CZ301871B6

CZ301871B6 - Kombinace aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu fenofibrátu s inhibitorem vstrebávání sterolu ezetimibem pro použití pri cévních chorobách

Info

Publication number: CZ301871B6
Application number: CZ20032030A
Authority: CZ
Inventors: Kosoglou@Teddy; R. Davis@Harry; Jean Bernard Picard@Gilles
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2010-07-14
Also published as: CN100509058C; CA2562982A1; IL156445A0; HK1056696A1; SI1353696T1; MEP27808A; JP2008088184A; IL191417A; CY1108000T1; JP4777602B2; SK9482003A3; SK288217B6; JP4937836B2; RS51449B; ES2290562T3; YU58603A; RU2003126184A; ZA200305693B; PL208110B1; WO2002058732A3

Abstract

Rešení se týká farmaceutických prostredku, které obsahují kombinace aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu fenofibrátu, inhibitoru vstrebávání sterolu ezetimibu a poprípade dále obsahují alespon jeden inhibitor HMG CoA reduktázy, vhodných pro použití pri cévních chorobách, cukrovce, obezite nebo v prípade potreby snížení koncentrace sterolu v krevní plasme. Rešení se týká také použití uvedených lécebných kombinací pro výrobu farmaceutických prostredku k uvedenému úcelu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků a farmaceutických kombinací, obsahujících aktivátor receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu PPAR fenofibrát a inhibitor vstřebávání sterolů vzorce II, které jsou používány k léčení lipidemie a cévních onemocnění, spojených s aterosklerózou, hypercholesterolemií a dalšími chorobnými stavy cév u savců.

Dosavadní stav tqřhniky

Aterosklerotické koronární srdeční onemocnění CHD představuje v současné době hlavní příčinu úmrtí a největší podíl cévních chorob. Rizikovými faktory pro aterosklerotické onemocnění koronárních cév jsou zvýšený krevní tlak, cukrovka, genetická zátěž, mužské pohlaví, kouření a zvýšená koncentrace cholesterolu v krevním séru. Celková koncentrace cholesterolu vyšší než 225 až 250 mg/dl je spojena se zvýšením rizika CHD.

Cholestery testery jsou hlavní složkou aterosklerotických ložisek a hlavní formou ukládání cholesterolu do stěn tepen. Tvorba cholesterylesterů tvoří také jeden ze stupňů vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech. To znamená, že inhibici tvorby cholesterylesterů a snížením koncentrace cholesterolu v krevním séru je možno dosáhnout inhibice progrese tvorby atero25 sklerotických poškození, snížení nahromadění cholesterolů ve stěnách tepen a inhibici vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech.

Řízení metabolismu cholesterolu v organismu savců a dalších živočichů zahrnuje řízení příjmu cholesterolu v potravě a úpravy bíosyntézy cholesterolu a také biosyntézy žlučových kyselin a katabolismu lipoproteinu s obsahem cholesterolu v krevní plazmě. Játra jsou hlavním orgánem zodpovědným za biosyntézu cholesterolu a katabolismu této látky. Z tohoto důvodu určují koncentraci cholesterolu v krevní plazmě. V játrech dochází k syntéze a sekreci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou, VLDL, které jsou pak metabolizovány na lipoproteiny s nízkou hustotou, LDL v krevním oběhu. LDL jsou převažující lipoproteiny s obsahem cholesterolu v krevní plazmě a zvýšení jejich koncentrace je v souladu s progresí aterosklerózy. V případě, že dojde ke sníženému vstřebávání cholesterolu ve střevech z jakéhokoliv důvodu, dostává se do jater menší množství cholesterolu. Důsledkem toho je snížení produkce lipoproteinu typu VLDL v játrech a zvýšení clearance cholesterolu v játrech, převážně ve formě LDL. To znamená, že přímým důsledkem sníženého vstřebávání cholesterolu ve střevech je pokles koncentrace cholesterolu v krevní plazmě.

Ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení LDL a zvýšení koncentrace HDL jsou dosud užívány například deriváty kyseliny fibrinové, označované fibráty. Jde například o fenofibrát, gamfibrozil a clofibrát. Deriváty kyseliny fibrinové jsou také známé jako aktivátory recep45 tor, aktivovaných proliferátorem peroxisomu.

V patentových spisech US 5 767 115, US 5 624 920, US 5 668 990, US 5 656 624 a US 5 688 787 se popisují hydroxysubstítuované azetídinové sloučeniny a substituované βlaktamové sloučeniny, které se užívají pro snížení koncentrace cholesterolu a/nebo pro inhibici tvorby ložisek s obsahem cholesterolu ve stěnách tepen u savců. V dokumentech US 5 846 966 a US 5 661 145 se popisují hydroxysubstítuované azetídinové sloučeniny nebo substituované β-laktamové sloučeniny v kombinaci s inhibitory MHG CoA reduktázy pro prevenci nebo léčení aterosklerózy a pro snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě.

- 1 CZ 30Í871 B6

V mezinárodní patentové přihlášce WO 00/38725 se popisují farmaceutické kombinace pro použití při kardiovaskulárních onemocněních, tyto kombinace obsahují inhibitor transportu žlučových kyselin ve střevech nebo inhibitor transportu cholesterylesterů v kombinaci s derivátem kyseliny fíbrinové, derivátem kyseliny nikotinové, inhibitorem přenosu triglyceridů v mikroso5 mech, látky, antagonizující vstřebávání cholesterolu, fytosterolu nebo stanolu, látky, snižující krevní tlak nebo látky sekvestrující žlučové kyseliny.

V US 5 689 527 se popisují ergostanové deriváty, substituované disacharidy jako inhibitoiy vstřebávání cholesterolu, tyto látky je možno použít jako takové nebo v kombinaci s některými io dalšími sloučeninami, které snižují koncentraci cholesterolu a které je možno použít při léčení hypercholesterolemie a dalších poruch, které s ní mohou být spojeny.

WO 9 535 277 popisují použití substituovaných azetidinonových sloučenin jako hypercholesterolemických látek, v kombinaci s inhibitory biosyntézy cholesterolu včetně inhibitorů HMG15 CoA reduktázy (statinů) nebo inhibitory syntézy skvalenů.

Přes současné pokroky při léčení cévních onemocnění je zřejmé, že přetrvává potřeba nalézt zlepšené farmaceutické prostředky pro léčení hyperlipidemie, aterosklerózy a dalších chorobných stavů cév.

Podstata vynálezu

Vynález se týká prostředku, který obsahuje: a) fenofibrát a b) sloučeninu vzorce II níže

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

Poskytují se také farmaceutické kombinace obsahující: a) první množství fenofí bratu a b) druhé množství inhibitoru absorpce sterolu vzorce II nebo jeho isomerů, přičemž uvedené první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobných cévních stavů, cukrovky nebo obezity nebo jde o účinné množství pro snížení koncentrace sterolu v krevní plazmě savců.

Poskytují se také farmaceutické prostředky pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu krevní plazmě u savců, obsahující účinné množství svrchu uvedených prostředků nebo farmaceutických kombinací spolu s farmaceutickým nosičem. Poskytuje se také použití pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavu cév, diabetů, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v plazmě savce.

Na jiných místech než v překladech, nebo kde je uvedeno jinak, mají být všechna čísla vyjadřující množství složek, reakční podmínky atd., používané ve specifikaci a nárocích, chápána jako ve všech případech modifikovaná termínem „přibližně“.

- 2 CZ 301871 B6

Podrobný popis vynálezu

Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo léčebně kombinace obsahují aktivátor receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxísomů PPAR fenofibrát. Tento aktivátor působí na receptory agonistickým způsobem. Byly identifikovány tři podtypy PPAR, které byly označeny jako PPARa, PPARy a PPAR8. Je nutno uvést, že PPARÓ je v literatuře uváděn také jako PPARp a jako NUC1, takže všechny tři názvy se týkají téhož receptorů.

PPARa řídí metabolismus lipidů. PPARa je aktivován fibráty a řadou mastných kyselin se io středním a dlouhým řetězcem a účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin. Podtyp

PPARy se účastní při aktivaci diferenciace adipocytů a neúčastní se stimulace proliferace peroxisomů v játrech. PPARÓ byl identifikován jako látka, zvyšující koncentraci lipoproteinů s vysokou hustotou, HDL u člověka, jak je popsáno například v dokumentu WO 97/28149,

Sloučeniny, aktivující PPARa je možno využít například ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení koncentrace LDL a zvýšení koncentrace HDL. Použitelnými látkami pro tuto aktivaci jsou deriváty kyseliny fibrinové nebo fibráty. Příklady aktivátorů PPARa zahrnují fibráty jako clofibrát, jde o ethyl-2-(p-chlorfenoxy)-2-methylpropionát, dodávaný například jako kapsle pod názvem Atromid-S^R (Wyeth-Ayerst), dále gemfibrozil, kyselina 5-(2,5—di20 methylfenoxy)-2,2-dimethylpentanová, dodávaná ve formě tablet pod názvem Lopid^R (Parke

Davis), ciprofibrát podle US 3 948 973, C.A.S. registr č. 52214-84-3, bezafibrát podle US 3 781 328, C.A.S. registr č. 41859-67-0, clinofibrát podle US 3 716 583, C.A.S. registr č. 30299-08-2, binifibrát podle BE 884 722, C.A.S. registr č. 69047-39-8, lifibrol, C.A.S. registr č. 96609-16-4, fenofibrát, jde o 1-methylethylester kyseliny 2-[4-(4-chIorbenzoyl)fenoxy]-225 methyIpropanové, běžně podávaný pod názvem Tricor* (Abbott Laboratories), dále je možno uvést prostředek LipanthyP, jde o mikronizovaný fenofibrát (Laboratoire Founier, France) a směsi těchto látek. Tyto sloučeniny je možno použít v různých formách, například ve volné formě, ve formě solí, racemátů, enanciomerů, podvojných iontů a tautomerů.

Aktivátor receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu se podává v léčebně účinném množství pro léčení určitého chorobného stavu, například v denních dávkách 0,1 až 1000 mg, s výhodou 0,25 až 50 mg a zvláště přibližně 10 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku stanoví vždy ošetřující lékař v závislosti na různých faktorech, například na účinnosti použité látky a na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

Pod pojmem „léčebně účinné množství“ se rozumí takové množství účinné látky v prostředku, například aktivátoru receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu fen ofibrátu, inhibitorů vstřebávání sterolů vzorce II a dalších farmaceutických nebo terapeutických látek popsaných níže, které vyvolají biologickou nebo léčebnou odpověď ve tkáni, systému, živočichovi nebo savci, který je požadována podávajícím (jako je výzkumník, lékař nebo veterinární lékař), která zahrnuje zmírnění příznaků chorobného stavu nebo zpomalení nebo zástavu progrese jednoho nebo více těchto stavů, přičemž chorobným stavem se rozumí cévní choroba nebo chorobný stav, například hyperlipidemie a její důsledky, jako ateroskleróza hypercholesterolemie nebo sitostero45 lemie, zánětlivé stavy cév, mrtvice, cukrovka, obezita a/nebo snížení hladiny sterolu (sterolů) (jako je cholesterol) v plazmě.

Pod pojmem „kombinační léčba“ nebo „léčebná kombinace“ se rozumí podávání dvou nebo většího počtu účinných látek, jako je aktivátor receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxiso50 mu fenofibrát a inhibitor vstřebávání sterolů vzorce II za účelem prevence nebo léčení chorobného stavu, například hyperlipidemie (například arherosklerózy, hypercholesterolemie nebo sitosterolemie), léčení zánětlivých stavů cév, mrtvice, cukrovky, obezity a/nebo snížení koncentrace sterolu (sterolů) jako cholesterolu v krevní plazmě. Pod pojmem „vaskulámí“ se rozumí kardiovaskulární oblast, cerebrovaskulámí oblast a jejich kombinace. Farmaceutické prostředky nebo

-3CZ 301871 B6 farmaceutické kombinace podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem, při němž se tyto látky mohou dostat do styku s předpokládaným místem působení v organismu, například s krevní plazmou, játry nebo tenkým střevem savce nebo člověka. Takové podávání zahrnuje společné podávání těchto účinných látek v podstatě současně, například v jediné tabletě nebo kapsli, obsahující účinné látky v pevném poměru účinných složek, neboje možno použít oddělené lékové formy pro každou z účinných látek. Toto podávání zahrnuje také následné podávání účinných látek. V každém případě bude léčení pomocí kombinace poskytovat prospěšné účinky při léčení stavu. Potenciální výhoda kombinačního léčení spočívá v tom že může být sníženo požadované množství jednotlivých látek nebo celkové množství léčivých sloučenin kombinace, jehož je zapotřebí pro léčení daného chorobného stavu. Při použití kombinace účinných látek jde obvykle také snížit množství vedlejších příznaků a vedlejších účinků ve srovnání s použitím jediné účinné látky, což může lépe vyhovovat pacientovi. Jednotlivé účinné látky je také možno volit tak, aby bylo dosaženo širší Škály účinků.

Inhibitor sterolů použitelný ve farmaceutických prostředcích a farmaceutických kombinacích a způsobech podle vynálezu je reprezentován vzorem II (ezetimid) níže:

nebo může jít o farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty sloučeniny vzorce II.

Sloučenina vzorce II může být připravena jak popsáno v příkladu níže.

Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká směsí, farmaceutických prostředků podle léčivých kombinací balení a použití při výrobě léčiva pro léčení jak popsána výše které zahrnují a) aktivátor receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrát a b) substituovanou azetidinonovou sloučeninu vzorce II nebo isomery substituované azetidinové sloučeniny vzorce II, přičemž první množství a druhé množství uvedených látek tvoří (při současném nebo následném podávání) celkové léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci cévního chorobného stavu, cukrovky, obezity nebo je možno toto účinné množství použít ke snížení koncentrace sterolu v krevní plazmě savce.

Denní dávka inhibitoru vstřebávání sterolů vzorce II se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg, s výhodou 0,25 až 50 mg a zvláště přibližně 10 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

Při podávání farmaceuticky přijatelných solí svrchu uvedených látek se uváděná hmotnost týká hmotnosti volné kyseliny nebo báze, tvořící sůl.

Podle jednoho z možných provedení vynálezu mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat jednu nebo více farmakologických nebo léčivých látek nebo léčiv jako jsou inhibitory biosyntézy cholesterolu a/nebo látky, snižující koncentraci lipidů, popisované níže.

Podle dalšího množství provedení může prostředek nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo 45 větší počet inhibitorů biosyntézy cholesterolu, tyto látky se podávají v kombinaci s aktivátorem

-4CZ 301871 B6 receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a v kombinaci s inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II, tak jak byl svrchu popsán.

Z inhibitorů biosyntézy cholesterolu pro uvedené použití lze uvést kompetitivni inhibitory HMG

CoA reduktázy, která tvoří omezující stupeň v biosyntéze cholesterolu, zejména pokud jde o rychlost biosyntézy, dále inhibitory synthetázy skvalenu, inhibitory epoxidázy skvalenu a směsi těchto látek. Neomezující příklady inhibitorů HMG CoA reduktázy zahrnují statiny, například lovastatin, dodávaný pod názvem Mevacor^R (Merck & Co), pravastatin, dodávaný pod názvem Pravachol^R (Bristol Meyers Squibb), fluvastatin, simvastatin, dodávaný například pod názvem

Zocoi^ (Merc & Co), atorvastatin, cerivastatin, Cl—981, Rivastatin, chemicky sodná sůl 7-{4fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl)~3,5-dihydroxy-6-heptanoátu, rosuvastatin, pitavastatin, například NK-104 (Negma Ková, Japonsko), dále je možno použít inhibitory HMG CoA syntetázy, například L-659699, chemicky jde o kyselinu (E,E)-11-[3'R(hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyI-2,4_undekandikarboxylová, dále inhibitory syntézy skvalenu, například skvalestin 1 a také inhibitory epoxidázy skvalenu, například NB-598, chemicky jde o (E)-N-ethyl-N-{6,6-d imethyL-2-hepten-4-iny 1)-3-((3,3-bithiofen-5—yl)methoxy]benzenmethanaminhydrochlorid a další inhibitory biosyntézy sterolů, například DMP-565. Výhodnými inhibitory HGM CoA reduktázy jsou lovastatin, pravastatin a simvastatin, nej výhodně] šíje simvastatin.

Obecně se může celková denní dávka inhibitoru biosyntézy cholesterolu pohybovat v rozmezí 0,1 až 160 mg denně, s výhodou 0,2 až 80 mg denně jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách.

Podle dalšího výhodného provedení mohou prostředky podle vynálezu obsahovat sloučeninu vzorce II v kombinaci s aktivátorem receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a s jedním nebo větším počtem inhibitorů biosyntézy cholesterolu. S výhodou se jako inhibitor biosyntézy cholesterolu použijí jedna nebo větší počet látek ze skupiny inhibitorů HMG CoA reduktázy, jako jsou lovastatin, pravastatin a/nebo simvastatin. Ve zvláště výhodném provedení prostředky obsahují sloučeninu vzorce II v kombinaci se simvastatinem a fenofibrátem.

Podle dalšího možného provedení obsahují farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu ještě jednu nebo větší počet látek, sekvestrujících žlučové kyseliny, například neroz35 pustné aniontoměničové pryskyřice, které se podávají společně nebo v kombinaci s aktivátorem PPAR fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II, tak jak byly svrchu uvedeny.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, jsou schopné vázat žlučové kyseliny ve střevech a přerušují tak enterohepatický oběh žlučových kyselin a vyvolávají vzestup vyměšování steroidů ve výkalech. Použití látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je žádoucí vzhledem k jejich nesystémickému způsobu účinku. Tyto látky mohou snížit množství cholesterolu v játrech a vyvolat syntézu apo B/E (LDL) receptorů, které jsou schopné vázat LDL z krevní plazmy, čímž dále dochází ke snížení koncentrace cholesterolu v krevním oběhu.

Jako neomezující příklady látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je možno uvést cholestyramin, kopolymer styrenu a div iny 1 benzenu, obsahující kvartemí amoniové kationtové skupiny schopné vázat žlučové kyseliny, Z prostředků, které tuto látku obsahují, lze uvést Questran^R nebo Questran light^R (Bristol-Myers Squibb), colestipol, kopolymer diethylentriaminu a l-chlor-2,3epoxypropanu, například tablety ColestÍd^R (Pharmacia), colesevelamhydrochlorid, například tablety WelChol^R, jde o polyallylaminhydrochlorid, zesítěný epichlorhydrinem a alkylovaný 1-bromdekanem a (6~bromhexyl)-trimethylamoniumbromid (Sankyo), dále jde o ve vodě rozpustné deriváty, například 3,3-ionen, N-(cykloaJkyl)alkylaminy a poliglusam, nerozpustné kvartemizované polystyreny, saponiny a jejich směsi. Další použitelné látky, sekvestrující žlučové kyseliny jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 97/11345 a WO 98/57Y652 a také v US 3 692 895 a US 5 703 188. Vhodné anorganické látky, sekvestrující cholesterol zahrnují

-5CZ 301871 B6 salicylát vismutu, montmorillonitovou hlinku, hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, tyto látky jsou obecně užívány pro snížení kyseliny žaludeční šťávy.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, se podávají v účinném množství pro zlepšení specifického chorobného stavu, například v denní dávce s výhodou 1 až 50 g a zvláště 2 až 16 g, tato dávka se podává najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího výhodného provedení muže prostředek nebo farmaceutická kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů transportu žlučové kyseliny v ileu, io IBAT, nebo inhibitorů transportu žluči, závislých na sodíku, ASBT, tyto inhibitory se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolu tak, jak byly uvedeny svrchu. Inhibitory IBAT mohou způsobit inhibici transportu žlučových kyselin, a tak snižovat koncentraci LDL cholesterolu. Jako příklady vhodných inhibitorů IBAT lze uvést benzothiepiny, například sloučeniny se strukturou 2,3,4,5-tetrahydro-l-dioxidu, popsané v dokumentu WO 00/38727.

Celková denní dávka inhibitorů IBAT se obvykle pohybuje v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,01 až 50 mg jednorázově nebo rozděleně ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího provedení mohou farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu dále obsahovat kyselinu nikotinovou, to znamená niacin a/nebo její deriváty, které se podávají v kombinaci s aktivátorem receptoru aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II, tak, jak byly uvedeny svrchu.

Derivátem kyseliny nikotinové se rozumí sloučenina, která obsahuje pyridin-3-karboxylátovou nebo pyrazin-2-karboxylátovou strukturu, může jít o volnou kyselinu, soli, estery, podvojné ionty a popřípadě tautomery. Jako příklady těchto derivátů lze uvést niceritrol, nicofuranosu aacipimox, chemicky 5-methylpyrazin-2-karboxylovou kyselinu ve formě 4-oxidu. Kyselina nikotinová a její deriváty vyvolávají inhibici produkce V LDL a příslušného metabolitů LDL v játrech a zvyšují koncentraci HDL a apo A-I. Jako příklad běžně dodávaného produktu s obsa30 hem kyseliny nikotinové lze uvést tablety s prodlouženým účinkem, dodávané pod názvem Niaspan^R (Kos).

Obecně lze uvést, že celková denní dávka kyseliny nikotinové nebo jejího derivátu se pohybuje v rozmezí 500 až 10000 mg/den, s výhodou 1000 až 8000 mg a zvláště 3000 až 6000 mg jedno35 rázově nebo v dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů ACAT, to znamená AcylCoA: cholesterolO-acyltransferázy, které mohou snižovat koncentraci LDL a VLDL, tyto inhibitory se podávají spolu s nebo v kombinaci s aktivátorem receptoru aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II, tak, jak byly svrchu uvedeny. ACAT je enzym, odpovědný za esterifikaci přebytků nitrobuněčného cholesterolu, může také snižovat syntézu VLDL, který je produktem esterifikace cholesterolu a dále snižovat přílišnou produkci lípoproteinů, obsahujících apo B-100.

Jako neomezující příklady použitelných inhibitorů ACAT je možno uvést avasimibe, to znamená 2,6-bis( 1 -methy lethy l)feny lester kyseliny [ [2,4,6-tri s( 1 -methylethy l)feny ljacety l]sulfamové, dříve uvedený jako Cl—1011, dále HL-004, lecimibide (DuP-128) a Cl-277082, chemicky jde o N—(2,4-difluorfenyl)-N-[[4—(2,2-dimethylpropyl)fenyl]methyl3-N-heptylmočovinu, podobné látky jsou popsány také v publikaci P. Chang a další, Current, New and Future Treatment in Dyslipidaemia and Aterosclerosis, Drugs 2000, Jul, 60(1), 55-93.

Celková denní dávka inhibitorů ACAT se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

-6CZ 301871 B6

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů proteinu pro přenos cholesterylesteru, CETP, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci s aktivátorem receptoru aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce (II) diskutovanými výše.

CEPT je zodpovědný za změny přenosu cholesterolu a za změny HDL a triglyceridů ve V LDL.

Jako neomezující příklady vhodných inhibitorů CETP lze uvést látky, popsané v dokumentech WO 00/38721 a US 6 147 090. Také inhibitory pankreatické hydrolázy cholesterylesterů, pCEH, například WAY-121898 je možno podávat společně nebo v kombinaci s aktivátorem receptoru io aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce

II, tak, jak byly svrchu popsány.

Celková denní dávka inhibitorů CETP se může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou

0,5 až 20 mg jednorázové nebo v dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat probucol nebo jeho deriváty, například AGI-1067 a další deriváty, popsané v US 6 121 319 a US 6 147 250, tyto látky mohou snižovat koncentraci LDL při podávání spolu s nebo v kombinaci s aktivátorem receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrá20 tem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II popsanými výše.

Celková denní dávka probucolu nebo jeho derivátů se může pohybovat v rozmezí 10 až 2000 mg, s výhodou 500 až 1500 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo léčebné kombinace dále obsahovat aktivátory receptorů pro lipoprotein s nízkou hustotou, LDL, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s aktivátorem receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II diskutovanými výše. Jako neomezující přípravky použitelných aktivátorů receptorů LDL je možno uvést HOE-^102, jde o imidazol idinylpyrimi30 dinový derivát, který přímo stimuluje účinnost receptoru LDL, jak je popsáno v publikaci M. Huettinger a další, Hypolipidemic activity of HOE—402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993, 13, 1005-12.

Celková denní dávka aktivátorů receptorů LDL se může pohybovat v rozmezí 1 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat rybí tuk, obsahující Omega 3 mastné kyseliny, 3-PUFA, které snižují koncentraci VLDL a triglyceridů, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci s aktivátorem receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce (II) diskutovanými výše. Obvykle se celková denní dávka rybího tuku nebo Omega 3 mastných kyselin pohybuje v rozmezí 1 až 30 g denně jednorázově nebo ve dvou až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsaho45 vat přírodní ve vodě rozpustná vlákna, například psyllium, guar, oves a pektín, které mohou snižovat koncentraci cholesterolu při podávání společně nebo v kombinaci s aktivátorem receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II diskutovanými výše. Celková denní dávka přírodních ve vodě rozpustných vláken se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 g denně jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinaci podle vynálezu dále obsahovat rostlinné steroly, rostlinné stanoly a/nebo estery rostlinných stanolů s mastnými kyselinami, může jít například o sitostanolester, užívaný v margarinu typu Benecol^R, který může snižovat koncentraci cholesterolu při současném podávání nebo v kombinaci s aktivátorem receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofibrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce II

-7CZ 301871 B6 diskutovanými výše. Obecně se může celková denní dávka rostlinných sterolů, rostlinných stanolů a/nebo esterů mastných kyselin s rostlinnými stanoly pohybovat v rozmezí 0,5 až 20 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat antioxidační látky, například probucol, tokoferol, kyselinu askorbovou, beta—karoten, selen nebo vitaminy, například vitamin B₆ nebo B₁₂, tyto látky mohou být podávány společně nebo v kombinaci s aktivátorem receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofíbrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce 11 diskutovanými výše. Obecně se celková denní dávka io antioxidaČních látek nebo vitaminů bude pohybovat v rozmezí 0,05 až 10 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat inhibitory monocytů a makrofágů, například polynenasycené mastné kyseliny PUF A, thy15 roidní hormony včetně analogů thyroxinu, jako CGS—26214 (thyroxinový derivát s fluorovaným kruhem), produkty genové terapie a rekombinantní proteiny, jako rekombinantní apo E, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s aktivátorem receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu fenofíbrátem a inhibitorem vstřebávání sterolů vzorce (II) diskutovanými výše. Obecně se denní dávka těchto látek může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle vynálezu je také možno použít prostředky nebo léčebné kombinace, které dále obsahují látky, nahrazující hormony. Vhodnými látkami pro toto použití jsou androgeny, estrogeny, progestiny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty. Je možno použít i kombinace těchto látek.

Dávky androgenů a estrogenů v kombinacích se pohybují v rozmezí 1 až 4 mg pro androgen a 1 až 3 mg pro estrogen. Je možno použít kombinace androgenu a esterogenu, například kombinace esterifíkovaných estrogenů (estronsulfát sodný a ekvilinsulfát sodný) a methyltestosteronu (Solvay Pharmaceuticals, lne., Marietta, GA), kombinace se dodává pod názvem Estratest.

Estrogeny a kombinace estrogenů se mohou podávat v dávkách 0,01 až 8 mg, s výhodou 0,3 až 3,0 mg. Dále budou uvedeny použitelné kombinace estrogenů a vhodné estrogeny:

a) směs 9 syntetických estrogenních látek, zahrnující estronsulfát sodný, ekvilinsulfát sodný,

I7a-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-estradiolsulfát sodný, 17p-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-dihydroekvileninsulfát sodný, 17p-dihydroekvileninsulfát sodný, ekvileninsulfát sodný a 17f)-estradiolsulfát sodný, tato směs se dodává pod názvem Cenestin (Duramed Pharmaceuticals, lne., Cincinnati, OH),

b) ethinylestradiol (Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ), obchodní název Estinyl,

c) kombinace esterifiko váných estrogenů, jako estronsulfátu sodného a ekvi lin sulfátu sodného, dodává se pod názvem Estratab (Solvay) a pod názvem Menest (Monarch Pharmaceutical, Bristol, TN),

d) estropipat (piperazínestra-l,3,5(10)-trien-17-on-3-(sulfoxy)-estronsulfát), sloučenina se dodává pod názvem Ogen (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ) a pod názvem Ortho-Est (Women First Health Care, lne., San Diego, CA),

e) konjugované estrogeny (17a-dihydroekvilin, 17a-estradiol a 17p-dihydroekvilin), tyto estrogeny se dodávají pod názvem Premarin (Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Phíladelphía, PA).

Progestiny a estrogeny mohou být rovněž podávány v různých dávkách, obvykle jde o 0,05 až 2,0 mg progestinu a 0,001 až 2 mg estrogenů, výhodné jsou dávky 0,1 až 1 mg progestinu a 0,01

-8CZ 301871 B6 až 0,5 mg estrogenu. Jako příklady kombinací progestinu a estrogenu je možno uvést následující kombinace:

a) kombinace estradiolu a norethindronu, chemicky 17(3-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4—en5 20-in-3-onu, kombinace se dodává pod obchodním názvem Activella (Pharmacia & Upjohn,

Peapack, NJ),

b) kombinace levonorgestrelu, chemicky d(->-13β-ethyl-17a-ethinyl-l 7[3-hydroxygon-4en-3-onu a estradiolu, kombinace se dodává pod názvem Alesse (Wyeth-Ayerst), pod názvem ío Levora a Trivora (Watson Laboratories lne., Corona, CA, pod obchodním názvem Nordette (Monarch Pharmaeeuticals) a pod obchodním názvem Triphasil (Wyeth-Ayerst),

c) kombinace ethinyldiolacetátu, chemicky 19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3p-17-dioldiacetátu a ethinylestradiolu, kombinace se dodává pod názvem Demulen (G. D. Searle & Co,,

Chicago, IL) a pod názvem Zovia (Watson),

d) kombinace desogestrelu, chemicky 13—ethyl—1 l-methylen-18,19-dÍnor-17a-pregn-4—en20-in-17-olu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Desogen a Mircette (Organon) a pod názvem Ortho-Cept (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ),

e) kombinace norethindronu a ethinylestradiolu, která se dodává pod názvem Estrostep aFemhrt (Parke-Davis, Morris Plains, NJ), pod názvem Microgestin, Necon a Tri-Norinyl (Watson), pod názvem Modicon a Ortho-Novum (Ortho-McNeil) a pod názvem Ovcon (Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ),

f) kombinace norgestrelu, chemicky (±)-l 3-ethyl-1 7-hydroxy-l 8,19-dÍnor-l7a-preg-4-en20-in-3-onu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvy Ovral a Lo/Ovral (Wyeth-Ayerst) a pod názvem Ogestrel a Low-Ogestrel (Watson),

g) kombinace norethindronu, ethinylestradiolu a mestranolu, dodává se pod názvy Brevicon a Norinyl (Watson),

h) kombinace 17p-estradiolu, chemicky estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu a mikronizovaného norgestimatu, chemicky 17a-l 7-(acetyloxy)-l 3-ethyl-18,19-dinorpregn-^-en-20-in-3-on-335 oxímu, dodává se pod názvem Ortho-Prefest (Ortho-McNeil),

i) kombinace norgestimatu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen (Ortho-McNeil) a

j) kombinace konjugovaných estrogenu, estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného a medroxyprogesteronacetátu, chemicky 17-(acetyloxy)-ó-methyl-6a-pregn^J-en-3,20-dion, kombinace se dodává pod názvem Premphase a Prempro (Wyeth-Ayerst).

Obecně se dávka progestinu může pohybovat v rozmezí 0,05 až 10 nebo až 200 mg v případě, že se podává mikronizovaný progesteron. Jako příklady progestinu je možno uvést norethindron, dodávaný ESI Lederle lne. Philadelphia PA pod názvem Aygestin, firmou Ortho-McNeil pod obchodním názvem Micronor a firmou Watson pod obchodním názvem Nor-QD, dále je možno uvést norgestrel, který se dodává od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodním názvem Ovrette, mikronizovaný progesteron, chemicky pregn—4—en-3,20-dion, dodávaný firmou Solvay pod názvem Prometrium a medroxyprogesteronacetát, který dodává Pharmacia & Upjohn pod obchodním názvem Provera.

Prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, bránících vzniku obezity. Jde o látky, které snižují příjem energie nebo potlačují

-9i chuť k jídlu nebo také látky, které zvyšují výdej energie nebo rozdělují živiny. Může jít o noradrenergní látky, jako je d i ethyl prop ion, mazindol, fenylpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamintartrát, metamfetamin, fendimetrazin a jeho tartrát, dále může jít o serotonergní látky, jako jsou sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin, ťluoxetin, fluvoxamin a paroxtin, termogenní látky, jako efedrin, kofein, theofyllin a selektivní p3-adrenergní látky, dále může jít o a-glokátory, látky, antagonizující kainit nebo receptor AMPA, látky, napodobující receptory lipolýzy a leptinu, inhibitory enzymu fosfodiesterázy, sloučeniny s nukleotidovou sekvencí mahogany, genu, polypeptidy s účinkem růstového faktoru 10 fíbroblastů, inhibitory monoaminooxidázy, jako befloxaton, moc lobem id, brofaromin, fenoxatin, esupron, befol, toloxaton, pirlindol, amiflamin, sercloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid a caroxazon, sloučeniny, zvyšující metabolismus lipidů, například látky typu evodiaminu a inhibitory lipázy, jako orlistat. Celková denní dávka těchto látek se může pohybovat v rozmezí 1 až 3000 mg, s výhodou I až 1000 mg a zvláště 1 až 200 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat I nebo větší počet látek, které mění vlastnosti krve a jsou chemicky odlišné od svrchu uvedeného substituovaného azetidinonu vzorce (II) a aktivátoru receptorů PPAR fenofibrátu, tak, jak byly uvedeny svrchu. Může jít například o antikoagulaČní látky, jako argatroban, bivalirudin, sodná sůl dalteparinu, desirudin, dicumarol, sodnou sůl lyopolátu, nafamostat mesylát, fenprokumon, sodnou sůl tinzaparinu nebo warfarinu, dále může jít o antithrombotické látky, jako jsou anagrelidhydrochlorid, bivalirudin, cilostazol, sodná sůl dalteparinu nebo danaparoidu, dazoxibenhydrochlorid, efegatransulfát, sodná sůl enoxaparinu, fluretofen, ifetroban, sodná sůl ifetrobanu, lamifiban, lotrafibanhydrochlorid, napsagetran, orbofíbanacetát, roxifibanacetát, sibrafiban, sodná sůl tinzaparinu, trifenargrel, abciximab, zolimomab a aritox, dále je možno použít látky, antagonizující receptor fibrinogenu, jako jsou roxifibanacetát, fradafiban, orbofiban, lotrafibanhydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoclonáíní protilátka 7E3, sibrafiban, použít je možno také inhibitory destiček, jako jsou cilostazol, clopidogrelbisulfát, epoprostenol, sodná sůl epoprostenolu, ticlopidinhydrochlorid, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamát, droxicam, diclofenax, sulfmpyrazon, piroxicam nebo dipyridamol, inhibitory shlukování krevních destiček, jako jsou acadesin, beraprost a jeho sodná sůl, vápenatá sůl ciprostenu, itazigrel, lifarizin, lotrafibanhydrochlorid, orbofíbanacetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban, hemorrheo logické látky jako pentoxifyllin, inhibitory koagulace, spojené s lípoproteiny, inhibitory faktoru Vila, jako jsou 4H-3,l-benzoxazin-4-ony, 4H-3,l-benzoxazin-4-thiony, chinazolin-4-ony, chinazolin-4-thiony, benzothiazin-4-ony, analogy peptidů, odvozené od kyseliny imidazolylborité, peptidy, odvozené od TFPI, naftalen-2-sulfonové kyseliny, jako {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pynOlidin-3”(S)-yl}aniidtrifluoracetát kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové, {l-[3-(aminomethyl)-benzyl]-5-oxo-pyrrolidÍn-3-yl}amid kyseliny toluen-4-sulfonové, {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-(S)yl}-amidtrifluoracetát kyseliny 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonové, {l-[3-(ammoiminomethyl)-benzyl]-2-oxopynOlin-3-(S)-yl}-amidtrifluoracetát, dále inhibitoru faktoru Xa, jakou jsou di substituované pyrazoliny, d i substituované triazoliny, substituované n-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamidy, substituované n-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy, inhibitory tkáňových faktorů TFPI, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, heparinoidy, benzimidazoliny, benzoxazolinony, benzopiperazinony, indanony, deriváty kyseliny amidinoarylpropanové, amidinofenylpyrrolidiny, amidinofenylpyrroliny, amidinofenylisoxazolidiny, amidinoindoly, amidinoazoly, deriváty bis-arylsulfonylaminobenzamidu a inhibitoru peptidového faktoru Xa.

Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky pro léčení chorobných stavů kardiovaskulárního systému, které jsou chemicky odlišné od substituovaného azetidinonu vzorce II a aktivátoru receptorů PPAR fenofibrátu, tak jak byly uvedeny svrchu. Z těchto látek je možno uvést blokátory vápníkových kanálů, jako jsou clentiazemmaleát, amlodipin běsy lát, isradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipinhydrochlorid, diltiazemhydrochlorid, belfosdil, verapamilhydrochlorid nebo fostedil, dále adrenergní blokátory, jako jsou fenspiridhydrochlorid, labetalolhydrochlorid, proroxan, alfuzosinhydrochlorid, acebutolol, acebutololhydrochlorid, alprenololhydrochlorid, atenolol, bunolol- 10CZ 301871 B6 hydrochlorid, certeololhydrochlorid, celiproplolhydrochlorid, cetamololhydrochlorid, ciprololhydrochlorid, dexpropranolhydrochlorid, diacetololhydrochlorid, dilevalolhydroch loríd, esmoíolhydrochlorid, exaprololhydroch loríd, flestololsulfát, labetalolhydroch loríd, levobetaxololhydrochlorid, levobunololhydrochlorid, metalolhydroch loríd, metoprolol, metoprololtartrát, nadolol, pamatololsulfát, penbutolol sulfát, practolol, propranololhydroch loríd, sotalolhydrochlorid, timolol, timololmaleát, tiprenololhydroch loríd, tolamolol, bisoprolol, bisoprololfumarát nebo nebivolo, dále může jít o adrenergní stimulační látky, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotenzinu ACE, jako benazeprilhydroch loríd, benazeprilát, captopril, delaprilhydrochlorid, sodnou sůl fosinoprilu, libenzapril, moexiprilhydrochlorid, pentopril, prindopril, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, spiraprilhydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enlaprilmaleát, lisinopril, vápenatou sůl zofenaprilu, perindoprilerbumin, použít je možno také antihypertenzivní látky, jakou jsou althiazid, benzthiazid, captopril, carvedilol, sodná sůl chlorothiazidu, clonidinhydroch loríd, cyclothiazid, delaprilhydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, doxazosinmesylát, sodná sůl fosinoprilu, guanfacinhydroch loríd, methyldopa, metoprololsukcinát, moexiprilhydrochlorid, monate15 pilmaleát, pelanserinhydrochloríd, fenoxybenzaminhydrochlorid, prazosinhydrochloríd, primidolol, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, terazosinhydroch loríd, candesartan, candesartancilexetil, telmisartan, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, bevantololhydrochlorid, dále látky, antagonizující receptor angiotesninu II, jako jsou candesartan, irbesartan, draselná sůl losartanu, candesartancilexetil nebo telmisartan, látky proti angíně pectoris, jako jsou amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, betaxololhydrochlorid, bevantololhydrochlorid, butoprozinhydroch loríd, carvedilol, cinapazetmaleát, metoprololsukcinát, molsidomin, monatepil maleát, primidolol, ranolazinhydrochloríd, tosifen nebo verapamilhydrochlorid, látky, rozšiřující koronární cévy, jako jsou fostedil, azaclorzinhydrochlorid, chromonarhydrochlorid, clonitrát, diltiazemhydrochlorid, dipyridamol, droprenilamin, erythrityltetrahydráť isosorbiddinitrát, isosorbit mononitrát, lidoflazin, mioflazinhydrochlorid, mixidin, molsidomin, nicorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglycerin, oxprenolol hydrochlorid, pentrinitrol, perhexilinmaleát, prenylamin, propatylnitrát, terodilinhydrochlorid, tolamolol nebo verapamil a také diuretika, jde například o kombinační produkt hydrochlorothiazidu a spironolaktonu nebo hydrochlorothiazidu a triamterenu.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky, snižující koncentraci cukru v krvi člověka. Tyto antidiabetické látky jsou například látky, které současně snižují příjem energie nebo potlačují chuť k jídlu, nebo látky, které zvyšují energetický výdej. Vhodnými antidiabetickými látkami pro toto použití jsou například látky ze skupiny sulfonylmočovina, jako je acetohexamid, chlorpropamid, gliamtlid, gliclazid, glimepirídin, glípizid, glyburid, glibenclamid, tolazamid a tolbutamid, dále meglitinid, například repaglinid a nateglinid, látky ze skupiny biguanidů, jako metformin a buformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako jsou acarbosa, miglitoí, camiglibosa a voglibosa, některé látky ze skupiny peptidů, jako jsou amlintid, pramlintid, exendin a GLP-1 agonistické peptidy a také perorálně aplikovatelný inzulín nebo prostředky s obsahem inzulínu, který se uvolní až ve střevech. Celková denní dávka antidiabetických látek se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Také směsi kterýchkoliv farmakologicky účinných látek, tak, jak byly svrchu popsány, je možno použít v prostředcích a farmaceutických kombinacích podle vynálezu.

Směsi prostředků, účinných látek a kombinací, tak, jak byly svrchu popsány je možno použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky a kombinace podle vynálezu je možno podávat savcům, kteří takové léčení potřebují vzhledem ke svému zdravotnímu stavu, například v případě cévních chorobných stavů, jako jsou ateroskleróza, hyperlipidemie, například hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo sitosterolemie, dále může jít o případ cévních zánětů, mrtvice, cukrovky, obezity a/nebo o nutnost snížit koncentraci sterolů v Ισβνηί plazmě. Prostředky je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, přičemž dochází ke styku účinných látek s místem působení v organis55 mu, například s krevní plazmou, játry nebo tenkým střevem savce, zvláště člověka.

- 11 CZ 301871 B6

Denní dávka různých prostředků a kombinací může být podávána jednorázově nebo rozděleně v několika dílčích dávkách. Tyto dílčí dávky mohou být podávány například 2 až 6krát denně. Prostředky je také možno zpracovat na prostředky s prodlouženou dobou uvolňování účinné lát5 ky. V případě, že se aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu fenofibrát a inhibitor vstřebávání sterolu vzorce (II) podávají odděleně, nemusí být počet dávek každé z uvedených složek v průběhu dne totožný, protože jedna ze složek může mít delší dobu působení a bude možno ji proto podávat méně často.

io Farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet farmaceuticky přijatelných nosičů, přísad a/nebo pomocných látek. Jako neomezující příklady farmaceutických nosičů je možno použít některé pevné látky a/nebo kapaliny, jako jsou ethanol, glycerol, voda a podobně. Množství nosiče v prostředku se může pohybovat v rozmezí 5 až 99 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku nebo kombinace. Jako příklady pomocných prostředků nebo přísad lze uvést netoxické kompatibilní plniva, dále pojivá, jako škrob, desintegrační činidla, pufry, konzervační činidla, antioxidační látky, kluzné látky, látky pro úpravu chuti, zahušťovadla, barviva, emulgátory a podobně. Množství pomocné látky nebo přísady může tvořit 0,1 až 90 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku nebo kombinace. Je zřejmé, že množství nosičů, pomocných látek a přísad se může měnit v širokém rozmezí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat v jakýchkoliv vhodných lékových formách, například v případě perorálního podání může jít o kapsle, tablety, prášky, suspenze nebo roztoky. Tyto lékové formy je možno připravit běžnými postupy. Dále budou uvedeno několik příkladů pro přípravu těchto lékových forem.

Následující formulace se uvádějí jako příklady některých lékových forem podle vynálezu. Pod pojmem „účinná látka I“ se rozumí substituovaná azetidinonová sloučenina vzorce II svrchu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidínonové sloučeniny vzorce II nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jedné substituované azetidínonové sloučeniny vzorce II nebo isomery alespoň jedné substituované azetidínonové sloučeniny vzorce II. Pod pojmem „účinná látka II“ se rozumí svrchu popsaný aktivátor PPAR fenofibrát.

Příklad

Tablety

č.	složka	mg/tableta
1	účinná látka I	10
2	monohydrát laktózy NF	55
3	mikrokrystalická celulóza NF	20
4	polyvinylpyrrolidon (K29-32) USP	4
5	sodná sůl zesítěné karmě lózy NF	8
6	laurylsulfát sodný	2
7	stearát horečnatý	1
	Celkem	100

Podle vynálezu je tabletu se svrchu uvedeným složením možno podávat současně s tabletou, kapslí a podobně, obsahující příslušnou dávku účinné látky II, například kapsli Tricor¹¹, tak, jak byla svrchu popsána.

- 12CZ 301871 B6

Způsob výroby

Složka č. 4 se smísí s čištěnou vodou ve vhodném mísícím zařízení, čímž se získá roztok pojivá. Tento roztok se postřikem nanese na složky l, 2 a 6 a na Část složky 5 ve vířivé vrstvě, pak se na stejné složky ještě nanese voda k získání granulátu. Složky se ponechají ve vířivé vrstvě až do usušení vlhkého granulátu. Suchý granulát se nechá projít sítem a smísí se složkou 3 a zbytkem složky 5. Nakonec se přidá složka 7 a granulát se promísí a pak se lisuje na vhodném tabletovacím stroji na tablety požadovaného rozměru a hmotnosti.

ίο V případě současného podávání v oddělených tabletách nebo kapslích obsahují příslušné prostředky například inhibitor vstřebávání cholesterolu, tak, jak byl uveden svrchu a aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu, tak, jak byl uveden svrchu. V případě, že se obě účinné látky podávají v jediném prostředkuje možno svrchu uvedenou tabletu snadno modifikovat.

Vzhledem k tomu, že se vynález týká farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorobných stavů, například pro snížení koncentrace sterolů, zvláště cholesterolu v krevní plazmě při předpokládaném podávání kombinace účinných látek, kde účinné složky mohou být podávány společně nebo odděleně, týká se vynález také farmaceutických prostředků ve formě specifických balení. Může jít například o balení, které obsahuje dvě oddělené složky, to znamená farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a alespoň jeden prostředek, obsahující inhibitor vstřebávání sterolů. Takové balení bude rovněž obsahovat návod k použití jeho oddělených složek. Balení tohoto typuje zvláště výhodné v případě, že je nutno oddělené složky podávat v odlišných lékových for25 mách, například perorálně a parenterálně nebo v odlišným intervalech v průběhu dne.

Prostředky a kombinace podle vynálezu mohou vyvolat inhibici vstřebávání cholesterolu ve střevech u savců, jak bude dále uvedeno, takže farmaceutické prostředky a kombinace je možno použít k léčení a/nebo prevenci chorobných stavů, například chorobných stavů cév, jako jsou ateroskleróza, hypercholesterolemie, hypersitosterolemie, mrtvice, obezita a obecně ke snížení koncentrace cholesterolu u savců, zvláště u člověka.

Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou snížit koncentraci alespoň jednoho sterolu v krevní plazmě a/nebo ve tkáních. Může jít o ťytosteroly, jako jsou sitosterol, campeste35 rol, stigmasterol a avenosterol a/nebo alespoň jeden stanol, jako jsou 5a-stanoly, jako cholestanol, 5a-campestanol nebo 5a-sitostanol, může jít také o směsi těchto látek, popřípadě v kombinaci s cholesterolem. Koncentraci v plazmě a/nebo v tkáních je možno snížit podáváním účinného množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku nebo farmaceutické kombinace s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstře40 bávání stanolu. Snížení koncentrace sterolů v krevní plazmě a/nebo ve tkáních může tvořit 1 až 70 %, obvykle 10 až 50 % koncentrace, naměřené před podáváním alespoň jednoho farmaceutického prostředku svrchu uvedeného složení. Způsoby měření celkové koncentrace cholesterolu a LDL cholesterolu v krvi jsou známé a jsou uvedeny například v mezinárodní přihlášce WO 99/38498, str. 11. Způsoby měření koncentrace jiných sterolů v krevním séru jsou uvedeny v publikaci H. Gylling a další, Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hyperchoíesterolemic Population, J. Lipid Res. 40, 593-600, 1999.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny procentuální údaje a podíly v průběhu přihlášky i v příkla50 dové Části jsou hmotnostní.

- 13CZ 301871 B6

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučeniny vzorce II

Stupeň 1: K roztoku 41 g, 0,25 mol (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 2,5 g, 0,02 mol 4—dimethy lam inopyri dinu a 84,7 ml, 0,61 mol triethylaminu a reakční směs se zchladí na 0 °C. Přidá se 50 g, 0,3 mol methyl—4-(chIorforrnyl)butyrátu ve formě roztoku v 375 ml methylenchloridu po kapkách v průběhu 1 hodiny a reakční směs se nechá zteplat na 22 °C. Po 17 hodinách se přidá ještě 100 ml 2N roztoku kyseliny sírové ve vodě, vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá sem i krystalický produkt.

Stupeň 2: K roztoku 18,2 ml, 0,165 mol chloridu titaničitého v 600 ml methylenchloridu se při teplotě 0°C přidá 16,5 ml, 0,055 mol isopropoxidu titaničitého. Po 15 minutách se přidá 49,0 g, 0,17 mol produktu ze stupně 1 v roztoku ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se přidá

65.2 ml, 0,37 mol diisopropylethylaminu DIPEA a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se zchladí na -20 °C a přidá se 114,3 g, 0,37 mol pevného 4-benzyloxybenzeliden(4fluor)anilinu. Pak se reakční směs 4 hodiny energicky míchá při teplotě -20 °C, po této době se přidá kyselina octová v roztoku methylenchloridu po kapkách v průběhu 15 minut, reakční směs se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 2N H₂SO₄. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se vrstvy oddělí, promyjí se vodou a organická vrstva se vysuší. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá čistý meziprodukt.

Stupeň 3: K roztoku 8,9 g, 14,9 mmol produktu ze stupně 2 ve 100 ml toluenu se při teplotě 50 °C přidá 7,50 ml, 30,3 mmol N,O- bis(trimethyIsilyl)acetamidu BSA. Po 0,5 hodině se přidá ještě 0,39 g, 1,5 mmol pevného TBAF a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zchladí na 22 °C a přidá se 10 ml methanolu. Reakční směs se promyje IN HCI, IN NaHCO₃ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým.

Stupeň 4: K roztoku 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 3 ve 3 ml methanolu, se přidá 1 ml vody a 102 mg, 2,4 mmol LiOH.H₂O. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C a pak se přidá ještě 54 mg, 1,3 mmol LiOH.H₂O, Po celkem 2 hodinách se přidá IN HCI v ethylacetátu, vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší a odpaří se ve vakuu. K. roztoku 0,91 g, 2,2 mmol výsledného produktu v methylenchloridu se při 22 °C přidá 0,29 ml, 3,3 mmol C1COCOC1 a směs se ještě 16 hodin míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Stupeň 5: K míchané suspenzi 4,4 mmol chloridu 4—fluorfenylzinenčnatého, připraveného ze 4,4 ml, 4,4 mmol 4-fluorfenylmagneziumbromidu (1M v THF) a 0,6 g, 4,4 mmol chloridu zinečnatého při teplotě 4 °C se přidá 0,25 g, 0,21 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia a pak 0,94 g,

2.2 mmol produktu ze stupně 4 v roztoku ve 2 ml THF. Reakce se hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 1/2 hodiny při teplotě 22 °C. Pak se přidá 5 ml IN HCI a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří na olej ovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá l-(4-fluorfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3-oxo-3-fenylpropyl)2-azetidinon.

HRMS pro C₂₄H[₉F₂NO3, vypočteno 408,1429, nalezeno 408,1411,

Stupeň 6: K 0,95 g, 1,91 mmol produktu ze stupně 5 ve 3 ml THF se přidá 120 mg, 0,43 mmol (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c][l,3,2]oxazaborolu a směs se zchladí na -20 °C. Po 5 minutách se v průběhu 1/2 hodiny po kapkách přidá 0,85 ml, 1,7 mmol komplexu hydroborátdimethyIsulfidu (2M v THF). Po celkem 1,5 hodině se přidá methanol a IN HCI a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá l-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)- 14CZ 301871 B6 (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-2-azetidinon, sloučenina 6A1 ve formě oleje. *H NMR v CDC1₃ d H3 = 4,68, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.

Při použití (S)-tetrahydro-l-methy 1-3,3-difenyl-1 H,3H-pyrrolo-[ 1,2-c][ 1,3,2]oxazaborolu se získá odpovídající 3(R)-hydroxypropylazetidinon, sloučenina 6B-1. *H v CDC1₃ d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.

K roztoku 0,4 g, 0,8 mmol sloučeniny 6A-1 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/c a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpoušto tědlo se odpaří, čímž se získá sloučenina 6A s teplotou tání 164 až 166 °C. Cl (M+H) 410. [cc]d²³ = -28,1° (c 3, CH₃OH). Elementární analýza pro C₂₄H₂iF₂NO₃: vypočteno C 70,41, H 5,17,

N 3,42 %, nalezeno C 70,25, H 5,19, N 3,54 %.

Obdobným způsobem je možno zpracovat sloučeninu 6B-1 k získání sloučeniny 6B s teplotou 15 tání 129,5 až 132,5 °C. Cl (M+H) 410. Elementární analýza pro C₂₄H_2lF₂NO₃: vypočteno

C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,30, H 5,14, N 3,52 %.

Stupeň 6' (alternativní): K roztoku 0,14 g, 0,3 mmol produktu ze stupně 5 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.

Vyhodnocení in vivo

Byla provedena slepá zkouška s použitím placeba a s náhodným výběrem osob do jednotlivých skupin. Pokusu se zúčastnilo 32 zdravých lidí se zvýšenou koncentrací cholesterolu v krevní plazmě (LDL-C > 130 mg/dl), stabilizovaných a udržovaných na dietě NCEP stupeň I. Účastníci pokusu byli náhodně rozděleni do jedné ze 4 následujících skupin:

Skupina A - placebo perorálně v jedné denní dávce,

Skupina B - 10 mg sloučeniny II perorálně v jedné denní dávce,

Skupina C - 200 mg prostředku Lipanthyl^R s obsahem mikronizovaného fenofíbrátu (Laboratoire

Foumier, Francie) perorálně v jedné denní dávce nebo

Skupina D - 200 mg prostředku Lipanthyl^R plus 10 mg sloučeniny II perorálně jednou denně každé ráno po dobu 14 dnů.

Koncentrace lipidů v krevním séru byla stanovena před podáním první dávky po alespoň 1 Ohodinovém hladovění ve dni 1 jako základní hodnota a pak ve dnech 7 a 14.

Výsledky

V následující tabulce t jsou uvedeny průměrné změny (S.E.) ve dni 14 v procentech odchylky od základní hodnoty pro jednotlivé skupiny (n=8).

- 15CZ 301871 B6

Tabulka 1

Skupina	LDL-C	Celkem-C	HDL-C	TG
A	-10,1(4,9)	-88,38(4,0)	-14,1(2,2)	19,1(13,9)
B	-22,3(5,7)	-19,6(4,0)	-13,3(4,4)	-4,57(12,8)
C	-13,5(3,1)	-13,0(2,4)	-6,1(3,6)	0,28(11,4)
D	-36,3(3,5	-27,8(1,7)	-1,97(4,7)	-32,4(4,5)

Současné podávání 10 mg sloučeniny II a 200 mg fenofibrátu (skupina D) bylo dobře snášeno 5 a vyvolalo statisticky významné snížení koncentrace LDL-C (p < 0,03) ve srovnání s použitím účinných látek jednotlivě nebo s použitím placeba. U těchto nemocných byla tělesná aktivita snížena a vyskytovala se obecná tendence ke snížení koncentrace HDL-C a ke zvýšení triglyceridů. U skupiny C bylo možno pozorovat nejmenší pokles koncentrace HDL-C a největší pokles koncentrace triglyceridů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) fenofibrát (b) inhibitor absorpce sterolů vzorce II níže:

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

25
2. Terapeutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) první množství fenofibrátu; a (b) druhé množství inhibitoru absorpce sterolů vzorce II níže:

- 16CZ 301871 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
3. Terapeutická kombinace podle nároku 2, vyznačující se tím, že fenofibrát je pro

5 podávání současně s alespoň jedním inhibitorem absorpce sterolů vzorce II.
4. Terapeutická kombinace podle nároku 2, vyznačující se tím, že fenofibrát a alespoň jeden inhibitor absorpce sterolů vzorce II jsou přítomny v oddělených léčebných prostředcích.
5. Kompozice nebo terapeutická kombinace podle kteréhokoli z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fenofibrát je pro podávání savci v množství v rozmezí od 50 do 3000 miligramů fenofibrátu za den.

15
6. Kompozice nebo terapeutická kombinace podle kteréhokoli z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že inhibitor absorpce sterolů vzorce II je pro podávání savci v množství v rozmezí od 0,1 do 1000 miligramů inhibitoru absorpce sterolů za den.
7. Kompozice nebo terapeutická kombinace podle nároku 6, vyznačující se tím, že

20 dále obsahuje alespoň jeden inhibitor HMG CoA reduktázy zvolený ze skupiny, kterou tvoří lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin a jejich směsi.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kompozici nebo

25 terapeutickou kombinaci podle kteréhokoli z předcházejících nároků.
9. Směs nebo terapeutická kombinace podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro použití jako léčivo.

30 10. Použití směsi nebo terapeutické kombinace podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro výrobu léčiva léčení nebo prevenci diabetů, obezity, hyperlipidemie, aterosklerózy, hypercholesterolemie, sitosterolemie, mrtvice, zánětu cév nebo hypertriglyceridemie.