PT1493439E - Meio de avaliação do perfil de risco de um indivíduo para uma doença aterosclerótica - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "MEIO DE AVALIAÇÃO DO PERFIL DE RISCO DE UM INDIVÍDUO PARA UMA DOENÇA ATEROSCLERÓTICA"
Campo da Invenção
Esta invenção descreve a nova utilização de um teste de diagnóstico para determinar o risco de doenças ateroscleróticas, tais como enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral, particularmente entre indivíduos sem sinais ou sintomas de doença atual e entre não fumadores. Além disso, esta invenção descreve a nova utilização de um teste de diagnóstico para assistir os médicos na determinação de quais indivíduos em risco irão, preferencialmente, beneficiar-se de certos tratamentos concebidos para evitar primeiros ou recorrentes enfartes do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais ou para tratar transtornos cardiovasculares crónicos.
Antecedentes da Invenção
Apesar de significativas recomendações em terapêutica, a doença cardiovascular continua a ser a causa única mais comum de morbilidade e mortalidade no mundo desenvolvido. Desse modo, a prevenção das doenças cardiovasculares tais como o enfarte do miocárdio e o acidente vascular cerebral é uma área de grande importância na saúde pública. Atualmente foram descritos vários fatores de risco para transtornos cardiovasculares futuros e os mesmos são de ampla utilização clínica na detecção de indivíduos em alto risco. Estes testes de diagnóstico incluem avaliações dos níveis de colesterol total e HDL. No entanto, uma grande quantidade de transtornos cardiovasculares ocorrem em indivíduos com perfis de risco aparentemente baixos a moderados e a nossa capacidade de identificar estes doentes 2 é limitada. Além disso, dados acumulativos sugerem que os efeitos benéficos de certos tratamentos preventivos e terapêuticos para doentes em risco de sofrer transtornos cardiovasculares, ou os que os têm, diferem em magnitude entre diferentes grupos de doentes. No entanto, nesse momento, faltam dados que descrevam testes de diagnóstico para determinar se é previsível que certas terapêuticas possam ser mais ou menos eficazes.
Certos transtornos cardiovasculares, tais como o enfarte do miocárdio e o acidente vascular cerebral isquémico estão associados com a aterosclerose. 0 mecanismo da aterosclerose não é bem compreendido. Embora se teorize com a ideia de que a inflamação desempenha um papel no início e no progresso da aterosclerose, os dados clínicos não estabeleceram se a inflamação aumenta ou não, ou se os tratamentos com anti-inflamatórios diminuem o risco de transtornos cardiovasculares associados com a aterosclerose. A proteína C reativa é um marcador para a inflamação sistémica subjacente. Foram descritos níveis elevados de proteína C reativa entre doentes com isquemia aguda ou enfarte do miocárdio e estes preveem episódios de isquemia recorrente entre aqueles hospitalizados com angina instável. Além disso, a concentração plasmática da proteína C reativa está associada com o risco de enfarto do miocárdio entre doentes não saudáveis, tais como aqueles que sofrem de angina de peito sintomática. A concentração plasmática da proteína C reativa também está associada com a doença cardíaca coronária fatal, mas não com a não fatal, entre fumadores com múltiplos fatores de risco para a aterosclerose. No entanto, uma vez que os níveis de proteína C reativa aumentam a seguir à isquemia aguda e 3 estão diretamente relacionados com o consumo de cigarros, não existe a certeza de que as associações estatísticas observadas nesses estudos prévios de populações com doença aguda ou com alto risco são causais, são devidas a mudanças inflamatórias a curto prazo ou se são devidas a interrelações com outros fatores de risco, em particular, o tabagismo e a hiperlipidemia.
Sumário da Invenção
Esta invenção descreve novos testes de diagnósticos que determinam e utilizam a magnitude da inflamação sistémica. Estes novos testes incluem amplamente (1) a previsão de risco de transtornos ateroscleróticos futuros tais como enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral e doença arterial periférica; e (2) a determinação da probabilidade de que certos indivíduos irão beneficiar-se num grau maior ou menor da utilização de certos tratamentos concebidos para prevenir e/ou tratar os transtornos ateroscleróticos. Estes novos testes são baseados, em parte, nas seguintes constatações.
Constatou-se que níveis elevados de marcadores de inflamação sistémica são indicadores de transtornos cardiovasculares futuros. Por exemplo, elevados níveis dos marcadores de inflamação sistémica em indivíduos maior aparentemente saudáveis, não fumadores, são indicadores de um maior risco de enfarto do miocárdio. Como outro exemplo, ao contrário das sugestões da técnica anterior, os níveis elevados de marcadores de inflamação sistémica em fumadores que por tudo mais são saudáveis são indicadores de um maior risco de um enfarto do miocárdio não fatal. Como ainda outro exemplo, os níveis elevados de marcadores de inflamação sistémica são indicadores de uma probabilidade de um acidente vascular cerebral futuro. 4
Contatou-se também que se pode determinar a probabilidade de que certos indivíduos irão beneficiar-se num grau maior ou menor da utilização de certos agentes terapêuticos para reduzir o risco de um transtorno cardiovascular futuro, pelo nível de linha de base de inflamação sistémica num indivíduo.
Além disso, constatou-se que o valor indicativo dos marcadores de inflamação sistémica são independentes de outros indicadores e, por exemplo, são aditivos com fatores de risco derivados dos níveis de colesterol total e proporções de colesterol total/HDL. Desse modo, o nível dos marcadores de inflamação sistémica não simplesmente duplica aquele que é medido quando os níveis de colesterol são medidos.
Conforme mencionado anteriormente, estas constatações levaram a novos testes de diagnóstico.
Desse modo, de acordo com um aspecto da invenção, é proporcionado um método para avaliar a probabilidade de que um indivíduo aparentemente saudável, não fumador irá beneficiar-se de tratamento com um agente para reduzir o risco de um transtorno cardiovascular associado com uma doença aterosclerótica. 0 agente pode ser selecionado do grupo que consistem em agentes anti-inflamatórios e agentes antiplaquetários. Para praticar o método, é obtido um nível de proteína C reativa numa amostra de sangue tomada do indivíduo. Este nível em comparação com um valor de 1,75 mg/L de sangue é indicativo da probabilidade de que o indivíduo irá beneficiar-se do tratamento com o agente. 0 indivíduo pode então ser caracterizado em termos do 5 beneficio liquido que pode ser obtido por tratamento com o agente. Outro valor é de cerca de 2 mg/L de sangue.
Conforme mencionado anteriormente, a invenção é particularmente adaptada para determinar quais indivíduos irão preferencialmente beneficiar-se do tratamento com um agente para reduzir o risco nos indivíduos de um transtorno cardiovascular tal como um acidente vascular cerebral futuro ou um enfarte do miocárdio futuro, incluindo enfartes do miocárdio não fatais. A invenção permite também a seleção de populações de candidatos para ensaios clínicos e para o tratamento com fármacos candidatos, mediante a identificação, por exemplo, dos indivíduos mais prováveis de beneficiar-se de um novo tratamento ou de um tratamento conhecido com um perfil de alto risco de efeitos secundários adversos. Desse modo, a invenção proporciona informação para avaliar a probabilidade de benefício líquido de certos tratamentos para os doentes candidatos.
De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para caracterizar o perfil de risco de um indivíduo aparentemente saudável, não fumador, de desenvolver um transtorno cardiovascular associado com uma doença aterosclerótica. 0 método envolve obter um nível de proteína C reativa numa amostra de sangue tomada do indivíduo e o perfil de risco do indivíduo de desenvolver um transtorno cardiovascular associado com uma doença aterosclerótica então é caracterizado com base no referido nível de proteína C reativa em comparação com um valor de 1,75 mg/L de sangue. Numa forma de realização importante, o transtorno cardiovascular é um acidente vascular cerebral. Em outra forma de realização importante, o transtorno cardiovascular é o enfarte do miocárdio não fatal. Em outra 6 forma de realização, o transtorno cardiovascular é a doença arterial periférica.
Pode-se utilizar a proteína C reativa juntamente com uma fração de colesterol para caracterizar o perfil de risco de um indivíduo de desenvolver um transtorno cardiovascular futuro associado com uma doença aterosclerótica.
Podem ser proporcionados kits que compreendem uma embalagem que inclui um ensaio para a proteína C reativa e instruções, e opcionalmente materiais relacionados tais como gráficos de números ou cores, para correlacionar o nível de proteína C reativa, conforme determinado pelo ensaio, com um risco de desenvolver um transtorno cardiovascular futuro, ou com outros critérios do doente tais como descrito anteriormente. Em formas de realização importantes, os kits também incluem um ensaio para colesterol.
Estes e outros aspectos da invenção serão descritos em mais detalhes adiante em relação com a descrição pormenorizada da invenção. Os aspectos preferidos da invenção são também descritos nas reivindicações anexas 3 a 5.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 é um gráfico que demonstra o risco relativo do primeiro enfarto do miocárdio na população do estudo de acordo com o nível de linha de base de proteína C reativa. São apresentados dados para todos os indivíduos do estudo e/ou para os não fumadores. A Figura 2 é um gráfico que demonstra os riscos relativos de enfarte do miocárdio futuro associado com os tereis 7 superior, médio e inferior de colesterol total e proteína C reativa. A Figura 3 é um gráfico que demonstra os riscos relativos de enfarte do miocárdio futuro associado com os tereis superior, médio e inferior da proporção de colesterol total:colesterol HDL e proteína C reativa. A Figura 4 é um gráfico que demonstra os riscos relativos (e o intervalo de 95 por cento de confiança) do primeiro enfarto do miocárdio associado com cada quartil ascendente da proteína C reativa de linha de base, de acordo com o ano de acompanhamento do estudo. A Figura 5 é um gráfico que demonstra os riscos relativos do primeiro enfarto do miocárdio associado com os níveis de linha de base de proteína C reativa, estratificados por atribuição aleatorizada à terapêutica com aspirina ou placebo. As análises são limitadas a eventos que ocorrem antes da abertura do cego do componente da aspirina do Estudo de Saúde dos Médicos. A redução no risco de enfarte do miocárdio associado com a utilização de aspirina foi de 13,9 por cento no primeiro quartil (o mais baixo) de proteína C reativa, 33,4 por cento no segundo quartil, 46,3 por cento no terceiro quartil e 55,7 por cento no quarto quartil (o mais alto). A Figura 6 é um gráfico que demonstra os níveis de distribuição da proteína C reativa na população estudada no Exemplo 1.
A Figura 7 é um gráfico que demonstra a distribuição normal da curva de sino que ocorre quando os níveis de proteína C reativa da Fig. 5 são normalizados por transformação logarítmica.
Descrição Pormenorizada da Invenção A base principal para esta invenção é a evidência proveniente do Estudo de Saúde dos Médicos {Physicían's Health Study, PHS), um ensaio em larga escala, aleatorizado, duplo cego, controlado com placebo, de aspirina e beta-caroteno na prevenção primária da doença cardiovascular conduzido entre 22.000 homens aparentemente saudáveis. Nesse ensaio, constatou-se que o nível de linha de base de proteína C reativa, um marcador para inflamação sistémica subjacente, determina o risco futuro de enfarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, independentemente de uma grande série de fatores de risco lipídicos e não lipídicos. Especificamente, constatou-se que os indivíduos com os níveis de linha de base mais altos de proteína C reativa corriam um risco 3 vezes maior de desenvolver enfarto do miocárdio no futuro e um risco 2 vezes maior de desenvolver um acidente vascular cerebral no futuro (Fig. 1).
Além disso, em dados provenientes do Estudo de Saúde dos Médicos, o risco de enfarto do miocárdio futuro e acidente vascular cerebral associado com este marcador de inflamação parece ser aditivo àquele que poderia de outro modo ser determinado por avaliação usual de colesterol total e colesterol HDL. Nesse ensaio, o valor indicativo da proteína C reativa estava presente para não fumadores bem como para fumadores. Além disso, os dados provenientes desse ensaio indicam que a magnitude do benefício que os indivíduos aparentemente saudáveis podem esperar da aspirina profilática depende em grande medida do nível da proteína C reativa na linha de base. Além disso, estes 9 dados indicam que o beneficio de outros agentes terapêuticos utilizados na prevenção e no tratamento de transtornos ateroscleróticos pode diferir dependendo do nivel subjacente da proteína C reativa. Estes dados também levantam a possibilidade de que outros marcadores inflamatórios podem ter um papel importante na determinação do risco de enfarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Isto foi testado. Os dados provenientes desse estudo com relação a outro marcador de inflamação, nível plasmático da molécula de adesão celular solúvel S1CAM-1, indicam a capacidade de outros marcadores inflamatórios de preverem o risco aterosclerótico. A presente invenção num aspecto descreve a utilização da proteína C reativa para prever o risco de transtornos cardiovasculares associados com aterosclerose tais como enfarto do miocárdio e acidente vascular cerebral entre indivíduos sem evidência atual da doença. Desse modo, estes dados ampliam em grande medida as observações anteriores com relação à utilização de marcadores inflamatórios tais como a proteína C reativa para prever o risco entre populações de alto risco já identificadas (tais como os fumadores) ou entre doentes com isquemia sintomática tais como aqueles com angina de peito estável e instável. De facto, uma vez que os níveis de proteína C reativa e outros reagentes de fase aguda aumentam a seguir à isquemia aguda e estão diretamente relacionados com o consumo de cigarros, tem sido incerto se as associações estatísticas observadas em estudos anteriores de populações com doenças agudas ou de alto risco são casuais ou devem-se a mudanças inflamatórias de curto prazo ou a interrelações com outros fatores de risco, em particular o tabagismo e a hiperlipidemia. 10
Em acentuado contraste, os dados do Estudo de Saúde dos Médicos indicam pela primeira vez a utilidade de marcadores inflamatórios para prever o risco entre indivíduos atualmente saudáveis e os que pelo resto são de baixo risco, para prever tanto eventos não fatais como fatais, para prever o risco entre não fumadores e para prever o risco acima e para além daquele associado com a análise de colesterol total e colesterol HDL. Os dados provenientes do Estudo de Saúde dos Médicos também indicam pela primeira vez que a eficácia de intervenções concebidas para reduzir o risco de eventos ateroscleróticos tais como enfarto do miocárdio e acidente vascular cerebral difere em magnitude com base numa medida do grau de inflamação sistémica subjacente. A invenção será melhor compreendida com referência à seguinte explicação resumida dos termos. "Transtornos cardiovasculares associados com uma doença aterosclerótica" inclui enfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, angina de peito e doença arteriovascular periférica. Os transtornos cardiovasculares associados com uma doença aterosclerótica não incluem a trombose venosa. "Aparentemente saudável", conforme utilizado neste contexto, refere-se a indivíduos que não tiveram previamente um evento cardiovascular adverso tal como um enfarto do miocárdio (isto é, indivíduos que não correm um grande risco de um segundo evento cardiovascular adverso devido a um evento cardiovascular adverso primário). Os indivíduos aparentemente saudáveis também não exibem outros sintomas de doença. Em outras palavras, tais indivíduos, se examinados por um profissional médico, seriam caracterizados como saudáveis e livres de sintomas de doenças. 11 "Não fumador", conforme utilizado neste contexto, refere-se a um indivíduo que, no momento da avaliação não é um fumador. Isto inclui indivíduos que nunca foram fumadores bem como indivíduos que no passado fumaram mas que na atualidade já não fumam.
Os agentes para reduzir o risco de um transtorno cardiovascular incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em agentes anti-inflamatórios e agentes antiplaquetários.
Os agentes anti-inflamatórios incluem Alclofenac; Dipropionato de Alclometasona; Algestona Acetonide; Alfa Amilase; Amcinafal; Amcinafide; Amfenac Sódico; Cloridrato de Amiprilose; Anakinra; Anirolac; Anitrazafeno; Apazona; Balsalazide Dissódico; Bendazac; Benoxaprofeno; Cloridrato de Benzidamina; Bromelains; Broperamole; Budesonida; Carprofeno; Cicloprofeno; Cintazona; Cliprofeno; Propionato de Clobetasol; Butirato de Clobetasona; Clopirac; Propionato de Cloticasona; Acetato de Cormetasona; Cortodoxona; Deflazacort; Desonida; Desoximetasona; Dipropionato de Dexametasona; Diclofenac de Potássio; Diclofenac Sódico; Diacetato de Diflorasona; Diflumidone Sodium; Diflunisal; Difluprednate; Diftalona; Sulfóxido de Dimetilo; Drocinonida; Endrisona; Enlimomab; Enolicam Sódico; Epirizole; Etodolac; Etofenamato; Felbinac; Fenamole; Fenbufeno; Fenclofenac; Fenclorac; Fendosal; Fenpipalona; Fentiazac; Flazalona; Fluazacort; Ácido Flufenâmico; Flumizole; Acetato de Flunisolida; Flunixina; Flunixina Meglumina; Fluocortin Butílico; Acetato de Fluorometolona; Fluquazona; Flurbiprofeno; Fluretofeno; Propionato de Fluticasona; Furaprofeno; Furobufeno; Halcinonida; Propionato de Halobetasol; Acetato de 12
Halopredona; Ibufenac; Ibuprofeno; Ibuprofeno de Alumínio; Ibuprofeno Piconol; Ilonidap; Indometacina; Indometacina Sódica; Indoprofeno; Indoxole; Intrazole; Acetato de Isoflupredona; Isoxepac; Isoxicam; Ketoprofeno; Cloridrato de Lofemizole; Lormoxicam; Etabonato de Loteprednol; Meclofenamato Sódico; Ácido Meclofenâmico; Dibutirato de Meclorisona; Ácido Mefenâmico; Mesalamine; Meseclazona; Suleptanato de Metilprednisolona; Morniflumato; Nabumetona; Naproxeno; Naproxeno Sódico; Naproxol; Nimazona; Olsalazina Sódica; Orgoteína; Orpanoxina; Oxaprozina; Oxifenbutazona; Cloridrato de Paranilina; Polissulfato de Pentosan Sódico; Glicerato de Fenbutazona Sódica; Pirfenidona; Piroxicam; Cinamato de Piroxicam; Piroxicam Olamina; Pirprofeno; Prednazato; Prifelona; Ácido Prodólico; Proquazona; Proxazole; Citrato de Proxazole; Rimexolona; Romazarit; Salcolex; Salnacedina; Salsalato; Salicilatos; Cloreto de Sanguinário; Seclazona; Sermetacina; Sudoxicam; Sulindac; Suprofeno; Talmetacina; Talniflumato; Talosalato;
Tebufelona; Tenidap; Tenidap Sódico; Tenoxicam: Tesicam; Tesimida; Tetridamina; Tiopinac; Pivalato de Tixocortol; Tolmetina; Tolmetina Sódica; Triclonida; Triflumidato; Zidometacina; Glucocorticóides; Zomepirac Sódico.
Os agentes antiplaquetários incluem Clopridogrel; Sulfinpirazona; Aspirina; Dipiridamole; Clofibrato; Carbamato de Piridinol; PGE; Glucagon; fármacos Antiserotonina; Cafeína; Teofilina Pentoxifilina; Ticlopidina; Anagrelida.
Um agente preferido é a aspirina.
Ao praticar os métodos da presente invenção, é necessário obter um nível de proteína C reativa num indivíduo. 13 0 nível de proteína C reativa é determinado pela dosagem do seu nível no sangue. 0 nível pode ser determinado por ELISA, ou imunoensaios ou outras técnicas convencionais para determinar a presença do marcador. Os métodos convencionais incluem enviar amostras do sangue de um doente a um laboratório comercial para dosagem.
Conforme explicado, para a proteína C reativa, um importante valor de corte para uma população de indivíduos aparentemente saudáveis, não fumadores é de 1,75 mg/litro (média). Outro valor de corte importante para a proteína C reativa é 2,0 mg/litro (quartil de risco mais alto) . Os valores de corte descritos acima, e em maiores detalhes no exemplo adiante, são surpreendentemente inferiores àqueles apresentados na técnica anterior onde os níveis da proteína C reativa são estudados em indivíduos não saudáveis ou fumadores.
Na atualidade existem fontes comerciais que produzem reagentes para ensaios para a proteína C reativa. Estes incluem, entre outros, Abbott Pharmaceuticals (Abbott Park, Illinois), CalBiochem (San Diego, CA) e Behring-werke (Marburg, Alemanha). As fontes comerciais para as medições de citocina inflamatória e molécula de adesão celular incluem, entre outros R&D Systems (Mineápolis, MN) , Genzyme (Cambridge, MA) e Immunotech (Wesbrook, ME).
Os kits ou ensaios devem ser específicos e ter sensibilidade apropriada em relação aos valores selecionados com base na presente invenção. Desse modo, os kits preferidos difeririam daqueles que atualmente estão disponíveis no mercado, ao incluir, por exemplo, diferentes cortes, diferentes sensibilidades em cortes particulares bem como instruções ou outro material impresso para 14 caracterizar o risco que tem por base o resultado do ensaio.
Conforme discutido anteriormente a invenção proporciona métodos para avaliar a possibilidade de que um indivíduo ira beneficiar-se do tratamento com um agente para reduzir o risco de um transtorno cardiovascular futuro. Este método tem implicações importantes para o tratamento do doente e também para o desenvolvimento clínico de novas terapêuticas. Os médicos selecionam os regimes terapêuticos para o tratamento do doente com base no benefício líquido esperado para o doente. 0 benefício líquido é derivado da relação risco-benefício. A presente invenção permite a seleção de indivíduos que são mais prováveis de beneficiar por intervenção, desse modo auxiliando o médico na seleção de um regime terapêutico. Isto pode incluir a utilização de fármacos com um perfil de risco maior onde a probabilidade do benefício esperado tenha aumentado. Do mesmo modo, os investigadores clínicos desejam selecionar para ensaios clínicos uma população com uma alta probabilidade de obter um benefício líquido. A presente invenção pode auxiliar os investigadores clínicos a selecionar tais indivíduos. Espera-se que os investigadores clínicos utilizem agora a presente invenção para determinar critérios para ensaios clínicos.
Em outro aspecto surpreendente, constatou-se que a proteína C reativa tem valor indicativo independentemente de outros indicadores conhecidos de transtornos cardiovasculares futuros adversos. Desse modo, a presente invenção não envolve simplesmente duplicar uma medição que anteriormente poderia ser feita utilizando outros indicadores. Ao contrário, a proteína C reativa é aditiva aos indicadores da técnica anterior. Isto está ilustrado nas Figs. 2 e 3, em que os 15 dados da presente invenção são analisados para caracterizar os perfis de risco de indivíduos, levando em consideração tanto os niveis de colesterol total como os níveis de proteína C reativa. A Fig. 2 apresenta o risco relativo de enfarto do miocárdio futuro associado com os tereis superior, médio e inferior de colesterol total e proteína C reativa. A Fig. 3 apresenta o risco relativo de enfarto do miocárdio futuro associado com os tereis superior, médio e inferior da proporção colesterol total:HDL e proteína C reativa. Como fica plenamente claro, o risco é aditivo.
EXEMPLO
Organização do Estudo 0 Estudo de Saúde dos Médicos é um ensaio aleatorizado, duplo cego, controlado por placebo, factorial de 2 x 2 de aspirina e beta-caroteno na prevenção primária da doença cardiovascular e do cancro.
Recrutamento dos Indivíduos
Um total de 22.071 médicos norte-americanos do sexo masculinos com idade entre 40 e 84 anos em 1982, sem antecedentes de enfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou cancro foram designados para um de quatro grupos de tratamento: 325 mg de aspirina em dias alternados (Bufferin, fornecida pela Bristol-Meyers), 50 mg de beta-caroteno em dias alternados (Lurotin, fornecido pela BASF Corporation), ambos ou nenhum. O componente de aspirina do PHS foi terminado cedo em 25 de janeiro de 1988 basicamente devido a uma redução estatisticamente extrema de 44 por cento no risco do primeiro enfarto no grupo com aspirina.1 O componente de beta-caroteno continuou até a data de terminação programada em 31 de dezembro de 1995.2 16
Antes da aleatorização, entre agosto de 1982 e dezembro de 1984, pediu-se aos participantes potencialmente elegíveis que proporcionassem amostras de sangue para a linha de base durante um período de pré-seleção de 16 semanas, em que todos os indivíduos receberam aspirina ativa. Foram enviados aos participantes kits para colheita de sangue incluindo tubos vacutainer com EDTA, com instruções para a colheita do sangue. Pediu-se aos participantes que o sangue fosse colhido nos tubos com EDTA, que os tubos fosse centrifugados e o plasma enviado (acompanhado por uma embalagem fria fornecida) por empresa de entrega de encomendas de um dia para o outro. Ao serem recebidos, os espécimes foram repartidos em alíquotas e foram armazenados a -80 °C. Dos 22.071 participantes no PHS, 14.916 (68 por cento) proporcionaram amostras de plasma da linha de base. Durante os 14 anos do período do ensaio, nenhuma amostra foi inadvertidamente descongelada durante o armazenamento.
Confirmação do Ponto Final e Seleção dos Controlos
Os registos do hospital (e para eventos fatais, certificados de óbito e relatórios de autópsias) foram solicitados para todos os casos relatados de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e trombose venosa. Os registos foram revistos por uma comissão de médicos utilizando critérios padronizados para confirmar ou refutar os eventos relatados. Os revisores dos pontos finais ignoravam (cegos) o tratamento atribuído. O enfarto do miocárdio relatado era confirmado se o evento satisfazia os critérios da Organização Mundial de Saúde de sintomas, mais enzimas elevadas ou mudanças eletrocardiográficas características. Os enfartes do miocárdio silenciosos não foram incluídos uma vez que a sua data não podia ser dada com precisão. As mortes devido a 17 doença coronária foram confirmadas com base em relatórios de autópsias; sintomas, circunstâncias da morte e história prévia de doença coronária. 0 acidente vascular cerebral relatado foi confirmado com base em relatórios médicos que apresentavam um défice neurológico de inicio repentino ou rápido persistindo por mais de 24 horas ou até a morte. Os acidentes vasculares cerebrais foram classificados como isquémicos ou hemorrágicos. Tomografia computorizada estava disponível para mais de 95 por cento dos acidentes vasculares cerebrais confirmados. A trombose venosa profunda relatada foi confirmada por documentação de um estudo venográfico positivo ou um estudo ultrassónico positivo; trombose venosa profunda documentada só por pletismografia ou de impedância ou exame Doppler sem ultrassom não foi confirmada. 0 embolismo pulmonar relatado foi confirmado por angiograma positivo ou exploração de ventilação-perfusão completo, que demonstrou pelo menos dois defeitos de perfusão segmentária com ventilação normal.
Cada participante que proporcionou uma amostra de plasma adequada da linha de base e teve um enfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou trombose venosa confirmada depois de aleatorização foi emparelhado a um controlo. Os controlos eram médicos participantes que proporcionaram amostras de plasma de linha de base e não tinham doença cardiovascular no momento que o caso relatou o seu evento. Os controlos foram selecionados aleatoriamente entre participantes do estudo que satisfizeram os critérios de idade (+/- um ano), hábito como fumador (atual, passado ou nunca) e tempo desde a aleatorização (intervalos de seis meses). Mediante a utilização desses métodos, avaliamos 543 casos e 543 controlos neste desenho prospectivo de controlos e casos aninhados. 18
Colheita de Amostras de Plasma e Análise de Laboratório
Para cada caso e controlo, o plasma colhido e armazenado na linha de base foi descongelado e analisado para determinar a proteína C reativa, empregando ensaios imuno-absorventes ligados a enzima (ELISA, enzyme linked ímmunoabsorbant assays) com base na proteína purificada e anticorpos policlonais antiproteína (Calbiochem).3 Em resumo, os anticorpos são utilizados para revestir poços de placas de microtitulação, e proteína C reativa biotinilada mais o plasma do doente é diluído à proporção de 1:700 em tampão de ensaio (solução salina tamponada com fosfato com Twwen-20 a 0,1 por cento e 1 por cento de albumina de soro bovino). Depois da competição, o excesso foi lavado e a quantidade de proteína biotinilada foi estimada pela adição de avidina-peroxidase (Vectastain, Vectro Laboratories, Burlinagasme, CA). As proteínas purificadas são então utilizadas como padrão, com as concentrações de proteína conforme determinado pelo fabricante. O ensaio da proteína C reativa foi padronizado utilizando o Primeiro Padrão de Referência Internacional da Organização Mundial de Saúde e tem sensibilidade a 0,08 pg/microlitro com variação de referência padrão entre 0,5 e 2,5 mg/litro. Os métodos utilizados para medir o colesterol total e HDL, triglicérido, lipoproteína(a), homocisteína plasmática total, fibrinogénio, dímero D e antigénio ativador do plasminogénio do tipo tecidual endógeno (tPA, tissue-type plaminogen activator) estão descritos em outra parte.4-8
As amostras de sangue foram analisadas em pares cegos, onde a posição do caso variava ao acaso com pares para reduzir a possibilidade de um desvio sistemático e a redução da variabilidade interensaios. O coeficiente médio de variação para a proteína C reativa em todo o ensaio foi de 4,2 por cento. 19
Análise Estatística
As médias ou proporções para os fatores de risco da linha de base foram calculados para os casos e os controlos. A significância de qualquer diferença nas médias foi testada utilizada o teste-t de Student e a significância de todas as diferenças em proporções foram testadas utilizando a estatística dos Chi quadrados. Pelo facto dos níveis da proteína C serem inclinados, os níveis médios foram computados e a significância de todas as diferenças nos valores médios entre os casos e os controlos foram avaliados utilizando o Teste de Soma dos Postos de Wilcoxon. A média geométrica dos níveis da proteína C reativa foram também computados depois de transformação logarítmica que resultou numa distribuição quase normal. Foram utilizados ensaios para tendências para avaliar qualquer relação de níveis aumentados de proteína C reativa com risco de doença vascular futura depois de dividir a amostra em quartis definidos pela distribuição dos valores de controlo. Foram obtidos ajustes estimativos utilizando modelos de regressão logística condicional que justificam as variáveis de correspondência e que controlam a atribuição de tratamento aleatorizado, índice de massa corporal, diabetes, histórico de hipertensão, e um histórico de que os pais tenham sofrido de doença da artéria coronária. Foram utilizados modelos similares para ajustar os níveis medidos de linha de base de colesterol total e HDL, triglicérido, lipoproteína (a), antigénio tPA, fibrinogénio, dímero D e homocisteína. A fim de avaliar se a aspirina afectou estas relações, as análises foram repetidas para todos os eventos de enfarto do miocárdio que ocorreram em 25 de janeiro de 1988 ou antes, a data do término da atribuição aleatorizada da aspirina. Todos os 20 valores P eram de duas caudas e os intervalos de confiança foram calculados ao nível de 95 por cento.
Resultados A Tabela 1 apresenta as características de linha de base dos participantes do estudo. Como era de esperar, aqueles que posteriormente desenvolveram enfarto do miocárdio tinham maior probabilidade do que aqueles que permaneceram livres de doença vascular de ter antecedentes de hipertensão, hiperlipidemia ou antecedentes paternos de doença da artéria coronária. De modo similar, aqueles que subsequentemente tiveram um acidente vascular cerebral tinham maior probabilidade de serem hipertensos. Devido à correspondência em pares, a idade e a condição de fumadores eram similares nos casos e nos controlos. 21
Tabela 1: Caracteristicas da Linha de Base dos Participantes do
Estudo
Doença Cardiovascular Durante o Aconpanhamento ( Nenhum j Alguns ( EM AVC ( DVT/PE ( (N-543) ( (N-543) ( (N-246) (N-196) (X(N-lOl) (Idade (anos*) ( 59+/-9,1 (59+/-9,2 (58+/-8,6 62+/-9,1 (37+/-9,4 1 Condição de furrador (%) :Nunca fumou (44 (44 (45 42 (50 ( Ex- furrador (41 (41 (40 40 (44 : Eitma atualmente j 15 j 15 |15 18 (6 (Diabetes ( ) (4 h (5 12 (2 (índice de Massa Corporal (kg/nf*) (25+/-2,8 (26+/-3,2 (26+/-3,3 25+/-3,2 (26+/-2,9 (Antecedentes de Colesterol Alto (%) (9 (13 (l7 10 (7 (Antecedentes de Hipertensão (%) (16 (29 (27 35 (20 (Antecedentes paternos de doença da artéria i10 I13 (!7 11 (8 (* os valores representam as nédias +/- SD (desvio padrão) (
Os níveis médios e a média geométrica da proteína C reativa de linha de base foram significativamente maiores entre aqueles que subsequentemente desenvolveram qualquer evento vascular em comparação com aqueles que não desenvolveram (P<0,001) . A diferença entre os casos e os controlos foi máxima para aqueles que subsequentemente desenvolveram enfarto do miocárdio (1,51 mg/litro vs 1,13 mg/litro, P<0,001) embora as diferenças também fossem significativas para os acidentes vasculares cerebrais (P=0,03), particularmente aqueles de etiologia isquémica (P=0,02). Em contraste, os níveis de proteína C reativa não aumentaram significativamente entre aqueles que subsequentemente desenvolveram trombose venosa (P=0,34) (Tabela 2). 22
Tabela 2: Níveis de linha de base de proteína C reativa entre os participantes do estudo que permaneceram livres de doença vascular durante o acompanhamento (controlos) e entre aqueles que desenvolveram enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou trombose venosa (casos) Nível de Proteína C Reativa na Linha de Base (mg/litro) jDoença cardiovascular Durante o Acompanhamento Média j p SMédia Geométrica j ) P jNenhum (N - 543) 1,10 )- 11,13 <0,001 <0,001 0,03 IQualquer Evento Vascular (N = 246) ;Enfarto do miocárdio (N = 246) jQualquer acidente vascular cerebral (N = 196) 1,37 |<0,00ljl,40 1,48 j<0,00l|l,51 1,30 ]θ,03 ]l,36 iAcidente vascular cerebral isquémico (N = 154) 1,36 |0,01 )1,38 0,02 ÍTrombose venosa (N = 101) 1,24 )0,22 )1,26 0,34
Os riscos relativos de desenvolver o primeiro enfarto do miocárdio aumentaram de forma significativa com cada quartil crescente de proteína C reativa de linha de base (P para a tendência em todos os quartis <0,001) de tal modo que os homens que estavam no quartil mais alto tinham riscos de enfarte do miocárdio futuro quase três vezes maiores do que aqueles que estavam no quartil mais baixo (risco relativo = 2,9, intervalo de confiança de 95 por cento 1,8 a 4,6, P<0,001) (Tabela 3). De modo similar, os homens com os níveis mais altos de proteína C reativa na linha de base tinham o dobro de risco de desenvolver um futuro acidente vascular cerebral isquémico (risco relativo = 0,9, intervalo de confiança de 95 por cento 1,1 a 3,3 P = 0,02). Não foram observadas associações significativas para trombose venosa. Os resultados foram similares nas análises limitadas aos eventos não fatais. 23
Tabela 3: Riscos relativos de enfarte do miocárdio futuro, acidente vascular cerebral e trombose venosa de acordo com niveis de linha de base da proteína C reativa j Quartil de Proteína C Reativa ( intervalo, mg/litro) ^ | | 1 (— 0,5 5) i 2 ( (0,56-1 ,14) :( 3 (j (1,15-2, :( 4 :( Tendência ) 10) | (>2,11) (| p | (Enfarto do Miocárdio 1 j(coorte total) s ( RR | 1,0 i 1, 7 — ! 2, 6 (2,9 ((< 0, 001 | jlC de 95% s -- i1,1-2,9 11,6-4,3 il, 8-4,6(( i (p | -- j 0, 03 |<0,001 ;<0,ooi i | iEnfarto do Miocárdio \ i(não fumadores) s i RR \ 1,0 jl,7 j 2, 5 (í2,8 i<0,001 i (IC de 95% ( -- i1,0-2,8 11,5-4,1 (U,7-4,7) I ip 1 -- (0, 06 (<0,001 (<0,001 1 | (Acidente Vascular s (Cerebral Isquémico (i (RR | 1,0 U, / — ]l7& :(1,9 (0,03 i (IC de 95% \ -- 10,9-2,9 il,1-3,2 (1,1-3,3( \ (P | — Í0, 07 (0, 02 (0,02 i i (Trombose Venosa s i RR \ 1,0 U, 1 í1'2 h, 3 i 0,38 ) iIC de 95% \ — i 0,6-2,0 |0,7-2,3 |0,7-2,4 ) | P \ — (0, 78 5 0, 51 (0,42 ( S (IC de 95%= Intervalo de confiança de 95 por cento A fim de avaliar se os níveis maiores de proteína reativa C estavam associados com trombose prematura em vez de trombose tardia, estratificamos a análise de enfarto do miocárdio por anos de acompanhamento. 0 risco relativo de enfarto do miocárdio futuro associado com o quartil mais alto de proteína C reativa (em comparação com o quartil mais baixo) variou entre 2,4 para eventos que ocorreram nos primeiros dois anos do acompanhamento até 3,2 para eventos que ocorreram 6 anos ou mais no acompanhamento do estudo (Tabela 4). De modo similar, o risco relativo de enfarto do miocárdio futuro associado com uma mudança num quartil na proteína C reativa foi estável durantes longos períodos de tempo (Figura 4). 24
Tabela 4: Riscos relativos do primeiro enfarto do miocárdio associado com o quartil mais alto de proteína C reativa da linha de base, em comparação com o quartil mais baixo de acordo com o ano de acompanhamento do estudo. 1 Coorte Total "'empo de Ac 0-2 ompanhament 2-4 .o (anos) 4-6 | 6 + RR 2,4 2,9 2,8 (3,2 IC de 95% P Não fumadores 0,9 - 6, 8 0, 09 1,1 - 7,6 0, 03 1,1-6,9 (1,2-8,5 0,03 (0,02 RR 2,8 2,9 2,7 1 2,9 IC de 95% P IC de 95%= Inte 0,9 - 8,7 0, 07 srvalo de c 1,0 - 8,3 0, 05 onfiança de 1,0-7,0 51,1-8,2 0,05 |0,04 95 por cento
Os fumadores tiveram níveis médios de proteína C reativa significativamente maiores do que os não fumadores (220 mg/litro vs 1,19 mg/litro, P<0,001). Devido ao par correspondente por estado de fumador, minimizamos o potencial para confundir por fumadores. No entanto, a fim de avaliar a modificação do efeito, repetimos as análises limitando a coorte a não fumadores. Conforme também apresentado na Tabela 3, os riscos relativos de enfarto do miocárdio futuro entre não fumadores aumentou de forma significativa com cada quartil crescente de proteína C reativa (tendência de p<0,001). De modo similar, os efeitos a longo prazo da proteína C reativa sobre o risco de enfarto do miocárdio foram virtualmente idênticos entre os não fumadores (Tabela 4). A relação entre a proteína C reativa e o enfarto do miocárdio não foi alterado de forma significativa em análises que foram ajustadas pelo índice da massa corporal, diabetes, hipertensão, antecedentes familiares de doença de artéria coronária prematura, colesterol total, colesterol 25 HDL, triglicéridos, lipoproteina D, fibrinogénio, ou homocisteína a), antigénio (Tabela 5). tPA, dímero
Tabela 5: Riscos relativos* de enfarto do miocárdio futuro de acordo com os níveis da linha de base de proteína C reativa, ajustados por variáveis de lípidos e não lípidos.
Quartil de Proteína C Reativa (intervalo, mg/litro) (Variável(eis) (í 1 ! 2 i 3 1 4 1 Tendência (í (Ajustada(s) por | (^0,55) I (0,56-1,14) I (1,15-2,10) ( (>2,11) : P | ( Colesterol Total e HDL RR Ajustado |i,o 11,8 12,2 i 2,3 10,002 | IC de 95% 5— 11,0 - 3,1 ((1,3-3,7 11,4 - I I j ! 3,9 p (I — ] 0,05 10,004 j 0,002 (Nível de triglicéridos RR Ajustado 11,0 }ΐ,8 ! 2,: 1 2,8 ! <0,001 { IC de 95% 1 — 11,0 - 3,2 i 1,2 - 3,7 (1,6 -! 4,9 ; i P j — | 0,06 (í 0,008 (<0,001 (i i Lipoproteina(a) j: RR Ajustado ! 1,0 Í2,0 \ 2,5 I 2,5 (<o,ooi | IC de 95% i! — 11,2 - 3,4 j 1,5 - 4,2 (1,5 -(4,2 : j P | — (0,01 (<o,ooi (<0,001 ( ( (Nível de antigénio tEA RR Ajustado ji,o !1,7 j l,9 j 2,9 (0,002 | IC de 95% : — 10,9 - 3,4 (1,0 - 3,6 (1,5 -(5,6 • $ P |— j 0,13 \0,06 (0,002 ( ( Nível total de horiDcist.eínu plasmática (RR Ajustado U,o ! 1,8 í 2,9 i 3,6 (<0,001 (IC de 95% I — \—1 ro 1 \—1 \—1 (1,7 - 4,8 (2,1 -j 5,9 IP |— lo, 02 (<0,001 i <0,001 (Nível de dímero D ( j RR Ajustado I ι,ο 12,2 (2,4 1 2,7 (0,001 ] IC de 95% 11,2 - 4,1 ! 1,3 - 4,2 j 1,5 -i 4,7 ÍP i- (O,007 (0,003 (<0,001 Nível de fíbrinogénio 26
Quartil de Proteína C Reativa (intervalo, mg/litro)
Variável(eis) Ajustada(s) por RR Ajustado 1 S 2 (<0,55) \ (0,56-1,14) 1,0 j 2,2 3 (1,15-2,10) 2,2 4 (-2,11) 2,9 Tendência ) p | 0,01 \ IC de 95% P |1,1-4,7 | 0,04 1,0-4,4 0,04 1,4-5,9 0,005 ----------------------s índice de massa corporal (kg/rr?) diabetes, antecedentes de hipertensão e antecedentes familiares de DAC (Doença da Artéria Coronária) prematura | \ — RR Ajustado IC de 95% 1,0 11,5 12,4 | 0,9-2,5 :l, 5-4,0 2,6 1,6-4,4 <0,001 S P | 0,14 I<0,001 <0.001 _|
* Todos os modelos são ainda ajustados para atribuição aleatorizada de aspirina e beta-caroteno RR =j risco relativo, IC de 95 % = Intervalo de confiança de 95 por cento S A fim de avaliar se o efeito benéfico da aspirina sobre o enfarto do miocárdio variou de acordo com o nível de proteína C reativa da linha de base, repetimos estas análises para os eventos que ocorreram antes de 25 de j aneiro de 1988, a data de término do tratamento aleatorizado com aspirina.
Os riscos de desenvolver um enfarto do miocárdio futuro aumentaram com cada quartil crescente de proteína C reativa para os homens atribuídos aleatoriamente para aspirina ou placebo e os índices de enfarto do miocárdio foram menores no grupo com aspirina para todos os quartis de proteína C reativa (Figura 5) . No entanto, a magnitude do efeito benéfico da aspirina sobre a prevenção de enfarto do miocárdio esteve diretamente relacionada com o nível de proteína C reativa da linha de base. Especificamente, a atribuição aleatória da aspirina estava associada com uma grande e estatisticamente significativa redução no risco de enfarto do miocárdio entre homens com níveis de proteína C 27 reativa de linha de base no quartil mais alto (redução de risco = 55,7 por cento, P = 0,02). No entanto, entre aqueles com níveis de proteína C reativa de linha de base no quartil mais baixo, a redução no risco associado com a aspirina foi muito menor e já não estatisticamente significativo (redução de risco = 13,9 por cento, P = 0,77). Estes efeitos foram lineares em todos os quartis, de maneira que o benefício aparente da aspirina diminui em magnitude com cada quartil decrescente de risco inflamatório (Figura 5). Este resultado permaneceu essencialmente inalterado depois de um novo ajuste por outros fatores de risco coronário e a interação entre a atribuição ao grupo com aspirina e o nível de proteína C reativa de linha de base (tratada como uma variável contínua transformada logaritimicamente) foi estatisticamente significativa (P=0,048).
Os dados provenientes do Estudo de Saúde dos Médicos também indicam que as medições de inflamação tais como C-RP preveem o risco futuro de desenvolver doença arterial periférica, outra manifestação clínica da aterosclerose sistémica. Por exemplo, aqueles com níveis de linha de base de C-RP em excesso de 2,0 mg/litro corriam um risco duplo de desenvolver doença arterial periférica futura em comparação com aqueles que tinham níveis mais baixos. Além disso, nesses dados, o risco de desenvolver doença arterial periférica suficientemente grave para necessitar de intervenção cirúrgica foi aumentado quatro vezes para aqueles com os níveis de linha de base mais altos de C-RP. A fim de avaliar se a proteína C reativa poderia ser um indicador de risco para além e acima daquele associado com os níveis de colesterol, uma série de análises estratificadas foi também levada a cabo. Nesse aspecto, 28 constatou-se que a proteína C reativa previa o risco de enfarto do miocárdio futuro tanto entre aqueles com níveis baixos como com níveis altos de colesterol total, e entre aqueles que exibiam proporções tanto baixas como altas de colesterol total para colesterol HDL. Finalmente, a fim de investigar se o efeito da proteína C reativa é aditivo ao do colesterol, realizamos análises adicionais na quais os indivíduos do estudo foram caracterizados por tercil (inferior, médio ou superior) de colesterol bem como de proteína C reativa. Foram realizadas análises similares nas quais os indivíduos do estudo foram caracterizados por tercil da proporção do colesterol total para o colesterol HDL. Conforme apresentado nas Figuras 2 e 3, os riscos de enfarto do miocárdio associados com a proteína C reativa parecem aditivos apenas aos dos parâmetros lipídicos.
Os níveis reais de proteína C reativa para a população testada estão apresentados de forma gráfica na Fig. 7, que demonstra claramente a distribuição da curva em sino normal na nossa população. A proteína C reativa média foi de 1,75 e o desvio padrão foi de 2,2. A média da proteína C reativa logarítmica foi de cerca de 1 e o desvio padrão foi de cerca de 1. Foi também avaliada a capacidade relativa de produzir transtorno cardiovascular futuro de outro marcador de inflamação sistémica, molécula de adesão intracelular solúvel (sICAM-1). A Tabela 6 apresenta os riscos relativos (RR) de enfarto do miocárdio futuro de acordo com os níveis de linha de base de s-ICAM-1. Foi observada uma associação estatisticamente significativa. A relação entre s-ICAM e o enfarto do miocárdio também não é significativamente alterada na análise que foi ajustada para índice de massa corporal, diabetes, antecedentes familiares de doença da artéria coronária prematura, hiperlipidemia e antecedentes de hipertensão. 29
Tabela 6: Riscos relativos (RR) de enfarto do miocárdio futuro de acordo com os níveis da linha de base da molécula de adesão intercelular solúvel (s-ICAM-1).
Quartil de sICAM-1 (intervalo, ng/litro) 1 (< 193) 2 (193-224) 3 (225-259) 4 (>259) ) Tendência p RR em bruto 1,0 0, 8 1,0 1,5 jo, 01 * RR ajustado por lípidos 1,0 0,7 0,9 1,5 \—1 O o ** RR totalmente ajustado 1,0 1,1 1,0 1,9 jo, 01 * Correspondência por fumadores e idade, controlado por colesterol total e HDL ** Correspondência por fumadores e idade, controlado por antecedentes de hipertensão, hiperlipidemia, índice de massa corporal, diabetes e antecedentes familiar de DAC prematura 5 IC de 95% = intervalo de confiança de 95 por cento
Discussão
Estes dados prospectivos indicam que o nível de proteína C reativa de linha de base entre homens aparentemente saudáveis indica o risco de um primeiro enfarto do
miocárdio e acidente vascular cerebral isquémico. Além disso, os riscos de trombose arterial associados com a proteína C reativa foram estáveis durante longos períodos de tempo e não foram modificados por outros fatores incluindo o facto de ser fumador, índice de massa corporal, pressão arterial, colesterol total e HDL, triglicérido, lipoproteína(a), antigénio tPA, dímero D, fibrinogénio ou homocisteína. Nesses dados, o risco com a proteína C reativa parece ser aditivo de enfarto do miocárdio futuro associado com o colesterol total ou a proporção de colesterol total para colesterol HDL. Em contraste, o benefício da aspirina na redução do risco do primeiro enfarte do miocárdio diminuiu de forma significativa com a redução do nível de proteína C reativa, uma constatação intrigante uma vez que este agente tem propriedades tanto anti-inflamatórias como antiplaquetárias. Finalmente, não houve uma associação significativa para tromboembolismo venoso, o que sugere que a relação de inflamação com o 30 risco vascular pode ser limitada à circulação arterial. Observamos também uma associação significativa entre o risco de enfarto do miocárdio futuro e uma segunda medição de inflamação sistémica, sICAM-1.
Uma vez que as amostras de sangue foram colhidas na linha de base, podemos excluir a possibilidade de que a isquemia aguda afetou os níveis de proteína C reativa. Além disso, as associações estatisticamente significativas observadas estavam presentes entre não fumadores o que indica que o efeito da proteína C reativa sobre o risco vascular não é simplesmente o resultado do consumo de cigarros.9'10 Desse modo, nossos dados prospectivos que relacionam o nível de proteína C reativa da linha de base a riscos futuros de enfarto do miocárdio e acidente vascular cerebral entre homens aparentemente saudáveis amplia em grande medida as observações dos estudos da técnica anterior de doentes com doenças agudas12, doentes com doença coronária sintomática11, ou aqueles em alto risco devido principalmente ao consumo de cigarros.9 Além disso, nesses dados, os efeitos da proteína C reativa foram independentes de uma grande quantidade de fatores de risco lípidos e não lípidos.
Os mecanismos através dos quais a proteína C reativa se relaciona com a aterotrombose são incertos. Uma infeção prévia com Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, vírus Herpes simplex ou citomegalovírus pode ser uma fonte da inflamação crónica detectada pela proteína C reativa.13'19 É também possível que a proteína C reativa seja um substituto para a interleucina-620, uma citocina celular associada com o recrutamento de macrófagos e monócitos na placa aterosclerótica.21 Além disso, a proteína C reativa pode induzir os monócitos a expressarem o fator tecidual, uma 31 glicoproteína da membrana importante na iniciação da coagulação.22 Finalmente, supôs-se que a inflamação brônquica, secundária ao hábito de fumar, é responsável por associações vistas em estudos anteriores que relacionam a proteína C reativa ao risco vascular.9 Nesse aspecto, a nossa observação de que o efeito da proteína C reativa está presente entre os não fumadores faz da inflamação brônquica um mecanismo menos provável. Além disso, a constatação de que os efeitos da proteína C reativa são estáveis durante longos períodos de tempo sugere que os efeitos agudos sobre a coagulação sejam improváveis.
Nossos dados em relação com a interrelação da proteína C reativa e aspirina merecem cuidadosa consideração. No Estudo de Saúde dos Médicos, a aspirina reduziu os riscos do primeiro enfarto do miocárdio em 44 por cento.1 Os presentes resultados indicam que o efeito da aspirina sobre o primeiro enfarto do miocárdio foi maior entre aqueles com níveis de proteína C reativa de linha de base mais altos e que o benefício diminuiu de forma significativa em magnitude com a concentração decrescente desse marcador inflamatório.
Pode-se chegar a algumas conclusões. Em primeiro lugar, entre homens aparentemente saudáveis, o nível de linha de base de inflamação conforme avaliado pela proteína C reativa indica risco do primeiro enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral isquémico, independentemente de outros fatores de risco. Em segundo lugar, o nível de proteína C reativa não está associado com a trombose venosa, um evento vascular demostrado que em geral não está associado com a aterosclerose. Em terceiro lugar, a proteína C reativa não é simplesmente um marcador a curto prazo conforme demonstrado anteriormente para doentes com 32 angina instável12, mas também um marcador de risco a longo prazo, mesmo para eventos que ocorrem depois de 6 anos ou mais. Esta observação sugere que os efeitos da inflamação provavelmente são mediados através de um processo crónico, e exclui a possibilidade de que uma doença aguda não detectada na linha de base seja a responsável pelos efeitos observados. Em quarto lugar, estes dados sugerem que a avaliação da proteína C reativa pode ser somada à nossa capacidade de prever o risco aterosclerótico, para além e acima daquele definido por níveis de colesterol total e a proporção de colesterol total para colesterol HDL. Finalmente, os benefícios da aspirina parecem ser modificados pela inflamação subjacente. 1. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report of the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-35. 2. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1145-9. 3. Macy EM, Hayes TE, Tracy RP. Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy adults: implications for reference interval and epidemiologic methods. Clin Chem 1997; 43-52-58. 4. Stampfer MJ, Sacks EM, Salvini S, Willett WC, Hennekens CH. 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Lisboa, 23 de Dezembro de 2011

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para avaliar a probabilidade que um indivíduo não fumador aparentemente saudável se beneficie de um tratamento com um agente para reduzir o risco de um transtorno cardiovascular associado com uma doença aterosclerótica, o agente selecionado do grupo que consiste em agentes anti-inflamatórios e agentes antiplaquetários, compreendendo: obter um nível de proteína C reativa numa amostra de sangue tomada do indivíduo, em que o referido nível de proteína C reativa em comparação a um valor de 1,75 mg/L de sangue é indicativo de se o indivíduo beneficiará ou não do tratamento com o referido agente, e caracterizar se o indivíduo é susceptível de beneficiar do referido tratamento com base na referida comparação.
2. Método para caracterizar o perfil de risco de um indivíduo não fumador aparentemente saudável de desenvolver um transtorno cardiovascular associado com uma doença aterosclerótica, que compreende obter um nível de proteína C reativa numa amostra de sangue tomada do indivíduo, e caracterizar o perfil de risco do indivíduo de desenvolver um transtorno cardiovascular associado com uma doença aterosclerótica com base no referido nível de proteína C reativa em comparação com um valor de 1,75 mg/L de sangue.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o referido valor é 2,0 mg/L de sangue. 2
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o transtorno cardiovascular é enfarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente é aspirina ou um agente anti-inflamatório diferente da aspirina. Lisboa, 23 de Dezembro de 2011
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