ES2274013T3 - Combinaciones de activador(es) del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) e inhibidor(es)m de la absorcion de estelores y tratamientos para trastornos vasculares. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende: a) 10% en peso del compuesto activo I; b) 55% en peso de monohidrato de lactosa; c) 20% en peso de celulosa microcristalina NF; d) 4% en peso de povidona (K29-32) USP; e) 8% en peso de croscarmelosa sódica NF; f) 2% en peso de laurilsulfato sódico; y g) 1% en peso de estearato magnésico; en donde el término compuesto activo I designa

Description

Combinaciones de activador(es) del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (PPAR) e inhibi-
dor(es) de la absorción de esteroles y tratamientos para trastornos vasculares.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden activador(es) del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (PPAR) y ciertos inhibidor(es) de la absorción de esteroles para tratar trastornos vasculares y lipidémicos tales como los asociados con la aterosclerosis, hipercolesterolemia y otros trastornos vasculares en los mamíferos.

Antecedentes de la invención

La enfermedad coronaria cardiaca aterosclerótica (CHD) representa la mayor causa de muerte y de morbidad vascular en el mundo occidental. Los factores de riesgo de la enfermedad coronaria cardiaca aterosclerótica incluyen la hipertensión, diabetes melitus, historia familiar, género masculino, humo de cigarrillos y colesterol sérico. Una concentración total de colesterol mayor de 225-250 mg/dl está asociada con un aumento significante del riesgo de CHD.

Los ésteres de colesterilo son un componente principal de las lesiones ateroscleróticas y la forma más importante de almacenaje del colesterol en las células de la pared arterial. La formación de los ésteres de colesterilo es también una etapa de la absorción intestinal del colesterol de la dieta. Así, la inhibición de la formación de los ésteres de colesterilo y la reducción del colesterol sérico pueden inhibir la progresión de la formación de la lesión aterosclerótica, disminuir la acumulación de ésteres de colesterilo en la pared arterial, y bloquear la absorción intestinal del colesterol de la dieta.

La regulación de la homeostasis del colesterol total del cuerpo en los mamíferos y animales envuelve la regulación del colesterol de la dieta y la modulación de la biosíntesis del colesterol, la biosíntesis de los ácidos de la bilis y el catabolismo de las lipoproteínas plasmáticas que contienen colesterol. El hígado es el órgano fundamental responsable de la biosíntesis y catabolismo del colesterol y, por esta razón, es un determinante fundamental de las concentraciones plasmáticas de colesterol. El hígado es el lugar de síntesis y secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que son a continuación metabolizadas a lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación. Las LDL son predominantemente lipoproteínas transportadoras de colesterol en el plasma y un aumento de su concentración está correlacionado con un aumento de la aterosclerosis. Cuando se disminuye la absorción intestinal del colesterol, por cualquier medio, llega menos colesterol al hígado. La consecuencia de esta acción es la menor producción hepática de la lipoproteína (VLDL) y un aumento en la eliminación hepática del colesterol plasmático, principalmente como LDL. Así, el efecto neto de inhibir la absorción intestinal del colesterol es una disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol.

Los derivados del ácido fíbrico ("fibratos"), tales como el fenofibrato, gemfibrocil y clofibrato, se han usado para disminuir los triglicéridos, disminuir moderadamente las concentraciones de LDL y aumentar las concentraciones de HDL. Se sabe también que los derivados del ácido fíbrico son activadores alfa del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas

Los documentos de patente de Estados Unidos números 5.767.115, 5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 y 5.688.787, respectivamente, describen compuestos de azetidinona sustituidos con hidroxi y compuestos \beta-lactámicos sustituidos útiles para disminuir el colesterol y/o inhibir la formación de lesiones que contienen colesterol en las paredes arteriales de los mamíferos. Los documentos de patente de Estados Unidos números 5.846.965 y 5.661.145, respectivamente, describen compuestos de azetidinona sustituidos con hidroxi o compuestos \beta-lactámicos sustituidos en combinación con inhibidores de la HMG CoA reductasa para prevenir o tratar la aterosclerosis y reducir las concentraciones plasmáticas de colesterol.

El documento de solicitud de patente internacional PCT número WO 00/38725 describe combinaciones terapéuticas cardiovasculares incluyendo un inhibidor del transporte de los ácidos biliares de la bilis o un inhibidor de la proteína de transporte del éster de colesterilo en combinación con un derivado del ácido fíbrico, un derivado del ácido nicotínico, un inhibidor de la proteína de transferencia de los triglicéridos del microsoma, un antagonista de la absorción del colesterol, fitosterol, estanol, agente antihipertensor o secuestrador de los ácidos de la bilis.

El documento de patente de Estados Unidos número 5.698.527 describe derivados de la ergostanona sustituidos con disacáridos como inhibidores de la absorción del colesterol, empleados solos o en combinación con ciertos otros agentes que disminuyen el colesterol, que son útiles en el tratamiento de la hipercolesterolemia y trastornos relacionados. El documento de patente internacional WO 95-35277 describe composiciones que contienen azetidinonas y un inhibidor de la biosíntesis del colesterol. Kosoglou T. et al en Proceedings of the 3rd Internacional Congress on coronary Artery disease (200) describe que la coadministración de la simvastatina y el ezetemibe conduce a una significante reducción de LDL.

A pesar de mejoras recientes en el tratamiento de las enfermedades vasculares, permanece la necesidad en la técnica de composiciones mejoradas y de tratamientos para la hiperlipidemia, aterosclerosis y otros trastornos vasculares.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona una composición que comprende

a)

10% en peso del compuesto activo I;

b)

55% en peso de monohidrato de lactosa;

c)

20% en peso de celulosa microcristalina NF;

d)

4% en peso de povidona (K29-32) USP;

e)

8% en peso de croscarmelosa sódica NF;

f)

2% en peso de laurilsulfato sódico; y

g)

1% en peso de estearato magnésico;

en donde el término compuesto activo I designa

1

Se proporcionan también composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos vasculares, diabetes, obesidad o la disminución de la concentración de esteroles en plasma de un mamífero, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro que en los ejemplos operativos, o donde se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacciones, y así sucesivamente usados en la especificación.

Descripción detallada

Las composiciones de la presente invención se describen en las reivindicaciones.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa que la cantidad de un agente terapéutico de la composición, tal como los activador(es) de receptores del proliferador de peroxisoma activado, inhibidor(es) de la absorción de esteroles y otros agentes farmacológicos o terapéuticos descritos a continuación, que provocarán una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o mamífero que se busca por el administrador (tal como un investigador, médico o veterinario) que incluye aliviar los síntomas del trastorno o enfermedad que se trata y prevenir, ralentizar o detener la progresión de uno o más trastornos, por ejemplo, condiciones vasculares, tales como la hiperlipidemia (por ejemplo aterosclerosis, hipercolesterolemia o sitosterolemia), inflamación vascular, accidente vascular, diabetes, obesidad y/o reducir las concentraciones de esterol(es) (tales como colesterol) en plasma.

Como se usa aquí "terapia de combinación" o "combinación terapéutica" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos, tales como el activador(es) de receptores de proliferador de peroxisoma activado e inhibidor(es) de la absorción de esteroles, para prevenir o tratar un trastorno, por ejemplo un trastorno vascular tal como la hiperlipidemia (por ejemplo aterosclerosis, hipercolesterolemia o sitosterolemia), inflamación vascular, accidente vascular, diabetes, obesidad y/o reducir las concentraciones de esterol(es) (tales como colesterol) en plasma. Como se usa aquí, "vascular" comprende cardiovascular, cerebro vascular y combinaciones de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse de cualquier forma adecuada que produzca contacto de estos compuestos con el lugar de acción del cuerpo, por ejemplo el plasma, hígado o intestino delgado de un mamífero o ser humano. Dicha administración incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos en una forma sustancialmente simultánea, tal como en un comprimido o cápsula único con una proporción fija de ingredientes activos o en cápsulas múltiples separadas para cada agente terapéutico. Dicha administración incluye también el uso de cada tipo de agente terapéutico de forma secuencial. En cualquier caso, el tratamiento que usa la terapia de combinación proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento del trastorno. Una ventaja potencial de la terapia de combinación que se describe aquí puede ser la reducción en la cantidad requerida de un compuesto terapéutico individual o una reducción en la cantidad total de compuestos terapéuticos que es eficaz para tratar el trastorno. Usando una combinación de agentes terapéuticos, puede reducirse los efectos secundarios de los compuestos individuales cuando se compara con la monoterapia, lo que puede mejorar el cumplimiento del paciente con el régimen de fármacos. Además, pueden seleccionarse agentes terapéuticos que proporcionen un intervalo más amplio de efectos complementarios o formas complementarias de acción.

Un inhibidor de esteroles en las composiciones de la presente invención se representa por la fórmula (II) (ezetimibe) a continuación:

2

o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del compuesto de fórmula (II).

Pueden prepararse compuestos de la fórmula II por una variedad de métodos bien conocidos a aquellos versados en la técnica, por ejemplo tales como se describen en los documentos de patente de Estados Unidos números 5.631.365, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, el documento de solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/279.288 presentado el 28 de Marzo del 2001, y el documento de solicitud de patente internacional PCT WO 93/02048 y en el ejemplo a continuación.

En otra realización, se proporcionan composiciones, composiciones farmacéuticas, y combinaciones terapéuticas, como se describen anteriormente que comprenden: (a) al menos un activador de receptores de proliferador de peroxisoma activado; y (b) al menos un compuesto de azetidinona sustituido o al menos un compuesto de \beta-lactama sustituido, o isómeros de al menos un compuesto de azetidinona sustituido o de al menos un compuesto de \beta-lactama sustituido, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de al menos un compuesto de azetidinona sustituido o de al menos un compuesto de \beta-lactama sustituido o de los isómeros de al menos un compuesto de azetidinona sustituido o de al menos un compuesto de \beta-lactama sustituido, o profármacos de al menos un compuesto de azetidinona sustituido o de al menos un compuesto de \beta-lactama sustituido o de los isómeros, sales o solvatos de al menos un compuesto de azetidinona sustituido o de al menos un compuesto de \beta-lactama sustituido, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas totales (administradas al mismo tiempo o consecutivamente) comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento o prevención de un trastorno vascular, diabetes, obesidad o la disminución de las concentraciones de esteroles en el plasma de un mamífero.

La dosis diaria del inhibidor(es) de la absorción de esteroles puede variar de 0,1 a 1.000 mg por día, preferiblemente 0,25 a 50 mg/día, y más preferiblemente 10 mg/día administrada en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, se determina por el médico a cargo y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, condición y respuesta del paciente.

En la administración de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o la base equivalente del compuesto terapéutico derivado de la sal.

Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar uno o más trastornos, por ejemplo los trastornos vasculares tales como la aterosclerosis, hiperlipidemia (incluyendo pero no limitada a la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia), inflamación vascular, accidente vascular, diabetes, obesidad, y/o reducir la concentración de
esterol(es) en plasma. Las composiciones pueden administrarse de cualquier forma adecuada que pueda producir el contacto de estos compuestos con el lugar de acción en el organismo, por ejemplo en el plasma, hígado o intestino delgado de un mamífero o ser humano.

La dosis diaria de las composiciones varias descritas anteriormente puede ser administrada a un paciente en una dosis única o en dosis parciales múltiples como se desee. Pueden administrarse las dosis parciales de 2 a 6 veces al día, por ejemplo. Pueden usarse dosis de liberación controlada. Cuando se administran el activador de receptores de proliferador de peroxisoma activado y el inhibidor(es) de la absorción de esteroles en dosis separadas, el número de dosis de cada componente administrado por día puede no ser necesariamente el mismo, por ejemplo un compuesto puede tener una duración de la actividad mayor y necesitará por lo tanto ser administrado menos frecuentemente.

Las composiciones farmacéuticas de tratamiento de la presente invención pueden además comprender uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, uno o más excipientes y/o uno o más aditivos. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen sólidos y/o líquidos tales como etanol, glicerol, agua. La cantidad de vehículo en la composición de tratamiento puede variar de alrededor de 5 a alrededor de 99% en peso del peso total de la composición de tratamiento o combinación terapéutica. Ejemplos de excipientes y aditivos adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen rellenos compatibles no tóxicos, aglutinantes tales como el almidón, desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes, espesantes, agentes de color, emulsificantes. La cantidad de excipiente o aditivo puede variar de alrededor de 0,1 a alrededor de 90 por ciento en peso del peso total de la composición de tratamiento o combinación terapéutica. Una persona versada en la técnica entendería que la cantidad de vehículo(s), excipientes y aditivos (cuando están presentes) puede variar.

Las composiciones de tratamiento de la presente invención pueden ser administradas en cualquier forma de dosificación convencional, preferiblemente una forma de dosificación oral tal como una cápsula, comprimido, polvo, sobre, suspensión o solución. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas convencionales farmacéuticamente aceptables. A continuación se proporcionan varios ejemplos de preparación de formulaciones de dosificación.

Las formulaciones que siguen ejemplarizan algunas de las formas de dosificación de esta invención. En cada formulación, el término "Compuesto activo I" designa el compuesto de fórmula II descrito aquí anteriormente, o isómeros del compuesto de fórmula II, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del compuesto de fórmula II o de los isómeros del compuesto de fórmula II.

Ejemplo

Comprimidos

N^{o}.	Ingrediente	mg/comprimido
1	Compuesto activo I	10
2	Lactosa monohidrato NF	55
3	Celulosa microcristalina NF	20
4	Povidona (K29-32)USP	4
5	Croscarmelosa sódica NF	8
6	Laurilsulfato sódico	2
7	Estearato magnésico NF	1
	\hskip3cm Total	100

\vskip1.000000\baselineskip

En la presente invención, el comprimido descrito anteriormente puede coadministrarse con un comprimido, cápsula, etc. que comprende una dosis de un activador de PPAR, por ejemplo una cápsula de TRICOR®.

Método de fabricación

Mézclese el artículo nº 4 con agua purificada con un mezclador adecuado para formar una solución de aglutinante. Pulverícese la solución de aglutinante y después agua sobre los artículos 1, 2, 6 y una porción del artículo 5 en un procesador de lecho fluido para granular los ingredientes. Continúese la fluidificación para secar los gránulos húmedos. Críbense los gránulos secos y mézclense con el artículo nº 3 y el resto del artículo nº 5. Añádase el artículo nº 7 y mézclese. Comprímase la mezcla hasta un tamaño y peso apropiado en una maquina de comprimir adecuada.

Para la coadministración en comprimidos separados o cápsulas separadas, las formulaciones representativas que comprenden un inhibidor de la absorción de colesterol tal como se describió anteriormente son bien conocidas en la técnica y las formulaciones representativas que comprenden un activador de receptores de proliferador de peroxisoma activado tal como se describió anteriormente son bien conocidas en la técnica. Se contempla que donde los dos ingredientes activos se administren como una composición única, las formas de dosificación descritas anteriormente para el compuesto de fórmula II pueden ser fácilmente modificadas usando el conocimiento de una persona versada en la técnica.

Puesto que la presente invención se refiere al tratamiento de trastornos como se describió anteriormente, tales como la reducción de las concentraciones o niveles de esteroles del plasma (especialmente colesterol) por tratamiento con una combinación de ingredientes activos en donde los ingredientes activos pueden administrarse separadamente, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas, en forma de kit. Esto es, se contempla un kit en donde dos unidades separadas se combinan: una composición farmacéutica que comprende al menos un activador de receptores de proliferador de peroxisoma activado y una composición farmacéutica separada que comprende al menos un inhibidor de la absorción de esteroles como se describió anteriormente. El kit preferiblemente incluirá direcciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados deben ser administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos de dosificación.

Las composiciones del tratamiento de la presente invención pueden inhibir la absorción intestinal del colesterol en mamíferos, como se muestra en el ejemplo a continuación, y pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de los trastornos, por ejemplo los trastornos vasculares, tales como aterosclerosis, hipercolesterolemia y sitosterolemia, accidente vascular, obesidad y disminución de los niveles de colesterol del plasma en mamíferos, en particular mamíferos.

En otra realización de la presente invención, las composiciones de la presente invención pueden inhibir la absorción de esteroles o reducir la concentración del plasma de al menos un esterol seleccionado del grupo que consiste en fitoesteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol), 5\alpha-estanoles (tales como colestanol, 5\alpha-campestanol, 5\alpha-sitostanol), colesterol y mezclas de los mismos. La concentración del plasma puede reducirse por administración a un mamífero con necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz de al menos una composición de tratamiento que comprende al menos un activador de PPAR y al menos un inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II descrito anteriormente. La reducción de la concentración en plasma de esteroles puede variar desde alrededor de 1 a alrededor de 70 por ciento, y preferiblemente de alrededor de 10 a alrededor de 50 por ciento. Los métodos de medir el colesterol total de la sangre en el suero y el colesterol total LDL son bien conocidos para aquellos versados en la técnica y por ejemplo incluyen aquellos descritos en el documento de patente internacional PCT WO 99/38498 en la página 11. Los métodos de determinar las concentraciones de otros esteroles en suero se describen en H.Gylling et al., "Serum Sterols During Etanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999).

Los ejemplos siguientes no forman parte de la invención pero son útiles para la comprensión de la invención. A menos que se indique de otra forma, todas las partes y porcentajes de los ejemplos siguientes, así como en toda la solicitud, son en peso.

Ejemplos comparativos Preparación del compuesto de fórmula (II) Etapa 1)

A una solución de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41 g, 0,25 moles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 moles) y trietilamina (84,7 ml, 0,61 moles) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió metil-4-(cloroformil)butirato (50 g, 0,3 moles) como una solución en CH_{2}Cl_{2} (375 ml) gota a gota en 1 hora, y la reacción se dejó calentar hasta alcanzar los 22ºC. Después de 17 horas, se añadió agua y H_{2}SO_{4} (2N, 100 ml), las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con NaOH (10%), NaCl (saturada) y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y concentró para obtener un producto semicristalino.

Etapa 2)

A una solución de TiCl_{4} (18,2 ml, 0,165 moles) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) a 0ºC, se añadió isopropóxido de titanio
(16,5 ml, 0,055 moles). Después de 15 minutos, el producto de la etapa 1 (49,0 g, 0,17 moles) se añadió como una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 5 minutos, se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a -20ºC, y se añadió 4-benciloxibenciliden(4-fluoro)anilina (114,3 g, 0,37 moles) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4 horas a -20ºC, después se añadió ácido acético como una solución en CH_{2}Cl_{2} gota a gota en 15 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0º C, y se añadió H_{2}SO_{4} (2N). La mezcla de reacción se agitó 1 h adicional, las capas se separaron, lavaron con agua, separaron y la capa orgánica se secó. El producto bruto se recristalizó de etanol/agua para obtener el producto intermedio puro.

Etapa 3)

A una solución del producto de la etapa 2 (8,9 g, 14,9 mmoles) en tolueno (100 ml) a 50ºC, se añadió N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmoles). Después de 0,5 horas se añadió TBAF sólido (0,39 g,
1,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante unas 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 22ºC, se añadió CH_{3}OH (10 ml). La mezcla de reacción se lavó con HCl (1N), NaHCO_{3} (1N) y NaCl (saturado) y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}.

Etapa 4)

A una solución del producto de la etapa 3 (0,94 g, 2,2 mmoles) en CH_{3}OH (3 ml), se añadió agua (1 ml) y LiOH.H_{2}O (102 mg, 2,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 1 hora y después se añadió una cantidad adicional de LiOH.H_{2}O (54 mg, 1,3 mmoles). Después de 2 horas en total, se añadieron HCl (1N) y EtOAc, las capas se separaron, la capa orgánica se secó y concentró a vacío. A una solución del producto resultante (0,91 g, 2,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 22ºC, se añadió ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío.

Etapa 5)

A una suspensión eficientemente agitada de cloruro de 4-fluorofenilzinc (4,4 mmoles) preparada a partir de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1M en THF, 4,4 ml, 4,4 mmoles) y ZnCl_{2} (0,6 g, 4,4 mmoles) a 4ºC, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,25 g, 0,21 mmoles) seguido por el producto de la etapa 4 (0,94 g, 2,2 mmoles) como una solución en THF (2 ml). La reacción se agitó 1 hora a 0ºC y después durante 0,5 horas a 22ºC. Se añadió HCl (1N,
5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró hasta un aceite y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3R-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona:

HRMS calculado para C_{24}H_{19}F_{2}NO_{3} = 408,1429, encontrado 408,1411.

Etapa 6)

Al producto de la etapa 5 (0,95 g, 1,91 mmoles) en THF (3 ml), se añadió (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmoles) y la mezcla se enfrió a -20ºC. Después de 5 minutos, se añadió gota a gota complejo de borohidruro-dimetilsulfuro (2M en THF, 0,85 ml, 1,7 mmoles) en 0,5 horas. Después de 1,5 horas, se añadió CH_{3}OH seguido de HCl (1N) y la mezcla de reacción se extrajo con ETOAc para obtener 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (compuesto 6A-1) como un aceite. ^{1}H en CDCl_{3} d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz Cl (M^{+}H) 500.

El uso de (S)-tetra-hidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxa-zaborol dio el correspondiente
3(R)-hidroxipropilazetidinona (compuesto 6B-1). ^{1}H en CDCl_{3} d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M^{+}H) 500.

A una solución del compuesto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmoles) en etanol (2 ml), se añadió Pd/C al 10% (0,03 g) y la mezcla de reacción se agitó a presión (60 psi) de H_{2} gas durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró para obtener el compuesto 6A. PF 164-166ºC; Cl (M^{+}H) 410. [\alpha]_{25}^{D} = -28,1º (c 3, CH_{3}OH).

Análisis elemental calculado para C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrado C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Similarmente se trata el compuesto 6B-1 para obtener el compuesto 6B.

PF 129,5-132,5ºC; Cl (M^{+}H) 410. Análisis elemental calculado para C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrado C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Etapa 6' (alternativa)

A una solución del producto de la etapa 5 (0,14 g, 0,3 mmoles) en etanol (2 ml), se añadieron Pd/C al 10% (0,03 g) y la reacción se agitó a presión (60 psi) de H_{2} gas durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró para dar una mezcla 1:1 de los compuestos 6A y 6B.

Evaluación in vivo

En un estudio de grupos paralelos seleccionados al azar, ciego para el evaluador, controlado frente a placebo 32 seres humanos sanos hipercolesterolémicos (seleccionados de LDL-C \geq 130 mg/dl) estabilizados y mantenidos en una dieta NCEP etapa I fueron al azar seleccionados para uno de los cuatro tratamientos siguientes:

Tratamiento A - placebo administrado oralmente como una dosis por día.

Tratamiento B - 10 mg del compuesto de fórmula II administrado oralmente como 1 dosis por día.

Tratamiento C - 200 mg de LIPANTHYL® Fenofibrato micronizado (disponible de Laboratorio Fournier de Fran-
{}\hskip2,8cmcia) administrado oralmente como 1 dosis por día, o

Tratamiento D - 200 mg de LIPANTHYL® Fenofibrato micronizado más 10 mg del Compuesto II administrado
{}\hskip2,8cm oralmente como 1 dosis por día cada mañana durante 14 días.

Los lípidos del suero fueron valorados antes de la dosificación (después de un mínimo de unas 10 horas de ayuno) en el día 1 (línea de base), día 7 y día 14.

Resultados: La media (S.E.) del cambio porcentual (%) del día 14 en relación a la línea de base de los lípidos del suero (n = 8) se muestra en la Tabla 1 a continuación:

TABLA 1

3

La coadministración de 10 mg del compuesto de fórmula II y 200 mg de fenofibrato (Tratamiento D) fue bien tolerada y causó una reducción significativa (p \leq 0,03) en C-LDL comparado con cualquiera de los fármacos solos o el placebo. En este estudio de pacientes recluidos donde la actividad física de los sujetos estaba restringida, en general las concentraciones C-HDL tendieron a disminuir y los triglicéridos tendieron a aumentar. El grupo que recibió el tratamiento C tuvo la menor disminución de C-HDL y la mayor disminución de los niveles de triglicéridos.

Claims (4)

1. Una composición que comprende:

a)

10% en peso del compuesto activo I;

b)

55% en peso de monohidrato de lactosa;

c)

20% en peso de celulosa microcristalina NF;

d)

4% en peso de povidona (K29-32) USP;

e)

8% en peso de croscarmelosa sódica NF;

f)

2% en peso de laurilsulfato sódico; y

g)

1% en peso de estearato magnésico;

en donde el término compuesto activo I designa

4

2. La forma de dosificación oral que comprende la composición según la reivindicación 1.

3. La forma de dosificación oral según la reivindicación 2, que es una cápsula, comprimido, polvo, sobre, suspensión o solución.

4. El uso de una composición según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la coadministración con un activador de PPAR para tratar y/o prevenir los trastornos vasculares, arterioesclerosis, hipercolesterolemia, sitosterolemia, accidente cardiovascular, diabetes, obesidad y disminución de los niveles plasmáticos de colesterol y/o esteroles en mamíferos.