JP4777602B2 - ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(ppar)活性化剤およびステロール吸収阻害剤の組合せおよび血管症状の処置 - Google Patents
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(ppar)活性化剤およびステロール吸収阻害剤の組合せおよび血管症状の処置 Download PDFInfo
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Description
本願は、米国仮特許出願第60/264,396号(2001年1月26日出願)および米国仮特許出願第60/323,839号(2001年9月21日出願)の優先権を主張しており、各々は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、例えば、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および他の血管状態に関連する状態のような血管状態および脂肪血症状態を処置するために、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)活性化剤およびある種のステロール吸収阻害剤を含有する組成物および処置併用に関する。
アテローム硬化型冠状動脈性心臓病(CHD)は、西洋社会において、死亡および血管罹患の主要な原因に相当している。アテローム硬化型冠状動脈性心臓病の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロールが挙げられる。225〜250mg/dlを超える全コレステロールレベルは、CHDの危険の著しい上昇に関連している。
1実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する:
(a)少なくとも1種のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤;および
(b)式(I)で表わされる少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式(I)の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(I)の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択され;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択されるが、但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6であり;そして、但し、pが0でありrが1の場合、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
Ar1は、R3−置換アリールであり;
Ar2は、R4−置換アリールであり;
Ar3は、R5−置換アリールであり;
YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択され;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oであり;
qは、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R3およびR4は、独立して、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールであり;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、スピロ基:
R1は、以下からなる群から選択され:
−(CH2)q−(ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成する場合、qはまた、0または1であり得る);
−(CH2)e−G−(CH2)r−(ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である);
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−(ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である);
R5は、以下から選択され:
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならず;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−の場合、aは、1でり;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−の場合、bは、1であり;但し、aが2または3の場合、複数のR6は、同一または異なり得;そして但し、bが2または3の場合、複数のR7は、同一または異なり得;そして
Qが結合である場合、R1はまた、以下から選択され得:
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択され;
R10およびR12は、独立して、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から選択され;
R11およびR13は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;tは、0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0〜4であり;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6であり;但し、pが0であり、そしてtが1の場合、m、sおよびnの合計は、1〜5であり;そして但し、pが0であり、そしてsが1の場合、m、tおよびnの合計は、1〜5であり;
vは、0または1であり;
jおよびkは、独立して、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5であり;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキ
ケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される1〜3個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にあり;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、R2は、定義したとおりであるか、または=Oまたは
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−であり;
R3およびR4は、独立して、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基からなる群から選択され;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14であり;
R9およびR17は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から選択される1〜3個の基であり;
R14およびR15は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールであり;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである。
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールであり;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールであり;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり;
XおよびYは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択され;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7であり;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールであるか;またはRおよびR1は、一緒になって、=Oであり;
qは、0または1であり;
rは、0、1または2であり;
mおよびnは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり;そして
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から選択される1〜5個の置換基である。
R2およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−である;またはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成する;
uおよびvは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1である;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1である;但し、vが2または3のとき、複数のR2は、同一または異なり得る;また、但し、uが2または3のとき、複数のR3は、同一または異なり得る;
R4は、以下から選択される:B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2〜C6アルケニレン)−;B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、別個に、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;またはT−(CH2)s−、ここで、Tは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;あるいは
R1およびR4は、一緒になって、
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
Wは、環炭素原子上の置換基について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリールオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、−S(O)0〜2R8、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;
R8およびR9は、別個に、Hまたは低級アルキルから選択される;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択される;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択される;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択される;
R15、R16およびR17は、別個に、H、およびWについて定義した基からなる群から選択される;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである;そして
R20およびR21は、別個に、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有している;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3である;
R1、R2およびR3は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択される;
R4は、
R5は、低級アルキルである;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の基である。
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31、それが結合する窒素およびR32は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換したピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位の環炭素と共にスピロ基
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R12は、以下である:
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;
但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;
また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;
但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、別個に、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から、別個に、選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から、別個に、選択される;
R32は、別個に、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31、それが結合する窒素およびR32は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換したピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、−(CH2)q−(ここで、qは、2〜6である)、または該アゼチジノンの3位の環炭素と共にスピロ基
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
Ar1はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る;
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
本発明の組成物および治療併用は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ(PPAR)用の少なくとも1種(1種またはそれ以上)の活性化剤を含有する。これらの活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターに対するアゴニストとして作用する。PPARの3種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタアルファ(PPARα)、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタガンマ(PPARγ)およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタデルタ(PPARδ)と命名されている。PPARδはまた、文献では、PPARβおよびNUC1とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプターを意味することに留意すべきである。
Ar1およびAr2は、別個に、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択される;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
RおよびR2は、別個に、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択される;
R1およびR3は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;
qは、0または1である;rは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0、1、2、3または4から選択されるが、但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6である;また、但し、pが0でありrが1のとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
(a)式AまたはBのラクトンを強酸で処理する工程:
(b)工程(a)の生成物を次式のイミンと反応させる工程:
c)この反応を酸でクエンチする工程;
d)必要に応じて、R’、R2’Ar10、Ar20およびAr30に由来の保護基を、存在するとき、除去する工程;そして
e)必要に応じて、R、R2、Ar1、Ar2およびAr3にあるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能化する工程。
Ar1は、R3−置換アリールである;
Ar2は、R4−置換アリールである;
Ar3は、R5−置換アリールである;
YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択される;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択される;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oである;
qは、1、2または3である;
pは、0、1、2、3または4である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R3およびR4は、別個に、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そしてR9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位の環炭素と共にスピロ基
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R5は、以下から選択される:
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR6は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR7は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR12は、別個に、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から選択される;
R11およびR13は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される1〜3個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、R2は、定義したとおりであるか、または=Oもしくは
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−である;
R3およびR4は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14である
R9およびR17は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から選択される1〜3個の基である;
R14およびR15は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアルキル置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールである;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルである;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである。
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R6およびR7は、それぞれ、エチレンであり、そしてR5は、
ここで、上記式(V)では:
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
XおよびYは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7である;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールである;あるいはRおよびR1は、一緒になって、=Oである;
qは、0または1である;
rは、0、1または2である;
mおよびnは、別個に、0、1、2、3、4または5である;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである;
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜5個の置換基である。
ここで、
R1は、
R2およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−である;あるいはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成する;
uおよびvは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0ではない;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1である;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1である;但し、vが2または3のとき、複数のR2は、同一または異なり得る;また、但し、uが2または3のとき、複数のR3は、同一または異なり得る;
R4は、以下から選択される:B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2〜C6アルケニレン)−;B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、別個に、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;あるいはT−(CH2)s−、ここで、Tは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;あるいは
R1およびR4は、一緒になって、基
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
Wは、環炭素原子上の置換基について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリールオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、S(O)0〜2R8、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;
R8およびR9は、別個に、Hまたは低級アルキルから選択される;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択される;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択される;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択される;
R15、R16およびR17は、別個に、H、およびWについて定義した基からなる群から選択される;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである;そして
R20およびR21は、別個に、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
ここで、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0〜2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF3、−CH=C(O)R12または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式IVについて定義したとおりである。Wが2個または3個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得る。
ここで、上記式(VII)では:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここで、pは、0、1または2である;
Bは、
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有している;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝鎖であり、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3である;
R1、R2およびR3は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択される;
R4は、
R5は、低級アルキルである;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の基である。
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換したピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、結合、またはアゼチジノンの3位の環炭素と共にスピロ基
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R12は、
R13およびR14は、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−である;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0ではない;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;
但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;そして
但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下であり得る:
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、またはR17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;
但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてR12は、
Ar1は、フェニルまたはR10−置換フェニルであり、ここで、R10は、ハロゲノである;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり、ここで、R11は、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレンである;Qは、このアゼチジノンの3位の環炭素と共に、以下の基を形成する:
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から選択され、
ここで、Wは、−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、またはTまたはT−(C1〜C6)アルキルであり、ここで、Tは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている。
1)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは−OHであり、そしてRおよびRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはRおよびRaは、それぞれ、OHであり、そしてRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、ここで、R30は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニルである;
2)Raは、−OH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)−アルコキシであり、Rbは、H、ハロゲノ、アジド、または(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、そしてRは、−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、Rbは、Hであり、そしてR30は、2−フルオロフェニルである;
3)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたは−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、T、または置換したT(これは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている)であり、特に、Rは、−OHであり、RaおよびRbは、−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、2−フリルである化合物;
4)R、RaおよびRbは、別個に、−OHまたはハロゲノである。好ましい化合物の3つのさらなるクラスでは、C1’アノマーオキシがβであり、C2’アノマーオキシがβであり、ここで、R基は、アルファである。GおよびG1は、好ましくは、以下から選択される:
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、別個に、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、別個に、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基から別個に選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、−(CH2)q−であり、ここで、qは、2〜6であるか、または、このアゼチジノンの3位の環炭素と共にスピロ基
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0ではない;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基からなる群から独立して選択される;
Ar1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る;
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
Ar1は、フェニルまたはR10−置換フェニルであり、ここで、R10は、ハロゲノである;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり、ここで、R11は、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
Qは、低級アルキル(すなわち、C−1〜C−2)であり、Q=C−2が好ましいか、またはQは、このアゼチジノンの3位の環炭素と共に、基:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から選択され、ここで、Wは、−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、またはTもしくはT−(C1〜C6)アルキルであり、ここで、Tは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている。
(a)9種の合成エストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−エストラジオール硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β−エストラジオール硫酸ナトリウム;これらは、Cenestinの商品名で、Duramed Pharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,OHから入手できる;
(b)エチニルエストラジオール(19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17−ジオール);これは、Estinylの商品名で、Schering Plough Corporation,Kenilworth,NJから入手できる;
(c)エステル化エストロゲン組合せ(例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム);これらは、Estratabの商品名でSolvayから入手でき、そして、Menestの商品名で、Monarch Pharmaceuticals,Bristol,TNから入手できる;
(d)エストロピペート(ピペラジンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン,3−(スルホオキシ)−エストロン硫酸);これは、Ogenの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手でき、そして、Ortho−Estの商品名で、Women First Health Care,Inc.,San Diego,CAから入手できる;および
(e)共役エストロゲン(17α−ジヒドロエクイリン、17α−エストラジオールおよび17β−ジヒドロエクイリン);これは、Premarinの商品名で、Wyeth−Ayerst Pharmaceuticals,Philadelphia,PAから入手できる。
(a)エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール半水和物)およびノルエチンドロン(17β−アセトキシ−19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン)の組合せ;これは、Activellaの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手できる;
(b)レボノルゲストレル(d(−)−13β−エチル−17α−エチニル−17β−ヒドロキシゲオン−4−エン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Alesseの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手でき、また、LevoraおよびTrivoraの商品名で、Watson Laboratories,Inc.,Corona,CAから入手でき、Nordetteの商品名で、Monarch Pharmaceuticalsから入手でき、そして、Triphasilの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる;
(c)エチノジオールジアセテート(19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3β,17−ジオールジアセテート)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Demulenの商品名で、G.D.Searle & Co.,Chicago,ILから入手でき、そして、Zoviaの商品名で、Watsonから入手できる;
(d)デソゲストレル(13−エチル−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−17−オール)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、DesogenおよびMircetteの商品名で、Organonから入手でき、そして、Ortho−Ceptの商品名で、Ortho−McNeil Pharmaceutical,Raritan,NJから入手できる;
(e)ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Estrostepおよびfemhrtの商品名で、Parke−Davis,Morris Plains,NJから入手でき、Microgestin、NeconおよびTri−Norinylの商品名で、Watsonから入手でき、ModiconおよびOrtho−Novumの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そしてOvconの商品名で、Warner Chilcott Laboratories,Rockaway,NJから入手できる;
(f)ノルゲストレル((±)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグ−4−エン−20−イン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、OvralおよびLo/Ovralの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手でき、そして、OgestrelおよびLow−Ogestrelの商品名で、Watsonから入手できる;
(g)ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール(3−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−17−オール)の組合せ;これは、BreviconおよびNorinylの商品名で、Watsonから入手できる;
(h)17β−エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール)および微粉ノルゲスチメート(17α−17−(アセチルオキシル)−13−エチル−18,19−ジノルプレグナ−4−エン−20−イン−3−オン−3−オキシム)の組合せ;これは、Ortho−Prefestの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;
(i)ノルゲスチメート(18,19−ジノル−17−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン,17−(アセチルオキシ)−13−エチル−,オキシム,(17(α)−(+)−)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Ortho CyclenおよびOrtho Tri−Cyclenの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;および
(j)共役エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム)およびメドロキシプロゲステロンアセテート(20−ジオン、17−(アセチルオキシ)−6−メチル−,(6(α))−プレグノ−4−エン−3)の組合せ;これは、PremphaseおよびPremproの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる。
(錠剤)
番号 成分 mg/錠剤
1 活性化合物I 10
2 ラクトース1水和物NF 55
3 微結晶セルロースNF 20
4 ポビドン(K29−32)USP 4
5 クロスカルメロースナトリウムNF 8
6 ラウリル硫酸ナトリウム 2
7 ステアリン酸マグネシウムNF 1
全量 100。
適当なミキサー中にて、品目No.4を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサにて、この結合剤溶液に次いで水を、品目1、2、6および品目5の一部に噴霧して、それらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、その湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を篩いにかけ、品目No.3および品目No.5の残りとブレンドする。品目No.7を加えて混合する。この混合物を、適当な錠剤機にて、適当な大きさおよび重量まで圧縮する。
(式(II)の化合物の調製)
工程1):(S)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(41g、0.25mol)のCH2Cl2(200ml)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.5g、0.02mol)およびトリエチルアミン(84.7ml、0.61mol)を加え、その反応混合物を0℃まで冷却した。CH2Cl2(375ml)の溶液として、1時間にわたって、メチル4−(クロロホルミル)ブチレート(50g、0.3mol)を滴下し、その反応物を、22℃まで暖めた。17時間後、水およびH2SO4(2N、100ml)を加え、相分離し、その有機層を、NaOH(10%)、NaCl(飽和)および水で順次洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
Mp 129〜132.5℃;Cl(M+H)410。C24H21F2NO3に対する元素分析計算値:C70.41;H5.17;N3.42;実測値C70.30;H5.14;N3.52。
無作為化し評価者が匿名で偽薬制御した平行群研究にて、32人の健康であるが高コレステロール血症のヒト(LDL−C≧130mg/dLにスクリーニングした)(NCEP Step I Dietで安定化し維持した)を、以下の4つの治療のうちの1つに無作為に割り当てた:
14日間にわたって、毎朝、
治療A−1日1用量として、偽薬を経口投与するか、
治療B−1日1用量として、10mgの化合物IIを経口投与するか、
治療C−1日1用量として、200mgのLIPANTHYL(登録商標)微粉化Fenofibrate(これは、Labortoire Fournier of Franceから入手できる)を経口投与するか、または
治療D−14日間にわたって毎朝、200mgのLIPANTHYL(登録商標)微粉化Fenofibrate+10mgの化合物IIを経口投与する。
Claims (6)
- 血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか、あるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低下させるための組成物であって、ここで、該血管状態は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症からなる群より選択され、以下の成分の治療有効量
(a)第一量の少なくとも1種のPPARα活性化剤であって、該PPARα活性化剤がフェノフィブラートである、PPARα活性化剤;
(b)第二量の以下の式(II):
(c)ラクトース1水和物;
(d)微結晶セルロース;
(e)ポビドン;
(f)クロスカルメロースナトリウム;
(g)ラウリル硫酸ナトリウム;および
(h)ステアリン酸マグネシウム、
を含む、組成物。 - 前記組成物が、さらに、少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 胆汁酸金属イオン封鎖剤、ニコチン酸またはその誘導体、CETP阻害剤、IBAT阻害剤、AcylCoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコールまたはその誘導体、低密度リポタンパク質レセプター活性化剤、ω3脂肪酸、水溶性天然繊維、植物ステロール、植物スタノール、および植物スタノールの脂肪酸エステルからなる群から選択される、少なくとも1種の脂質低下剤をさらに含有する、請求項1または2のいずれかに記載の組成物。
- 酸化防止剤、ビタミン、ホルモン補充療法組成物、肥満抑制薬、血液調整剤、式IIの化合物とは異なる心血管剤、および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の添加剤をさらに含有する、請求項1、2、または3のいずれかに記載の組成物。
- 血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか、あるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低下させるための組成物であって、ここで、該血管状態は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症からなる群より選択され、以下
(a)以下の式(II):
(b)ラクトース1水和物;
(c)微結晶セルロース;
(d)ポビドン;
(e)クロスカルメロースナトリウム;
(f)ラウリル硫酸ナトリウム;および
(g)ステアリン酸マグネシウム、
を含み、該組成物が、治療有効量のPPARα活性化剤との組み合わせで投与され、該PPARα活性化剤がフェノフィブラートである、組成物。 - 血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか、あるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低下させるための組成物であって、ここで、該血管状態は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症からなる群より選択され、以下
(a)10重量%の活性化合物I;
(b)55重量%のラクトース1水和物;
(c)20重量%の微結晶セルロースNF;
(d)4重量%のポビドン(K29−32)USP;
(e)8重量%のクロスカルメロースナトリウムNF;
(f)2重量%のラウリル硫酸ナトリウム;および
(g)1重量%のステアリン酸マグネシウム、
を含み、
ここで、該活性化合物Iが以下の式(II):
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