PL208110B1 - Kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL208110B1 PL208110B1 PL368653A PL36865302A PL208110B1 PL 208110 B1 PL208110 B1 PL 208110B1 PL 368653 A PL368653 A PL 368653A PL 36865302 A PL36865302 A PL 36865302A PL 208110 B1 PL208110 B1 PL 208110B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cholesterol
- hydrochloride
- activator
- combination
- compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca aktywator dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu (PPAR) - fenofibrat, i inhibitor sterolu o wzorze (II) przeznaczona do leczenia stanów naczyniowych i lipidemicznych, takich jak związane z miażdżycą tętnic, hipercholesterolemią i innymi stanami naczyniowymi u ssaków.
Miażdżycowa choroba wieńcowa serca (CHD) stanowi główną przyczynę śmierci i chorób naczyniowych na Zachodzie. Czynniki ryzyka miażdżycowej choroby wieńcowej serca obejmują nadciśnienie, cukrzycę, historię w rodzinie, płeć męską, dym papierosowy i poziom cholesterolu w surowicy. Poziom cholesterolu całkowitego ponad 225-250 mg/dl związany jest ze znacznym podwyższeniem ryzyka wystąpienia CHD.
Estry cholesterolu stanowią główny składnik miażdżycowych zmian chorobowych i główną postać składowania cholesterolu w komórkach ścian tętnic. Tworzenie estrów cholesterolu stanowi etap wchłaniania jelitowego cholesterolu obecnego w diecie. Zatem, hamowanie tworzenia estrów cholesterolu i zmniejszenie poziomu cholesterolu w surowicy może hamować postęp tworzenia miażdżycowych zmian chorobowych, zmniejszać gromadzenie estrów cholesterolu w ścianie tętnicy, i blokować wchłanianie jelitowe cholesterolu obecnego w diecie.
Regulacja homeostazy cholesterolu w ciele ssaków i zwierząt obejmuje regulację cholesterolu w diecie i modulację biosyntezy cholesterolu, biosyntezy kwasów żółciowych i katabolizm zawierających cholesterol lipoprotein osocza. Wątroba stanowi główny narząd odpowiedzialny za biosyntezę i katabolizm cholesterolu, i dlatego stanowi pierwszorzędny wyznacznik poziomów cholesterolu w osoczu. Wątroba to miejsce syntezy i wydzielania lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), które są metabolizowane w układzie krążenia do lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). LDL stanowią dominujące lipoproteiny przenoszące cholesterol w osoczu i wzrost ich stężenia jest skorelowany z narastającą miażdżycą tętnic. Gdy jelitowe wchłanianie cholesterolu zostanie zmniejszone jakimikolwiek środkami, to do wątroby dostarcza się mniej cholesterolu. Konsekwencją jest zmniejszone wytwarzanie wątrobowe lipoprotein (VLDL) i wzrost klirensu wątrobowego cholesterolu w osoczu, głównie jako LDL. Wypadkowym efektem hamowania jelitowego wchłaniania cholesterolu jest spadek poziomów cholesterolu w osoczu.
Pochodne kwasu fibrynowego (fibraty), jak fenofibrat, gemfibrozyl i klofibrat, były stosowane do obniżania poziomów triglicerydów, umiarkowanego obniżania poziomów LDL i podwyższania poziomów HDL. Pochodne kwasu fibrynowego są także znane jako aktywatory dla receptorów alfa peroksysomów aktywowanych przez proliferator.
Opisy US-5767115, US-5624920, US-5668990, US-5656624 i US-5688787, ujawniają hydroksy-podstawione związki azetydynonowe i podstawione związki β-laktamowe przydatne do obniżania poziomu cholesterolu i/lub do hamowania tworzenia zmian chorobowych zawierających cholesterol w ścianach tętnic ssaka. Opisy US-5846966 i US-5661145, ujawniają hydroksy-podstawione związki azetydynonowe, lub podstawione związki β-laktamowe, w kombinacji z inhibitorami reduktazy HMG CoA do zapobiegania, lub leczenia miażdżycy tętnic, i zmniejszania poziomów cholesterolu w osoczu.
Publikacja WO 00/38725 ujawnia kombinacje terapeutyczne sercowo-naczyniowe obejmujące inhibitor krętniczego transportu kwasów żółciowych, lub inhibitor białek transportujących estry cholesterolu, w kombinacji z pochodną kwasu fibrynowego, pochodną kwasu nikotynowego, inhibitorem białka transportującego triglicerydy mikrosomalne, antagonistą wchłaniania cholesterolu, fitosterolem, stanolem, środkiem przeciw nadciśnieniu, lub środkiem wiążącym kwasy żółciowe.
Opis US-5698527 ujawnia pochodne ergostanonu podstawione disacharydami jako inhibitory wchłaniania cholesterolu, wykorzystywane same, lub w kombinacji z pewnymi innymi środkami obniżającymi poziom cholesterolu, które są przydatne przy leczeniu hipercholesterolemii i zaburzeń pokrewnych.
Mimo ostatnich postępów w leczeniu choroby naczyniowej, występuje zapotrzebowanie na ulepszone kompozycje i sposoby leczenia hiperlipidemii, miażdżycy tętnic i innych stanów naczyniowych.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca:
(a) fenofibrat; i (b) inhibitor absorpcji sterolu o wzorze
PL 208 110 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku ponadto obejmuje co najmniej jeden inhibitor reduktazy HMG CoA wybrany z grupy składającej się z simwastatyny, atorwastatyny albo rosuwastatyny.
Korzystnie taki co najmniej jeden inhibitor reduktazy HMG CoA stanowi simwastatyna.
Ujawniono także kombinacje terapeutyczne obejmujące: (a) pierwszą ilość fenofibratu; i (b) drugą ilość inhibitora wchłaniania sterolu o wzorze (II) lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku o wzorze (II) lub jego izomerów, gdzie pierwsza ilość i druga ilość razem stanowią ilość terapeutycznie skuteczną do leczenia, lub zapobiegania, stanowi naczyniowemu, cukrzycy, otyłości, lub do obniżania stężenia sterolu w osoczu ssaka.
Ujawniono także kompozycje farmaceutyczne do leczenia, lub zapobiegania, stanowi naczyniowemu, cukrzycy, otyłości, lub do obniżania stężenia sterolu w osoczu ssaka, obejmujące ilość terapeutycznie skuteczną powyższej kompozycji lub kombinacji terapeutycznej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Opisane sposoby leczenia, lub zapobiegania, stanowi naczyniowemu, cukrzycy, otyłości, lub obniżania stężenia sterolu w osoczu ssaka, obejmują etap podawania ssakowi, któremu potrzeba takiego leczenia, ilości skutecznej powyższej kompozycji, lub kombinacji terapeutycznej.
Poza przykładami wykonania, lub gdzie wskazano inaczej, wszystkie liczby wyrażające ilości składników, warunki reakcji i tak dalej, stosowane w opisie i zastrzeżeniach należy rozumieć jako zmodyfikowane we wszystkich przypadkach przez określenie „około.
Kompozycje według wynalazku i ujawnione kombinacje terapeutyczne obejmują aktywator dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu (PPAR) - fenofibrat. Ten aktywator działa jako agonista dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu. Zidentyfikowane zostały trzy podtypy PPAR, i są one oznaczone jako receptor alfa aktywowany przez proliferator peroksysomu (PPARa), receptor gamma aktywowany przez proliferator peroksysomu (PPARy) i receptor delta aktywowany przez proliferator peroksysomu (PPARδ). Należy zauważyć, że w literaturze receptor PPARδ jest określany także jako PPARp i jako NUC1, i każda z tych nazw odnosi się do tego samego receptora.
PPARa reguluje metabolizm lipidów. PPARa jest aktywowany przez fibraty i szereg kwasów tłuszczowych o średnich i długich łańcuchach, i jest zaangażowany w stymulowanie β-utleniania kwasów tłuszczowych. Podtypy receptorów PPARy są zaangażowane w program aktywowania różnicowania komórek tłuszczowych, i nie są zaangażowane w stymulowanie proliferacji peroksysomów w wątrobie. PPARδ zidentyfikowano jako przydatny do zwiększania poziomów lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) u ludzi. Patrz, np. WO 97/28149.
Związki będące aktywatorami PPARa są przydatne, między innymi, do obniżania poziomu triglicerydów, umiarkowanego obniżania poziomów LDL i zwiększania poziomów HDL. Przykłady aktywatorów PPARa obejmują fibraty, jak klofibrat (jak 2-(p-chlorofenoksy)-2-metylo-propionian etylu, np. kapsułki ATROMID-S®, dostępne z Wyeth-Ayerst); gemfibrozyl (jak kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylopentanowy, np. tabletki LOPID®, dostępne z Parke Davis); cyprofibrat (numer CAS 52214-84-3, patrz US-3948973), bezafibrat (numer CAS 41859-67-0, patrz US-3781328); klinofibrat (numer CAS 30299-08-2, patrz US-3716583); binifibrat (numer CAS 69047-39-8, patrz BE-884722); lifibrol (numer CAS 9660 9-16-4); fenofibrat (jak silnie rozdrobniony fenofibrat TRICOR® (ester 1-metyloetylowy kwasu 2-[4-(4-chlorobenzoilo)fenoksy]-2-metylo-propanowego), dostępny z Abbott Laboratories, lub silnie rozdrobniony fenofibrat LIPANTHYL®, dostępny z Labortoire Founier, Francja), oraz ich mieszaniny. Te związki mogą być stosowane w rozmaitych postaciach obejmujących, ale bez ograniczania, postać kwasu, soli, racematy, enancjomery, jony obojnacze i tautomery.
Aktywator dla receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu - fenofibrat - podaje się w ilości terapeutycznie skutecznej dla leczenia określonego stanu, np. w dawce dziennej w zakresie
PL 208 110 B1 od 0,1 do 1000 mg na dzień, korzystnie 0,25 do 50 mg/dzień, a korzystniej 10 mg na dzień, podane w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych. Ś cisłą dawkę okreś la lekarz prowadzą cy, i zależy ona od takich czynników jak moc podawanego związku, wiek, waga, stan i odpowiedź pacjenta.
Określenie ilość terapeutycznie skuteczna oznacza taką ilość środka terapeutycznego w kompozycji, takiego jak aktywator dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibrat, inhibitor wchłaniania sterolu o wzorze (II), i inne środki farmakologiczne lub terapeutyczne opisane poniżej, która wywoła biologiczną, lub medyczną, odpowiedź tkanki, układu, zwierzęcia lub ssaka, o którą stara się podający (taki jak badacz, lekarz lub weterynarz), która obejmuje złagodzenie objawów leczonego stanu lub choroby oraz zapobieganie, spowolnienie lub zatrzymanie postępu jednego, lub więcej stanów, np. stanów naczyniowych, jak hiperlipidemia (np. miażdżyca tętnic, hipercholesterolemia lub sitosterolemia), zapalenie naczyniowe, udar, cukrzyca, otyłość i/lub zmniejszenie poziomu sterolu(i) (jak cholesterol) w osoczu.
Stosowane tutaj określenie leczenie skojarzone, lub kombinacja terapeutyczna, oznacza podawanie dwóch, lub więcej, środków terapeutycznych, jak aktywator dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibrat i inhibitor wchłaniania sterolu o wzorze (II), dla zapobiegania lub leczenia stanu, np. stanu naczyniowego, jak hiperlipidemia (np. miażdżyca tętnic, hipercholesterolemia lub sitosterolemia), zapalenie naczyniowe, udar, cukrzyca, otyłość i/lub zmniejszania poziomu sterolu(i) (jak cholesterol) w osoczu. Stosowane tutaj określenie naczyniowe obejmuje stany sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i ich kombinacje. Opisane kompozycje, kombinacje i leczenie mog ą być stosowane dowolnymi przydatnymi ś rodkami, które zapewnią kontakt tych zwią zków z miejscem działania w organizmie, np. w osoczu, wątrobie lub jelicie cienkim ssaka lub człowieka. Takie podawanie obejmuje wspólne podawanie tych środków terapeutycznych w sposób zasadniczo równoczesny, jak w pojedynczej tabletce, lub kapsułce, o ustalonym stosunku składników aktywnych, albo w wielu osobnych kapsułkach dla każdego środka terapeutycznego. Takie podawanie obejmuje również stosowanie każdego typu środka terapeutycznego kolejno. W każdym przypadku leczenie skojarzone zapewni korzystne skutki leczenia. Potencjalną zaletą ujawnionego leczenia skojarzonego może być zmniejszenie wymaganej ilości poszczególnego związku terapeutycznego, lub łącznej całkowitej ilości związków terapeutycznych, które są skuteczne przy leczeniu stanu. Przez zastosowanie kombinacji środków terapeutycznych, działania uboczne poszczególnych związków mogą zostać zmniejszone w porównaniu z monoterapią, co może polepszyć podatność pacjenta. Środki terapeutyczne można także dobierać dla uzyskania szerszego zakresu działań uzupełniających, lub dopełniających, trybów działania.
Inhibitor wchłaniania sterolu użyteczny w kompozycji według wynalazku i ujawnionej kombinacji terapeutycznej i omówionych sposobach leczenia jest przedstawiony wzorem (II) (ezetymib):
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub solwaty, związku o wzorze (II).
Związek o wzorze (II) można wytworzyć jak opisano w poniższym Przykładzie.
Kompozycje, kompozycje farmaceutyczne, kombinacje terapeutyczne, zestawy i sposoby leczenia jak opisane powyżej obejmują: (a) aktywator dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibrat i (b) podstawiony związek azetydynonowy o wzorze (II), lub izomery związku azetydynonowego o wzorze (II), lub farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub solwaty związku azetydynonowego o wzorze (II), lub izomerów związku azetydynonowego o wzorze (II), gdzie pierwsza ilość i druga ilość łącznie (czy to podawane równocześ nie czy kolejno) obejmują ilość terapeutycznie skuteczną do leczenia, lub zapobiegania, stanowi naczyniowemu, cukrzycy, otyłości, lub do obniżania stężenia sterolu w osoczu ssaka.
PL 208 110 B1
Dawka dzienna inhibitora wchłaniania sterolu może być w zakresie od 0,1 do 1000 mg na dzień, korzystnie 0,25 do 50 mg/dzień, a korzystniej 10 mg na dzień, podane w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych. Ścisłą dawkę określa jednak lekarz prowadzący, i zależy ona od mocy podawanego związku, wieku, wagi, stanu i odpowiedzi pacjenta.
Do podawania farmaceutycznie dopuszczalnych soli powyższych związków, wagi wskazane wyżej odnoszą się do wagi równoważnika kwasowego, lub równoważnika zasadowego, związku terapeutycznego pochodzącego z soli.
Kompozycja według wynalazku lub opisane leczenie mogą ponadto obejmować jeden, lub więcej, środków farmakologicznych, lub terapeutycznych lub leków, jak inhibitory biosyntezy cholesterolu i/lub środki obniżające poziom lipidów omówione niżej.
Kompozycja według wynalazku, lub opisany sposób leczenia mogą ponadto obejmować jeden, lub więcej, inhibitor biosyntezy cholesterolu podawany wspólnie, lub w kombinacji, z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibrat, i inhibitor wchłaniania sterolu o wzorze (II) omawianym powyż ej.
Nieograniczające przykłady inhibitorów biosyntezy cholesterolu odpowiednich do stosowania w opisanych kompozycjach, kombinacjach terapeutycznych i sposobach obejmują konkurujące inhibitory reduktazy HMG CoA, etapu ograniczającego szybkość w biosyntezie cholesterolu, inhibitory syntazy skwalenowej, inhibitory epoksydazy skwalenowej i ich mieszaniny. Odpowiednie inhibitory reduktazy HMG CoA obejmują statyny, jak lowastatyna (np. MEVACOR®, dostępny z Merck&Co.), prawastatyna (np. PRAVACHOL®, dostępny z Bristol Meyers Squibb), fluwastatyna, simwastatyna (na przykład ZOCOR®, dostępny z Merck&Co.), atorwastatyna, cerywastatyna, CI-981, rywastatyna (7-(4-fluorofenylo)-2,6-diizopropylo-5-metoksymetylopirydyn-3-ylo)-3,5-dihydroksy-6-heptanian sodu), rosuwastatyna, pitawastatyna (jak NK-104 z Negma Kowa, Japonia); inhibitory syntetazy HMG CoA, np. L-659, 699 (kwas (E,E)-11-[3'R-(hydroksymetylo)-4'-okso-2'R-oksetanylo]-3,5,7R-trimetylo-2,4-undekadienowy); inhibitory syntezy skwalenu, np. skwalestatyna 1; i inhibitory epoksydazy skwalenowej, np. NB-598 (chlorowodorek (E)-N-etylo-N-(6,6-dimetylo-2-hepten-4-ynylo)-3-[(3,3'-bitiofen-5-ylo)metoksy]benzenometanaminy) i inne inhibitory biosyntezy sterolu, jak DMP-565. Korzystne inhibitory reduktazy HMG CoA obejmują lowastatynę, prawastatynę i simwastatynę. Najbardziej korzystny inhibitor reduktazy HMG CoA stanowi simwastatyna.
Ogólnie, łączne dawkowanie dzienne inhibitora(ów) biosyntezy cholesterolu może być w zakresie od 0,1 do 160 mg na dzień, i korzystnie 0,2 do 80 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-3 dawkach podzielonych.
Kompozycja według wynalazku, lub opisany sposób leczenia obejmuje związek o wzorze (II) w kombinacji z aktywatorem dla receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomu - fenofibratem, i jednym lub wieloma inhibitorami biosyntezy cholesterolu. Korzystnie inhibitor biosyntezy cholesterolu obejmuje jeden, lub więcej inhibitorów reduktazy HMG CoA, jak na przykład lowastatyna, prawastatyna i/lub simwastatyna. Korzystniej, kompozycja lub sposób leczenia obejmuje związek o wzorze (II) w kombinacji z simwastatyną i fenofibratem.
W innym alternatywnym wykonaniu kompozycje, opisane kombinacje terapeutyczne lub sposoby leczenia mogą dalej obejmować jeden lub więcej środków wiążących kwasy żółciowe (nierozpuszczalnych żywic anionowymiennych), podawane wspólnie lub w kombinacji z aktywatorem PPAR fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianymi powyżej.
Środki wiążące kwasy żółciowe wiążą kwasy żółciowe w jelicie, przerywając jelitowo-wątrobowy obieg kwasów żółciowych i powodując wzrost wydalania steroidów z kałem. Zastosowanie środków wiążących kwasy żółciowe jest pożądane ze względu na ich nieukładowy tryb działania. Środki wiążące kwasy żółciowe mogą obniżyć zawartość cholesterolu w wątrobie i wzmagać syntezę receptorów apo B/E (LDL), które wiążą LDL z osocza, dla dalszego zmniejszenia poziomów cholesterolu we krwi.
Odpowiednie środki wiążące kwasy żółciowe obejmują cholestyraminę (kopolimer styrenu-diwinylobenzenu zawierający czwartorzędowe amoniowe grupy kationowe zdolne do wiązania kwasów żółciowych, jak cholestyramina QUESTRAN® lub QUESTRAN LIGHT®, dostępne z Bristol-Myers Squibb), kolestypol (kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2,3-epoksypropanu, jak tabletki COLESTID®, dostępne z Pharmacia), chlorowodorek kolesewelamu (jak tabletki WelChol® (chlorowodorek poli(alliloaminy) usieciowany epichlorohydryną i alkilowany 1-bromodekanem i bromkiem (6-bromoheksylo)trimetyloamoniowym) dostępne z Sankyo), rozpuszczalne w wodzie pochodne, jak 3,3-ioene, N-(cykloalkilo)alkiloaminy i poliglusam, nierozpuszczalne polistyreny czwartorzędowane, saponiny i ich mieszaniny. Inne przydatne środki wiążące kwasy żółciowe są ujawnione w zgłoszeniach PCT publi6
PL 208 110 B1 kowanych jako WO 97/11345 i WO 98/57652, i w opisach US-3692895 i US-503188. Przydatne nieorganiczne środki wiążące cholesterol obejmują salicylan bizmutu plus glinkę montmorylonitową, wodorotlenek glinu i węglan wapnia, jako środki zobojętniające kwasy.
Ogólnie, łączne dawkowanie dzienne środka(ów) wiążącego kwasy żółciowe może być w zakresie od 1 do 50 gramów na dzień, a korzystnie 2 do 16 gramów na dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować jeden lub więcej inhibitorów transportu krętniczego kwasów żółciowych (IBAT) (lub inhibitorów szczytowego współzależnego od sodu transportu kwasów żółciowych (ASBT)) podawanych wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania steroli omawianym wyżej. Inhibitory IBAT mogą hamować transport kwasów żółciowych dla zmniejszania poziomów cholesterolu LDL. Nie ograniczające przykłady przydatnych inhibitorów IBAT obejmują benzotiepiny, jak związki terapeutyczne zawierające 1,1-ditlenek 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzotiepiny, jak ujawnione w WO 00/38727.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie inhibitora(ów) IBAT może być w zakresie od 0,01 do 1000 mg/dzień, a korzystnie 0,1 do 50 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować kwas nikotynowy (niacynę), i/lub jego pochodne, podawane wspólnie lub w kombinacji z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wch ł aniania sterolu o wzorze (II), omawianymi powy ż ej.
Stosowane tutaj określenie pochodna kwasu nikotynowego oznacza związek zawierający strukturę pirydyno-3-karboksylanu, lub strukturę pirazyno-2-karboksylanu, w tym postacie kwasowe, sole, estry, jony obojnacze i tautomery, gdzie to możliwe. Przykłady pochodnych kwasu nikotynowego obejmują nicerytrol, nikofuranozę i acypimoks (4-tlenek kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego). Kwas nikotynowy i jego pochodne hamują wątrobowe wytwarzanie VLDL i jego metabolitu LDL i zwiększają poziomy HDL i apo A-1. Przykład przydatnego produktu kwasu nikotynowego stanowi NIASPAN® (tabletki o przedłużonym uwalnianiu niacyny), dostępny z Kos.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie kwasu nikotynowego, lub jego pochodnej, może być w zakresie od 500 do 10000 mg/dzień , korzystnie 1000 do 8000 mg/dzie ń , a korzystniej 3000 do 6000 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub w dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować jeden lub więcej inhibitor AcyloCoA:O-acylotransferazy cholesterolowej (AGAT), które mogą zmniejszać poziomy LDL i VLDL, podawanych wspólnie, lub w kombinacji, z aktywatorem dla receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, oraz inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianym wyżej. AGAT to enzym odpowiedzialny za estryfikowanie nadmiaru wewnątrzkomórkowego cholesterolu i może ograniczać syntezę VLDL, który stanowi produkt estryfikacji cholesterolu, i nadmierne wytwarzanie lipoprotein zawierających apo B-100.
Stosowanie inhibitorów ACAT obejmuje awasymib (ester 2, 6-bis(1-metyloetylo)fenylowy kwasu [[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo]sulfaminowego, wcześniej znany jako CM 011), HL-004, lecymibid (DuP-128) i CL-277082 (N-(2,4-difluorofenylo)-N-[[4-(2,2-dimetylopropylo)fenylo]metylo]-N-heptylomocznik). Patrz publikacja P. Chang i in., Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs lipiec 2000; 60(1); 55-93.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie inhibitora(ów) ACAT może być w zakresie od 0,1 do 1000 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować jeden, lub więcej, inhibitor białka transportującego estry cholesterolu (CETP) podawany wspólnie, lub w kombinacji, z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianymi powyżej. CETP odpowiada za wymianę lub transport HDL transportującego ester cholesterolowy i triglicerydów w VLDL.
Odpowiednie inhibitory CETP są ujawnione w WO 00/38721 i US-6147090. Inhibitory trzustkowej hydrolazy estru cholesterolowego (pCEH), jak WAY-121898, także mogą być podawane wspólnie, lub w kombinacji, z aktywatorem receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianym wyżej.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie inhibitora(ów) CETP może być w zakresie od 0,01 do 1000 mg/dzień, a korzystnie 0,5 do 20 mg/kg wagi ciała/dzień, w dawce pojedynczej, lub w dawkach podzielonych.
PL 208 110 B1
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane sposoby leczenia mogą ponadto obejmować probukol, lub jego pochodne (jak AGI-1067, i inne pochodne ujawnione w US-6121319 i US-6147250), które mogą zmniejszać poziomy LDL, podawane wspólnie, lub w kombinacji, z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania steroli o wzorze (II), omawianymi powyżej.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie probukolu, lub jego pochodnych, może być w zakresie od 10 do 2000 mg/dzień, a korzystnie 500 do 1500 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane leczenie mogą ponadto obejmować aktywatory receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), podawane wspólnie lub w kombinacji z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianymi powyżej. Odpowiednie aktywatory receptorów LDL obejmują HOE-402, pochodną imidazo-lidynylopirymidyny, która bezpośrednio pobudza aktywność receptorów LDL. Patrz M. Huettinger i in., Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie aktywatora(ów) receptorów LDL może być w zakresie od 1 do 1000 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane sposoby leczenia mogą ponadto obejmować tran rybi, który zawiera kwasy tłuszczowe omega 3 (3-PUFA), które mogą zmniejszać poziomy VLDL i triglicerydów, podawany wspólnie, lub w kombinacji z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianymi powyżej.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie tranu rybiego lub kwasów tłuszczowych omega 3, może być w zakresie od 1 do 30 gramów na dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować naturalne błonniki rozpuszczalne w wodzie (śluzy), jak błonnik pochodzący z nasion babki płesznika, guar, owies i pektyna, które mogą zmniejszać poziomy cholesterolu, podawane wspólnie lub w kombinacji z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianymi powyżej.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie naturalnych błonników rozpuszczalnych w wodzie może być w zakresie od 0,1 do 10 gramów na dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych .
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować sterole roślinne, stanole roślinne i/lub estry kwasów tłuszczowych stanoli roślinnych, jak ester sitostanolu stosowany w margarynie BENECOL®, które mogą zmniejszać poziomy cholesterolu, podawane wspólnie lub w kombinacji z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania sterolu o wzorze (II), omawianymi powyżej.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie steroli roślinnych, stanoli roślinnych i/lub estrów kwasów tłuszczowych stanoli roślinnych może być w zakresie od 0,5 do 20 gramów na dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować przeciwutleniacze, jak probukol, tokoferol, kwas askorbinowy, β-karoten i selen, lub witaminy, jak witamina B6 lub B12, podawane wspólnie, lub w kombinacji z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania steroli o wzorze (II), omawianymi powyżej.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie przeciwutleniaczy, lub witamin, może być w zakresie od 0,05 do 10 gramów na dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Alternatywnie, kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować inhibitory monocytów i makrofagów, jak wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA), hormony tarczycy, w tym analogi tyroksyny, jak CGS-26214 (związek tyroksynowy z pierścieniem fluorowanym), terapię genową i stosowanie rekombinowanych białek, jak rekombinowana apo E, podawane wspólnie lub w kombinacji z aktywatorem dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibratem, i inhibitorem wchłaniania steroli o wzorze (II), omawianymi powyżej.
Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie tych środków może być w zakresie od 0,01 do 1000 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Również przydatne są kompozycje według wynalazku lub opisane kombinacje terapeutyczne, które ponadto obejmują środki i kompozycje zastępujące hormony. Przydatne środki hormonalne
PL 208 110 B1 i kompozycje do zastępczej terapii hormonalnej obejmują androgeny, estrogeny, progestyny, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, i ich pochodne. Kombinacje tych środków i kompozycji są także odpowiednie.
Dawkowanie kombinacji androgenów i estrogenów zmienia się, korzystnie od 1 mg do 4 mg androgenu i od 1 mg do 3 mg estrogenu. Przykłady obejmują, kombinacje androgenów i estrogenów, jak kombinacja zestryfikowanych estrogenów (sól sodowa siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny) oraz metylotestosteronu (17-hydroksy-17-metylo-17e-androst-4-en-3-onu) dostępna z Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod znakiem towarowym Estratest™.
Estrogeny i kombinacje estrogenów mogą mieć dawkowanie w zmiennym zakresie od 0,01 mg aż do 8 mg, korzystnie od 0,3 mg do 3,0 mg. Przykłady przydatnych estrogenów i kombinacji estrogenów obejmują:
(a) mieszankę dziewięciu (9) syntetycznych substancji estrogennych zawierającą sól sodową siarczanu estronu, sól sodową siarczanu ekwiliny, sól sodową siarczanu 17a-dihydroekwiliny, sól sodową siarczanu 17a-estradiolu, sól sodową siarczanu 17e-dihydroekwiliny, sól sodową siarczanu 17α-dihydroekwileniny, sól sodową siarczanu 17e-dihydroekwileniny, sól sodową siarczanu ekwileniny i sól sodową siarczanu 17e-estradiolu; dostępną z Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, pod znakiem towarowym Cenestin™;
(b) etynyloestradiol (19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yno-3,17-diol; dostępny z Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, pod znakiem towarowym Estinyl™;
(c) kombinacje zestryfikowanych estrogenów, jak sól sodowa siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny; dostępne z Solvay, pod znakiem towarowym Estratab™, oraz z Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, pod znakiem towarowym Menest™;
(d) estropipat (piperazyno-estra-1,3,5(10)-trien-17-on, siarczan 3-(sulfoksy)estronu); dostępny z Pharmacia&Upjohn, Peapack, NJ, pod znakiem towarowym Ogen™, oraz z Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, pod znakiem towarowym Ortho-Est™; i (e) sprzężone estrogeny (17a-dihydroekwilina, 17a-estradiol, i 17e-dihydroekwilina); dostępne z Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, pod znakiem towarowym Premarin™.
Progestyny i estrogeny mogą także być podawane w rozmaitych dawkach, ogólnie od 0,05 do 2,0 mg progestyny i 0,001 mg do 2 mg estrogenu, korzystnie od 0,1 mg do 1 mg progestyny i 0,01 mg do 0,5 mg estrogenu. Przykłady kombinacji progestyn i estrogenów, które mogą mieć zmienne dawkowanie i tryb podawania, obejmują:
(a) kombinację estradiolu (hemihydrat estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu) i noretydronu (17β-acetoksy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on); dostępna z Pharmacia&Upjohn, Peapack, NJ, pod znakiem towarowym Activella™;
(b) kombinację lewonorgestrelu (d(-)-13e-etylo-17a-etynylo-17e-hydroksygon-4-en-3-on) i etynyloestradialu; dostępna z Wyeth-Ayerst pod znakiem towarowym Alesse™, oraz z Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, pod znakami towarowymi Levora™ i Trivora™, oraz z Monarch Pharmaceuticals, pod znakiem towarowym Nordette™, i z Wyeth-Ayerst pod znakiem towarowym Triphasil™;
(c) kombinację dioctanu etynodiolu (dioctan 19-nor-17a-pregn-4-en-20-yno-3e,17-diolu) i etynyloestradiolu; dostępną z G.D.Searle&Co., Chicago, IL, pod znakiem towarowym Demulen™, oraz z Watson pod znakiem towarowym Zovia™;
(d) kombinację desogestrelu (13-etylo-11-metyleno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) i etynyloestradiolu; dostępną z Organon pod znakami towarowymi Desogen™ i Mircette™, oraz z firmy Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, pod znakiem towarowym Ortho-Cept™;
(e) kombinację noretydronu i etynyloestradiolu; dostępną z Parke-Davis, Morris Plains, NJ, pod znakami towarowymi Estrostep™ i Femhrt™, z Watson pod znakami towarowymi Microgestin™, Necon™, i TriNorinyl™, z Ortho-McNeil pod znakami towarowymi Modicon™ i Ortho-Novum™, i z Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pod znakiem towarowym Ovcon™;
(f) kombinację norgestrelu ((±)-13-etylo-17-hydroksy-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-yn-3-on) i etynyloestradiolu; dostępną z Wyeth-Ayerst pod znakami towarowymi Ovral™ i Lo/Ovral™, i z Watson pod znakami towarowymi Ogestrel™ i Low-Ogestrel™;
(g) kombinację noretydronu, etynyloestradiolu i mestranolu (3-metoksy-19-nor-17a-pregna1,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol); dostępną z Watson pod znakami towarowymi Brevicon™ i Norinyl™;
(h) kombinację 17e-estradiolu (estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol) i silnie rozdrobnionego norgestymatu (3-oksymu 17a,17-(acetyloksylo)-13-etylo-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-onu); dostępną z Ortho-McNeil pod znakiem towarowym Ortho-Prefest™;
PL 208 110 B1 (i) kombinację norgestymatu (oksym 17(a)-(+)-17-(acetyloksy)-13-etylo-18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu) i etynyloestradiolu; dostępną z Ortho-McNeil pod znakami towarowymi Ortho Cyclen™ i Ortho Tri-Cyclen™; i (j) kombinację sprzężonych estrogenów (sól sodowa siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny) i octanu medroksyprogesteronu (17-(acetyloksy)-6-metylo-6(a)-pregn-4-eno-3,20-dion); dostępna z Wyeth-Ayerst pod znakami towarowymi Premphase™ i Prempro™.
Ogólnie, dawkowanie progestyn może zmieniać się od 0,05 mg do 10 mg, lub aż do 200 mg, jeżeli podaje się silnie rozdrobniony progesteron. Przykłady progestyn obejmują noretydron; dostępny z ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod znakiem towarowym Aygestin™, z Ortho-McNeil pod znakiem towarowym Micronor™, i z Watson pod znakiem towarowym Nor-QD™; norgestrel; dostępny z Wyeth-Ayerst pod znakiem towarowym Ovrette™; silnie rozdrobniony progesteron (pregn-4-eno-3,20-dion); dostępny z Solvay pod znakiem towarowym Prometrium™; i octan medroksyprogesteronu; dostępny z Pharmacia&Upjohn pod znakiem towarowym Provera™.
Kompozycje według wynalazku, opisane kombinacje terapeutyczne lub sposoby mogą ponadto obejmować jeden lub więcej leków regulujących otyłość. Przydatne leki regulujące otyłość obejmują, leki zmniejszające przyjmowaną energię lub tłumiące apetyt, leki zwiększające wydatek energii, oraz środki ograniczające dostępność składników odżywczych. Przydatne leki regulujące otyłość obejmują środki noradrenergiczne (jak dietylopropion, mazyndol, fenylo-propanoloamina, fentermina, fendimetrazyna, winian fendaminy, metamfetamina, fendimetrazyna i winian); środki serotonergiczne (jak sibutramina, fenfluramina, deksfenfluramina, fluoksetyna, fluwoksamina i paroksetyna); środki termogenne (jak efedryna, kofeina, teofilina, i selektywni agoniści receptorów e3-adrenergicznych; alfablokery, kainit lub antagoniści receptorów AMPA; receptory stymulowane lipolizą leptyny; inhibitory enzymu fosfodiesterazy; związki mające sekwencje nukleotydowe genu mahogany; polipeptydy czynnika 10 wzrostu fibroblastów; inhibitory oksydazy monoaminowej (jak befloksaton, moklobemid, brofaromina, fenoksatyna, esupron, befol, toloksaton, pirlindol, amiflamina, serkloremina, bazynapryna, lazabemid, milacemid i karoksazon); związki zwiększające metabolizm lipidów (jak związki ewodiaminowe); i inhibitory lipaz (jak orlistat).t
Ogólnie, całkowite dawkowanie opisanych wyżej leków regulujących otyłość może być w zakresie od 1 do 3000 mg/dzień, korzystnie od około 1 do 1000 mg/dzień, i korzystniej od 1 do 200 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Kompozycje według wynalazku, opisane kombinacje terapeutyczne lub sposoby mogą ponadto obejmować jeden lub więcej środków modyfikujących krew, które są chemicznie różne od omawianych wyżej podstawionych azetydynonów o wzorze (II) oraz aktywatora dla receptora PPAR - fenofibratu. Odpowiednie środki modyfikujące krew obejmują środki przeciwkrzepliwe (argatroban, biwalirudyna, sól sodowa dalteparyny, desyrudyna, dikumarol, sól sodowa liapolatu, mezylan nafamostatu, fenprokumon, sól sodowa tinzaparyny, sól sodowa warfaryny); środki przeciwzakrzepowe (chlorowodorek anagrelidu, biwalirudyna, cylostazol, sól sodowa dalteparyny, sól sodowa danaparoidu, chlorowodorek dazoksybenu, siarczan efegatranu, sól sodowa enoksaparyny, fluretofen, ifetroban, sól sodowa ifetrobanu, lamifiban, chlorowodorek lotrafibanu, napsagatran, octan orbofibanu, octan roksyfibanu, sybrafiban, sól sodowa tinzaparyny, trifenagrel, abcyksimab, zolimomab arytoks); antagoniści receptorów fibrynogenu (octan roksyfibanu, fradafiban, orbofiban, chlorowodorek lotrafibanu, tyrofiban, ksemilofiban, przeciwciało monoklonalne 7E3, sybrafiban); inhibitory płytek krwi (cylostazol, wodorosiarczan klopidogrelu, epoprostenol, sól sodowa epoprostenolu, chlorowodorek tiklopidyny, aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, idometacyna, mefenamat, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam, dipirydamol); inhibitory agregacji płytek krwi (akadezyna, beraprost, sól sodowa beraprostu, sól wapniowa cyprostenu, itazygrel, lifaryzyna, chlorowodorek lotrafibanu, octan orbofibanu oksagrelat, fradafiban, orbofiban, tirofiban, ksemilofiban); środki poprawiające krążenie (pentoksyfilina); inhibitory krzepnięcia związanego z lipoproteinami; inhibitory czynnika VIIa krzepnięcia krwi (4H-3,1-benzoksazyn-4-ony, 4H-3,1-benzoksazyno-4-tiony, chinazolin-4-ony, chinazolino-4-tiony, benzotiazyn-4-ony, analogi peptydów pochodne kwasu imidazolilo-boronowego peptydy pochodne TFPI, trifluorooctan {1-[3-(aminoiminometylo)benzylo]-2-okso-pirolidyn-3-(S)-ylo}amidu kwasu naftaleno-2-sulfonowego, {1-[3-(aminometylo)benzylo]-5-okso-pirolidyn-3-ylo}amid kwasu dibenzofuran-2-sulfonowego, trifluorooctan (1-[3-(aminoiminometylo)benzylo]-2-okso-pirolidyn-3-(S)-ylo}amidu kwasu tolueno-4-sulfonowego, trifluorooctan (1-[3-(aminoiminometylo)benzylo]-2-okso-pirolin-3-(S)-ylo}amidu kwasu 3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-sulfonowego; inhibitory czynnika Xa krzepnięcia krwi (dipodstawione pirazoliny, dipodstawione triazoliny, podstawione n-[(aminoiminometylo)fenylo]propyloamidy, podstawione
PL 208 110 B1 n-[(aminometylo)fenylo]propyloamidy, inhibitor szlaku przemian czynnika tkankowego (TFPI), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, heparynoidy, benzimidazoliny, benzoksazolinony, benzopiperazynony, indanony, dizasadowe pochodne kwasu (amidynoarylo)propanowego, amidynofenylopirolidyny, amidynofenylopiroliny, amidynofenyloizoksazolidyny, amidynoindole, amidynoazole, pochodne bisarylosulfonyloaminobenzamidu, peptydowy inhibitor(y) czynnika Xa krzepnięcia krwi.
Kompozycje według wynalazku, opisane kombinacje terapeutyczne lub sposoby mogą ponadto obejmować jeden lub więcej środków sercowo-naczyniowych, które są chemicznie różne od omawianego wyżej azetydynonu o wzorze (II) oraz aktywatora dla receptora PPAR - fenofibratu. Odpowiednie środki sercowo-naczyniowe obejmują blokery kanału wapniowego (maleinian klentiazemu, besylan amlodypiny, isradypina, nimodypina, felodypina, nilwadypina, nifedypina, chlorowodorek teludypiny, chlorowodorek diltiazemu, belfosdyl, chlorowodorek werapamilu, fostedyl); blokery adrenergiczne (chlorowodorek fenspirydu, chlorowodorek labetalolu, proroksan, chlorowodorek alfuzosyny, acebutolol, chlorowodorek acebutololu, chlorowodorek alprenololu, atenolol, chlorowodorek bunololu, chlorowodorek karteololu, chlorowodorek celiprololu, chlorowodorek cetamololu, chlorowodorek cykloprololu, chlorowodorek dekspropranololu, chlorowodorek diacetololu, chlorowodorek dilewalolu, chlorowodorek esmololu, chlorowodorek eksaprololu, siarczan flestololu, chlorowodorek labetalolu, chlorowodorek lewobetaksololu, chlorowodorek lewobunololu, chlorowodorek metalolu, metoprolol, winian metoprololu, nadolol, siarczan pamatololu, siarczan penbutololu, praktolol, chlorowodorek propranololu, chlorowodorek sotalolu, timolol, maleinian timololu, chlorowodorek tiprenololu, tolamolol, bisoprolol, fumaran bisoprololu, nebiwolol); stymulanty adrenergiczne; inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) (chlorowodorek benazeprylu, benazeprylat, kaptopryl, chlorowodorek delaprylu, sól sodowa fosynoprylu, libenzapryl, chlorowodorek moeksyprylu, pentopryl, perindopryl, chlorowodorek chinaprylu, chinaprylat, ramipryl, chlorowodorek spiraprylu, spiraprylat, teprotyd, maleinian enalaprylu, lizynopryl, sól wapniowa zofenoprylu, erbumina perindoprylu); środki przeciwnadciśnieniowe (altiazyd, benztiazyd, kaptopryl, karwedilol, sól sodowa chlorotiazydu, chlorowodorek klonidyny, cyklotiazyd, chlorowodorek delaprylu, chlorowodorek dilewalolu, mezylan doksazosyny, sól sodowa fosynoprylu, chlorowodorek guanfacyny, metylodopa, bursztynian metoprololu, chlorowodorek moeksyprylu, maleinian monatepilu, chlorowodorek pelanseryny, chlorowodorek fenoksybenzaminy, chlorowodorek prazosyny, prymidolol, chlorowodorek chinaprylu, chinaprylat, ramipryl, chlorowodorek terazosyny, kandesartan, kandesartan cileksetyl, telmisartan, besylan amlodypiny, maleinian amlodypiny, chlorowodorek bewantololu); antagoniści receptora angiotensyny II (kandesartan, irbesartan, losartanu sól potasowa, kandesartan cileksetyl, telmisartan); środki przeciwdusznicowe (besylan amlodypiny, maleinian amlodypiny, chlorowodorek betaksololu, chlorowodorek bewantololu, chlorowodorek butoprozyny, karwedilol, maleinian cynepazetu, bursztynian metoprololu, molsydomina, maleinian monatepilu, prymidolol, chlorowodorek ranolazyny, tosyfen, chlorowodorek werapamilu); środki rozszerzające naczynia wieńcowe (fostedyl, chlorowodorek azaklorzyny, chlorowodorek chromonaru, klonitrat, chlorowodorek diltiazemu, dipirydamol, droprenilamina, tetraazotan erytrytu, diazotan izosorbidu, monoazotan izosorbidu, lidoflazyna, chlorowodorek mioflazyny, miksydyna, molsydomina, nikorandyl, nifedypina, nisoldypina, nitrogliceryna, chlorowodorek oksyprenololu, pentrinitrol, maleinian perheksyliny, prenylamina, azotan propatylu, chlorowodorek terodyliny, tolamolol, werapamil); środki moczopędne kombinacja hydrochlorotiazydu i spironolaktonu oraz kombinacja hydrochlorotiazydu i triamterenu).
Kompozycje według wynalazku, opisane kombinacje terapeutyczne lub sposoby mogą ponadto obejmować jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych do zmniejszania poziomów glukozy we krwi u czł owieka. Przydatne leki przeciwcukrzycowe obejmuj ą leki zmniejszają ce przyjmowaną energi ę lub tłumiące apetyt, leki zwiększające wydatek energii, oraz środki ograniczające dostępność składników odżywczych. Przydatne leki przeciwcukrzycowe obejmują sulfonylomocznik (jak acetoheksamid, chloropropamid, gliamilid, gliklazyd, glimepiryd, glipizyd, gliburyd, glibenklamid, tolazamid, i tolbutamid), meglitynid (jak repaglinid i nateglinid), biguanid (jak metformina i buformina), inhibitor alfa-glukozydazy (jak akarboza, miglitol, kamigliboza, i wogliboza), pewne peptydy (jak amlintyd, pramlintyd, eksendyna, i peptydy agonistyczne do GLP-1), oraz insulinę do podawania doustnego lub kompozycję insuliny do jej dostarczania przezjelitowego.
Ogólnie, całkowite dawkowanie wyżej opisanych leków przeciwcukrzycowych może być w zakresie od 0,1 do 1000 mg/dzień, w dawce pojedynczej, lub 2-4 dawkach podzielonych.
Mieszaniny dowolnych spośród opisanych wyżej środków farmakologicznych lub terapeutycznych mogą być stosowane w kompozycjach według wynalazku i opisanych kombinacjach terapeutycznych.
PL 208 110 B1
Kompozycje według wynalazku i opisane kombinacje terapeutyczne mogą być podawane ssakowi, któremu potrzeba takiego leczenia, w ilości terapeutycznie skutecznej do leczenia jednego lub więcej stanów, na przykład stanów naczyniowych, jak miażdżyca tętnic, hiperlipidemii (w tym hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, sitosterolemii), zapalenia naczyniowego, udaru, cukrzycy, otyłości, i/lub zmniejszenia poziomu sterolu(i) w osoczu. Kompozycje mogą być podawane przy użyciu dowolnych przydatnych środków, które powodują kontakt tych związków z miejscem działania w organizmie, na przykład w osoczu, wątrobie lub jelicie cienkim ssaka lub człowieka.
Dzienne dawki rozmaitych kompozycji i kombinacji terapeutycznych opisanych powyżej mogą być podawane pacjentowi w dawce pojedynczej, lub w wielu dawkach podzielonych, zależnie od potrzeb. Dawki podzielone mogą być podawane np. 2 do 6 razy na dzień. Można stosować dawkowanie o przedłuż onym uwalnianiu. Kiedy aktywator dla receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomów - fenofibrat, i inhibitor wchłaniania sterolu o wzorze (II) podaje się w oddzielnych postaciach dawkowania, to liczba dawek każdego składnika podawanego na dzień niekoniecznie musi być taka sama, np. jeden komponent może mieć dłuższy okres aktywności więc będzie trzeba podawać go mniej często.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku i opisane kombinacje terapeutyczne mogą ponadto obejmować jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, jedną lub więcej zaróbek, i/lub jeden lub więcej dodatków. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują substancje stałe i/lub ciecze, jak etanol, gliceryna, woda i tym podobne. Ilość nośnika w kompozycji terapeutycznej może być w zakresie od 5 do 99% wagowych, liczone na całkowitą wagę kompozycji lub kombinacji. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki i dodatki obejmują nietoksyczne zgodne wypełniacze, środki wiążące, jak skrobia, środki powodujące rozpad, bufory, konserwanty, przeciwutleniacze, środki poślizgowe, środki zapachowe, środki zagęszczające, środki barwiące, emulgatory i tym podobne. Ilość zaróbki lub dodatku może być w zakresie od 0,1 do 90% wagowych, liczone na całkowitą wagę kompozycji lub kombinacji. Specjalista powinien zrozumieć, że ilość nośnika(ów), zaróbek i dodatków (jeśli są obecne) moż e się zmieniać .
Kompozycje według wynalazku mogą być podawane w dowolnej konwencjonalnej postaci dawkowania, korzystnie w doustnej postaci dawkowania, jak kapsułka, tabletka, proszek, opłatek, zawiesina lub roztwór. Preparaty i kompozycje farmaceutyczne mogą być wytwarzane z użyciem konwencjonalnych farmaceutycznie dopuszczalnych i konwencjonalnych technik. Kilka przykładów wytwarzania preparatów dawkowania podano niżej.
Poniższe preparaty stanowią przykłady niektórych postaci dawkowania kompozycji według wynalazku. W każdym preparacie określenie Związek aktywny I oznacza związek azetydynonowy o wzorze (II) opisany powyżej, lub izomery co najmniej jednego związku azetydynonowego o wzorze (II) albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty co najmniej jednego związku azetydynonowego o wzorze (II) lub izomery co najmniej jednego związku azetydynonowego o wzorze (II), zaś określenie Związek aktywny II oznacza aktywator PPAR - fenofibrat - opisany powyżej.
P r z y k ł a d
Tabletki
Nr | Składnik | mg/tabletkę |
1 | Związek aktywny I | 10 |
2 | Laktoza, monohydrat NF | 55 |
3 | Celuloza mikrokrystaliczna NF | 20 |
4 | Powidon (K29-32) USP | 4 |
5 | Kroskarmeloza, sól sodowa NF | 8 |
6 | Laurylosiarczan sodu | 2 |
7 | Stearynian magnezu NF | 1 |
Razem | 100 |
W niniejszym wynalazku opisaną wyż ej tabletkę moż na podawać wspólnie z tabletką , kapsułk ą, itp. zawierającą dawkę związku aktywnego II, na przykład kapsułką TRICOR®, jak opisano powyżej.
PL 208 110 B1
Sposób wytwarzania
Składnik nr 4 miesza się z oczyszczoną wodą w odpowiedniej mieszarce, otrzymując roztwór wiążący. W aparacie ze złożem fluidalnym na składniki 1, 2, 6 i część składnika 5 rozpyla się roztwór wiążący, a następnie wodę, w celu granulowania składników. Fluidyzację kontynuuje się do wysuszenia wilgotnych granulek. Wysuszone granulki przesiewa się i miesza ze składnikiem nr 3 i resztą składnika nr 5. Dodaje się składnik nr 7 i miesza. Mieszaninę zgniata się do właściwej wielkości i wagi na odpowiedniej tabletkarce.
Do wspólnego podawania w osobnych tabletkach, lub kapsułkach, reprezentatywne preparaty zawierające inhibitor wchłaniania cholesterolu, jak omawiane wyżej są znane w stanie techniki i reprezentatywne preparaty zawierające aktywator dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu, jak omawiane wyżej są znane w stanie techniki.
Dla leczenia stanów jak omówione powyżej, jak zmniejszenie stężeń lub poziomów steroli (zwłaszcza cholesterolu) w osoczu przez działanie kombinacją składników aktywnych, w której składniki aktywne mogą być podawane oddzielnie, możliwe jest połączenie oddzielnych kompozycji farmaceutycznych w postaci zestawu. To znaczy, że rozważa się zestaw, w którym połączone są dwie oddzielne jednostki: kompozycja farmaceutyczna obejmująca co najmniej jeden aktywator dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu - fenofibrat, i oddzielna kompozycja farmaceutyczna obejmująca inhibitor wchłaniania sterolu o wzorze (II), jak opisane powyżej. Zestaw będzie korzystnie zawierać wskazówki dotyczące podawania oddzielnych składników. Postać zestawu jest szczególnie korzystna, gdy oddzielne składniki muszą być podawane w różnych postaciach dawkowania (np., doustnej i pozajelitowej), albo gdy podaje się je w różnych odstępach czasowych.
Kompozycje według wynalazku i opisane kombinacje terapeutyczne mogą hamować wchłanianie jelitowe cholesterolu u ssaków, jak pokazano w poniższym Przykładzie, i mogą być przydatne do leczenia i/lub zapobiegania stanom, np. stanom naczyniowym, jak miażdżyca tętnic, hipercholesterolemia i sitosterolemia, udarowi, otyłości, i do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu u ssaków, w szczególności u ssaków.
W innym wykonaniu, kompozycje według wynalazku i opisane kombinacje terapeutyczne mogą hamować wchłanianie steroli lub zmniejszać stężenie w osoczu co najmniej jednego sterolu wybranego z grupy składającej się z fitosteroli (jak sitosterol, kampesterol, stigmasterol i awenosterol), 5a-stanoli (jak cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol), cholesterol i ich mieszaniny. Stężenie w osoczu można zmniejszyć przez podawanie ssakowi, któremu potrzeba takiego leczenia, skutecznej ilości co najmniej jednej kompozycji terapeutycznej lub kombinacji terapeutycznej obejmującej co najmniej jeden aktywator PPAR i co najmniej jeden inhibitor wchłaniania steroli jak opisane powyżej. Zmniejszenie stężenia steroli w osoczu i/lub tkankach może sięgać od 1 do 70%, a korzystnie 10 do 50%. Sposoby mierzenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy krwi i całkowitego stężenia cholesterolu LDL są znane specjalistom, i np. obejmują sposoby ujawnione na stronie 11 publikacji WO 99/38498. Sposoby oznaczania poziomów innych steroli w surowicy są ujawnione w publikacji H. Gylling i in., Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. O ile nie podano inaczej, wszystkie części i procenty w poniższych przykładach, jak również w opisie, są wyrażone wagowo.
P r z y k ł a d y
Wytwarzanie związku o wzorze (II)
Etap 1): Do roztworu (S)-4-fenylo-2-oksazolidynonu (41 g, 0,25 mola) w CH2CI2 (200 ml) dodano 4-dimetyloaminopirydynę (2,5 g, 0,02 mola) i trietyloaminę (84,7 ml, 0,61 mola) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C. 4-(Chloroformylo)maślan metylu (50 g, 0,3 mola) dodano kroplami jako roztwór w CH2CI2 (375 ml) w ciągu 1 h, i reakcję zostawiono do ogrzania do 22°C. Po upływie 17 h dodano wodę i H2SO4 (2N, 100 ml), warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto kolejno NaOH (10%), NaCl (nasyconym roztworem) i wodą. Warstwę organiczną osuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując półkrystaliczny produkt.
Etap 2): Do roztworu TiCl4 (18,2 ml, 0,165 mola) w CH2CI2 (600 ml) w 0°C dodano izopropanolan tytanu (16,5 ml, 0,055 mola). Po upływie 15 minut dodano produkt z etapu 1 (49,0 g, 0,17 mola) jako roztwór w CH2CI2 (100 ml). Po upływie 5 minut dodano diizopropyloetyloaminę (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mola) i mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 h, następnie ochłodzono do -20°C, i dodano
4-benzyloksybenzylidyno(4-fluoro)anilinę (114,3 g, 0,37 mola) jako stałą substancję. Mieszaninę mieszano energicznie przez 4 h w -20°C, po czym kroplami dodano kwas octowy jako roztwór w CH2CI2
PL 208 110 B1 w ciągu 15 minut, mieszaninę zostawiono do ogrzania do 0°C, i dodano H2SO4 (2N roztwór). Następnie mieszaninę mieszano przez dodatkową 1 h, rozdzielono warstwy, przemyto wodą, oddzielono i warstwę organiczną osuszono. Surowy produkt krystalizowano z etanolu/wody, otrzymując czysty związek pośredni.
Etap 3): Do roztworu produktu z etapu 2 (8,9 g, 14,9 mmola) w toluenie (100 ml) w 50°C dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po upływie 0,5 h dodano stały TBAF (0,39 g, 1,5 mmola) i mieszaninę mieszano w 50°C przez dodatkowe 3 h. Następnie mieszaninę ochłodzono do 22°C i dodano CH3OH (10 ml). Potem mieszaninę przemyto HCl (1N roztwór), NaHCO3 (1N roztwór) i NaCl (roztwór nasycony), i warstwę organiczną osuszono nad MgSO4.
Etap 4): Do roztworu produktu z etapu 3 (0,94 g, 2,2 mmola) w CH3OH (3 ml) dodano wodę (1 ml) i LiOH^H2O (102 mg, 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 22°C przez 1 h, po czym dodano dodatkowy LiOH^H2O (54 mg, 1,3 mmol). Po upływie łącznie 2 h dodano HCl (1N) i EtOAc, warstwy rozdzielono, warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu otrzymanego produktu (0,91 g, 2,2 mmola) w CH2CI2 w 22°C dodano ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmola) i mieszaninę mieszano przez 16 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap 5): Do silnie mieszanej zawiesiny chlorku 4-fluorofenylocynku (4,4 mmola) wytworzonej z bromku 4-fluorofenylomagnezowego (1M w THF, 4,4 ml, 4,4 mmola) i ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmola) w 4°C, dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,25 g, 0,21 mmola), a następnie produkt z etapu 4 (0,94 g, 2,2 mmola) jako roztwór w THF (2 ml). Reakcję mieszano przez 1 h w 0°C, a następnie przez 0,5h w 22°C. Dodano HCl (1N roztwór, 5 ml) i mieszaninę ekstrahowano przy użyciu EtOAc. Warstwę organiczną zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując 1-(4-fluorofenylo)-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-3(R)-(3-okso-3-fenylopropylo)-2-azetydynon: HRMS dla C24H19F2NO3 obliczono = 408,1429, znaleziono 408,1411.
Etap 6): Do produktu z etapu 5 (0,95 g, 1,91 mmola) w THF (3 ml) dodano (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo-[1,2-c][1,3,2]oksazaborol (120 mg, 0,43 mmola) i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Po upływie 5 minut dodano kroplami kompleks borowodorku-dimetylosulfotlenku (2M w THF, 0,85 ml, 1,7 mmola) w ciągu 0,5 h. Po upływie łącznie 1,5 h dodano CH3OH, następnie HCl (1N roztwór) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano z EtOAc, otrzymując 1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-[4-(fenylometoksy)fenylo]-2-azetydynon (związek 6A-1) jako olej. 1H w CDCI3 d H3 = 4,68. J=2,3Hz. CI (M+H) 500.
Zastosowanie (S)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo-[1,2-c][1,3,2]oksazaborolu daje odpowiedni 3(R)-hydroksypropyloazetydynon (związek 6B-1). 1H w CDCI3 d H3 = 4,69. J = 2,3Hz. CI (M+H) 500.
Do roztworu związku 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmola) w etanolu (2 ml) dodano 10% Pd/C (0,03 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem (413,7 kPa - 60 psi) gazowego H2 przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując związek 6A. T.t. 164-166°C; CI (M+H) 410. [a]D25=-28,1° (c 3, CH3OH). Analiza elementarna dla C24H21F2NO3 obliczono: C 70,41; H 5,17; N 3,42; znaleziono C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Podobnie traktuje się związek 6B-1, otrzymując związek 6B. T.t. 129,5-132,5°C; CI (M+H) 410. Analiza elementarna dla C24H21F2NO3 obliczono: C 70,41; H 5,17; N 3,42; znaleziono C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Etap 6': (alternatywa): Do roztworu produktu z etapu 5 (0,14 g, 0,3 mmola) w etanolu (2 ml) dodano 10% Pd/C (0,03 g) i reakcję mieszano pod ciśnieniem (413,7 kPa - 60 psi) gazowego H2 przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując mieszaninę 1:1 związków 6A i 6B.
Ocena in vivo
W badaniu równoległych grup z doborem losowym, niejawnym dla oceniających, z placebo jako próbą porównawczą, 32 zdrowych ludzi z hipercholesterolemią (LDL-C > 130 mg/dL w badaniu przesiewowym) ustabilizowanych i utrzymywanych na diecie etapu I narodowego programu edukacji cholesterolowej (NCEP) przydzielono losowo do jednej z następujących czterech grup leczenia:
Leczenie A - placebo podawane doustnie jako 1 dawka na dzień,
Leczenie B - 10 mg związku II podawane doustnie jako 1 dawka na dzień,
Leczenie C - 200 mg mocno rozdrobnionego fenofibratu LIPANTHYL® (dostępnego z Labortoire Fournier, Francja) podawane doustnie jako 1 dawka na dzień, lub
Leczenie D - 200 mg mocno rozdrobnionego fenofibratu LIPANTHYL® plus 10 mg związku II podawane doustnie jako 1 dawka na dzień co rano przez 14 dni.
PL 208 110 B1
Poziom lipidów w surowicy oceniano przed podaniem dawki (po co najmniej dziesięciogodzinnym głodzeniu) dnia 1 (punkt odniesienia), dnia 7 i dnia 14. Wyniki: Średnia (S.E.) procentowa (%) zmiana na 14 dzień poziomu lipidów w surowicy (n = 8) od punktu odniesienia jest pokazana w Tabeli 1 niżej:
T a b e l a 1
Leczenie | Cholesterol LDL-C | Cholesterol całkowity | Cholesterol HDL | Triglicerydy |
A | -10,1(4,9) | -8,38(4,0) | -14,1(2,2) | 19,1(13,9) |
B | -22,3(5,7) | -19,6(4,0) | -13,3(4,4) | -4,57(12,8) |
C | -13,5(3,1) | -13,0(2,4) | -6,1(3,6) | 0,28(11,4) |
D | -36,3(3,5) | -27,8(1,7) | -1,97(4,7) | -32,4(4,5) |
Równoczesne podawanie 10 mg związku II i 200 mg fenofibratu (Leczenie D) było dobrze tolerowane i spowodowało znaczące (p<0,03) zmniejszenie poziomów LDL-C w porównaniu z samym lekiem, lub placebo. W tym badaniu pacjentów hospitalizowano, gdzie aktywność fizyczna pacjentów była ograniczona, w ogólności stężenia cholesterolu HDL miały tendencję malejącą, a triglicerydy miały tendencję rosnącą. Grupa otrzymująca Leczenie D miała najmniejszy spadek poziomu cholesterolu HDL-C i największy spadek poziomu triglicerydów.
Claims (3)
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje:
(a) fenofibrat; i (b) inhibitor absorpcji sterolu o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto obejmuje co najmniej jeden inhibitor reduktazy HMG CoA wybrany z grupy składającej się z simwastatyny, atorwastatyny albo rosuwastatyny.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że co najmniej jeden inhibitor reduktazy HMG CoA stanowi simwastatyna.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26439601P | 2001-01-26 | 2001-01-26 | |
US32383901P | 2001-09-21 | 2001-09-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL368653A1 PL368653A1 (pl) | 2005-04-04 |
PL208110B1 true PL208110B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=26950511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL368653A PL208110B1 (pl) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20020151536A1 (pl) |
EP (2) | EP1353696B1 (pl) |
JP (4) | JP4777602B2 (pl) |
KR (1) | KR100596257B1 (pl) |
CN (1) | CN100509058C (pl) |
AR (2) | AR033855A1 (pl) |
AT (2) | ATE348649T1 (pl) |
AU (1) | AU2002247019C1 (pl) |
BR (1) | BR0206654A (pl) |
CA (3) | CA2434682C (pl) |
CL (1) | CL2004001174A1 (pl) |
CY (2) | CY1108000T1 (pl) |
CZ (2) | CZ309209B6 (pl) |
DE (2) | DE60222773T2 (pl) |
DK (2) | DK1353696T3 (pl) |
EC (1) | ECSP11004702A (pl) |
ES (2) | ES2290562T3 (pl) |
HK (2) | HK1063607A1 (pl) |
HU (2) | HU230253B1 (pl) |
IL (3) | IL156445A0 (pl) |
ME (1) | MEP27808A (pl) |
MX (1) | MXPA03006725A (pl) |
NO (1) | NO331512B1 (pl) |
NZ (1) | NZ525921A (pl) |
PL (1) | PL208110B1 (pl) |
PT (2) | PT1353696E (pl) |
RS (2) | RS51449B (pl) |
RU (1) | RU2356550C2 (pl) |
SI (2) | SI1353696T1 (pl) |
SK (2) | SK288217B6 (pl) |
TW (1) | TWI337083B (pl) |
WO (1) | WO2002058732A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200305693B (pl) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60221798T2 (de) * | 2001-01-26 | 2008-06-05 | Schering Corp. | Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
US20020183305A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
EP1429756B1 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
CA2459926A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Screening and selection methods for statin drug combinations |
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
WO2004028470A2 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation |
MXPA05006513A (es) * | 2002-12-16 | 2005-09-08 | Kissei Pharmaceutical | Farmaco solido para uso oral. |
WO2004069193A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Thomas Jefferson University | Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake |
US7208486B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
JP2005015434A (ja) * | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
WO2005046662A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Jj Pharma, Inc. | Hdl-boosting combination therapy complexes |
US7871998B2 (en) | 2003-12-23 | 2011-01-18 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
WO2005069900A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Merck & Co., Inc. | Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof |
US20070116645A1 (en) * | 2004-02-03 | 2007-05-24 | Steven Farber | Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake |
US7803838B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
CN1759834B (zh) * | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
MY148538A (en) | 2005-06-22 | 2013-04-30 | Astrazeneca Ab | Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
EP1741427A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
BRPI0612908A2 (pt) * | 2005-07-18 | 2010-12-07 | Reliant Phamaceuticals Inc | composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas |
EP1986489A2 (en) * | 2006-02-24 | 2008-11-05 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20070275052A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors |
US20070299017A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Kanter Mitchell M | Compositions for lowering blood serum cholesterol and use in foods, beverages, and health supplements |
US20080033019A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-07 | Duke University | Cholesterol lowering drug combination |
US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
EP2431043A1 (en) * | 2007-05-23 | 2012-03-21 | Amcol International Corporation | Cholesterol-interacting layered phyllosilicates for suppressing gastrointestinal cholesterol absorption |
EP2965752A1 (en) | 2007-12-10 | 2016-01-13 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe |
EP2168573A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
TWI522109B (zh) * | 2009-01-26 | 2016-02-21 | 臺北醫學大學 | 蕨素化合物用於治療糖尿病及肥胖之用途 |
ES2382773T3 (es) | 2009-03-13 | 2012-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Composiciones de ezetimiba |
US9388440B2 (en) | 2009-04-01 | 2016-07-12 | Mylan Laboratories Limited | Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe |
TR200904500A2 (tr) | 2009-06-10 | 2009-10-21 | Öner Levent | Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları. |
JP6238460B2 (ja) | 2012-09-27 | 2017-11-29 | 興和株式会社 | 脂質異常症治療剤 |
KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
CN104337785A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-02-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种含有依折麦布的口腔崩解片及其制备方法 |
CN105213340A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-06 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种依折麦布片及其制备方法 |
JP2017210455A (ja) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | ニプロ株式会社 | エゼチミブ含有医薬組成物 |
CN106310173A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-01-11 | 厦门三川利生物科技有限公司 | 含过氧化物酶体增殖物激活受体多维果酸醇及其制备方法 |
US20180338922A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Esperion Therapeutics, Inc. | Fixed dose formulations |
EP3437636A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-06 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
CN109718215A (zh) * | 2017-10-30 | 2019-05-07 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 一种依折麦布片 |
KR101983298B1 (ko) * | 2018-06-11 | 2019-05-29 | 연세대학교 산학협력단 | 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (174)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1286A (en) * | 1839-08-13 | Richard else | ||
US2809194A (en) * | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
US3108097A (en) * | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
NL108640C (pl) * | 1958-05-07 | |||
NL127065C (pl) * | 1964-04-22 | |||
NL137318C (pl) * | 1964-06-09 | |||
US3716583A (en) * | 1969-04-16 | 1973-02-13 | Sumitomo Chemical Co | Phenoxy carboxylic acid derivative |
US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
US4148923A (en) * | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
US3948973A (en) * | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
JPS5195049A (en) * | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
US4179515A (en) * | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
US4075000A (en) * | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
US4576753A (en) * | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4472309A (en) * | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4304718A (en) * | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4166907A (en) * | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
US4144232A (en) * | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
IT1157365B (it) * | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
US4250191A (en) * | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4260743A (en) * | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US4500456A (en) * | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
US4784734A (en) * | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
US4443372A (en) * | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4534786A (en) * | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4595532A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
US4675399A (en) * | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
US4614614A (en) * | 1983-03-28 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of optically active azetidinones |
WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4633017A (en) * | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4576748A (en) * | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
US4620867A (en) * | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US4642903A (en) * | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
DE3787815T2 (de) * | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
FR2598146B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
DE3621861A1 (de) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
FR2602423B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
US4814354A (en) * | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
ZA879415B (en) * | 1986-12-15 | 1989-08-30 | Lilly Co Eli | Antibiotic a10255 complex and factors,microorganisms,process and production therefor |
US5229362A (en) * | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
JPS63156788A (ja) * | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
US5110730A (en) * | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
EP0288973B1 (en) * | 1987-04-28 | 1993-01-13 | Fujisawa Astra Ltd. | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition |
US5106833A (en) * | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
US5091525A (en) * | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
US4834846A (en) * | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
US5385885A (en) * | 1988-01-15 | 1995-01-31 | Gasic; Gregory P. | Inhibition of smooth muscle cell proliferation by antistasin and tick anticoagulant peptide |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
DE3807895A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
GB8813012D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
FR2634376B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
CA1340977C (en) * | 1988-11-15 | 2000-04-25 | Monty Krieger | Scavenger receptor protein and antibody thereto |
US5112616A (en) * | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
FR2640621B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
JPH03108490A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼa↓2阻害物質 |
US5021461A (en) * | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
US5219574A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
US5223264A (en) * | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5188825A (en) * | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
US5190970A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | (1′r,3s)―3―(1′―ヒドロキシエチル)―アゼチジン―2―オン又はその誘導体の製造法 |
IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
CZ14294A3 (en) | 1991-07-23 | 1994-07-13 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof |
US5162117A (en) * | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
US5278176A (en) * | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
US5412092A (en) * | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
CA2166891C (en) * | 1993-07-09 | 2001-07-03 | Sang K. Wong | Method for making freeze dried drug dosage forms |
JP2840452B2 (ja) * | 1993-07-09 | 1998-12-24 | シェリング・コーポレーション | アゼチジノンの合成方法 |
US5622719A (en) * | 1993-09-10 | 1997-04-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5595761A (en) * | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
JPH10501811A (ja) * | 1994-06-20 | 1998-02-17 | シェーリング コーポレイション | 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物 |
US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
FR2730231B1 (fr) * | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
US5639475A (en) * | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
US5612378A (en) * | 1995-06-06 | 1997-03-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
FR2738817B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-10-17 | Adir | Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5618707A (en) * | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
AU7472896A (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
GB9606805D0 (en) * | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
JP2000508659A (ja) * | 1996-04-17 | 2000-07-11 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 心血管疾患関連の危険性を低減する組み合わせ療法 |
US5858409A (en) * | 1996-04-17 | 1999-01-12 | Fmc Corporation | Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals |
EP0914127B1 (en) * | 1996-05-24 | 2002-02-27 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
WO1997047209A1 (fr) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Amelioration du metabolisme lipidique |
US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
FR2761266B1 (fr) * | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
PT1493439E (pt) * | 1997-04-02 | 2012-01-10 | Brigham & Womens Hospital | Meio de avaliação do perfil de risco de um indivíduo para uma doença aterosclerótica |
ES2125198B1 (es) * | 1997-05-13 | 1999-11-16 | Vita Invest Sa | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
US5886191A (en) * | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof |
US5869098A (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
AR016827A1 (es) * | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
ATE266636T1 (de) * | 1997-09-09 | 2004-05-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren |
US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
US6027747A (en) * | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
US6008237A (en) * | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
US6180625B1 (en) * | 1998-03-24 | 2001-01-30 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
JP2002509924A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 第Xa因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類 |
CN1208326C (zh) * | 1998-04-23 | 2005-06-29 | 雷迪实验室有限公司 | 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物 |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
JP2002533411A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための組み合わせ |
US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
US6033656A (en) * | 1999-05-04 | 2000-03-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of preventing or alleviating mammalian obesity |
US6207699B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-03-27 | Richard Brian Rothman | Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving |
US6174665B1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-01-16 | Biex, Inc. | Hormone replacement therapy monitoring |
DK1175220T3 (da) * | 1999-12-08 | 2005-08-29 | Pharmacia Corp | Nanopartikulære eplerenonkompositioner |
US6191117B1 (en) * | 2000-07-10 | 2001-02-20 | Walter E. Kozachuk | Methods of producing weight loss and treatment of obesity |
US20020132855A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-09-19 | Nelson Edward B. | Use of acetaminophen to prevent and treat arteriosclerosis |
DE10042447A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
PE20020453A1 (es) * | 2000-09-27 | 2002-06-06 | Merck & Co Inc | Derivados del acido benzopirancarboxilico para el tratamiento de la diabetes y los trastornos de lipidos |
IL156548A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
ATE349425T1 (de) * | 2000-12-21 | 2007-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
CZ20032031A3 (cs) * | 2001-01-26 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
DE60221798T2 (de) * | 2001-01-26 | 2008-06-05 | Schering Corp. | Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
JP2004521124A (ja) * | 2001-02-09 | 2004-07-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病および脂質障害用の2−アリールオキシ−2−アリールアルカン酸類 |
WO2002072104A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy |
US7348334B2 (en) * | 2001-04-09 | 2008-03-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002081454A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE60216275T2 (de) * | 2001-05-25 | 2007-06-21 | Schering Corp. | Verwendung von mit azetidinon substituierten derivaten bei der behandlung der alzheimer-krankheit |
-
2002
- 2002-01-25 ES ES04000161T patent/ES2290562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 MX MXPA03006725A patent/MXPA03006725A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 EP EP02714773A patent/EP1353696B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AT AT02714773T patent/ATE348649T1/de active
- 2002-01-25 DK DK02714773T patent/DK1353696T3/da active
- 2002-01-25 ES ES02714773T patent/ES2274013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002434682A patent/CA2434682C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EP EP04000161A patent/EP1413331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 TW TW091101264A patent/TWI337083B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DE DE60222773T patent/DE60222773T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 RU RU2003126184/15A patent/RU2356550C2/ru active
- 2002-01-25 RS YUP-586/03A patent/RS51449B/sr unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100269A patent/AR033855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AU AU2002247019A patent/AU2002247019C1/en active Active
- 2002-01-25 JP JP2002559066A patent/JP4777602B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 HU HU1500186A patent/HU230253B1/hu unknown
- 2002-01-25 US US10/057,323 patent/US20020151536A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 BR BR0206654-8A patent/BR0206654A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 HU HU0303915A patent/HUP0303915A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AT AT04000161T patent/ATE374641T1/de active
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/002009 patent/WO2002058732A2/en active Application Filing
- 2002-01-25 IL IL15644502A patent/IL156445A0/xx unknown
- 2002-01-25 CZ CZ2010307A patent/CZ309209B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PT PT02714773T patent/PT1353696E/pt unknown
- 2002-01-25 NZ NZ525921A patent/NZ525921A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DK DK04000161T patent/DK1413331T3/da active
- 2002-01-25 CA CA2562982A patent/CA2562982C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 ME MEP-278/08A patent/MEP27808A/xx unknown
- 2002-01-25 CA CA002563051A patent/CA2563051A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 DE DE60216890T patent/DE60216890T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 PT PT04000161T patent/PT1413331E/pt unknown
- 2002-01-25 CN CNB028072081A patent/CN100509058C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 SK SK50001-2012A patent/SK288217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL368653A patent/PL208110B1/pl unknown
- 2002-01-25 SK SK948-2003A patent/SK287988B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SI SI200230471T patent/SI1353696T1/sl unknown
- 2002-01-25 KR KR1020037009749A patent/KR100596257B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-01-25 CZ CZ20032030A patent/CZ301871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SI SI200230630T patent/SI1413331T1/sl unknown
- 2002-01-25 RS RSP-2010/0015A patent/RS20100015A/sr unknown
- 2002-05-01 US US10/136,968 patent/US7030106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-15 IL IL156445A patent/IL156445A/en unknown
- 2003-07-23 ZA ZA2003/05693A patent/ZA200305693B/en unknown
- 2003-07-25 NO NO20033355A patent/NO331512B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 HK HK04106306A patent/HK1063607A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 HK HK03109220A patent/HK1056696A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401174A patent/CL2004001174A1/es unknown
- 2004-11-29 US US10/998,400 patent/US7612058B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-22 US US11/158,429 patent/US20060199793A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-20 CY CY20071100238T patent/CY1108000T1/el unknown
- 2007-05-28 JP JP2007141163A patent/JP4937836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-29 US US11/897,227 patent/US20080058306A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-12 JP JP2007293724A patent/JP2008088184A/ja active Pending
- 2007-11-28 AR ARP070105283A patent/AR064012A2/es unknown
- 2007-12-03 CY CY20071101535T patent/CY1107045T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-13 IL IL191417A patent/IL191417A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-02-09 EC EC2011004702A patent/ECSP11004702A/es unknown
-
2012
- 2012-01-31 JP JP2012018544A patent/JP2012087149A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1413331B1 (en) | Combinations of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator fenofibrate with sterol absorption inhibitor ezetimibe for vascular indications | |
AU2002247019B9 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
US20030119428A1 (en) | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors | |
EP1363668B1 (en) | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2002247019A1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
EP1429756B1 (en) | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors | |
PL205343B1 (pl) | Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu | |
US20030119796A1 (en) | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women | |
US20020183305A1 (en) | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
US20040214811A1 (en) | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors | |
EP1911462A2 (en) | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor | |
EP1864680A2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
NZ539190A (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |