PT1353696E - Combinações de activador (es) do receptor activado por proliferador do peroxisoma (ppar) e inibidor (es) da absorção de esterol e tratamentos para indicações vasculares - Google Patents

Description

ΡΕ1353696 1 DESCRIÇÃO "COMBINAÇÕES DE ACTIVADOR(ES) DO RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DO PEROXISOMA (PPAR) E INIBIDOR(ES) DA ABSORÇÃO DE ESTEROL E TRATAMENTOS PARA INDICAÇÕES VASCULARES"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições que compreendem activador(es) do receptor activado por proliferador do peroxisoma (PPAR) e certo(s) inibidor(es) da absorção de esterol para tratar estados vasculares e lipidémicos, tais como os que são associados com a aterosclerose, hipercolesterolemia e outros estados vasculares em mamíferos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença coronariana aterosclerótica (CHD) representa a maior causa de morte e morbilidade vascular no mundo ocidental. Os factores de risco para a doença coronária aterosclerótica incluem a hipertensão, diabetes mellitus, histórico familiar, género masculino, fumadores e colesterol no soro. Um nível de colesterol total superior a 225-250 mg/dL está associado a uma elevação de risco significativa de CHD. 2 ΡΕ1353696

Os ésteres de colesteril são um componente importante das lesões ateroscleróticas e a forma de armazenamento mais importante de colesterol nas células das paredes arteriais. A formação de ésteres de colesteril é também um passo na absorção intestinal do colesterol alimentar. Deste modo, a inibição da formação do éster de colesteril e a redução do colesterol no soro podem inibir o progresso da formação da lesão aterosclerótica, diminuir a acumulação de ésteres de colesteril na parede arterial e bloquear a absorção intestinal do colesterol alimentar. A regulação da homeostase do colesterol corporal total em mamíferos envolve a regulação do colesterol alimentar e a modulação da biossintese do colesterol, a biossintese do ácido de bile e o catabolismo das lipoproteinas do plasma contendo colesterol. O figado é o órgão mais importante responsável pela biossintese e catabolismo do colesterol e, por este motivo, é um determinante fundamental dos niveis de colesterol. 0 figado é o sitio da síntese e secreção de lipoproteinas de densidade muito baixa (VLDL) que, subsequentemente, são metabolizadas em lipoproteinas de baixa densidade (LDL) na circulação. As LDL são as proteínas portadoras de colesterol predominantes no plasma e um aumento na sua concentração está correlacionado com aterosclerose aumentada. Quando a absorção intestinal do colesterol é reduzida, por qualquer que seja o meio, menos colesterol é levado ao fígado. A consequência desta acção é uma 3 ΡΕ1353696 produção de lipoproteína hepática (VLDL) diminuída e um aumento no aclaramento hepático de colesterol no plasma, principalmente como LDL. Deste modo, o efeito final de inibir a absorção intestinal do colesterol é uma diminuição nos níveis de colesterol no plasma.

Os derivados do ácido fíbrico ("fibratos"), tais como fenofibrato, gemfibrozil e clofibrato, têm sido utilizados para baixar os níveis de triglicéridos, baixar moderadamente os níveis de LDL e aumentar os níveis de HDL. Os derivados do ácido fíbrico são também conhecidos por serem activadores do receptor gama activado por proliferador do peroxisoma.

As Patentes U.S. Nos. 5.767.115, 5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 e 5.688.787, respectivamente, descrevem compostos de azetidinona substituídos por hidroxilo e compostos substituídos por β-lactama úteis para baixar o colesterol e/ou inibir a formação de lesões contendo colesterol nas paredes arteriais de mamíferos. As Patentes U.S. Nos. 5.846.966 e 5.661.145, respectivamente, descrevem compostos de azetidinona substituídos por hidroxilo ou compostos substituídos por β-lactama em associação com inibidores da HMG CoA redutase para prevenir ou tratar a ateriosclerose e reduzir os níveis de colesterol no plasma. O Pedido de Patente PCT No. WO 00/38725 descreve combinações terapêuticas cardiovasculares incluindo um inibidor do transporte do ácido de bile ileal ou inibidor 4 ΡΕ1353696 da proteína de transporte do éster de colesteril com um derivado do ácido fíbrico, derivado do ácido nicotínico, inibidor da proteína de transferência do triglicérido microsomal, antagonista da absorção de colesterol, fitos-terol, estanol, agente anti-hipertensivo ou sequestrante de ácidos biliares. A Patente U.S. No. 5.698.527 descreve derivados de ergostanona substituídos por dissacáridos como inibi-dores da absorção de colesterol, utilizados sós ou em associação com alguns outros agentes de abaixamento de colesterol, que são úteis no tratamento da hiperco-lesterolemia e distúrbios relacionados. 0 documento WO 95-35277 descreve composições contendo azetidinonas e um inibidor da biossíntese do colesterol. Kosoglou T. et al., em Proceedings of the 3rd International Congress on Coronary Artery Disease (200) descreve que a co-administração de sinvastatina e ezetemibe leva a uma redução significativa em LDL.

Apesar dos recentes progressos no tratamento de doença vascular, permanece uma necessidade na técnica de composições e de tratamentos melhorados para a hiperli-pidemia, aterosclerose e outros estados vasculares.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição compreendendo ΡΕ1353696 5 a) 10% em peso do composto activo I; b) 55% em peso de mono-hidrato de lactose; c) 20% em peso de celulose microcristalina NF; d) 4% em peso de povidona (K29-32) USP; e) 8% de croscarmelose de sódio NF; f) 2% em peso de laurilsulfato de sódio; e g) 1% em peso de estearato de magnésio. em que o termo composto activo I compreende

São também proporcionadas composições farmacêu ticas para o tratamento ou prevenção de um estado vascular, diabetes, obesidade ou para baixar uma concentração de um esterol no plasma de um mamífero, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Excepto nos exemplos operativos ou onde indicado em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reacção e assim por diante utilizados na memória descritiva 6 ΡΕ1353696

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

As composições da presente invenção estão apresentadas nas reivindicações. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade de um agente terapêutico da composição, tal como os activador(es) do receptor activado por proliferador do peroxisoma, inibidor(es) de esterol e outros agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos adiante, que induzirão uma resposta biológica ou terapêutica de um tecido, sistema, animal ou mamífero que está a ser procurado pelo administrador (tal como um investigador, médico ou veterinário) que inclui o alívio dos sintomas do estado ou doença sendo tratados e a prevenção, diminuição ou interrupção do progresso de um ou mais estados, por exemplo estados vasculares, tais como a hiperlipidemia (por exemplo, a aterosclerose, a hiper-colesterolemia ou a sitosterolemia), inflamação vascular, derrame, diabetes, obesidade e/ou para reduzir o nível de esterol (óis) (tais como o colesterol) no plasma.

Conforme utilizado neste contexto, "terapêutica de combinação" ou "combinação terapêutica" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, tais como activador(es) do receptor activado por proliferador do peroxisoma e inibidor(es) da absorção de esterol para prevenir ou tratar um estado, por exemplo, um estado 7 ΡΕ1353696 vascular, tal como a hiperlipidemia (por exemplo a ateros-clerose, a hipercolesterolemia ou a sitosterolemia), inflamação vascular, derrame, diabetes, obesidade e/ou para reduzir o nivel de esterol (óis) (tais como o colesterol) no plasma. Conforme utilizado neste contexto, o termo "vascular" compreende cardiovascular, cerebrovascular e combinações destes. As composições da presente invenção podem ser administradas por qualquer meio adequado que produz o contacto destes compostos com o sitio de acção no organismo, por exemplo, no plasma, figado ou intestino delgado de um mamífero ou ser humano. Tal administração induz a co-administração destes agentes terapêuticos de uma maneira substancialmente simultânea, tal como num único comprimido ou cápsula tendo uma proporção fixa de ingredientes activos ou em cápsulas múltiplas, separadas para cada agente terapêutico. Do mesmo modo, tal administração inclui a utilização de cada tipo de agente terapêutico de uma maneira sequencial. Em cada caso, o tratamento que utiliza a terapêutica de combinação proporcionará efeitos benéficos no tratamento do estado patológico. Uma vantagem potencial da terapêutica de combinação aqui descrita pode ser a redução na quantidade necessária de um composto terapêutico individual ou a quantidade total como um todo dos compostos terapêuticos que são eficazes no tratamento do estado patológico. Por meio da utilização de uma combinação de agentes terapêuticos, os efeitos secundários dos compostos individuais podem ser seleccionados para proporcionar uma gama mais ampla de efeitos complementares ou modos complementares de acção. Um inibidor de esterol nas composições da presente invenção é 8 ΡΕ1353696 representado pela Fórmula (II) (ezetimibe) adiante:

<M> ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula (II).

Os compostos de Fórmula II podem ser preparados por meio de uma variedade de métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, tais como, por exemplo, os que estão descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.631.365, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, Pedido de Patente

Provisório U.S. No. 60/279.288 depositado em 28 de Março de 2001, e o Pedido de Patente PCT WO 93/02048, e no Exemplo adiante. A posologia diária do(s) inibidor(es) de absorção de esterol pode variar de 0,1 a 1000 mg por dia, preferencialmente, de 0,25 a 50 mg/dia e, mais preferencialmente, de 10 mg por dia, dada numa dose única ou dividida em 2-4 doses. No entanto, a posologia exacta é determinada pelo médico assistente e depende da potência do composto administrado, da idade, do peso, do estado e da resposta 9 ΡΕ1353696 do doente.

Para a administração de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima, os pesos indicados acima referem-se ao peso do ácido equivalente ou da base equivalente do composto terapêutico derivado do sal.

As composições da presente invenção podem ser administradas a um mamífero em necessidade de tal tratamento numa quantidade terapeuticamente eficaz para tratar um ou mais estados patológicos, por exemplo estados vasculares, tais como a aterosclerose, a hiperlipidemia (incluindo, mas não limitado a hipercolesterolemia, a hipertrigliceridemia, a sitosterolemia), inflamação vascular, derrame, diabetes, obesidade e/ou reduzir o nível de esterol(óis) no plasma. As composições podem ser administradas por qualquer meio adequado que produza o contacto destes compostos com o sítio de acção no organismo, por exemplo, no plasma, fígado ou intestino delgado de um mamífero ou ser humano. A posologia diária para as várias composições descritas acima pode ser administrada a um doente numa dose única ou em subdoses múltiplas, conforme desejado. As subdoses podem ser administradas de 2 a 6 vezes ao dia, por exemplo. Podem ser utilizadas dosagens de libertação sustentada. Quando o(s) activador(es) do receptor activado por proliferador do peroxisoma e o(s) inibidor(es) de 10 ΡΕ1353696 esterol são administrados em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não ser, necessariamente, o mesmo, por exemplo, um componente pode ter uma duração de actividade mais prolongada e, portanto necessitará ser administrado menos frequentemente.

As composições para tratamento farmacêutico da presente invenção podem compreender ainda um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais exci-pientes e/ou um ou mais aditivos. Exemplos de veiculos farmaceuticamente aceitáveis incluem sólidos e/ou liquidos, tais como etanol, glicerol, água. A quantidade de veiculo na composição para tratamento pode variar de cerca de 5 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição para tratamento ou combinação terapêutica. Exemplos de excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem agentes de enchimento compatíveis, não tóxicos, aglutinantes, tais como amido, desintegrantes, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aromatizantes, espessantes, agentes corantes, emulsionantes. A quantidade de excipiente ou aditivo pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 90 porcento em peso do peso total da composição para tratamento ou combinação terapêutica. Um especialista na técnica entenderia que a quantidade de veiculo(s), excipientes e aditivos (se presentes), pode variar.

As composições para tratamento da presente 11 ΡΕ1353696 invenção podem ser administradas em qualquer forma de dosagem convencional, preferencialmente, uma forma de dosagem oral, tal como uma cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão ou solução. As formulações e as composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando técnicas farmaceuticamente aceitáveis convencionais e técnicas convencionais. Vários exemplos de preparação de formulações de dosagem estão dados adiante.

As formulações a seguir exemplificam algumas das formas de dosagem desta invenção. Em cada formulação, o termo "Composto Activo I" designa o composto de Fórmula II aqui descrito acima, ou isómeros do composto de Fórmula II, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula II ou dos isómeros do composto de Fórmula II.

EXEMPLO

Nc

Comprimidos Ingrediente mg/comprimido 1 Composto Activo I 10 2 Mono-hidrato de lactose NF 55 3 Celulose microcristalina NF 20 4 Povidona (K29-32)USP 4 5 Croscarmelose de sódio NF 8 6 Laurilsulfato de sódio 2 7 Estearato de magnésio NF 1

Total 100 12 ΡΕ1353696

Na presente invenção, o comprimido acima descrito pode ser co-administrado com um comprimido, cápsula, etc., compreendendo uma dosagem de um activador do PPAR, por exemplo, uma cápsula de TRICOR®. Método de Preparo

Misturar o Item N° 4 com água purificada num misturador adequado para formar uma solução aglutinante. Pulverizar a solução aglutinante e depois água sobre os Itens 1, 2, 6 e uma porção do Item 5 num processador de leito fluidizado para granular os ingredientes. Continuar com a fluidização para secar os grânulos húmidos. Peneirar os grânulos secos e misturá-los com o Item N° 3 e o restante do Item 5. Adicionar o Item N° 7 e misturar. Comprimir a mistura até o tamanho apropriado e pesar numa máquina de comprimidos adequada.

Para a co-administração em comprimidos ou cápsulas separados, são bem conhecidas na técnica as formulações representativas compreendendo um inibidor da absorção de colesterol, tais como são discutidas acima e as formulações representativas compreendendo um activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma, tais como são discutidas acima, são bem conhecidas na técnica. É levado em consideração que quando as dois ingredientes activos são administrados como uma composição única, as 13 ΡΕ1353696 formas de dosagem descritas acima para o composto de Fórmula II podem ser prontamente modificadas utilizando o conhecimento de um especialista na técnica.

Uma vez que a presente invenção se relaciona com o tratamento de estados patológicos, conforme discutido acima, tais como reduzir as concentrações ou níveis de esterol plásmico (especialmente o colesterol) com uma combinação de ingredientes activos, em que os ingredientes activos podem ser administrados separadamente, a invenção também se relaciona com a combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de estojo ("kit"): isto é, é considerado um estojo ("kit") em que duas unidades separadas são combinadas numa composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma e uma composição farmacêutica separada compreendendo, pelo menos, um inibidor da absorção de esterol, conforme descrito acima. Preferencialmente, o estojo ("kit") incluirá direcções para a administração dos componentes separados. A forma em estojo ("kit") é particularmente vantajosa quando os componentes separados têm de ser administrados em formas de dosagens diferentes (por exemplo, oral e parentérica) ou são administrados em intervalos de dosagem diferentes.

As composições para tratamento da presente invenção podem inibir a absorção intestinal de colesterol em mamíferos, conforme apresentado no Exemplo adiante, e podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de estados, 14 ΡΕ1353696 por exemplo, estados vasculares, tais como a ateros-clerose, hipercolesterolemia e sitosterolemia, derrame, obesidade e abaixamento dos niveis de colesterol no plasma em mamíferos, em particular, em mamíferos (?).

Numa outra forma de realização da presente invenção, as composições da presente invenção podem inibir a absorção de esterol ou reduzir a concentração no plasma de, pelo menos, um esterol, seleccionado do grupo que consiste em fitosteróis (tais como sitosterol, campesterol, esti-gmasterol e avenosterol), 5a-stanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol e misturas destes. A concentração no plasma pode ser reduzida por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de, pelo menos, uma composição de tratamento compreendendo, pelo menos, um activador do PPAR e, pelo menos, um inibidor de absorção de esterol de Fórmula II descrito acima. A redução da concentração de esteróis no plasma pode variar de cerca de 1 a cerca de 70 porcento e, preferencialmente, de cerca de 10 a cerca de 50 porcento. Os métodos para dosear o colesterol total no soro e o colesterol LDL total são bem conhecidos dos especialistas na técnica e incluem, por exemplo, aqueles descritos no documento PCT WO 99/38498, na página 11. Os métodos para determinar os níveis de outros esteróis no soro estão descritos em H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercolesterolemic Population", J. Lip Res. 40:593-600 (1999). 15 ΡΕ1353696

Os exemplos a seguir não fazem parte da invenção mas são úteis para a compreensão da invenção. Salvo indicado em contrário, todas as partes e percentagens nos exemplos a seguir, bem como por toda a memória descritiva, são em peso.

EXEMPLOS COMPARATIVOS PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA (II)

Passo 1): A uma solução de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41 g, 0,25 mol) em CH2CI2 (200 mL) , adicio-nou-se 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) e trietil-amina (84,7 mL, 0,61 mol) e a mistura de reacção foi arrefecida a 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, metil-4- (cloroformil) butirato (50 g, 0,3 mol) como uma solução em CH2CI2 (375 mL) durante lhe deixou-se que a reacção aquecesse até 22 °C. Depois de 17 h, adicionou-se água e H2S04 (2 N, 100 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaOH (10%), NaCl (saturado) e água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para obter um produto semicristalino.

Passo 2): A uma solução de TiCl4 (18,2 mL, 0,165 mol) em CH2CI2 (600 mL) a 0 °C, adicionou-se isopropóxido de titânio (16,5 mL, 0,055 mol) . Depois de 15 min, o produto do Passo 1 (49,0 g, 0,17 mol) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (100 mL). Depois de 5 min, adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 mL, 0,37 mol) e a mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 h, a 16 ΡΕ1353696 mistura de reacção foi arrefecida a -20 °C, e 4- benziloxibenzilidina(4-fluoro)anilina (114,3 g, 0,37 mol) foi adicionada como um sólido. A mistura de reacção foi agitada, vigorosamente, durante 4 h a -20 °C, em seguida adicionou-se, gota a gota, ácido acético como uma solução em CH2C12 durante 15 min, deixou-se que a mistura de reacção aquecesse até 0 °C e adicionou-se H2S04 (2N) . A mistura de reacção foi agitada por mais 1 h, as camadas foram separadas, lavadas com água, separadas e a camada orgânica foi seca. O produto em bruto foi cristalizado de etanol/água para obter-se o intermediário puro.

Passo 3) : A uma solução do produto do Passo 2 (8,9 g, 14,9 mmol) em tolueno (100 mL) a 50 °C, adicionou-se N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 mL, 30,3 mmol). Depois de 0,5 h, adicionou-se TBAF sólido (0,39 g, 1,5 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 50 °C por mais 3 h. A mistura de reacção foi arrefecida a 22 °C e CH3OH (10 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi lavada com HC1 (1 N) , NaHC03 (1 N) e NaCl (saturado) e a camada orgânica foi seca sobre MgS04.

Passo 4) : A uma solução do produto do Passo 3 (0,94 g, 2,2 mmol) em CH3OH (3 mL) , adicionou-se água (1 mL) e Li0H.H20 (102 mg, 2,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 22 °C durante lhe, em seguida, adicionou-se Li0H.H20 adicional (54 mg, 1,3 mmol). Depois de um total de 2 h, adicionou-se HC1 (1 N) e EtOAc, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca e concentrada sob 17 ΡΕ1353696 vácuo. A uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) in CH2CI2 a 22 °C, adicionou-se C1COCOC1 (0,29 mL, 3,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo.

Passo 5) : A uma suspensão agitada eficientemente de cloreto de 4-fluorofenilzinco (4,4 mmol) preparada de brometo de 4-fluorofenilmagnésio (1 M em THF, 4,4 mL, 4,4 mmol) e ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) a 4 °C, adicionou-se tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,25 g, 0,21 mmol) seguida pelo produto do Passo 4 (0,94 g, 2,2 mmol) como uma solução em THF (2 mL) . A reacção foi agitada durante 1 h a 0 °C e, em seguida, durante 0,5 h a 22 °C. Adicionou-se HC1 (1 N, 5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até formar um óleo e foi purificada por meio de cromatografia em gel de sílica para obter 1- (4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona: HRMS (espectroscopia de massa de alta resolução) calculada para C24H19F2NO3 =408,1429, encontrada 408, 1411.

Passo 6): Ao produto do Passo 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 mL) , adicionou-se (R)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole (120 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi arrefecida a -20 °C. Depois de 5 min, adicionou-se, gota a gota, complexo de boro-hidreto-dimetilsulfureto (2 M em THF, 0,85 mL, 1,7 mmol) durante 0,5 h. Depois de um total de 1,5 h, adicionou-se CH3OH seguido por HC1 (1 N) e a mistura de reacção foi 18 ΡΕ1353696 extraída com EtOAc para obter 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3 (S)- (4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4(fenilmetoxi) fenil]-2-azetidinona (composto 6A-1) como um óleo. 1H em CDC13 d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A utilização de (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole dá o 3(R)-hidroxipropil azetidinona correspondente (composto 6B-1). em CDCI3 d H3 = 4,69.J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A uma solução do composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 mL) , adicionou-se 10% de Pd/C (0,03 g) e a mistura de reacção foi agitada sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi concentrado para obter o composto 6A. Pf 164-166 °C ; Cl (M+H) 410. [a| = -28,1 (c3, CH3OH) . Análise

Elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,41/ H 5,17/ N 3,42/ encontrada C 70,25/ H 5,19/ N 3,54.

Tratar de forma semelhante o composto 6B-1 para obter o composto 6B. Pf 129, 5-132,5 °C; Cl (M+H) 410.

Análise Elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,41/ H 5,17/ N 3,42/ encontrada C 70,30/ H 5,14/N 3,52.

Passo 6' (Alternativo): A uma solução do produto do Passo 5 (0,14 g, 0,3 mmol) em etanol (2 mL), adicionou-se 10% de Pd/C (0,03 g) e a reacção foi agitada sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi concentrado para dar uma mistura a 1: 1 dos compostos 6A e 6B. 19 ΡΕ1353696

Avaliação In Vivo

Num estudo randomizado, com avaliador cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, 32 seres humanos saudáveis, hipercolesterolémicos (rastreio de LDL-C > 130 mg/dL) estabilizados e mantidos numa dieta NCEP Passo I foram randomizados para um dos seguintes tratamentos:

Tratamento A - placebo administrado por via oral como uma dose ao dia,

Tratamento B - 10 mg do Composto II administrado por via oral como uma dose ao dia,

Tratamento C - 200 mg de Fenofibrato micronizado L1PANTHYL® (disponível do Laboratoire Fournier de France) administrado com uma dose ao dia ou

Tratamento D - 200 mg de Fenofibrato micronizado L1PANTHYL® mais 10 mg do composto de Fórmula II administrado por via oral como uma dose ao dia, todas as manhãs durante 14 dias.

Os lipidos séricos foram doseados antes da administração da dose (depois de um minimo de 10 horas em jejum) no Dia 1 (Linha de base), Dia 7 e Dia 14.

Resultados: As alterações (%) da média (Erro 20 ΡΕ1353696 padrão) do Dia 14 em relação à Linha de base em lípidos séricos (n=8) estão apresentadas na Tabela 1 adiante:

Tabela 1

Tratamento LDL-C C-Total HDL-C TG A -10,1 (4,9) -8,38 (4,0) -14,1 (2,2) 19,1 (13,9) B -22,3 (5,7 -19, 6 (4,0) -13,3 (4,4) -4,57 (12,8) C -13,5 (3,1) -13, 0 (2,4) -6,1 (3,6) 0,28 (11,4) D -36,3 (3,5) -27, 8 (1,7) -1,97 (4,7) -32,4 (4,5) A co-administração de 10 mg do Composto de Fórmula II e 200 mg de Fenofibrato (Tratamento D) foi bem tolerada e provocou uma redução significativa (p^0,03) em LDL-C comparada tanto com apenas o fármaco como com o placebo. Neste estudo com doente, em que a actividade fisica dos indivíduos foi restringida, em geral as concentrações de HLD-C tendem a diminuir e os triglicéridos tendem a aumentar. O grupo que recebeu o Tratamento C teve a menor diminuição em HDL-C e a maior diminuição em níveis de triglicéridos.

Lisboa, 23 de Janeiro de 2007

Claims (4)

1. ΡΕ1353696 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição compreendendo: a) 10% em peso do composto activo I; b) 55% em peso de mono-hidrato de lactose; c) 20% em peso de celulose microcristalina NF; d) 4% em peso de povidona (K29-32) USP; e) 8% de croscarmelose de sódio NF; f) 2% em peso de laurilsulfato de sódio; e g) 1% em peso de estearato de magnésio. em que o termo composto activo I designa
2. 2. Forma de dosagem oral que compreende a composição de acordo com a reivindicação 1.
3. 3. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 2, que é uma cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão ou solução. 2 ΡΕ1353696
4. 4. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para co-administração com um activador do PPAR para tratar e/ou prevenir os estados vasculares que são a arteriosclerose, a hipercolesterolemia, a sitosterolemia, o derrame, a diabetes, a obesidade e o abaixamento dos niveis de colesterol e/ou esterol no plasmas em mamíferos. Lisboa, 23 de Janeiro de 2007