituované n-[(aminoiminometyl)fenyl]-propylamidy, substituované «-[(aminometyl)fenyl]-propylamidy, inhibítor mechanizmu tkanivového faktora (TFPI), heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, heparinoidy, benzimidazolíny, benzoxazolinóny, benzopiperazinóny, indanóny, deriváty dvojsýtnej kyseliny (amidinoaryl)propánovej, amidinofenyl-pyrolidíny, amidinofenyl-pyrolíny, amidinofenyl-izoxazolidíny, amidinoindoly, amidinoazoly, bis-arlysulfonylaminobenzamidové deriváty, inhibítory peptidického faktora Xa).

Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jednu kardiovaskulárnu látku alebo viaceré kardiovaskulárne látky, ktoré sú chemicky odlišné od substituovaných azetidinónových zlúčenín vzorca (II) a aktivátory PPAR receptora diskutované vyššie. Užitočné kardiovaskulárne látky zahrnujú blokátory kalciového kanála (maleát klentiazemu, amlodipín benzénsulfónan, isradipín, nimodipín, felodipín, nilvadipín, nifedipín, teludipín hydrochlorid, hydrochlorid diltiazemu, belfosdil, hydrochlorid verapamilu, fostedil), adrenergické blokátory (hydrochlorid fenspiridu, hydrochlorid labetalolu, proroxán, hydrochlorid alfuzosinu, acebutolol, hydrochlorid acebutololu, hydrochlorid alprenololu, atenolol, hydrochlorid bunololu, hydrochlorid karteololu, hydrochlorid celiprololu, hydrochlorid cetamololu, hydrochlorid cikloprololu, hydrochlorid dexpropranololu, hydrochlorid diacetololu, hydrochlorid dilevalolu, hydrochlorid esmololu, hydrochlorid exaprololu, sulfát flestololu, hydrochlorid labetalolu, hydrochlorid levobetaxololu, hydrochlorid levobunololu, hydrochlorid metalolu, metoprolol, vínan metoprololu, nadolol, sulfát pamatololu, sulfát penbutololu, praktolol, hydrochlorid propranololu, hydrochlorid sotalolu, timolol, maleát timololu, hydrochlorid tiprenololu, tolamolol, bisoprolol, fumarát bisoprololu, nebivolol), adrenergické stimulanty, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) (hydrochlorid benazeprilu, benazeprilát, kaptopril, hydrochlorid delaprilu, fosinopril sodný, libenzapril, hydrochlorid moexiprilu, pentopril, perindopril, hydrochlorid chinaprilu, chinaprilát, ramipril, hydrochlorid spiraprilu, spiraprilat, teprotid, maleát enalaprilu, lisinopril, zofenopril vápenatý, perindopril erbumín), látky proti vysokému tlaku (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvedilol, chlórtiazid sodný, hydrochlorid klonidínu, cyklotiazid, hydrochlorid delaprilu, hydrochlorid dilevalolu, metylsulfónan doxazozínu, fosinopril sodný, hydrochlorid guanfacínu, metyldopa, jantaran metoprololu, hydrochlorid moexiprilu, maleát monatepilu, hydrochlorid pelanserínu, hydrochlorid fenoxybenzamínu, hydrochlorid prazosinu, primidolol, hydrochlorid chinaprilu, chinaprilát, ramipril, hydrochlorid terazosinu, kandesartan, kandesartan cilexetil, telmisartan, benzénsulfónan amlodipínu, maleát amlodipínu, hydrochlorid bevantololu), antagonistické látky angiotenzínového receptora II (kandesartan, irbesartan, losartan draselný, kandesartan cilexetil, telmisartan), anti-angínové látky (benzénsulfónan amlodipínu, maleát amlodipínu, hydrochlorid betaxololu, hydrochlorid bevantololu, hydrochlorid butoprozínu, karvedilol, maleát kinepazetu, jantaran metoprololu, molsidomín, maleát monatepilu, primidolol, hydrochlorid ranolazínu, tosifén, hydrochlorid verapamilu), koronárne vazodilatátory (fostedil, hydrochlorid azaklorzínu, hydrochlorid chromonaru, klonitrát, hydrochlorid diltiazemu, dipyridamol, droprenilamín, tetranitrát erytritylu, dinitrát izosorbidu, mononitrát izosorbidu, lidoflazín, hydrochlorid mioflazínu, mixidín, molsidomín, nicorandil, nifedipín, nisoldipín, nitroglycerín, hydrochlorid oxprenololu, pentrinitrol, maleát perhexilínu, prenylamín, nitrát propatylu, hydrochlorid terodilínu, tolamolol, verapamil), diuretiká (kombinácia produktu hydrochlórtiazidu a spironolaktónu a kombinácia produktu hydrochlórtiazidu a triamterénu).

Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden antidiabetický medikament alebo viaceré antidiabetické medikamenty na zníženie hladiny glukózy v krvi u človeka. Užitočné antidiabetické medikamenty zahrnujú liečivá, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, liečivá, ktoré zvyšujú výdaj energie a nutrične oddeľujúce látky. Vhodné antidiabetické medikamenty zahrnujú sulfonyl-močovinu (napríklad acetohexamid, chlorpropamid, gliamilid, gliclazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenklamid, tolazamid a tolbutamid), meglitinid (napríklad repaglinid a nateglinid), biguanid (napríklad metformín a buformín), inhibítor alfa-glukozidázy (napríklad akarbóza, miglitol, kamiglibóza a voglibóza), niektoré peptidy (napríklad amlintid, pramlintid, exendin a GLP-1 agonistické peptidy) a orálne podávaný inzulín alebo inzulínová zmes určená na intestinálne podávanie. Všeobecne môže byť celková dávka uvedených antidiabetických medikamentov v rozsahu od 0,1 do 1,000 mg/deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.

V zmesiach a terapeutických kombináciách podľa tohto vynálezu môžu byť použité zmesi akýchkoľvek

SK 288217 Β6 farmakologických alebo terapeutických látok opísaných vyššie.

Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu byť podávané cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, v terapeuticky účinnom množstve na liečenie jedného stavu alebo viacerých chorobných stavov, napríklad vaskulámych chorôb, ako je ateroskleróza, hyperlipidémia (vrátane hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, sitosterolémie), vaskulámy zápal, mŕtvica, diabetes, obezita, a/alebo na znižovanie hladiny sterolu(-ov) v plazme. Zmesi a lieky môžu byť podávané pomocou akéhokoľvek vhodného spôsobu, ktorý vytvára kontakt týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napríklad v plazme, pečeni alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka.

Denná dávka rôznych zmesiach a terapeutických kombináciách opísaných vyššie môže byť podávaná pacientovi v jedinej dávke alebo vo viacnásobných subdávkach podľa toho, čo sa požaduje. Subdávky môžu byť podávané napríklad 2 až 6 krát za deň. Môžu sa použiť dávky s trvalým uvoľňovaním. Ak sa aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrát a inhibítor absorpcie sterolov vzorca (II) podávajú v oddelených dávkach, počet dávok pre každú zložku daný za deň nemusí byť nevyhnutne rovnaký, jedna zložka môže mať napríklad dlhšie trvajúcu aktivitu a bude ju teda potrebné podávať menej často.

Farmaceutické prostriedky na liečenie a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden nosič alebo viaceré farmaceutický prijateľné nosiče, jeden excipient alebo viaceré excipienty a/alebo jedno aditívum alebo viaceré aditíva. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov zahrnujú tuhé látky a/alebo kvapaliny, napríklad etanol, glycerol, voda a podobne. Množstvo nosiča v liečivom prostriedku môže byť v rozsahu od asi 5 do asi 99 % hmotnostných z celkovej hmotnosti liečivého prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Príklady vhodných farmaceutický prijateľných excipientov a aditív zahrnujú netoxické kompatibilné plnivá, spojivá, ako je napríklad škrob, dezintegranty, pufre, ochranné látky, antioxidanty, lubrikanty, príchute, zahusťovadlá, farbiace činidlá, emulzifikátory a podobne. Množstvo excipienta alebo aditíva môže byť v rozsahu od asi 0,1 do asi 90 hmotnostných percent z celkovej hmotnosti liečivého prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Odborník v tejto oblasti chápe, že množstvo nosiča(-ov), excipientov a aditív (ak sú prítomné) sa môže meniť.

Liečivé prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v akejkoľvek konvenčnej dávkovej forme, výhodne v orálnej dávkovej forme, napríklad kapsuly, tablety, prášok, prášok v oblátke, suspenzia alebo roztok. Zmesi a farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené použitím konvenčných farmaceutický prijateľných a konvenčných techník. Viaceré príklady prípravy dávkových prostriedkov sú uvedené nižšie.

Nasledujúce zmesi sú príkladom niektorých z dávkových foriem podľa tohto vynálezu. Vo všetkých zmesiach pojem aktívna zlúčenina I označuje substituovanú azetidinónovú zlúčeninu vzorca (II) opísanú v tomto dokumente, alebo izoméry najmenej jednej substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II) alebo izomérov substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II), a pojem aktívna zlúčenina II označuje PPAR aktivátor fenofibrát opísaný v tomto dokumente.

Príklad

Tablety

č. Zložka mg/tabletu

1	Aktívna zlúčenina I	10
2	Monohydrát laktózy NF	55
3	Mikrokryštalická celulóza NF	20
4	Polyvinylpyrolidón (K29-32) USP	4
5	Sodná soľ karboxymetylcelulózy NF	8
6	Laurylsulfát sodný	2
7	Stearan horečnatý NF Celkom	1 100

V tomto vynáleze opísané tablety môžu byť podávané spoločne s tabletami, kapsulami, atď., ktoré zahrnujú dávku aktívnej zlúčeniny II, napríklad TRICOR® kapsuly, ako je opísané vyššie.

Spôsob výroby

Vo vhodnom mixéri sa zmieša položka č. 4 s čistenou vodou, čím sa vytvorí roztok spojiva. Na položky 1, 2, 6 a časť položky 5 sa nastrieka roztok spojiva, a potom voda v zariadení s fluidizovanou vrstvou, čím sa tieto zložky granulujú. Fluidizácia pokračuje, aby sa vlhké granuly vysušili. Vysušené granuly sa preosejú a zmiešajú s položkou č. 3 a zvyšnou položkou č. 5. Pridá sa položka č. 7 a zmiešajú sa. Zmes sa zlisuje na vhodnú veľkosť a hmotnosť pomocou vhodného tabletovacieho stroja.

Na spoločné podávanie v oddelených tabletách alebo kapsulách sú v tejto oblasti dobre známe reprezentatívne prostriedky, ktoré zahrnujú inhibítor absorpcie cholesterolu, ako sú diskutované vyššie, a v tejto oblasti sú dobre známe reprezentatívne prostriedky, ktoré zahrnujú aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivo10

SK 288217 Β6 vaného receptora, ako sú diskutované vyššie. Predpokladá sa, že ak sa dve aktívne zložky podávajú ako jediná kompozícia, dávkové formy opísané vyššie pre substituované azetidinónové alebo β-laktámové zlúčeniny môžu ľahko byť modifikované použitím znalostí odborníka v tejto oblasti.

Pretože sa tento vynález týka liečenia uvedených stavov, napríklad na zníženie koncentrácií alebo hladín plazmového sterolu (zvlášť cholesterolu) pomocou pôsobenia kombinácie aktívnych zložiek, kde aktívne zložky môžu byť podávané oddelene, vynález sa tiež týka kombinovania oddelených farmaceutických prostriedkov vo forme kitu. To znamená, že sa uvažuje kit, kde je kombinácia dvoch oddelených jednotiek: farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje najmenej jeden aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora, a oddelená farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov, ako je opísané vyššie. Kit bude výhodne zahrnovať návod na podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je zvlášť výhodná vtedy, keď oddelené zložky musia byť podávané v odlišných dávkových formách (napríklad orálne a parenterálne) alebo sú podávané v odlišných dávkových intervaloch.

Liečivé prostriedky a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu inhibovať absorpciu cholesterolu v črevách u cicavcov, ako je uvedené v príklade nižšie, a môžu byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu chorobných stavov, napríklad vaskulámych chorôb, napríklad aterosklerózy, hypercholesterolémie a sitosterolémie, mŕtvice, obezity a na zníženie plazmovej hladiny cholesterolu u cicavcov, zvlášť u človeka.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu inhibovať absorpciu sterolov alebo znižovať plazmovú koncentráciu najmenej jedného sterolu vybraného zo skupiny, ktorá pozostáva z fytosterolov (napríklad sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol), 5a-stanolov (napríklad cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol), cholesterol a ich zmesi. Plazmová koncentrácia sa môže znižovať pomocou podávania cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, účinného množstva najmenej jedného liečivého prostriedku alebo terapeutickej kombinácie, ktoré zahrnujú najmenej jeden aktivátor PPAR a najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov opísané vyššie. Zníženie plazmovej koncentrácie sterolov môže byť v rozsahu od asi 1 do asi 70 percent a výhodne asi 10 do asi 50 percent. Spôsoby merania celkového cholesterolu krvného séra a celkového LDL cholesterolu sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a napríklad zahrnujú tie, ktoré sú opísané v PCT WO 99/38498 na strane 11. Spôsoby určenia hladiny iných sterolov v sére sú opísané v H. Gylling a spol., Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40: 593 - 600 (1999).

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález. Ak to nie je uvedené inak, všetky časti a percentá v nasledujúcich príkladoch, ako aj v patentových nárokoch sú hmotnostné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava zlúčeniny vzorca (II)

Krok 1: Do roztoku (S)-4-fenyl-2-oxazolidinónu (41 g, 0,25 mol) v CH₂C1₂ (200 ml) sa pridal 4-dimetylaminopyridín (2,5 g, 0,02 mol) a trietylamín (84,7 ml, 0,61 mol) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Metyl-4-(chlórformyl)butyrát (50 g, 0,3 mol) sa pridal ako roztok v CH₂C1₂ (375 ml) po kvapkách počas 1 hodiny a reakčná zmes sa ponechala zahriať na 22 °C. Po 17 hodinách sa pridala voda a H₂SO₄ (1 mol/1, 100 ml) a vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla postupne s NaOH (10 %), NaCl (nasýtený) a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO₄ a skoncentrovala sa, čím sa získal semikryštalický produkt.

Krok 2: Do roztoku TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mol) v CH₂C1₂ (600 ml) pri 0 °C sa pridal izopropoxid titánu (16,5 ml, 0,055 mol). Po 15 minútach sa produkt kroku 1 (49,0 g, 0,17 mol) pridal ako roztok v CH₂C1₂ (100 ml). Po 5 minútach sa pridal diizopropyletylamín (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) a reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na -20 °C, pridal sa 4-benzyloxybenzylidín(4-fluór)anilín (114,3 g, 0,37 mol) ako tuhá látka. Reakčná zmes sa prudko premiešavala počas 4 hodín pri -20 °C. Potom sa pridala kyselina octová ako roztok v CH₂C1₂ po kvapkách počas 15 minút, reakčná zmes sa ponechala zahriať na 0 °C a pridala sa H₂SO₄ (1 mol/1). Reakčná zmes sa premiešavala ďalšiu 1 hodinu, vrstvy sa oddelili, premyli vodou, oddelili a organická vrstva sa vysušila. Surový produkt sa kryštalizoval zo zmesi etanol/voda, čím sa získal čistý medziprodukt.

Krok 3: Do roztoku produktu kroku 2 (8,9 g, 14,9 mmol) v toluéne (100 ml) pri 50 °C sa pridal N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po 0,5 hodine sa pridal tuhý TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri 50 °C počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 22 °C, pridal sa CH₃OH (10 ml). Reakčná zmes sa premyla s HC1 (1 mol/1), NaHCO₃ (1 mol/1) a NaCl (nasýtený) a organická vrstva sa vysušila nad MgSO₄.

Krok 4: Do roztoku produktu kroku 3 (0,94 g, 2,2 mmol) v CH₃OH (3 ml) sa pridala voda (1 ml) a LiH.H₂O (102 mg, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 22 °C počas 1 hodiny, a potom sa pridal ďalší LiOH.H₂O (54 mg, 1,3 mmol). Po celkom 2 hodinách sa pridal HC1 (1 mol/1) a EtOAc, vrstvy sa oddelili, organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala sa za vákua. Do roztoku výsledného produktu (0,91 g, 2,2 mmol) v CH₂C1₂ pri 22 °C sa pridal C1COCOC1 (0,29 ml, 3,3 mmol) a zmes sa premiešavala počas 16 hodín.

Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua.

Krok 5: Do silne premiešavanej suspenzie chloridu 4-fluórfenylzinku (4,4 mmol) pripraveného z 4-fluórfenylmagnéziumbromidu (1 mol/1 v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) a ZnCl₂ (0,6 g, 4,4 mmol) pri 4 °C sa pridalo tetrakis(trifenyl-fosfm)paládium (0,25 g, 0,21 mmol), po čom nasledoval produkt kroku 4 (0,94 g, 2,2 mmol) ako roztok v THF (2 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny pri 0 °C, a potom počas 0,5 hodiny pri 22 °C. Pridal sa HCI (1 mol/1, 5 ml) a zmes sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa skoncentrovala na olej a čistila sa pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa získal l-(4-fluórfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinón:

HRMS vypočítané pre C₂₄H₁₉F₂NO₃ = 408,1429, nájdené 408,1411.

Krok 6: Do produktu kroku 5 (0,95 g, 1,91 mmol) v THF (3 ml) sa pridal (/?)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-l//,3//-pyrolo-[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) a zmes sa ochladila na -20 °C. Po 5 minútach sa pridal bórhydriddimetylsulfidový komplex (2 mol/1 v THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) po kvapkách počas 0,5 hodiny. Po celkovo 1,5 hodine sa pridal CH₃OH nasledovaný HCI (1 mol/1) a reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc, čím sa získal l-(4-fluórfenyl)-3(/?)-[3(S)-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-2-azetidinón (zlúčenina 6A-1) ako olej. *H v CDC1₃ δ H3 = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500,

Použitie (S)-tetra-hydro-l-metyI-3,3-difenyl-l//,3//-pyrolo-[l,2-c][l,3,2]-oxazaborolu poskytlo zodpovedajúci 3(/?)-hydroxypropyl-azetidinón (zlúčenina 6B-1). *H v CDC1₃ δ H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500,

Do roztoku zlúčeniny 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa premiešavala pod tlakom 413,7 kPa (60 psi) plynného H₂ počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, čím sa získala zlúčenina 6A. T. t. 164 až 166 °C; Cl (M+H) 410, [a]_D ²⁵ = -28,1° (c 3, CH₃OH). Elementárna analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; nájdené C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Podobné spracovanie zlúčeniny 6B-1 poskytuje zlúčeninu 6B.

T. t. 129,5 až 132,5 °C; Cl (M+H) 410. Elementárna analýza vypočítaná pre C₂₄H₂iF₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; nájdené C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Krok 6' (alternatívny): Do roztoku produktu kroku 5 (0,14 g, 0,3 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa premiešavala pod tlakom 413,7 kPa (60 psi) plynného H₂ počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, čím sa poskytla 1 : 1 zmes zlúčeniny 6A a 6B.

Hodnotenie in vivo

N náhodnej, pre hodnotiteľov slepej, placebom kontrolovanej, paralelnej skupinovej štúdii 32 zdravých hypercholesterolemických ľudí (skríningové LDL-C > 130 mg/dl) stabilizovaných a udržiavaných na NCEP Krok I diéte, boli náhodne vybraní pre jedno z nasledujúcich štyroch liečení:

Liečenie A - placebo podávané orálne ako 1 dávka za deň,

Liečenie B -10 mg zlúčeniny II podávané orálne ako 1 dávka za deň,

Liečenie C - 200 mg LIPANTHYL®, mikronizovaný fenofibrát (dostupný od Labortoire Foumierz Francúzska) podávaný orálne ako 1 dávka za deň, alebo

Liečenie D - 200 mg LIPANTHYL® mikronizovaný fenofibrát a 10 mg zlúčeniny II podávané orálne ako 1 dávka za deň každé ráno počas 14 dní.

Lipidy v sére sa hodnotili pred dávkou (po minimálne 10-hodinách bez jedla) v deň 1 (základná línia), deň 7 a deň 14.

Výsledky: Stredná hodnota (S. E.) v deň 14 v percentách (%) zmeny od základnej línie lipidov v sére (n = 8) sú uvedené v tabuľke 1 nižšie:

Tabuľka 1

Liečenie	LDL-C	Celkový-C	HDL-C	TG
A	-10,1 (4,9)	-8,38 (4,0)	-14,1 (2,2)	19,1 (13,9)
B	-22,3 (5,7)	-19,6 (4,0)	-13,3 (4,4)	-4,57(12,8)
C	-13,5 (3,1)	-13,0 (2,4)	-6,1(3,6)	0,28(11,4)
D	-36,3 (3,5)	-27,8(1,7)	-1,97(4,7)	-32,4(4,5)

Spoločné podávanie 10 mg zlúčeniny II a 200 mg fenofibrátu (liečenie D) bolo dobre tolerované a spôsobilo významné (p < 0,03) zníženie v LDL-C v porovnaní aj s liečivom samotným a aj s placebom. V tejto štúdii bez pacientov, kde bola zakázaná fyzická aktivita subjektov, majú vo všeobecnosti HDL-C koncentrácie tendenciu poklesnúť a triglyceridy majú tendenciu vzrásť. Skupina, ktorá mala liečenie C, dosiahla najmenší pokles v HDL-C a najväčší pokles v hladine triglyceridov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zmes, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa:

(a) fenofibrát a (b) inhibítor absorpcie sterolu vzorca (II) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
2. Terapeutická kombinácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (a) určité množstvo fenofibrátu a (b) odlišné množstvo inhibítora absorpcie sterolu vzorca (II)
4. Terapeutická kombinácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že fenofibrát a inhibítor absorpcie sterolu vzorca (II) sa nachádzajú v oddelených terapeutických zmesiach.
5. Zmes alebo terapeutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že fenofibrát je určený na podávanie cicavcovi v množstve v rozsahu 50 až 3000 miligramov fenofibrátu denne.
6. Zmes alebo terapeutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že inhibítor absorpcie sterolu vzorca (II) je určený na podávanie cicavcovi v množstve v rozsahu 0,1 až 1000 miligramov inhibítora absorpcie sterolu denne.
7. Zmes alebo terapeutická kombinácia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že obsahujú ešte najmenej jeden inhibítor HMG CoA reduktázy, ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín, atorvastatín, rosuvastatin, cerivastatín a ich zmesi.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmes alebo terapeutickú kombináciu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7.
9. Zmes alebo terapeutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
10. Použitie zmesi alebo terapeutickej kombinácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu diabetu, obezity, hyperlipidémie, aterosklerózy, hypercholesterolémie, sitosterolémie, mozgovej príhody, cievneho zápalu alebo hypertriglyceridémie.